DE60306807T2 - SUBSTITUIERTE 9a-N-(N'[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL])-DERIVATE VON 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A UND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A - Google Patents
SUBSTITUIERTE 9a-N-(N'[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL])-DERIVATE VON 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A UND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A Download PDFInfo
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Description
- Technische Aufgabe
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl)}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, neue halbsynthetische Macrolidantibiotika der Azalidreihe mit antibakterieller Aktivität der allgemeinen Formel Iworin R H oder ein Cladinosyl-Fragment darstellt und R1 die Chlor-, Amino-, Phenylamino-, 2-Pyridylamino-, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolylamino und 5-Methyl-3-isoxazolylamino-Gruppe bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen sowie die Verwendung derselben zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
- Stand der Technik
- Erithromycin A ist ein Macrolidantibiotikum, dessen Struktur gekennzeichnet ist durch einen 14-gliedrigen Macrolactonring mit einer Carbonylgruppe in C9-Stellung. Dieses Antibiotikum wurde von McGuire 1952 [Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281] gefunden und galt über 50 Jahre lang als zuverlässiges und wirksames antimikrobielles Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, verursacht durch Gram-positive und einige Gram-negative Mikroorganismen. In saurem Medium geht es jedoch leicht in Anhydroerythromycin A, einem inaktiven C6/C12-Metaboliten mit Spiroketalstruktur über [P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362]. Es ist allgemein bekannt, daß die Spirocyclisierung des Aglyconringes von Erytrhomycin A durch eine chemische Umwandlung der C9-Ketone oder Hydroxygruppen in C6- und/oder C12-Stellung mit Erfolg inhibiert werden kann. Durch die Oximierung der C9-Ketone [S. Dokic et al., Tetrahedron Lett. 1967: 1945] und durch nachfolgende Modifizierung des erhaltenen 9(E)-Oxims zu 9-[O-(2-Methoxyethoxy)methyloxim]-erihromycin A (ROXITHROMYCIN) [G. S. Ambrieres, Fr. Pat. 2,473,525, 1981] oder 9(S)-Erithromycylamin [R. S. Egan et al., J. Org. Chem. 39 (1974) 2492] oder eines komplexeren Oxazinderivats davon, und zwar des 9-Deoxo-11-deoxy-9,11-{imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]-oxy}-9(S)-erythromycin A (DIRITHROMYCIN) [P. Lugar i sur., J. Crist. Mol. Struct. 9 (1979) 329], wurden neue halbsynthetische Macrolide synthetisiert, deren basische Eigenschaften zusätzlich zu einer größeren Beständigkeit in saurem Medium eine höhere Pharmakokinetik und eine längere Halbwertszeit im Hinblick auf das verwandte Antibiotikum Erythromycin A zeigt. Bei einem dritten Weg zur Modifizierung der C9-Ketone bedient man sich der Beckmann-Umlagerung des 9(E)-Oxims und der Reduzierung des erhaltenen Iminoethers (G. Kobrehel i sur., US. PS. 4,328,334, 1982.) zu 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A) unter Erweiterung des 14-gliedrigen Ketolactonringes zu einem 15-gliedrigem Azalactonring. Durch reduzierende N-Methylierung der 9a-Aminogruppe nach Eschweiler-Clark-Prozess (G. Kobrehel et al., BE Pat. 892,397, 1982.) oder durch vorgängigen Schutz der Aminogruppe durch Umwandlung in die entsprechenden N-Oxide unter nachfolgender Alkylierung und Reduktion [G. M. Bright et al., U5-PS 4,474,768, 1984.] wurde N-methyl-aza-10-deoxo-10-dihydoerythromycin A (9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerithromycin A, AZITRHOMYCIN), ein Prototyp von Azalidantibiotika, synthetisiert, der zusätzlich zu einem breiten antimikrobiellen Spektrum einschließlich Gram-negativer Bakterien und intrazellulärer Mikroorganismen durch einen spezifischen Mechanismus des Transportes auf die Applikationsstelle, eine lange biologische Halbwertszeit und eine kurze Behandlungsdauer gekennzeichnet ist. In der
EP A 0316128 (G. M. Bright et al.) werden neu 9a-Allyl- und 9a-Propargyl-Derivate von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A geoffenbart und in der U5-PS 4,492,688, 1/1985 (Bright G. M.) die Synthese und die antibakterielle Aktivität der entsprechenden zyklischen Ether. In J. Antibiotics 46 (1993) 1239 (G. Kobrehel et al.) werden ferner die Synthese und das Aktivitätsspektrum neuer 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythomycin A-9a,11-cyclischer Carbamate und ihrer O-Methylderivate geoffenbart. - Vor einiger Zeit wurden 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)derivate des Erythromycins geoffenbart (WO 00/66603).
- Im Stand der Technik wurden 9a-N-{N'-[4-(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolid A und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie die Herstellungsverfahren und die Verwendung pharmazeutischer Präparate bisher nicht geoffenbart.
- Es wurde nun gefunden und ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, daß substituierte 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosamynil-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A neue halbsynthetische Macrolidantibiotika der Azalidreihe und pharmazeutisch verträgliche Additonssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren durch Umsetzung von Ammoniak oder einem substituierten Amin mit 9a-N-[N'-[4(sulfonylphenyl)carbamoyl]-Derivaten von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosamynil-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A hergestellt werden können, die ihrerseits durch Umsetzung von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosamynil-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und gegebenenfalls durch Umsetzung der erhaltenen 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenyl]carbamoyl}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden können.
- Technische Lösung der Aufgabe
- Es wurde gefunden, daß neue 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosamynil-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 1, worin R H oder die Cladinosylgruppe und R1 die Chlorgruppe bedeutendurch Umsetzung von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 2
worin R H oder die Cladinosylgruppe bedeutet, mit 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat der Formel 3
hergestellt werden können, wonach die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R die obige Bedeutung hat, und R1 Cl bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R H oder die Cladinosylgruppe und R1 Cl bedeuten, mit Ammoniak oder substituierten Aminen der allgemeinen Formel 4, worin R2 H, die Phenyl-, die 2-Pyridyl-, die 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl- oder die 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe
- Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darstellen, werden erhalten durch Umsetzung der substituierten 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 4-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosamynil-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit wenigstens einer äquimolaren Menge der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Methansolfon-, Laurylsulfon-, Stearin-, Palmitin-, Bernstein-, Ethylbernstein-, Lactobion-, Oxal- oder Salicylsäure und ähnlichen Säuren in einem gegenüber dem Reaktionsmedium inertem Lösungsmittel. Die Additionssalze werden durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Abfiltrieren nach spontaner Ausfällung oder Ausfällung durch Zugabe eines nicht polaren Kolösungsmittels isoliert.
- Die substituierten 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen in vitro antibakterielle Aktivität.
- Die minimale inhibierende Konzentration (MIC) wird definiert als die Konzentration, die eine 90%-ige Wachstumsinhibierung zeigt, und wird mit Hilfe der Kulturlösungsverdünnungsmethoden gemäß den Vorschriften des National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS; M7-A2) ermittelt. Die Endkonzentration der Testsubstanzen liegen in einem Bereich von 64–125 μg/ml. Die MIC-Konzentrationen wurden für alle Verbindungen anhand einer Gruppe empfindlicher und resistenter Gram-positiver Bakterienstämme (S. aureus, S. pneumoniae and S. pyogenes) und an Gram-negativen Stämmen (E. coli, H. influenzae, E.faecalis, M. catarrhalis) ermittelt.
- Die Testsubstanzen aus Beispiel 3 bis 7 waren aktiv im Hinblick auf empfindliche Stämme von S. pyogenes (MIC 2–8 μg/ml) und gegenüber empfindlichen Stämmen von S. pneumoniae (MIC 0,5–8 μg/ml). Die Substanzen aus Beispiel 3 und 4 zeigten starke antimikrobielle Aktivität gegenüber dem iMLS-resistenten Stamm von S. pyogenes (MIC 2 μg/ml).
- Die erzielten Ergebnisse für die Substanzen aus Beispiel 3 bis 7, ausgedrückt als MIC in mg/ml, sprechen für ihre Verwendbarkeit als Mittel zur Sterilisierung z.B. von Räumen und medizinischen Instrumenten sowie als industriell verwendbare antimikrobielle Mittel z.B. für den Schutz von Wänden und Holzverkleidungen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert, die in keiner Weise eine Einschränkung des Anspruchumfanges darstellen soll.
- Beispiel 1
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(chlorsulfonyl)phenyl]]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Ein Gemisch aus 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 0,40 (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 30 ml trockenes Toluol wurde 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wodurch man rohes 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(chlorsulfonyl)phenyl]]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A erhielt. Durch Säulenchromotographie des Rohproduktes an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel wurde dann das reine Produkt erhalten.
MS (ES+) m/z = 794. - Beispiel 2
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(chlorsulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde aus 1,95 g (2,0 mmol) 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A und 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat in 30 ml trockenem Toluol das Rohprodukt erhalten, aus dem man durch Chromotographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(chlorsulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A erhielt.
MS (ES+) m/z = 794. - Beispiel 3
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(aminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Eine Lösung von 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 0,4 g (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat in 30 ml trockenes Toluol wurde ca. 1,0 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gerührt. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 5,0 ml (4,55 g; 61,5 mmol) 23%-ige wässrige Ammoniaklösung zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch ca. 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Rohprodukt wurde dann abfiltriert, wonach man durch Säulenchromotographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Methylenchlorid Methanol = 9 : 1 reines 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{[4-(aminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A erhielt.
IR (KBr)/cm–1 = 1727, 1638, 1593, 1552, 1126, 1013.
1H NMR (500 MHz; CDCl3/δ) = 4,41 (1H, H-1'), 4,76 (1H, H-1''), 4,00 (1H, H-3), 3,41 (1H, H-5), 3,20 (3H, 3''-OCH3), 2,89 (1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH3)2), 2,26 (1H, H-2''a), 1,51 (1H, H-2''b), 1,29 (1H, H-8), 0,96 (3H, 10-CH3), 0,89 (3H, 4-CH3), 0,80 (3H, H.15).
13C NMR (500 MHz; CDCl3/δ) = 175,6 (C-1), 155,5 (9a-NCONH), 101,9 (C1'), 95,2 (C-1''), 84,1 (C-5), 78,3 (C-3), 48,8 (3''-OCH3), 44,5 (C-2), 27,6 (C-8), 19,9 (8-CH3), 9,2 (10-CH3), 11,1 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 933. - Beispiel 4
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(phenylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Analog zum Verfahren gemäß Beispiel 3 wurden aus 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 0,4 g (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 1,0 ml (11,0 mmol) Anilin in 30 ml trockenem Toluol 0,8 g reines 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(phenylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
IR (KBr)/cm–1 = 1727, 1638, 1593, 1552, 1126, 1013.
1H NMR (500MHz; CDCl3/δ) = 4,45 (1H, H-1'), 4,76 (1H, H-1''), 4,01 (1H, H-3), 3,38 (1H, H-5), 3,22 (3H, 3''-OCH3), 2,90 (1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH3)2), 2,26 (1H, H-2''a), 1,52 (1H, H-2''b), 1,27 (1H, H-8), 0,90 (3H, 10-CH3), 0,89 (3H, 4-CH3), 0,79 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz; CDCl3/δ) = 179,0 (C-1), 155 (9a-NCONH), 103,8 (C-1'), 95,8 (C-1''), 84,7 (C-5), 79,0 (C-3), 50,0 (3''-OCH3), 46,5 (C-2), 27,9 (C-8), 20,4 (8-CH3), 9,2 (10-CH3), 11,3 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 1009. - Beispiel 5
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Analog zum Verfahren gemäß Beispiel 3 wurden aus 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A, 0,4 g (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,70 g (5,2 mmol) 2-Aminopyridin in 30 ml trockenem Toluol 0,5 g reines 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
IR (KBr)/cm–1 = 1727, 1638, 1593, 1552, 1126, 1013.
1H NMR (500 MHz; CDCl3/δ) = 4,41 (1H, H-1'), 4,75 (1H, H-1''), 4,00 (1H, H-3), 3,38 (1H, H-5), 3,21 (3H, 3''-OCH3), 2,89 (1H, 4''), 2,50 (6H, 3'N'(CH3)2, 2,27 (1H, H-2''a), 1,48 (1H, H-2''b), 1,27 (1H, H-8), 0,89 (3H, 10-CH3), 0,88 (3H, 4-CH3), 0,79 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz; CDCl3/δ) = 175,6 (C-1), 155,4 (9a-NCONH), 101,9 (C-1'), 95,1 (C-1''), 84,0 (C-5), 78,1 (C-3), 48,8 (3''OCH3), 46,5 (C-2), 27,6 (C-8), 19,9 (8-CH3), 9,1 (10-CH3), 11,1 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 1014. - Beispiel 6
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimethyl-5-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Analog zum Verfahren gemäß Beispiel 3 wurden aus 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A, 0,4 g (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,41 g (3,67 mmol) 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol in 30 ml trockenem Toluol 1,5 g reines 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimethyl-5-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A erhalten.
MS (ES+) m/z (%) = 1028 - Beispiel
- 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(5-methyl-3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A
- Analog zum Verfahren gemäß Beispiel 3 wurden aus 1,35 g (1,84 mmol) 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A, 0,4 g (1,84 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,36 g (3,67 mmol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 30 ml trockenem Toluol 0,40 g reines 9-Deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(5-methyl-3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithromycin A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
1H NMR (500MHz; CDCl3/δ) = 4,42 (1H, H-1'), 4,75 (1H, H-1''), 4,01 (1H, H-3), 3,39 (1H, H-5), 3,20 (3H, 3''-OCH3), 2,89 (1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH3)2), 2,24 (1H, H-2''a), 1,48 (1H, H-2''b), 1,28 (1H, H-8), 0,90 (3H, 10-CH3), 0,87 (3H, 4-CH3), 0,79 (3H, H-15).
13C NMR (500MHz; CDCl3/δ) = 175,8 (C-1), 155,6 (9a-NCONH), 101,7 (C-1'), 95,8 (C-1''), 84,0 (C-5), 78,3 (C-3), 48,9 (3''-OCH3), 45 (C-2), 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH3), 9 (10-CH3), 11,3 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 1014. - Beispiel 8
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[4-(aminosulfonylphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren in Beispiel 3 wurden aus 1,15 g (2,0 mmol) 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 5,0 ml (4,55 g; 61,5 mmol) 23%-iger wässriger Ammoniaklösung in 30 ml Xylol 0,60 g reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-[4-(aminosulfonylphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
1H NMR (500 MHz, Pyridin/δ) = 8,16, 7,93, 7,93, 7,5 (1H, Phenyl), 5,60 (1H, H-13) 5,1 (1H, H-1'), 4,41 (1H, H-5), 4,30 (1H, H-3), 3,61 (1H, H-5'), 3,49 (1H, H-2'), 3,02 (1H-2), 2,61 (1H, H-3'), 2,21 (6H. 3'-N(CH3)2), 2,36 (1H, H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,87 (1H, H-14b), 1,69 (1H, H-4), 1,52 (1H, H-4'b), 1,58 (3H, 2-CH3), 1,01 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz; Pyridin/δ) = 178 (C-1), 156,7 (NHCONH), 144,8, (Phenyl), 133,2 (Phenyl), 131,5, 129,3, 127,6, 115,3, (CH, Phenyl), 103,3 (C-1'), 75,0 (C-13), 75,4 (C-3), 69,9 (C-5'), 69,2 (C-2'), 68,0 (C-5), 65,4 (C-3'), 45,6 (C-2), 40,3 (3'-N(CH3)2), 39,1 (C-4), 23,2 (C-14), 29,2 (C-4'), 16,7 (2-CH3), 11,4 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 775. - Beispiel 9
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(phenylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren in Beispiel 3 wurden aus 1,15 g (2,0 mmol) 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,4 ml (0,419 g; 4,4 mmol) Anilin in 30 ml trockenem Toluol 0,70 g reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(phenylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
1H NMR (500MHz, CDCl3/δ) = 4,35 (1H, H-1'), 3,86 (1H, H-3), 3,57 (1H, H-5'), 3,31 (1H, H-2'), 2,67 (1H, H-2), 2,5 (1H, H-3'), 2,30 (6H, 3'-N(CH3)2), 1,96 (1H, H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,56 (1H, H-14b), 1,30 (1H, H-4'b), 0,93 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz, CDCl3/δ) = 175,8 (C-1), 105,3 (C-1'), 75,4 (C-3), 69,8 (C-5'), 68,9 (C-2'), 64,6 (C-3'), 44,7 (C-2), 39,6 (3'-N(CH3)2), 20,9 (C-14), 29,8 (C-4'), 10,4 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 851. - Beispiel 10
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren in Beispiel 3 wurden aus 1,15 g (2,0 mmol) 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,4 g (4,2 mmol) 2-aminopyridin in 30 ml trockenem Toluol 0,80 g reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(2- pyridylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
1H NMR (500 MHz, CDCl3/δ) = 8,30, 7,64, 7,38, 7,64 (1H, Aminopyridin) 4,34 (1H, H-1'), 3,84 (1H, H-3), 3,58 (1H, H-5'), 3,31 (1H, H-2'), 2,63 (1H-2), 2,6 (1H, H-3'), 2,29 (6H, 3'-N(CH3)2), 1,94 (1H, H-14a), 1,71 (1H, H-4'a), 1,55 (1H, H-14b), 1,29 (1H, H-4'b), 0,92 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz, CDCl3/δ) = 141,5, 140,8, 114,5, 114,1 (Aminopyridin), 105,4 (C-1'), 75,3 (C-3), 69,9 (C-5'), 68,9 (C-2'), 64,6 (C-3'), 44,7 (C-2), 39,6 (3'-N(CH3)2), 20,9 (C-14), 29,9 (C-4'), 10,4 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 852. - Beispiel 11
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimethyl-3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren in Beispiel 3 wurden aus 1,15 g (2,0 mmol) 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,45 g (4,0 mmol) 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol in 30 ml trockenem Toluol 0,75 g reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimethyl-3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
MS (ES+) m/z (%) = 870. - Beispiel 12
- 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(5-methyl-3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A
- Analog zum Verfahren in Beispiel 3 wurden aus 1,15 g (2,0 mmol) 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A, 0,43 g (2,0 mmol) 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat und 0,39 g (4,0 mmol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 30 ml trockenem Toluol 0,7 g reines 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-N-{N'-[4-(5-methyl- 3-isoxazolylaminosulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-9a-aza-9a-homoerithronolid A mit den folgenden Spektraldaten erhalten:
1H NMR (500 MHz, CDCl3/δ) = 4,36 (1H, H-1'), 3,87 (1H, H-3), 3,56 (1H, H-5'), 3,32 (1H, H-2'), 2,65 (1H, H-2), 2,48 (1H, H-3'), 2,32 (6H, 3'-N(CH3)2), 1,95 (1H, H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,55 (1H, H-14b), 1,30 (1H, H-4'b), 0,90 (3H, H-15).
13C NMR (500 MHz, CDCl3/δ) = 105,6 (C-1'), 74,6 (C-3), 69 (C-5'), 69,3 (C-2'), 64,6 (C-3'), 44 (C-2), 40,1 (3'-N(CH3)2), 21,4 (C-14), 30,2 (C-4'), 10,8 (C-15).
MS (ES+) m/z (%) = 856.
Claims (16)
- Substituierte 9a-N-{N'-[4(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 1worin R H oder ein Cladinosyl-Fragment darstellt und R1 die Chlor-, Amino-, Phenylamino-, 2-Pyridylamino-, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolylamino und 5-Methyl-3-isoxazolylamino-Gruppe bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Chlorgruppe und R das Cladinosyl-Fragment bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Chlorgruppe und R H bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, worin R1 die Aminogruppe und R das Cladinosyl-Fragment bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Phenylaminogruppe und R die Cladinosylgruppe bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 2-Pyridylaminogruppe und R die Cladinosylgruppe bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 3,4-Dimethyl-5-isoxazolylgruppe und R das Cladinosyl-Fragment bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 5-Methyl-3-isoxazolylaminogruppe und R die Cladinosylgruppe bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Aminogruppe und R H bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Phenylaminogruppe und R H bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 2-Pyridylaminogruppe und R H bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 3,4-Dimethyl-5-isoxazolylaminogruppe und R H bedeuten.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 5-Methyl-3-isoxazolylaminogruppe und R H bedeuten.
- Verfahren zur Herstellung von substituierten 9a-N-{N'-[4-(sulfonyl)phenylcarbamoyl]}-Derivaten von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithromycin A und 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 1worin R1 die Chlor-, Amino-, Phenylamino-, 2-Pyridylamino-, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolylamino- und 5-Methyl-3-isoxazolylaminogruppe und R H oder die Cladinosylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die 9a-N-{N'-[4-(chlorsulfonyl)phenyl]-carbamoyl}-Derivate von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A und 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel I, worin R1 die Chlorgruppe und R H oder die Cladinosylgruppe bedeuten, das durch Umsetzung von 9-Deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromicin A oder 5-O-Desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithronolid A der allgemeinen Formel 2
worin R H oder die Cladinosylgruppe mit 4-(Chlorsulfonyl)phenylisocyanat der Formel 3
hergestellt wird, einer Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel 4
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine antibakteriell wirksame Menge der Substanzen nach Anspruch 1 umfasst.
- Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Sterilisierung von Räumen und medizinischen Instrumenten sowie zum Schutz von Wand- und Holzbeschichtungen.
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