JP2002510701A - 15員ラクタム系からの新規なケトライド - Google Patents
15員ラクタム系からの新規なケトライドInfo
- Publication number
- JP2002510701A JP2002510701A JP2000542337A JP2000542337A JP2002510701A JP 2002510701 A JP2002510701 A JP 2002510701A JP 2000542337 A JP2000542337 A JP 2000542337A JP 2000542337 A JP2000542337 A JP 2000542337A JP 2002510701 A JP2002510701 A JP 2002510701A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- compound
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
-ホモ-エリスロマイシンA系の新規な15員ケトアザライド、その製造のための中
間体及び製造方法、その無機酸及び有機酸との製剤学的に許容される付加塩、医
薬組成物の調製方法並びにバクテリアの感染の処置における医薬組成物の使用に
関する。
ジノーズ及びD-デソサミンを有する14員ラクトン環であることをその構造の特徴
とする(McGuire: Antibiotic. Chemother., 1952,2:281)。エリスロマイシンA は、40年以上、レジオネラ(Legionella)、マイコプラズマ(Mycoplasma)、クラミ
ジア (Chlamidia)及びヘリコバクター(Helicobactor)のごときグラム陽性バクテ
リアの菌株により生じる呼吸器及び生殖器の感染症の処置における安全でかつ活
性な抗菌剤であると考えられてきた。エリスロマイシンAの治療的使用における
主要な欠点は、経口製剤の投与後に観察される生体利用性の変化、多くの患者に
おける胃の不耐性及び酸性媒体中での活性の損失である。アグリコン環のスピロ
サイクリゼーション(spirocyclization)は、C-9ケトン又はC-6位及び/又はC-12 位の水酸基の化学的転位により上首尾に抑制される。即ち、例えば、エリスロマ
イシンAのC-9ケトンのヒドロキシルアミン塩酸塩によるオキシム化(oximation)
、得られた9(E)-オキシムのベックマン転位及びかく形成される6.9-イミノエー テル(6-デオキシ-9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 6,9-環状イ ミノエーテル)の還元により、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 、15員アザラクトン環を有する最初の半合成マクロライドが得られた(KobrehelG
.等, USP4,328,334, 5/1982)。新たに導入されたエンドサイクリック9a-アミノ 基をEschweiler-Clark法に従って還元的メチル化することにより、9-デオキソ-9
a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(アジスロマイシン、AJITHROMYCI
N)、新規なアザラアイド抗生物質系の原型が合成された(Kobrehel G.等、 BE892,357 7/1982)。グラム陰性バクテリアを包含する広い抗菌スペクトルの他 に、アジスロマイシンは長い生物学的半減期、適用部位への特異な移送機構及び
短い治療期間によっても特徴ずけられる。アジスロマイシンはヒトの食細胞に浸
透しかつその内部に蓄積することができ、その結果、レジオネラ、クラミジア及
びヘリコバクター菌株の細胞内食細胞微生物に改善された作用をする。
環のC-6ヒドロキシル基のO-メチル化により抑制されることが知られている (Watanabe Y,等、USP 4,331,803, 5/1982)。エリスロマイシンAとベンジルオキ
シカルボニルクロライドとを反応させ、得られた2'-O,3'-N-ビス(ベンジルオキ
シカルボニル)誘導体のメチル化、保護基の除去及び3'-N-メチル化を行うこと により6-O-メチル-エリスロマイシンA(クラリスロマイシン、CLARITHROMYCIN )(Morimoto S等、J.Antibiotics 1984,37,187)が形成される。エリスロマイシ ンAと比較した場合、クラリスロマイシンは酸性媒体中で安定性がかなり大きく
そしてグラム陽性バクテリア菌株に対し増大した生体外活性を示す(Kirst H.A. 等、Antimicrobial Agents and Chemother.,1989,1419)。
定であることが周知である中性糖、L-クラジノースの代わりに、3-ケト基を有す
ることを特徴とする新規な種類のマクロライド抗生物質、即ち、ケトライド (ketoride)がもたらされた(Agouridas C等、EP 596802 A1, 5/1994, Le Martret O, FR 2697524 A1, 5/94)。ケトライドは耐性生物(resistant organism
)によって誘導されるMLS(マクロライド、リンコサミド及びストレプトグラミン
B)に対して著しく改善された生体外活性を示す(Jamijian C, Antimicrob. Agent
sChemother,1997,41,485)。
との製剤学的に許容される塩からの15員マクロライド、その調製方法及び中間体
並びに医薬製剤の調製方法及びその用途は、これまで、知られていない。
ックマン転位、かく得られた8a-及び9a-ラクタム中のクラジノースの加水分解、
デソサミンの2´-位のヒドロキシル基の保護、3-ヒドロキシル基の酸化及び保護
基の除去によって達成され、これによって、6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモ-及び 6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAから新規な15員マクロライドが
得れれる。
同時にNH基を表し、R1はOH基又は式(II) のL-クラジノシル基を表すか又はR2と共にケトンを表し、R2は水素を表すか又
はR1と共にケトンを表し、R3は水素又はC1〜C4アルカノイル基を表す)で表
される、6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモ-及び6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリス ロマイシンAからの新規な15員ケトアザライド及びその無機酸及び有機酸との製
剤学的に許容される付加塩は下記の方法で得られる。
転化は周知の反応であり、通常、適当なプロトン性又は非プロトン性溶剤中で適
当な無機又は有機塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して行われる
。ヒドロキシルアミン塩酸塩はエリスロマイシンに対して1〜15等モル、好まし くは10等モル過剰な量で使用される。適当な塩基としてはアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩及び酢酸塩が使用され、一方、溶剤としてはC1−C3ア
ルコールが使用される。好ましい塩基は炭酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムであ
り、好ましい溶剤はメタノールである。通常、反応は0〜80℃、好ましくは、65
℃の温度で2時間〜数日行われるが、多くの場合、反応は8〜20時間で達成され
る。通常の方法、例えば、真空下での溶剤の蒸発、水と溶剤の混合物の添加及び
その後のアルカリ性、好ましくは、pH 8.0〜10.0の媒体中での抽出により処理が
行われる。生成物の抽出のための溶剤としては塩化エチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、ジエチルエーテル及びトルエンが使用されるが、クロロホルムが好ま
しい。有機相を分離しついで溶剤を蒸発させて生成物を単離することにより 式(IV) の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)-及び9(Z)-オキシムの約1:1の混合物が得
られる。必要に応じて、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用して、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行って異
性体を分離することにより、Rf 0.446を有する式(IVa) のクロマトグラフィー的に均質な、6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)オキシ ムと、Rf 0.355を有する式(IVb) の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(Z)-オキシムが得れれる。
ル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAへの転化はベックマン転位反応により行
われる(“Comprehensive Organic Chemistry”,I.O Sutherland(Ed), Pergamon
Press, NewYork,1979, Vol.2, 398-400及び967-968参照)。一般的には、ケト オキシムのベックマン転位によりカルボキサミドが得られるか、又は、環式系の
場合にはラクタムが得られる。転位機構はオキシムヒドロキシルの、脱離性の良
好な基への予備転化を包含しており、この脱離性の良好な基は第2の反応工程で
、該脱離性基に対して反対の位置にある炭素原子の同時的な移行の下で開裂され
る。水性媒体中では、中間体として、ニトリウムイオンが形成され、これは水と
反応して適当なアミドを生じる。
る通常の酸性薬剤としては濃硫酸、ポリ燐酸、塩化チオニル、五塩化リン、二酸
化硫黄及びギ酸が挙げられる。酸性媒体中でのクロライド分子の感受性、及び特
に、中性糖のL-クラジノースの開裂の容易性のために、これらの薬剤は式(IVa) のオキシムの、A、B、R1、R2及びR3が前記の意義を有する一般式(I)の6-O-
メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAへの転化には適当ではない。オキシ
ム(IVa)のベックマン転位は、アルキルスルホニルハライド、アリルスルホニル ハライド又はアリルスルホニル無水物を使用するオキシムヒドロキシルの最初の
O-スルホン化によって行われることが好ましい。中間体のオキシムスルホネート
を単離するか又は、通常、所望の生成物への転位をその場で行う。通常、スルホ
ン化と転位は有機又は無機塩基の存在下で行われる。
ニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホン酸及びp-
トルエンスルホン酸の無水物が挙げられる。反応は炭酸水素ナトリウム又は炭酸
カリウムのごとき無機塩基の存在下又はピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルアミンのごとき有機塩基の存在下で行
われる。適当な溶剤としては、アセトン−水混合物及びジオキサン−水混合物の
ごとき水性混合物及び塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル及びピリジンのごとき有
機溶剤が挙げられる。通常、反応は1〜3等モル過剰のスルホン化剤と、同一の
又はより大きい等モル量の塩基を使用して、-20〜50℃の温度で行われる。ピリ ジンは溶剤としかつ同時に塩基としてしばしば使用される。オキシム(IVa)のベ ックマン転位はアセトン−水混合物中で、2倍過剰のモル数のp-トルエンスルホ
クロライドと炭酸水素ナトリウムを使用して行うことが好ましい。必要に応じ、
生成物を塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用 してシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製することによりクロ
マトグラフィー的に均質な6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAが得
られる。
、R2とR3は同一でありかつ水素を表す)の6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリス ロマイシン Aへの転化は、9(E)-オキシムと同様の方法で行われる。
、工程2からの6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA又は6-O-メチル
-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンAに、適当な場合には、室温で10〜30時間、
強酸、好ましくは、0.25-1.5N 塩酸を作用させて、一般式(I)(式中、AはNH基 を表し、Bは同時にC=O基を表すか又は、AがC=O基を表し、Bが同時にNH基を表
し、R1がOH基を表し、R2とR3は同一でありかつ水素を表す)の、6-O-メチル-
9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA又は6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロ マイシンAの3-O-デクラジノシル-3-オキシ誘導体を生成させる。
工程3からの3-O-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリス
ロマイシンA又は6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンAを、適当な場
合には、デソサミンの2´位のヒドロキシル基の選択的アシル化反応にかける。
アシル化は不活性有機溶剤中、0〜30℃の温度で、無機又は有機塩基の存在下、
4個までの炭素原子を有するカルボン酸の無水物、好ましくは、無水酢酸を使用
して行って、一般式(I)(式中、AはNH基を表し、Bは同時にC=O基を表すか又は
AがC=O基を表し、Bが同時にNH基を表し、R1がOH基を表し、R2が水素であり 、R3アセチル基を表す)の、3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-9a-アザ-
9a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテート又は3-デクラジノシル-3-オキシ-
6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテートを生成させ る。適当な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、トリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン、好ましくは炭酸水素ナトリ
ウムが使用される。適当な不活性有機溶剤としては、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、アセトン、ピリジン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、好ましくは塩化
メチレンが使用される。
工程4からの3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンA 2´-O-アセテート又は3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-8a- アザ-8a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテートを、適当な場合には、アグ リコン環のC-3位のヒドロキシル基の酸化にかける;この酸化はMoffat-Pfitzner
の方法を変更した方法に従って、不活性有機溶剤、好ましくは塩化メチレン中で
、触媒としてのジメチルスルホキシド及びピリジニウムトリフルオロアセテート
の存在下、10℃〜室温の温度でN,N-ジメチルアミノプロピル-エチル-カルボジイ
ミドを使用して行って、一般式(I)(式中、AはNH基を表し、Bは同時にC=O基を 表すか又はAがC=O基を表し、Bが同時にNH基を表し、R1とR2が一緒にケトン を表し、R3アセチル基を表す)の、3-デクラジノシル-3-オキソ-6-O-メチル-9a-
アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテート又は3-デクラジノシル-3-オ
キソ-6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテートを生成
させる。
工程5からの3-デクラジノシル-3-オキソ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンA 2´-O-アセテート又は3-デクラジノシル-3-オキソ-6-O-メチル-8a- アザ-8a-ホモエリスロマイシンA 2´-O-アセテートを、低級アルコール、好ま しくはメタノール中、室温〜溶剤の還流温度で加溶剤分解にかけて、一般式(I) (式中、AはNH基を表し、Bは同時にC=O基を表すか又はAがC=O基を表し、Bが
同時にNH基を表し、R1とR2が一緒にケトンを表し、R3は水素を表す)の、3- デクラジノシル-3-オキソ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA又は
3-デクラジノシル-3-オキソ-6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンAを
生成させる。
8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシン A及び6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAからの新規な化合物と、少なくとも等モル量の適当な無機酸又は有機
酸例えば、塩酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びラウリルスル
ホン酸とを、反応に対して不活性な溶剤中で反応させることにより得られる。付
加塩は、反応に対して不活性な溶剤に不溶性の場合には濾過により、非溶剤を使
用する沈殿により或いは溶剤の蒸発より、殆どの場合、凍結により単離する。
新規化合物及びその無機酸又は有機酸との製剤学的に許容される付加塩の生体外
抗菌活性をNCCLSプロトコール(The National Committee for Clinical Laborato
ry Standards, Document M7-A2, Vol.10, No.8, 1990及びDocument M-11-A2, Vo
l.10,15,1991)に従って、マイクロダイリューション法により、一連の標準試験 用微生物及び臨床分離物(clinicalisolate)について測定した。実験室プロセス の対照は、NCCLSプロトコール(Document M7-A2, 表3、M100-S4)に従って対照菌
株Staphylococu aureus ATTC 29213(The American Type Culture Collection)に
より行った。
試験用微生物に対する生体外抗菌活性をアジスロマイシン、エリスロマイシン及
びクラリスロマイシンと比較した結果を表1に示す。
するものではない。
還流温度に加熱し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g,0.03モル)と炭酸ナトリウ ム(0.2g, 0.002モル)を添加し、混合物を撹拌しながら還流下、3時間加熱した 。ついで再度、同一の量のヒドロキシルアミン塩酸塩と炭酸ナトリウムとを添加
し、更に6時間、還流下で加熱した。メタノールを減圧下で蒸発させついで水 (200ml)とクロロホルム(100ml)を添加し、pHを9.8に調整し、層を分離させ、水 性層をクロロホルムで2回以上、抽出した。一緒にした有機抽出物を炭酸カリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、ついで減圧下で蒸発させて、標題化合物の混合物2g を得た。塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム 90:9:1.5の系を使 用するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、Rf0.446を有する、 クロマトグラフィー的に均質な6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)-オキシム0.
63gと、Rf0.335を有する、クロマトグラフィー的に均質な6-O-メチルエリスロマ
イシンA 9 (Z)-オキシム0.61gを得た。
8モル)と無水酢酸ナトリウム(15g,0.183モル)を10時間内に4回に分けて添加し ついで攪拌しながら、更に8時間、還流下で加熱した。メタノールを減圧下で蒸
発させ、水(1500ml)と塩化メチレン(200ml)を添加しついでpH 5.0及び9.8で傾斜
抽出により抽出した。pH 9.8の一緒にした有機抽出物を炭酸カリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、ついで減圧下で蒸発させて、標題化合物の混合物 9.5gを得た。塩 化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用するシリ カゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、方法Aで得られた化合物と同一
の物理化学定数を有する、クロマトグラフィー的に均質な6-O-メチルエリスロマ
イシンA 9(E)-オキシムと、6-O-メチルエリスロマイシンA 9(Z)-オキシムを得た。
ル)をアセトン(130ml)に溶解させ、溶液を0〜5℃に冷却した。ついで、この溶
液に、アセトン(40ml)中のp-トルエンスルホクロライド(2.6g, 0.01モル)の溶液
と、水(130ml)中の炭酸水素ナトリウム(0.830g, 0.01モル)の溶液とを撹拌下、 1時間で滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、アセトンを減圧下で蒸発
させ、ついで、水溶液にクロロホルム(40ml)を添加し、ついで、pH 5.0及び9.0 で傾斜抽出により抽出した。pH9.0の一緒にした有機抽出物を蒸発させて 2.8gの
6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを得た。
ル)をアセトン(50ml)に溶解させ、溶液を0〜5℃に冷却した。ついで、この溶 液に、アセトン(56ml)中のp-トルエンスルホクロライド(1.84g, 0.014モル)の溶
液と、水(180ml)中の炭酸水素ナトリウム(1.16g,0.014モル)の溶液とを撹拌下、
1時間で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、アセトンを減圧下で蒸発
させついで、水溶液にクロロホルム(70ml)を添加し、ついで、pH 5.0及び9.0で 傾斜抽出により抽出した。pH 9.0の一緒にした有機抽出物を蒸発させて0.80gの 生成物を取得し、これを、適当ならば、塩化メチレン−メタノール−濃水酸化ア
ンモニウム 90:9:1.5の系を使用するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ ーにより精製して、下記の物理化学定数を有する6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエ
リスロマイシンAを得た。
実施例2からの生成物(1,5g, 0.002モル)を0.25N塩酸(40ml)に溶解させ、溶液
を24時間、室温で放置した。反応混合物に塩化メチレン(30ml)(pH1.8)を添加し ついで混合物のpHを濃アンモニア水で9.0に調節し、層を分離させ、水性層を塩 化メチレン(30ml)で2回以上抽出した。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリ
ウムの10%水溶液と水で洗浄しついで蒸発させて、1.3gの粗生成物を取得し、こ
れを塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用す るシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。0.9gの粗生成物
から、下記の物理化学定数を有する、クロマトグラフィー的に均質な3-デクラジ
ノシル-3-オキシ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 0.65gが得ら
れた。
実施例3からの生成物(1,5g, 0.002モル)から、実施例4と同様の方法で1.2g の粗生成物を取得し、これを、適当ならば、塩化メチレン−メタノール−濃水酸
化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用するシリカゲルカラム上でのクロマトグラ フィーにより精製して、下記の物理化学定数を有する、クロマトグラフィー的に
均質な3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシ
ンAを得た。
2´-O-アセテート 実施例4からの3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリ
スロマイシンA(0.750g, 0.0012モル)の塩化メチレン(25ml)中の溶液に、炭酸水
素ナトリウム(0.440g, 0.0052モル)と無水酢酸(0.128ml, 0.0013モル)を添加し 、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
(30ml)を添加し、層を分離させ、水性層を、再度、塩化メチレンで抽出した(2 x
20ml)。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びついで水で
洗浄しついで蒸発させて、下記の物理化学定数を有する粗標題化合物 0.750gを 得た。
2´-O-アセテート 実施例5からの3-デクラジノシル-3-オキシ-6-O-メチル-8a-アザ-8a-ホモエリ
スロマイシンA(1.5g, 0.0024モル)の塩化メチレン(40ml)中の溶液に、炭酸水素
ナトリウム(0.88g, 0.001モル)と無水酢酸(0.250ml,0.0025モル)を添加しついで
実施例6に記載の方法に従って、下記の物理化学定数を有する標題化合物1.4gを
得た。
スロマイシンA 2´-O-アセテート(0.760g, 0.0012モル)の塩化メチレン(15ml) 中の溶液に、ジメチルスルホキシド(1.27ml)とN,N-ジメチルアミノプロピル-エ チルカル-ボジイミド(1.335g, 0.007モル)を添加した。反応混合物を15℃に冷却
しついで撹拌しかつこの温度を保持しながら、ピリジニウムトリフルオロアセテ
ート(1.37g, 0.007モル)の塩化メチレン(5ml)中の溶液を30分間で徐々に滴下し
た。反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、更に、3時間撹拌を継続しつ
いで NaCl飽和溶液(20ml)と塩化メチレン(20ml)を添加して反応を終了させた。2N NaO
Hで反応混合物をpH 9.5のアルカリ性にした後、CH2Cl2で抽出し、有機抽出物 をNaCl飽和溶液、NaHCO3及び水で順次、洗浄しついでK2CO3上で乾燥させた。
濾過し、塩化メチレンを減圧下で蒸発させて、0.800gの油状残渣を得た。油状残
渣を室温で24時間、メタノール分解(methanolysis)にかけた(30mlのメタノール)
。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた残渣(0.625g)をジクロルメタン−メ
タノール−濃水酸化アンモニウム 90:9:0.5の系を使用するシリカゲルカラム上 での低圧クロマトグラフィーにより精製した。Rf 0.235を有する一緒にした抽出
物を蒸発させることにより、下記の物理化学定数を有するクロマトグラフィー的
に均質な標題化合物が得られた。
スロマイシンA 2´-O-アセテート(1.4g, 0.0022モル)の塩化メチレン(30ml)中 の溶液に、ジメチルスルホキシド(2.5ml)とN,N-ジメチルアミノプロピル-エチル
-カルボジイミド(2.7g, 0.014モル)を添加した。反応混合物を15℃に冷却しつい
で撹拌しかつこの温度を保持しながら、ピリジニウムトリフルオロアセテート (2.7g, 0.014モル)の塩化メチレン(10ml)中の溶液を30分間で徐々に滴下した。 実施例8に記載の方法に従って、下記の物理化学定数を有する標題化合物 1.1g を得た。
定であることが周知である中性糖、L-クラジノースの代わりに、3-ケト基を有す
ることを特徴とする新規な種類のマクロライド抗生物質、即ち、ケトライド (ketoride)がもたらされた(Agouridas C等、EP 596802 A1, 5/1994, Le Martret O, FR2697524 A1, 5/94)。ケトライドは耐性生物(resistant organism)
によって誘導されるMLS(マクロライド、リンコサミド及びストレプトグラミンB)
に対して著しく改善された生体外活性を示す(Jamijian C, Antimicrob. Agents
Chemother,1997,41,485)。 EP-A-0507595には、分子の化学的及び生物学的性質を大きく変化させるメトキ
シ基を6位に有していないということにおいて本発明の化合物とは異なる8a-アザ
-8a-ホモエリスロマイシン ラクタムが開示されている。
Claims (14)
- 【請求項1】 一般式(I) (式中、AがNH基を表し、Bが同時にC=O基を表すか又はAがC=O基を表し、Bが
同時にNH基を表し、R1はOH基又は式(II) のL-クラジノシル基を表すか又はR2と共にケトンを表し、R2は水素を表すか又
はR1と共にケトンを表し、R3は水素又はC1〜C4アルカノイル基を表す)で表
される化合物及びその無機酸及び有機酸との製剤学的に許容される付加塩。 - 【請求項2】 AがNH基を表し、BがC=O基を表し、R1が式(II)のL-クラジノ
シル基を表し、R2とR3が同一でありかつ水素を表す、請求項1に記載の化合物
。 - 【請求項3】 AがC=O基を表し、BがNH基を表し、R1が式(II)のL-クラジノ
シル基を表し、R2とR3が同一でありかつ水素を表す、請求項1に記載の化合物
。 - 【請求項4】 AがNH基を表し、BがC=O基を表し、R1がOH基を表し、R2と R3が同一でありかつ水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項5】 AがC=O基を表し、BがNH基を表し、R1がOH基を表し、R2と R3が同一でありかつ水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項6】 AがNH基を表し、BがC=O基を表し、R1がOH基を表し、R2が 水素であり、R3がC1〜C4アルカノイル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項7】 R3がアセチル基を表す、請求項6に記載の化合物。
- 【請求項8】 AがC=O基を表し、BがNH基を表し、R1がOH基を表し、R2が 水素であり、R3がC1〜C4アルカノイル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項9】 R3がアセチル基を表す、請求項8に記載の化合物。
- 【請求項10】 AがNH基を表し、BがC=O基を表し、R1とR2が一緒にケト ンを表し、R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項11】 AがC=O基を表し、BがNH基を表し、R1とR2が一緒にケト ンを表し、R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項12】 式(III) の6-O-メチルエリスロマイシンAを適当な無機又は有機塩基の存在下、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させて、式(IV) の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)及び9(Z)-オキシムの混合物を生成させ; 適当ならば、これを、シリカゲルカラム上で塩化メチレン−メタノール−濃水酸
化アンモニウム 90:9:1.5の系を使用して分離して、Rf 0.446を有する式(IVa) のクロマトグラフィー的に均質な、6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)-オキシ ムと、Rf 0.355を有する式(IVb) の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(Z)-オキシムとを取得し; ついで、反応に対して不活性な溶剤又は溶剤混合物、好ましくは、アセトン−水
混合物中で、無機塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウムの存在下、アリールス
ルホニルハライド、好ましくは、p-トルエンスルホニルクロライドを使用するベ
ックマン転位反応にかけて、式(IVa)の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(E)-オ キシムの場合には、AがNH基を表し、BがC=O基を表し、R1が式(II)のL-クラジ
ノシル基を表し、R2とR3が同一でありかつ水素を表す、一般式(I)の化合物を 生成させるか、又は、式(IVb)の6-O-メチルエリスロマイシンA 9(Z)-オキシム の場合には、AがC=O基を表し、BがNH基を表し、R1がL-クラジノシル基を表し
、R2とR3が同一でありかつ水素を表す、一般式(I)の化合物を生成させ; ついで、室温で、希薄な無機酸、好ましくは、0.25N 塩酸を作用させて、AがNH
基を表し、Bが同時にC=O基を表すか、又はAがC=O基を表し、Bが同時にNH基を
表し、R1がOH基を表し、R2とR3が同一でありかつ水素を表す、一般式(I)の化
合物を生成させ; ついで、不活性有機溶剤、好ましくは、塩化メチレン中で、4個までの炭素原子
を有するカルボン酸の無水物、好ましくは、無水酢酸を使用する選択的アシル化
反応にかけて、AがNH基を表し、Bが同時にC=O基を表すか、又はAがC=O基を表
し、Bが同時にNH基を表し、R1がOH基を表し、R2が水素であり、R3アセチル 基である、一般式(I)の化合物を生成させ; ついで、不活性有機溶剤、好ましくは塩化メチレン中で、10℃〜室温の温度で、
触媒としてのジメチルスルホキシド及びピリジニウムトリフルオロアセテートの
存在下、ジイミド、好ましくは、N,N-ジメチルアミノプロピル-エチル-カルボジ
イミドを使用する酸化にかけて、AがNH基を表し、Bが同時にC=O基を表すか又 はAがC=O基を表し、Bが同時にNH基を表し、R1がR2と共にケトンを表し、R3 がアセチル基である、一般式(I)の化合物を生成させ; ついで、低級アルコール、好ましくはメタノール中で、室温での加溶剤分解によ
り、2´位での脱アシル化反応にかけて、AがNH基を表し、Bが同時にC=O基を 表すか又はAがC=O基を表し、Bが同時にNH基を表し、R1がR2と共に、ケトン を表し、R3が水素である、一般式(I)の化合物を生成させ; ついで、必要に応じ、無機酸又は有機酸と反応させて、製剤学的に許容される付
加塩を生成させることを特徴とする、一般式(I) (式中、AがNH基を表し、Bが同時にC=O基を表すか又はAがC=O基を表し、Bが 同時にNH基を表し、R1はOH基又は式(II) のL-クラジノシル基を表すか又はR2と共にケトンを表し、R2は水素を表すか又
はR1と共にケトンを表し、R3は水素又はC1〜C4アルカノイル基を表す)で表
される化合物及びその無機酸及び有機酸との製剤学的に許容される塩の製造方法
。 - 【請求項13】 請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその製剤学的に許 容される塩を、抗菌剤として有効な量、製剤学的に許容される担体と組合せて含
有する、ヒト及び動物のバクテリアの感染の処置に有用な医薬組成物。 - 【請求項14】 請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその製剤学的に許 容される塩を、抗菌剤として有効な量、製剤学的に許容される担体と組合せてヒ
ト又は動物に投与することを特徴とする、ヒト及び動物のバクテリアの感染の処
置方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR980189A | 1998-04-06 | ||
HR980189A HRP980189B1 (en) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Novel 15-membered lactams ketolides |
PCT/HR1999/000004 WO1999051616A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002510701A true JP2002510701A (ja) | 2002-04-09 |
Family
ID=10946724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000542337A Pending JP2002510701A (ja) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | 15員ラクタム系からの新規なケトライド |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6110965A (ja) |
EP (1) | EP1070077B1 (ja) |
JP (1) | JP2002510701A (ja) |
KR (1) | KR100600463B1 (ja) |
CN (1) | CN1141312C (ja) |
AR (1) | AR019261A1 (ja) |
AT (1) | ATE241638T1 (ja) |
AU (1) | AU3046499A (ja) |
BG (1) | BG64600B1 (ja) |
BR (1) | BR9910115A (ja) |
CA (1) | CA2327775C (ja) |
DE (1) | DE69908338T2 (ja) |
DK (1) | DK1070077T3 (ja) |
EE (1) | EE04283B1 (ja) |
ES (1) | ES2200512T3 (ja) |
HK (1) | HK1036457A1 (ja) |
HR (1) | HRP980189B1 (ja) |
HU (1) | HUP0101817A3 (ja) |
IL (2) | IL138837A0 (ja) |
NO (1) | NO317982B1 (ja) |
PL (1) | PL193742B1 (ja) |
PT (1) | PT1070077E (ja) |
RU (1) | RU2211222C2 (ja) |
SI (1) | SI1070077T1 (ja) |
SK (1) | SK284169B6 (ja) |
UA (1) | UA70941C2 (ja) |
WO (1) | WO1999051616A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542254A (ja) * | 1999-04-20 | 2002-12-10 | プリバ フアルマセウトスカ インダストリヤ デイオニツコ ドルストヴオ | 新規な8a−及び9a−15員ラクタム類 |
JP2007502857A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-02-15 | プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー | O−アルキルマクロライドおよびo−アルキルアザリド誘導体、およびそれらを調製するためのレギオ選択的方法 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030099715A1 (en) * | 2000-03-28 | 2003-05-29 | Schwarz Franz Xaver | Granulated particles with masked taste |
GB0025688D0 (en) * | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
OA12845A (en) * | 2001-08-21 | 2006-09-15 | Pfizer Prod Inc | Single dose azithromycin for treating respiratory infections. |
CA2476448A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Antibiotic conjugates |
WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
WO2003070174A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
NZ537717A (en) | 2002-07-08 | 2006-04-28 | Pliva Istrazivacki Inst D | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
AU2006215315B2 (en) | 2005-01-13 | 2012-02-16 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
WO2006120541A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
CN103193840A (zh) * | 2006-05-01 | 2013-07-10 | 大正制药株式会社 | 大环内酯衍生物 |
WO2009007988A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime |
AU2010209732B2 (en) * | 2009-01-30 | 2012-12-20 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory macrolide |
WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
EP3216798A3 (en) * | 2010-12-09 | 2017-10-25 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
CN113573779A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-29 | 齐卡尼治疗股份有限公司 | C10-亚烷基取代的13元大环内酯及其用途 |
WO2021084411A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hikal Limited | Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04290893A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-10-15 | Roussel Uclaf | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 |
JPH05239086A (ja) * | 1991-04-05 | 1993-09-17 | Merck & Co Inc | 8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシン環式ラクタム |
JPH08506596A (ja) * | 1993-05-19 | 1996-07-16 | ファイザー・インク. | アジスロマイシンの中間物質 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシンa誘導体 |
US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1998
- 1998-04-06 HR HR980189A patent/HRP980189B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/127,764 patent/US6110965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-04 UA UA2000106059A patent/UA70941C2/uk unknown
- 1999-04-02 IL IL13883799A patent/IL138837A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 SI SI9930366T patent/SI1070077T1/xx unknown
- 1999-04-02 BR BR9910115-7A patent/BR9910115A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 CA CA002327775A patent/CA2327775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 PL PL99343441A patent/PL193742B1/pl unknown
- 1999-04-02 KR KR1020007011140A patent/KR100600463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 ES ES99911955T patent/ES2200512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 EE EEP200000587A patent/EE04283B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 AT AT99911955T patent/ATE241638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 DE DE69908338T patent/DE69908338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 CN CNB998063568A patent/CN1141312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 WO PCT/HR1999/000004 patent/WO1999051616A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-02 AU AU30464/99A patent/AU3046499A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 RU RU2000128042/04A patent/RU2211222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 JP JP2000542337A patent/JP2002510701A/ja active Pending
- 1999-04-02 PT PT99911955T patent/PT1070077E/pt unknown
- 1999-04-02 DK DK99911955T patent/DK1070077T3/da active
- 1999-04-02 SK SK1502-2000A patent/SK284169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EP EP99911955A patent/EP1070077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 HU HU0101817A patent/HUP0101817A3/hu unknown
- 1999-04-05 AR ARP990101519A patent/AR019261A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138837A patent/IL138837A/en unknown
- 2000-10-05 NO NO20005015A patent/NO317982B1/no unknown
- 2000-11-06 BG BG104913A patent/BG64600B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-24 HK HK01107415A patent/HK1036457A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04290893A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-10-15 | Roussel Uclaf | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 |
JPH05239086A (ja) * | 1991-04-05 | 1993-09-17 | Merck & Co Inc | 8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシン環式ラクタム |
JPH08506596A (ja) * | 1993-05-19 | 1996-07-16 | ファイザー・インク. | アジスロマイシンの中間物質 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6009051346, Tetrahedron, Volume 53, Issue 50,1997, p16923−16944 * |
JPN6009051347, Antimicrobial Agents and Chemother., (1989), 33(9), p1419−1422 * |
JPN6009051349, The Journal of Antibiotics,1992, 46(4), p647−660 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542254A (ja) * | 1999-04-20 | 2002-12-10 | プリバ フアルマセウトスカ インダストリヤ デイオニツコ ドルストヴオ | 新規な8a−及び9a−15員ラクタム類 |
JP2007502857A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-02-15 | プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー | O−アルキルマクロライドおよびo−アルキルアザリド誘導体、およびそれらを調製するためのレギオ選択的方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002510701A (ja) | 15員ラクタム系からの新規なケトライド | |
EP1234833A2 (en) | Preparation of crystalline azithromycin dihydrate. | |
CA2306963C (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
EP1631575B1 (en) | NEW 3-DECLADINOSYL 9a-N -CARBAMOYL AND 9a-N -THIOCARBAMOYL DERIVATIVES OF 9-DEOX-9-DIHYDRO-9a-AZA-9A-HOMOERYTHROMYCIN A | |
WO2010015703A2 (en) | Novel 6-o-substituted 15-membered 8a- and 9a-lactams | |
JP2002534432A (ja) | オレアンドマイシンのクラスからの新規誘導体 | |
JPH11255793A (ja) | 9−デオキソ−9a−N−エテニル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのβ,β−ジ置換誘導体 | |
MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
EP1562966A1 (en) | SUBSTITUTED 9A-N-[N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL] AND 9a-N-[N'-(B-CYANEOTHYL)-N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL] DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-HOMOERITHRONOLIDE A |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060323 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100208 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100304 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100609 |