DE69908338T2 - 15-gliedrige ketolid-lactame mit antibakterieller wirkung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Erythromycin-A-Makrolid-Antibiotika-Gattung. Insbesondere betrifft sie neue 15-gliedrige Ketoazalide der 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homo- und 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-Gattung, ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionsalze mit anorganischen und organischen Säuren und ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen sowie die Verwendung der obengenannten Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.
- Erythromycin A ist ein Makrolid-Antibiotikum und dessen Struktur wird durch einen 14-gliedrigen Lacton-Ring gekennzeichnet, der C-9-Keton und zwei Zucker, L-Cladinose und D-Desosamin, die in C-3- und C-5-Stellungen an den Aglykonteil des Moleküls (McGuire: Antibiot. Chemother., 1952, 2: 281) glykosidisch gebunden sind, aufweist. Seit mehr als 40 Jahren gilt Erythromycin A als ein bewährtes und wirksames antimikrobielles Mittel für die Behandlung von durch grampositive Bakterien der Stämme wie Legionella, Mycoplasma, Chlamidia und Helicobacter bewirkten Atem- und Genital-Infektionen. Die bemerkten Veränderungen in der biologischen Verfügbarkeit nach der Verabreichung von oralen Zubereitungen, die gastrische Unverträglichkeit bei vielen Patienten und der Aktivitätsverlust in einem saurem Medium sind die Hauptnachteile der therapeutischen Verwendung von Erythromycin A. Die Spirocyclisierung des Aglykonringes wird durch die chemische Umwandlung des C-9-Ketons oder der Hydroxylgruppen in C-6- und/oder C-12-Stellungen erfolgreich verhindert. So wurde z. B. durch eine Oximierung des C-9-Ketons von Erythromycin A mit Hydroxylaminhydrochlorid, eine Beckmann-Umlagerung des erhaltenen 9(E)-Oxims und eine Reduktion des so erhaltenen 6,9-Iminoethers (6-Deoxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-6,9-cyclischen Iminoethers) 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, das erste halbsynthetische Makrolid, das einen 15-gliedrigen Azalacton-Ring aufweist, erhalten (Kobrehel G. et al., US Pat. 4,328,334, 5/1982). Durch eine reduzierende Methylierung der neueingeführten endozyklischen 9a-Aminogruppe gemäß dem Eschweiler-Clark-Verfahren, wurde 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (AZITHROMYCIN), ein Prototyp einer neuen Gattung von Azalid-Antibiotika, synthetisiert (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982). Azithromycin ist neben einem breiten antimikrobiellen Spektrum, das gramnegative Bakterien umfasst, auch durch einen spezifischen Transportmechanismus zum Angriffspunkt, eine lange biologische Halbwertzeit und eine kurze Therapieperiode gekennzeichnet. Azithromycin hat die Fähigkeit, humane Phagozyt-Zellen zu penetrieren und sich darin zu akkumulieren, was eine verbesserte Wirkung gegen intrazelluläre pathogene Mikroorganismen der Stämme Legionella, Chlamydia and Helicobacter zur Folge hat.
- Weiterhin ist es bekannt, dass C-6/C-12-Spirocyclisierung von Erythromycin A auch durch die O-Methylierung der C-6-Hydroxylgruppe des Aglykonrings verhindert wird (Watanabe Y. et al., US Pat. 4,331,803, 5/1982). Durch die Umsetzung von Erythromycin A mit Benzyloxycarbonylchlorid und anschließende Methylierung des erhaltenen 2'-O,3'-N-bis(benzyloxycarbonyl)-Derivats, Eliminierung von Schutzgruppen und 3'-N-Methylierung wird 6-O-Methylerythromycin A (CLARITHROMYCIN) (Morimoto S. et al., J.Antibiotics 1984, 37, 187) gebildet. Clarithromycin ist im Vergleich zu Erythromycin A wesentlich beständiger in einem sauren Medium und weist eine erhöhte in vitro Aktivität gegen grampositive Bakterienstämme auf (Kirst H. A. et al, Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
- Neue Untersuchungen an 14-gliedrigen Makroliden führten zu einem neuen Typ von Makrolid-Antibiotika, nämlich zu Ketoliden, die durch eine 3-Ketogruppe anstatt des neutralen und nach seiner Instabilität auch in einem schwach sauren Medium bekannten Zuckers L-Cladinose gekennzeichnet sind (Agouridas C. et al.,
EP 596802 A1 - EP-A-0507 595 beschrieb 8a-Aza-8a-homoerythromycinlaktame, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung dadurch unterschieden, dass sie keine Methoxyguppe in 6-Stellung tragen, was die chemischen und biologischen Eigenschaften des Moleküls wesentlich verändert.
- Gemäß dem bekannten und festgestellten Stand der Technik sind 15-gliedrige Ketoazalide der 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homo- und 6-O-Methyl-9a-aza-9ahomoerythromycin-A-Gattung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionsalte mit anorganischen und organischen Säuren, Verfahren und Zwischeverbindungen zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bisher noch nicht beschrieben worden.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren, das die Beckmann-Umlagerung von 9(E)- und 9(Z)-Oxim von 6-O-Methylerythromycin A, die Hydrolyse der Cladinose in so erhaltenen 8a- and 9a-Laktamen, den Schutz von Hydroxylgruppen in 2'-Stellung des Desosamins, die Oxidation der 3-Hydroxylgruppe und die Entfernung von Schutzgruppen umfasst, wobei neue, bisher nicht beschriebene 15-gliedrige Ketoazalide der 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homo- und 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-Gattung erhalten werden.
- Die vorliegenden 15-gliedrigen Ketoazalide der 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homo- und 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-Gattung mit der allgemeinen Formel (I)worin
A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht,
R1 für OH-Gruppe, die L-Cladinosylgruppe der Formel (II)steht oder zusammen mit R2 für Keton steht,
R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht,
R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht,
oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht,
R1 für OH-Gruppe steht oder zusammen mit R2 für Keton steht,
R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht,
R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht,
und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen und organischen Säuren werden wie folgt erhalten. - Stufe 1:
- Die erste Stufe der vorliegenden Erfindung umfasst die Oximierung des C-9-Ketons von 6-O-Methylerythromycin A (Clarithromycin ) der Formel (III)zum entsprechenden Oxim. Die Umwandlung des Ketons zum Oxim ist eine bekannte Reaktion, die gewöhnlich mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von geeigneten anorganischen oder organischen Basen in einem geeigneten protischen oder aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Hydroxylaminhydrochlorid wird in einem 1- bis 15-äquimolaren Überschuss, vorzugsweise in einem 10-äquimolarem Überschuss in Bezug auf Clarithromycin verwendet. Als geeignete Basen werden Alkalihydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate und Acetate verwendet, während als Lösungsmittel C1-C3-Alkohole verwendet werden. Die bevorzugte Base ist Natriumcarbonat oder Natriumacetat und das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Im Allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise bei 65°C, innerhalb von 2 Stunden bis einigen Tagen durchgeführt, doch großenteils wird sie innerhalb von 8 bis 20 Stunden vollendet. Die Behandlung wird auf übliche Weise, z. B. durch die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum, die Zugabe eines Gemisches aus Wasser und organischem Lösungsmittel und anschließende Extraktion in einem alkalischen Medium, vorzugsweise bei pH 8,0-10,0 durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Extraktion des Methylenchlorid-Produktes werden Chloroform, Ethylacetat, Diethylether und Toluol verwendet, wobei Chloroform bevorzugt wird. Das Produkt wird durch die Abtrennung der organischen Schicht und die Verdampfung des Lösungsmittels isoliert, wobei ein Gemisch von 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)- und -9(Z)-oximen der Formel (IV)
in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 erhalten wird. Falls erforderlich wird die Trennung von Isomeren durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid-Systems 90 : 9 : 1,5 durchgeführt, wobei man ein chromatographisch homogenes 6-O-Methyl-erythromycin-A-9(E)-Oxim mit Rf 0,446 der Formel (IVa)
und chromatographisch homogenes 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-oxim mit Rf 0,355 der Formel (IVb)
erhält.
- Stufe 2:
- Die Umwandlung des 6-O-Methyl-erythromycin-A-9(E)-oxims der Formel (IVa) zu 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I)worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht,
R1 für eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II)steht und R2 and R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen,
wird durch Beckmannsche Umlagerungsreaktion (s. "Comprehensive Organic Chemistry", I. O. Sutherland (Ed.), Pergamon Press, New York, 1979, Vol. 2, 398–400 and 967–968) durchgeführt. Im Allgemeinen führt die Beckmann-Umlagerung von Ketoxim zu Carboxamid oder, im Falle von zyklischen Systemen, zu Lactam. Der Umlagerungsmechanismus umfasst eine Vorumwandlung von Oximhydroxyl zu einer besser austretenden Gruppe, die in einer zweiten Reaktionsstufe, unter gleichzeitiger Kohlenstoffatommigration in die anti-Stellung in Bezug auf die austretende Gruppe, abgespalten wird. In einem wässrigen Medium bildet sich als eine Zwischenverbindung ein Nitriliumion, das durch die Umsetzung mit Wasser ein geeignetes Amid ergibt. - Die Beckmannsche Umlagerungsreaktion wird unter sauren, neutralen und basichen Bedingungen durchgeführt. Die üblichen sauren Reagenzien, die die Umlagerung katalysieren, umfassen konz. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Tionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Schwefeldioxid und Ameisensäure. Diese Reagenzien sind wegen des Sensibilität des Macrolidmoleküls in saurem Medium und insbesondere wegen der leichten Spaltung des neutralem Zuckers L-Cladinose für die Umlagerung des Oxims der Formel (IVa) zum 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, nicht geeignet. Die Beckmann-Umlagerung des Oxims (IVa) wird vorzugsweise durch die anfängliche O-Sulfonierung von Oximhydroxyl mit Alkylsulfonylhalogeniden, Arilsulfonylhalogeniden oder Arilsulfonylanhydriden durchgeführt. Das intermediäre Oximsulfonat wird isoliert oder die Umlagerung zum gewünschten Produkt wird üblicherweise in situ durchgeführt. Im Allgemeinen werden die Sulfonierung und die Umlagerung in Gegewart von organischen oder anorganischen Basen durchgeführt.
- Die bevorzugten Sulfonierungsreagenzien, die die Umlagerung des Oxims (IVa) katalysieren, umfassen Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Acetylamidosulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäureanhydrid. Die Reaktion wird in Gegenwart von anorganischen Basen wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart von organischen Basen wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin und N,N-Düsopropylamin durchgeführt. Die geeigneten Lösungsmittel umfassen wässrige Gemische wie Aceton-Wasser-Gemisch und Dioxan-Wasser-Gemisch und organische Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril und Pyridin. Im Allgemeinen wird die Reaktion durch die Verwendung eines 1-3-äquimolaren Überschusses des Sulfonierungsreagens und mit einer gleichen oder grösseren äquimolaren Menge der Base bei einer Temperatur von –20 bis 50°C durchgeführt. Pyridin wird häufig zugleich als das Lösungsmittel und als die Base verwendet. Vorzugsweise wird die Beckmann-Umlagerung des Oxims (IVa) in einem Aceton-Wasser-Gemisch mit einem doppelten äquimolaren Überschuss von p-Toluolsulfochlorid und Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Falls erforderlich wird das Produkt durch die Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid-Lösungsmittelsystem 90 : 9 : 1,5 gereinigt, wobei chromatographisch homogenes 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A erhalten wird.
- Die Beckmann-Umlagerung des 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-oxims der Formel (IVb) zu 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I), worin A für C=O-Gruppe steht, B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II) steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen (diese Verbindung ist kein Gegenstand der Erfindung), wird auf eine analoge Weise wie mit 9(E)-Oxim (IVa) durchgeführt.
- Stufe 3:
- 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8ahomoerythromycin A aus der Stufe 2 mit der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, werden, falls erforderlich, der Wirkung von starken Säuren, vorzugsweise einer 0,25–1,5 N Salzsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 10–30 Stunden unterworfen, wobei 3-O-Decladinosyl-3-oxy-Derivate von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen, erhalten werden.
- Stufe 4:
- 3-O-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A aus der Stufe 3 mit der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, werden, falls erforderlich, einer selektiven Acylierungsreaktion der Hydroxylgruppe an 2'-Stellung von Desosamin unterworfen. Die Acylierung wird durch die Verwendung von Carbonsäureanhydriden mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30°C durchgeführt, wobei 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9ahomoerythromycin-A-2'-O-acetat oder 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8ahomoerythromycin-A-2'-O-acetat der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O- Gruppe steht oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Acetyl steht, erhalten werden. Als geeignete Basen werden Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Tributylamin, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat verwendet. Als geeignete inerte Lösungsmittel werden Methylenchlorid, Dichlorethan, Aceton, Pyridin, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methylenchlorid verwendet.
- Stufe 5:
- 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat oder 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat aus der Stufe 4 mit der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, werden, falls erforderlich, der Oxidation der Hydroxylgruppe an C-3-Stellung des Aglyconringes gemäß einem modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren mit N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterworfen, wobei 3-Decladinosyl-3-oxo- 6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat oder 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 und R2 zusammen für Keton stehen und R3 für Acetylgruppe steht, erhalten werden.
- Stufe 6:
- 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat oder 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat aus der Stufe 5 mit der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, werden dann einer Solvolyse in niedrigen Alkoholen, vorzugsweise in Methanol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterworfen, wobei 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 und R2 zusammen für Keton stehen und R3 für Wasserstoff steht, erhalten werden.
- Pharmazeutisch annehmbare Additionsalze, die auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden durch die Umsetzung von neuen Verbindungen der 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin-A- und 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-Gattung der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, mit wenigstens einer äquimolaren Menge einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Ethylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Laurylsulfonsäure in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel erhalten. Die Isolierung der Additionsalze wird durch Filtrierung – wenn sie in dem in der Reaktion inerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel oder durch die Verdampfung des Lösungsmittels, meistens durch ein Gefriertrocknungsverfahren durchgeführt.
- Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionsalzen mit anorganischen und organischen Säuren wurde auf einer Reihe von Standardtestmikroorganismen und klinischen Isolaten durch Mikroverdünnungsmethode gemäß dem Protokoll NCCLS (The National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Dokument M7-A2, Vol. 10, No. 8, 1990 und Dokument M11-A2, Vol. 10, 15,1991) ermittelt. Die Kontrolle des Laborverfahrens wurde mittels dem Kontrollstamm Staphyloccocus aureus ATTC 29213 (The American Type Culture Collection) gemäss dem Protokoll NCCLS (Dokument M7-A2, Tabele 3, M100-54) durchgeführt.
- Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro auf eine Reihe von Standardtestmikroorganismen für 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A aus Beispiel 3 im Vergleich mit Azithromycin, Erythromycin und Clarithromycin ist in Tabelle 1 dargestellt.
- Tabelle 1: Antibakterielle Wirksamkeit in vitro (MIC, mg/l) von 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (Beispiel 3) im Vergleich mit Azithromycin (Az), Erythromycin (Er) und Clarithromycin (Cl)
- Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiel 1
- Herstellung von 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)- und -9(Z)-oxim
- Methode A
- 6-O-Methylerythromycin A (2,0 g, 0,003 Mol) in Methanol (100 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dazu wurden Hydroxylaminhydrochlorid (2,0 g, 0,03 Mol) und Natriumcarbonat (0,2 g, 0,002 Mol) gegeben und es wurde unter Rückfluss und Rühren 3 Stunden erhitzt. Dann wurden erneut die gleichen Mengen von Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumcarbonat zugegeben und es wurde unter Rückfluss weitere 6 Stunden gerührt. Methanol wurde bei vermindertem Druck eingedampft und anschließend wurden Wasser (200 ml) und Chloroform (100 ml) zugegeben, pH wurde auf 9,8 eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,0 g des Titelprodukt-Gemisches erhalten wurden. Durch Chromatographie an Kieselgelsäule unter Verwendung von einem Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 wurden 0,63 g des chromatographisch homogenen 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)-oxims mit Rf 0,446 und 0,61 g des chromatographisch homogenen 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-oxims mit Rf 0,355 erhalten.
- 9(E)-Oxim:
Rf 0,418, Ethylacetat-(n-Hexan)-Diethylamin, 100 : 100 : 20
IR (KBr) cm–1: 3449, 2974, 2939, 2832, 2788, 1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,11 (H-13), 4,95 (H-1''), 4,45 (H-1'), 4,03 (H-5''), 3,77 (H-8), 3,76 ((H-3), 3,75 (H-11), 3,66 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3''-OCH3), 3,24 (H-2'), 3,10 (6-OCH3), 3,03 (H-4''), 2,89 (H-2), 2,57 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,37 (H-2''a), 2,31/3'-N(CH3)2/, 1,93 (H-4), 1,93 (H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,58 (H-2''b), 1,53 (H-7a), 1,48 (6-CH3), 1,46 (H-14b), 1,31 (5''-CH3), 1,25 (3''-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,13 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,08 (4-CH3), 1,00 (8-CH3), 0,86 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 175,5 (C-1), 169,2 (C-9), 102,5 (C-1'), 95,7 (C-1''), 80,2 (C-5), 78,4 (C-6), 78,0 (C-3), 77,8 (C-4''), 76,5 (C-13), 73,8 (C-12), 72,4 (C-3''), 71,1 (C-2'), 70,0 (C-11), 68,2 (C-5'), 65,2 (C-5''), 64,9 (C-3'), 50,8 (6-OCH3), 49,1 (3''-OCH3), 44,7 (C-2), 40,1 /3'-N(CH3)2/, 38,7 (C-4), 37,0 (C-7), 34,6 (C-2''), 32,3 (C-10), 29,4 (C-4'), 24,9 (C-8), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3''-CH3), 20,8 (C-14), 19,6 (6-CH3), 18,3 (5''-CH3), 18,2 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,6 (10-CH3), 10,2 (15-CH3), 8,8 (4-CH3). - 9(Z)-Oxim:
Rf 0,300, Ethylacetat-(n-Hexan)-Diethylamin, 100 : 100 : 20
IR (KBr) cm–1: 3433, 2973, 2939, 2832, 1733, 1638, 1459, 1379, 1348, 1286, 1169, 1114, 1054, 1011, 958, 892, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,07 (H-13), 4,93 (H-1''), 4,43 (H-1'), 4,03 (H-5''), 3,98 (H-11), 3,77 (H-3), 3,62 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3''-OCH3), 3,21 (H-2'), 3,09 (6-OCH3), 3,06 (H-4''), 2,88 (H-2), 2,74 (H-8), 2,65 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,36 (H-2''a), 2,30/3'-N(CH3)2/, 1,96 (H-4), 1,94 (H-14a), 1,76 (H-14b), 1,67 (H-4'a), 1,59 (H-2''b), 1,58 (H-7a), 1,47 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,32 (10-CH3), 1,31 (5''-CH3), 1,25 (3''-CH3), 1,24 (5'-CH3), 1,19 (2-CH3), 1,14 (12-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,84 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,0 (C-1), 167,4 (C-9), 102,7 (C-1'), 96,0 (C-1''), 80,4 (C-5), 78,7 (C-6), 78,5 (C-3), 77,8 (C-4''), 76,9 (C-13), 74,7 (C-12), 72,6 (C-3''), 70,9 (C-2'), 70,3 (C-11), 68,4 (C-5'), 65,5 (C-5''), 65,3 (C-3'), 50,0 (6-OCH3), 49,3 (3''-OCH3), 45,0 (C-2), 41,0 /3'-N(CH3)2/, 38,9 (C-4), 37,0 (C-7), 35,6 (C-8), 34,7 (C-2''), 34,1 (C-10), 28,9 (C-4'), 21,3 (3''-CH3), 21,2 (5'-CH3), 21,1 (C-14), 19,7 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 18,5 (5''-CH3), 16,4 (12-CH3), 15,7 (2-CH3), 10,7 (10-CH3), 10,4 (15-CH3), 9,8 (15-CH3). - Methode B
- 6-O-Methylerythromycin A (10,8 g, 0,014 Mol) in Methanol (800 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann wurden zur Reaktionslösung innerhalb von 10 Stunden in 4 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid (27,0 g, 0,388 Mol) und wasserfreies Natriumacetat (15,0 g, 0,183 Mol) gegeben und es wurde unter Rückfluss und Rühren weitere 8 Stunden erhitzt. Methanol wurde bei vermindertem Druck eingedampft, es wurden Wasser (1500 ml) und Methylenchlorid (200 ml) zugegeben und es wurde durch Gradientextraktion bei pH 5,0 und 9,8 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte bei pH 9,8 wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,5 g des Titelprodukt-Gemisches erhalten wurden. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 wurden chromatographisch homogene 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)-oxim und 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-oxim mit physikalisch-chemischen Konstanten, die mit denjenigen aus der Methode A identisch sind, erhalten.
- Beispiel 2
- Beckmann-Umlagerung von 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)-oxim
- 6-O-Methylerythromycin-A-9(E)-oxim aus Beispiel 1 (4,0 g, 0,005 Mol) wurde in Aceton (130 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt. Anschließend wurden Lösungen von p-Toluolsulfochlorid (2,6 g, 0,01 Mol) in Aceton (40 ml) und von Natriumhydrogencarbonat (0,830 g, 0,01 Mol) in Wasser (130 ml) tropfenweise innerhalb von 1 Stunde unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Aceton wurde bei vermindertem Druck eingedampft und zur wässrigen Lösung wurde Chloroform (40 ml) gegeben, worauf es durch Gradientextraktion bei pH 5,0 und 9,0 extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte bei pH 9,0 wurden eingedampft, wobei 2,8 g von 6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A erhalten wurden.
Rf 0,218, Ethylacetat-(n-Hexan)-Diethylamin, 100 : 100 : 20
IR (KBr) cm–1: 3449, 2974, 2939, 2834, 1734, 1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169, 1111, 1053, 1011, 958.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,12 (9a-CONH), 4,85 (H-1''), 4,68 (H-13), 4,45 (H-1'), 4,21 (H-3), 4,16 (H-10), 4,07 (H-5''), 3,75 (H-5), 3,49 (H-5'), 3,34 (3''-OCH3), 3,32 (6-OCH3), 3,22 (H-11), 3,20 (H-2'), 3,04 (H-4''), 2,83 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,38 (H-2''a), 2,30 /3'-N(CH3)2/, 2,22 (H-8), 2,07 (H-7a), 1,87 (H-4), 1,87 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,57 (H-2''b), 1,57 (H-14b), 1,36 (6-CH3), 1,33 (H-7b), 1,32 (5''-CH3), 1,25 (3''-CH3), 1,24 (H-4'b), 1,23 (5'-CH3), 1,23 (2-CH3), 1,18 (12-CH3), 1,16 (10-CH3), 1,09 (8-CH3), 1,02 (4-CH3), 0,89 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 179,5 (C-1), 177,3 (C-9), 102,5 (C-1'), 94,9 (C-1''), 79,1 (C-6), 78,5 (C-5), 77,7 (C-4''), 77,7 (C-13), 75,9 (C-3), 73,9 (C-12), 72,5 (C-3''), 72,6 (C-11), 70,7 (C-2'), 68,2 (C-5'), 65,3 (C-5''), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 49,1 (3''-OCH3), 45,1 (C-10), 44,5 (C-2), 41,3 (C-4), 40,0 /3'-N(CH3)2/, 39,6 (C-7), 35,4 (C-8), 34,4 (C-2''), 28,8 (C-4'), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3''-CH3), 20,3 (C-14), 20,2 (6-CH3), 19,1 (8-CH3), 18,1 (5''-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,6 (2-CH3), 13,4 (10-CH3), 10,7 (15-CH3), 8,7 (4-CH3). - Beispiel 3
- Beckmann-Umlagerung von 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-Oxim
- 6-O-Methylerythromycin-A-9(Z)-oxim aus Beispiel 1 (1,4 g, 0,002 Mol) wurde in Aceton (50 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt. Anschließend wurden dazu Lösungen von p-Toluolsulfochlorid (1,84 g, 0,014 Mol) in Aceton (56 ml) und von Natriumhydrogencarbonat (1,16 g, 0,014 Mol) in Wasser (180 ml) tropfenweise innerhalb von 1 Stunde unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aceton wurde bei vermindertem Druck eingedampft und zur wässrigen Lösung wurde Chloroform (40 ml) gegeben, worauf es durch Gradientextraktion bei pH 5,0 und 9,0 extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte bei pH 9,0 wurden eingedampft und es wurden 0,80 g eines Produktes erhalten, das, falls erforderlich, durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 gereinigt wurde, wobei 6-O-Methyl-8a-aza-8ahomoerythromycin A mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten wurde:
Rf 0,152, Ethylacetat-(n-Hexan)-Diethylamin, 100:100:20
IR (KBr) cm–1: 3442, 2974, 2938, 2833, 1736, 1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1110, 1055, 1013, 960, 902.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,78 (8a-CONH), 5,02 (H-1''), 4,96 (H-13), 4,41 (H-1'), 4,19 (H-8), 4,02 (H-5''), 3,96 (H-3), 3,69 (H-5), 3,51 (H-11), 3,47 (H-5'), 3,32 (3''-OCH3), 3,18 (H-2'), 3,16 (6-OCH3), 3,02 (H-4''), 2,68 (H-2), 2,44 (H-3'), 2,35 (H-2''a), 2,29 /3'-N(CH3)2/, 2,22 (H-10), 1,92 (H-4), 1,91 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,64 (H-4'a), 1,56 (H-2''b), 1,53 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,39 (6-CH3), 1,29 (5''-CH3), 1,24 (3''-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (8-CH3), 1,07 (4-CH3), 0,88 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,0 (C-1), 174,3 (C-9), 102,9 (C-1'), 95,1 (C-1''), 80,1 (C-5), 78,6 (C-6), 77,9 (C-4''), 77,2 (C-3), 76,7 (C-13), 74,0 (C-12), 72,6 (C-3''), 70,4 (C-2'), 70,1 (C-11), 68,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 65,2 (C-5''), 51,5 (6-OCH3), 49,1 (3''-OCH3), 45,4 (C-2), 42,6 (C-7), 42,1 (C-4), 41,8 (C-10), 40,6 (C-8), 40,0/3'-N(CH3)2/, 34,5 (C-2''), 28,3 (C-4'), 23,5 (6-CH3), 21,3 (C-14), 21,2 (12-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,1 (3''-CH3), 17,9 (5''-CH3), 15,8 (8-CH3), 14,8 (2-CH3), 10,8 (15-CH3), 9,2 (10-CH3), 9,1 (4-CH3). - Beispiel 4
- 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Die Substanz aus Beispiel 2 (1,5 g, 0,002 Mol) wurde in 0,25 N Salzsäure (40 ml) gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zum Reaktionsgemisch wurde Methylenchlorid (30 ml) (pH 1,8) gegeben, das pH des Gemisches wurde mit konz. Ammoniak auf 9,0 eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde noch zweimal mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann eingedampft, wobei 1,3 g eines Rohproduktes erhalten wurden, das, falls erforderlich, durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 gereinigt wurde. Aus 0,9 g des Rohproduktes wurden 0,65 g des chromatographisch homogenen 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycins A mit den folgenden physikalischchemischen Konstanten isoliert:
Rf 0,152, Ethylacetat-(n-Hexan)-Diethylamin, 100 : 100 : 20
IR (KBr) cm–1: 3438, 2973, 2939, 2879, 2788, 1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 1112, 1050, 985, 958, 937.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,16 (9a-CONH), 4,63 (H-13), 3,81 (H-5), 4,45 (H-1'), 4,13 (H-10), 3,78 (H-3), 3,55 (H-5'), 3,30 (6-OCH3), 3,25 (H-2'), 3,16 (H-11), 2,66 (H-2), 2,51 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,26/3'-N(CH3)2/, 2,05 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,84 (H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,57 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,33 (2-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (H-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,12 (12-CH3), 1,11 (8-CH3), 1,01 (4-CH3), 0,91 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 179,3 (C-1), 176,9 (C-9), 106,4 (C-1'), 88,1 (C-5), 79,1 (C-6), 78,7 (C-13), 78,0 (C-3), 73,8 (C-12), 73,9 (C-11), 70,2 (C-2'), 69,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 49,9 (6-OCH3), 45,6 (C-10), 43,9 (C-2), 40,8 (C-7), 39,9/3'-N(CH3)2, 35,6 (C-4), 32,8 (C-8), 27,8 (C-4'), 20,9 (5'-CH3), 20,5 (C-14), 18,3 (6-CH3), 17,4 (8-CH3), 15,8 (12-CH3), 15,9 (2-CH3), 14,8 (10-CH3), 10,7 (15-CH3), 7,5 (4-CH3). - Beispiel 5
- 3-Decladinosyl-3-ozy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Aus der Substanz aus Beispiel 3 (1,5 g, 0,002 Mol) wurden gemäß dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 1,2 g des Rohproduktes erhalten, das, falls erforderlich, durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz.Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 gereinigt wurde, wobei chromatographisch homogenes 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8aaza-8a-homoerythromycin A mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten wurde:
Rf 0,195, Chloroform-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid, 6 : 1 : 0,1
IR (KBr) cm–1: 3438, 2974, 2939, 2788, 1733, 1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113, 1075, 1050, 985, 958, 937.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,58 (9a-CONH), 5,09 (H-13), 4,38 (H-1'), 3,76 (H-5), 3,92 (H-8), 3,80 (H-3), 2,64 (H-2), 3,54 (H-5'), 3,47 (H-11), 3,25 (H-2'), 2,11 (H-4), 3,12 (6-OCH3), 2,48 (H-3'), 2,38 (H-10), 2,25/3'-N(CH3)2/, 1,94 (H-14a), 2,11 (H-7a), 1,66 (H-4'a), 1,51 (H-7b), 1,50 (H-14b), 1,31 (2-CH3), 1,39 (6-CH3), 1,12 (4-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (H-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,25 (8-CH3), 1,13 (12-CH3), 0,88 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,0 (C-1), 174,4 (C-9), 106,1 (C-1'), 89,6 (C-5), 77,3 (C-6), 75,8 (C-13), 78,3 (C-3), 74,3 (C-12), 70,3 (C-11), 69,9 (C-2'), 69,4 (C-5'), 64,9 (C-3'), 49,7 (6-OCH3), 42,1 (C-10), 43,8 (C-2), 41,7 (C-7), 39,9/3'-N(CH3)2/, 35,2 (C-4), 42,4 (C-8), 27,4 (C-4'), 22,3 (5'-CH3), 20,9 (C-14), 20,4 (6-CH3), 20,5 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,2 (2-CH3), 9,5 (10-CH3), 10,1 (15-CH3), 7,50 (4-CH3). - Beispiel 6
- 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat
- Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,750 g, 0,0012 Mol) aus Beispiel 4 in Methylenchlorid (25 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (0,440 g, 0,0052 Mol) und Essigsäureanhydrid (0,128 ml, 0,0013 Mol) zugegeben und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gegeben, die Schichten wurden getrennt und der wässrige Teil wurde erneut mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden schrittweise mit einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft, wobei 0,750 g des rohen Titelproduktes mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten wurden:
Rf 0,403 Chloroform-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid, 6 : 1 : 0,1
IR (KBr) cm–1: 3455, 2974, 2940, 2880, 2787, 1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, 1061, 986, 958, 937, 904. - Beispiel 7
- 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin-A-2'-O-acetat
- Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g, 0,0024 Mol) aus Beispiel 5 in Methylenchlorid (40 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (0,88 g, 0,01 Mol) und Essigsäureanhydrid (0,250 ml, 0,0025 Mol) gegeben und es wurden gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren 1,4 g des Titelproduktes mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten
Rf 0,423, Chloroform-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid, 6 : 1 : 0,1
IR (KBr) cm–1: 3394, 2972, 2939, 2784, 1736, 1649, 1542, 1459, 1376, 1262, 1165, 1085, 1059, 986, 958, 904. - Beispiel 8
- 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9ahomoerythromycin-A-2'-O-acetat (0,760 g, 0,0012 Mol) aus Beispiel 6 in Methylenchlorid (15 ml) wurden Dimethylsulfoxid (1,27 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (1,335 g, 0,007 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und anschließend wurde unter Rühren und Erhaltung dieser Temperatur schrittweise eine Pyridiniumtrifluoracetatlösung (1,37 g, 0,007 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde schrittweise bis zur Raumtemperatur erhöht, das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt, wonach die Reaktion durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von NaCl (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml) unterbrochen wurde. Nach dem Alkalisieren mit 2N NaOH auf pH 9,5 wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 extrahiert, die organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten Lösung von NaCl, NaHCO3 und Wasser gewaschen und dann über K2CO3 getrocknet. Nach der Filtrierung und Verdampfung von Methylenchlorid bei vermindertem Druck wurden 0,800 g eines öligen Rückstands erhalten. Der ölige Rückstand wurde einer Methanolyse (30 ml Methanol) innerhalb von 24 Stunden bei Raumtemperatur unterworfen. Methanol wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand (0,625g) wurde durch Niederdruckchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol-konz.Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 0,5 gereinigt. Durch Verdampfung der vereinigten Extrakte mit Rf 0,235 wurde chromatographisch homogenes Titelprodukt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Rf 0,235, Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid 90 : 9 : 0,5
IR (KBr) cm–1: 3438, 2975, 2939, 2878, 2787, 1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340, 1304, 1169, 1111, 1075, 1051, 986, 959, 940.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,63 (9a-CONH), 4,64 (H-13), 4,49 (H-5), 4,41 (H-1'), 4,20 (H-10), 3,90 (H-2), 3,64 (H-5'), 3,34 (H-11), 3,20 (H-2'), 3,07 (6-OCH3), 3,02 (H-4), 2,51 (H-3'), 2,30 (H-8), 2,27/3'-N(CH3)2/, 1,94 (H-14a), 1,94 (H-7a), 1,69 (H-4'a), 1,63 (H-14b), 1,42 (H-7b), 1,40 (2-CH3), 1,30 (5'-CH3), 1,29 (4-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,25 (H-4'b), 1,22 (12-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,10 (8-CH3), 0,91 (15-CH3),
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 206,8 (C-3), 177,3 (C-1), 173,8 (C-9), 102,6 (C-1'), 79,3 (C-13), 78,4 (C-6), 74,4 (C-5), 73,9 (C-12), 73,1 (C-11), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 50,1 (6-OCH3), 49,0 (C-2), 46,2 (C-4), 45,3 (C-10), 40,3 (C-7), 40,0/3'-N(CH3)2/, 34,6 (C-8), 28,3 (C-4'), 21,0 (6-CH3), 20,7 (C-14), 19,6 (5'-CH3), 18,6 (8-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,1 (2-CH3), 13,9 (10-CH3), 13,9 (4-CH3), 10,7 (15-CH3). - Beispiel 9
- 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8ahomoerythromycin-A-2'-O-acetat (1,4 g, 0,0022 Mol) aus Beispiel 7 in Methylenchlorid (30 ml) wurden Dimethylsulfoxid (2,5 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (2,7 g, 0,014 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und anschließend wurde unter Rühren und Erhaltung dieser Temperatur schrittweise eine Pyridiniumtrifluoracetatlösung (2,7 g, 0,014 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde das Titelprodukt (1,1 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1: 3435, 2975, 2939, 2879, 2788, 1746, 1648, 1542, 1458, 1379, 1339, 1302, 1166, 1111, 1076, 1052, 989, 960, 918.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,89 (9a-CONH), 5,08 (H-13), 4,42 (H-1'), 4,27 (H-5), 4,03 (H-8), 3,78 (H-2), 3,60 (H-5'), 3,58 (H-11), 3,18 (H-2'), 3,05 (H-4), 2,91 (6-OCH3), 2,49 (H-3'), 2,39 (H-10), 2,27/3'-N(CH3)2/, 1,96 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,50 (H-14b), 1,41 (2-CH3), 1,32 (6-CH3), 1,30 (4-CH3), 1,25 (5'-CH3), 1,23 (H-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,19 (8-CH3), 1,17 (12-CH3), 0,88 (15-CH3),
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 206,2 (C-3), 170,0 (C-9), 174,6 (C-1), 103,1 (C-1'), 78,2 (C-6), 77,9 (C-5), 77,5 (C-13), 74,1 (C-12), 70,6 (C-11), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 50,5 (6-OCH3), 50,4 (C-2), 47,6 (C-4), 42,2 (C-10), 42,1 (C-7), 41,6 (C- 8), 39,9/3'-N(CH3)2/, 28,0 (C-4'), 22,8 (8-CH3), 21,2 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 20,1 (6-CH3), 16,1 (12-CH3), 15,4 (2-CH3), 14,4 (4-CH3), 10,5 (15-CH3), 10,1 (10-CH3).
Claims (13)
- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen und organischen Säuren, worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, R1 für 0H-Gruppe, eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II)
steht oder zusammen mit R2 für Keton steht, R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht, R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht oder zusammen mit R2 für Keton steht, R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht, R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH-Gruppe steht, B für C=O-Gruppe steht, R1 für eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II) steht, R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH-Gruppe steht, B für C=O-Gruppe steht, R1 für OH-gruppe steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für C=O-Gruppe steht, B für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH-Gruppe steht, B für C=O-Gruppe steht, R1 für OH-gruppe steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht.
- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Acetylgruppe steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für C=O-Gruppe steht, B für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht.
- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Acetylgruppe steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH-Gruppe steht, B für C=O-Gruppe steht, R1 und R2 zusammen für Keton stehen und R3 für Wasserstoff steht.
- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für C=O-Gruppe steht, B für NH-Gruppe steht, R1 und R2 zusammen für Keton stehen und R3 für Wasserstoff steht.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)und deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze mit anorganischen und organischen Säuren, worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe, eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II)
steht oder zusammen mit R2 für Keton steht, R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht, R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4 -Alkanoylgruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für 0H-Gruppe steht oder zusammen mit R2 für Keton steht, R2 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R1 für Keton steht, R3 für Wasserstoff oder eine C1-C4 -Alkanoylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass 6-O-Methylerythromycin A der Formel (III)
einer Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit von geeigneten anorganischen oder organischen Basen unterworfen wird, wobei eine Mischung von 6-O-Methylerythromycin A 9(E)- und 9(Z)-Oximen der Formel (IV)
erhalten wird, die, falls erforderlich, einer Trennung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz.Ammoniumhydroxid-System 90 : 9 : 1,5 unterworfen wird, wobei chromatographisch homogenes 6-O-Methylerythromycin A 9(E)-Oxim mit Rf 0.446 der Formel (IVa)
und chromatographisch homogenes 6-O-Methylerythromycin A 9(Z)-Oxim mit Rf 0.355 der Formel (IVb)
erhalten werden, und dann einer Beckmannschen Umlagerungsreaktion mit Arylsulfonylhalogeniden, vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart von anorganischen Basen, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, in einem zur Reaktion inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in einem Gemisch von Aceton-Wasser unterworfen wird, wobei im Fall von 6-O-Methyl-erythromycin A 9(E)-Oxim der Formel (IVa) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht, B für C=O-Gruppe steht, R1 für eine L-Cladinosylgruppe der Formel (II) steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen, erhalten wird, oder im Fall von 6-O-Methylerythromycin A 9(Z)-Oxim der Formel (IVb) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für C=O-Gruppe steht, B für NH-Gruppe steht, R1 für eine L-Cladinosylgruppe steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen, erhalten wird, die dann der Wirkung einer verdünnten anorganischen Säure, vorzugsweise 0,25 N Salzsäure bei Raumtemperatur, unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht und R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoff stehen, erhalten wird, die dann einer selektiven Acylierungsreaktion mit Carbonsäureanhydriden mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 für OH-Gruppe steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Acetyl steht, erhalten wird, die dann einer Oxidation mit Diimiden, vorzugsweise mit N,N-Dimethylaminopropyl-Ethyl-Carbodiimid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 zusammen mit R2 für Keton steht und R3 für Acetyl steht, erhalten wird, die dann einer Deacylierungsreaktion an 2'-Stellung durch Solvolyse in niedrigen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für NH-Gruppe steht und B gleichzeitig für C=O-Gruppe steht, oder A für C=O-Gruppe steht und B gleichzeitig für NH-Gruppe steht, R1 zusammen mit R2 für Keton steht und R3 für Wasserstoff steht, erhalten wird, die, falls erforderlich, einer Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren unterworfen wird, wobei deren pharmazeutisch annehmbare Additionsalze erhalten werden.
- Pharmazeutische Zubereitung, verwendbar zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren, die antibakteriell wirksame Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarer Additionsalze nach Anspruch 1 in einer Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
- Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarer Additionsalze nach Anspruch 1 in einer Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Menschen und Tieren.
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