JPH05239086A - ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン環式ラクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式の、８ａ−アザ−８ａホモエリスロ
マイシンのラクタムならびにその医薬的に許容される塩
およびエステル、上記ラクタム化合物等の抗生物質有
効量を含有する医薬組成物。 （式中、Ｒは水素またはＣ_1-10アルキルを意味する。） 【効果】 上記化合物は抗生物質として、または他のマ
クロライド系抗生物質合成のための中間体として有用な
マクロライドである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗菌作用を有する新規な化合物
群に関し、これら化合物は、哺乳動物の細菌感染症の治
療に有効である。また、本化合物自体は、他の抗菌化合
物の合成において中間体として役立つ。より具体的に
は、本発明は、公知のマクロライド系抗生物質、エリス
ロマイシンＡ、すなわち下記構造式の化合物の誘導体に
関する。

【化５】

【０００２】より具体的には、本発明は下記構造式の化
合物に関する。

【化６】

【０００３】（式中、Ｒは水素またはＣ_1-10アルキルを
意味する）。さらに、本発明は、新規な薬剤組成物およ
びその抗生物質としての使用法も提供するものである。
すなわち、本発明は、下記式の新規化合物、１５環員マ
クロライド系抗生物質の環式ラクタムに関する。

【化７】

【０００４】（式中、Ｒは水素またはＣ_1-10アルキルを
意味する）。本発明は、上記した化合物の医薬的に許容
される塩およびエステルも含む。塩は、一般に式IIの化
合物を不活性溶剤中で化学当量の適当な酸と化合させる
ことによって生成される酸付加塩として製造される。塩
は、このあと溶剤を蒸発させることによって、あるい
は、塩が自然に沈殿する場合は、濾過により、あるい
は、助溶剤または非極性助溶剤を使用して沈殿させ、続
いて濾過することによって回収される。

【０００５】代表的塩およびエステルの例を以下に示
す。酢酸塩およびエステル、ベンゼンスルホン酸塩およ
びエステル、安息香酸塩およびエステル、炭酸水素塩、
硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エチ
レンジアミンテトラ酢酸カルシウム、カムシレート、炭
酸塩およびエステル、塩化物塩、クラビュラナート(Cla
vulanate) 、クエン酸塩およびエステル、エチレンジア
ミンテトラ酢酸塩およびエステル、エジシレート(Edisy
late) 、エストレート(Estolate)、エシレート(Esylat
e) 、コハク酸エチル、フマル酸塩およびエステル、グ
ルセプテート、グルコヘプトナート、グルコナート、グ
ルタミン酸塩およびエステル、グリコリルアルサニル酸
塩およびエステル、ヘキシルレゾルシン酸塩およびエス
テル、ハイドラバミン、ハイドロブロマイド、ハイドロ
クロライド、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩およびエステ
ル、ラクトン酸塩およびエステル、ラクトビオン酸塩お
よびエステル、ラウリン酸塩およびエステル、リンゴ酸
塩およびエステル、マレイン酸塩およびエステル、マン
デル酸塩およびエステル、メシレート、硫酸メチル、ム
コ酸塩およびエステル、ナプシラート、硝酸塩およびエ
ステル、オレイン酸塩およびエステル、シュウ酸塩およ
びエステル、パモイン酸塩およびエステル（エンボナー
ト）、パルミチン酸塩およびエステル、パントテン酸塩
およびエステル、ホスフェート／ジホスフェート、ポリ
ガラクトロナート、サリチル酸塩およびエステル、ステ
アリン酸塩およびエステル、セバシン酸塩およびエステ
ル、タンニン酸塩およびエステル、酒石酸塩およびエス
テル、テオクレート、トシレート、トリエチオオドーデ
(Triethiodode)、吉草酸塩およびエステル。本明細書に
おいて、“薬理学的有効量”の語は、研究者または臨床
医によって探究されている組織、系または動物の生物学
的または医薬的反応を引き出すような薬剤の量を意味す
る。本明細書において、“抗生物質的有効量”の語は、
ホスト生物がその感染症に打ち克つことができるような
態様で、細菌を抑制するのに十分なレベルの感染部位に
おける抗菌作用を達成する抗生化合物の量を意味する。

【０００６】本明細書で、“アルキル”とは１乃至１０
個の炭素原子を有する環状または線状の直鎖状または分
枝鎖状アルカン、または１またはそれ以上の不飽和度の
２乃至１０炭素原子を有する環状または線状の直鎖状ま
たは分枝鎖状アルケンを意味する。式IIの化合物は、入
手の容易な出発物質、試薬および常用合成法を使用して
以下に記載する詳細な説明および実施例あるいはその変
法に従って容易に製造することができる。全体的な製造
プロセスは次ぎのフローシートＩに示されている。この
フローシートによる化合物IIに至る諸工程は以下に詳細
に説明されている。それらの反応において、当業者にと
って公知の変更や別法を使用することも可能であるが、
それらについてはここでは詳細には記載しない。

【化８】

【０００７】（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの（９Ｚ）異性体への異性化 下記構造式：

【化９】

【０００８】の（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡが、単工程法で、下記構造
式：

【化１０】

【０００９】の（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡを、プロトン溶剤または非
プロトン溶媒の存在で、塩基と反応させることによって
得られる。好ましくは、塩基はアルカリ金属水酸化物で
あり、溶媒はアルコールである。最も好ましくは、塩基
は水酸化リチウム（一水和物として）であり、溶媒はエ
タノールである。この異性化工程を最適化するために
は、化合物(IV)のヒドロキシイミノ基を実質的に脱プロ
トン化するために十分な塩基が必要である。さらに、オ
キシムアニオンが反応条件下で本異性化工程の完遂のた
めに必要な時間安定であることが必要である。塩基を(I
V)へ付加する際、下記化学方程式で示されるような平衡
状態が生じる。

【化１１】

【００１０】式中、⁺ Ｍは適当な対イオンである。アニ
オンに対して実施される仕上げ操作は、オキシムアニオ
ンをプロトン化して中性オキシム生成物混合物を得る操
作を包含し、この混合物から所望のＺ−異性体が、結晶
化あるいはクロマトグラフィーとそれに続く結晶化によ
って単離される。平衡混合物中のＥオキシムアニオンと
Ｚオキシムアニオン（および仕上げ後の中性オキシム）
の相対的量は複数のファクターに依存しかつそれにより
制御可能である。それらのファクターには次ぎのものが
含まれる。（ａ）塩基試薬の強度と量、（ｂ）対イオン
⁺ Ｍのサイズと分極性、（ｃ）反応溶媒、（ｄ）反応温
度。適当な塩基は水酸化物、アルコキシド、カーボネー
ト、金属アミド、アミン、金属水素化物などである。下
記の試薬リストは、適当な塩基と溶媒を例示するための
ものである。このリストは網羅的なものではなく、当業
者に公知の他の塩基および溶媒を除外するものではな
い。好ましい塩基と溶媒には＊印がつけられており、最
も好ましいものには＋印がつけられている。

【００１１】塩基 １．水酸化物 ＊＋ ＬｉＯＨ 水酸化リチウム ＊＋ ＮａＯＨ 水酸化ナトリウ
ム ＊ ＫＯＨ 水酸化カリウム ＣｓＯＨ 水酸化セシウム Ｃａ（ＯＨ）₂ 水酸化カルシウム Ｍｇ（ＯＨ）₂ 水酸化マグネシウム ＊ Ｍｅ₄ ＮＯＨ テトラメチルア
ンモニウム水酸化物 ＢｎＭｅ₃ ＮＯＨ ベンジルトリメチルアンモニ
ウム水酸化物 Ｅｔ₄ ＮＯＨ テトラエチルアンモニ
ウム水酸化物 Ｂｕ₄ ＮＯＨ テトラブチルアンモニ
ウム水酸化物 ２．アルコキシド ＊＋ ＬｉＯＭｅ リチウムメトキ
シド ＊＋ ＬｉＯＥｔ リチウムエトキ
シド ＬｉＯｉＰｒ リチウムイソプロポキ
シド ＬｉＯｎＢｕ リチウムｎ−ブトキシ
ド ＬｉＯｓＢｕ リチウムｓｅｃ−ブト
キシド ＊＋ ＮａＯＭｅ ナトリウムメト
キシド ＊＋ ＮａＯＥｔ ナトリウムエト
キシド ＮａＯＰｒ ナトリウムｎ−プロポ
キシド ＮａＯｉＰｒ ナトリウムイソプロポ
キシド ＮａＯｎＢｕ ナトリウムｎ−ブトキ
シド ＮａＯｓＢｕ ナトリウムｓｅｃ−ブ
トキシド ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド ＮａＯＳｉＭｅ₃ ナトリウムトリメチル
シラノエート ＮＯＭｅ カリウムメトキシド ＊ ＫＯＥｔ カリウムエトキ
シド ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド ＫＯＳｉＭｅ₃ カリウムトリメチルシ
ラノエート ＫＯｓＢｕ カリウムｓｅｃ−ブト
キシド ＣｓＯｔＢｕ セシウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド Ｃａ（ＯＭｅ）₂ カルシウムメトキシド ＊ Ｍｇ（ＯＥｔ）₂ マグネシウムエ
トキシド Ｔｉ（ＯＥｔ）₄ チタニウム(IV)エトキ
シド Ｔｉ（Ｏｉｐｒ）₄ チタニウム(IV)イソプ
ロポキシド ＢｎＭｅ₃ ＮＯＭｅ ベンジルトリメチルアンモニウ
ムメトキシド

【００１２】３．カーボネート Ｋ₂ ＣＯ₃ 炭酸カリウム ＊ Ｃｓ₂ ＣＯ₃ 炭酸セシウム Ｎａ₂ ＣＯ₃ 炭酸ナトリウム ４．アミド（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＮＨ₂ リチウムアミド ＬｉＮＭｅ₂ リチウムジメチルアミ
ド ＊ ＬｉＮｉＰｒ₂ リチウムジイソ
プロピルアミド ＬｉＮ（Ｃ₆ Ｈ₁₁）₂ リチウムジシクロヘキ
シルアミド ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド ＮａＮＨ₂ ナトリウムアミド ＫＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド ５．アミン ＊ ＴＭＧ １，１，３，３−テト
ラメチルグアニジン ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン プロトンスポンジ １，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン ６．水素化物（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＨ 水素化リチウム ＊ ＮａＨ 水素化ナトリウ
ム ＫＨ 水素化カリウム ７．溶媒 ａ．プロトン性 Ｈ₂ Ｏ（アルコール溶媒と組合せて一般に使用される） ＊＋ ＭｅＯＨ メタノール ＊＋ ＥｔＯＨ エタノール ＊ ｉＰｒＯＨ イソプロパノー
ル ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール ｓ−ＢｕＯＨ ｓｅｃ−ブタノール ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール ｂ．非プロトン性 ｉ．非極性（このグループは一般にプロトン性または極
性溶媒と組み合わせて使用される） Ｅｔ₂ Ｏ ジエチルエーテル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＰｈＭｅ トルエン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ジクロロメタン ＣＨＣｌ₃ クロロホルム ii．極性 ＊ ＤＭＦ ジメチルホルム
アミド ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド ＤＭＩ １，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン ＊ ＮＥＰ １−エチル−２
−ピロリジノン ＊ ＮＭＰ １−メチル−２
−ピロリジノン ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロ
アミド ＭｅＮＯ₂ ニトロメタン ＊ ＭｅＣＮ アセトニトリル ジオキサン ピリジン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド

【００１３】好ましくは、異性化は溶媒に対してＥ−オ
キシム１乃至２５％ｗ／ｖ、最も好ましくは１０％ｗ／
ｖの濃度で実施される。塩基の使用量は出発Ｅ−オキシ
ムの量を基準にして好ましくは１．０乃至１０．０モル
当量、より好ましくは１．０乃至３．０モル当量、最も
好ましくは２．０モル当量である。反応は一般に０乃至
８０℃の温度、より好ましくは２２乃至２５℃の温度で
実施される。反応時間は０．５時間乃至２０日間であり
得るが、２０乃至２４時間実施するのが最も好ましい。 （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡのベックマン転位

【化１２】

【００１４】（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ(III) の８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシン生成物（II）、（Ｖ）および（V
I）への変換はベックマン転位〔"Comprehensive Organi
c Chemistry".,I.O.Sutherland （編集）１９７９、ニ
ューヨーク、Pergamon Press社出版、３９８−４００頁
および９６７−９６８頁参照〕によって行なわれる。一
般的にいえば、ケトオキシムのベックマン転位はカルボ
キシアミドに導かれ、環系内の特別な関係によっては、
環拡大されたラクタムに導かれる。この転位のメカニズ
ムはつぎのとおりである。すなわち最初にオキシムヒド
ロキシ基が１つの脱離基に変換され、この脱離基が該脱
離基に対してanti位置にあるオキシム炭素置換分の附随
的移動と共に消失する。水性媒質中では、これによって
形成された中間体ニトリルウムカチオンは通常、水と反
応してアミド生成物を与える。このニトリリウム中間体
は他の適当な求核性物質によって捕捉されることもあ
り、その結果としてイミドやアミドのごときイミノ生成
物が与えられる。上記ベックマン転位は酸性、中性また
は塩基性の各種条件で実施されている。この変換反応を
促進する普通の酸性試薬の例は濃硫酸、ポリリン酸、塩
化チオニル、五塩化リン、二酸化硫黄、ギ酸などであ
る。これら試薬すべてが全般的にオキシム(III) の転位
のために適用できるものではない。なぜならば、このマ
クロイド分子、特にそのクラジノース糖残基は酸性条件
に対して敏感であるからである。有効的なベックマン転
位は、キシレン中でシリカゲルと共にオキシムを加熱す
ることによっても、あるいは温和な塩基性条件下、ヘキ
サメチルリン酸アミド中でオキシムを加熱することによ
っても起こる。これらの条件は化合物(III) を生成物
（II）、（Ｖ）、（VI）へ変換するために特に有用なも
のではない。なぜならばかかる反応条件はオキシム官能
基の異性化に抗するものであるからである。ベックマン
転位を実施するための好ましい方法は、最初にオキシム
基をアルキルスルホニルハロゲン化物、アリールスルホ
ニルハロゲン化物またはアリールスルホン酸水素化物を
使用してＯ−スルホニル化するものである。これにより
生成された中間生成物のオキシムスルホナートは単離す
ることができるが、より一般的実施法として、その場で
転位生成物に変換することができる。スルホニル化と転
位の反応は通常有機塩基または無機塩基の存在で実施さ
れる。この方法はオキシム(III) を転位生成物（II）、
（Ｖ）、（VI）へ変換するために特に有用である。オキ
シム(III) の転位を実施するために好ましいスルホニル
化試薬の例としては、塩化メタンスルホニル、塩化ベン
ゼンスルホニル、塩化４−アセトアミドベンゼンスルホ
ニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホン
酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが考慮さ
れる。この反応は炭酸水素ナトリウムや炭酸カリウムの
ごとき無機塩基の存在で、あるいは、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンのごとき有機塩基の存在で実
施される。適当な溶媒の例は、水とアセトンまたは水と
ジオキサンのごとき水性混合物ならびにジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ピリジ
ンのような有機溶媒である。有機溶媒の混合物、特にピ
リジンを含む混合物は特に有用である。反応は一般に−
２０℃乃至５０℃の反応温度において、スルホニル化剤
の１乃至３モル当量と塩基の１またはそれ以上のモル当
量を使用して実施される。しばしばピリジンが溶媒兼塩
基として使用される。オキシム(III) のベックマン転位
から得られる各生成物の分布は使用された特定の反応条
件に依存する。たとえば、転位反応が塩化ｐ−トルエン
スルホニルと炭酸水素ナトリウムを使用して水性アセト
ン中で実施された場合、主たる生成物はラクタム（II）
と６，９−架橋イミノエーテル（Ｖ）である。他方、反
応がピリジン中、塩化ｐ−トルエンスルホニルのごとき
無水条件で実施された場合は、主たる生成物は６，９−
架橋イミノエーテル（Ｖ）と９，１２−架橋イミノエー
テル（VI）である。

【００１５】オキシム(III) のベックマン転位により得
られた生成物は、クロマトグラフィーによって都合よく
精製される。たとえば、ラクタム（II）はシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーによって、あるいは、逆相高
圧液体クロマトグラフィーによって容易にイミノエーテ
ル（Ｖ）から分離される。また、生成物（Ｖ）と（VI）
もクロマトグラフィー法によって分離することができ
る。かくして得られた生成物（VI）はニトロメタンから
の結晶化によりさらに精製することができる。前記した
ように、無水条件下でのオキシム(III) のベックマン転
位は６，９−架橋イミノエーテル（Ｖ）と９，１２−架
橋イミノエーテル（VI）とからなる生成物混合物を与え
る。９，１２−架橋生成物、すなわちＣ−１２の位置に
おいてヒドロキシル基によって中間体ニトリリウム体の
立体選択的分子内トラッピングにより生成される生成物
は、最初はイミノ二重結合に関して異性体である主量形
態と少量形態との混合物として単離される。この最初の
異性体混合物は溶液中でも、あるいは泡状粗生成物とし
て貯蔵中においても、室温において、ほぼ１：１の異性
体混合物となって平衡に達する。最初に形成される主た
る異性体はその混合物をニトロメタン溶液から結晶化す
ることによって単離することができる。

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【００１６】Ｒが１乃至１０個の炭素原子を有するアル
キル置換基である式（II）の化合物はフローシートII、
III 、IVに図示した方法によって容易に製造することが
できる。フローシートIIにおいて、非置換ラクタム（I
I、Ｒ＝Ｈ）は、最初に次ぎのアルキル化工程でヒドロ
キシル基を保護するためシリル化される。Ｏ−シリル化
は各種の試薬を使用して容易に実施することができ、一
般に、利用可能なヒドロキシル基の３乃至５個が保護さ
れた生成物が得られる。シリル化の程度は使用された具
体的な条件ならびにシリル化剤の使用量に依存する。た
とえば、２，６−ルチジン含有ジクロロメタン中過剰の
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを使
用した場合、あるいは、ピリジン中過剰のビス（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）
を使用した場合には、過シリル化中間生成物(VII) が与
えられる。Ｎ−アルキル化はシリル化中間生成物(VII)
を強塩基とアルキル化剤で処理することによって実施さ
れる。適当な塩基を非限定的に例示すれば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムおよびリチ
ウムジイソプロピルアミドである。アルキル化剤は式Ｒ
Ｘで表わされるものである。ここでＸは臭化物、ヨウ化
物、メタンスルホナート（ＯＭｓ）、ｐ−トルエンスル
ホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナ
ート（ＯＴｆ）を意味する。このアルキル化反応は通常
非水性溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ジメトキシエタンあるいはこれらの混合
物中で実施される。特に好ましいアルキル化法において
は、ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムを使用
してラクタム基を脱プロトン化し、次いで所望のアルキ
ル置換基を導入するためヨウ化アルキルまたは臭化アル
キルが添加されれる。

【００１７】生成したＮ−アルキル化、Ｏ−シリル化中
間生成物(VII) は多数の公知技術のいずれかを使用して
脱シリル化される。代表的な実施方法は酢酸水溶液中で
の加水分解、あるいは、ピリジン中のフッ化水素、ある
いは好ましくは、テトラヒドロフラン中のテトラブチル
アンモニウムフッ化物のごときフッ化物ベースの試薬を
使用する方法である。得られた最終生成物（II）はシリ
カゲルクロマトグラフィー、直接的結晶化、あるいはク
ロマトグラフィーと結晶化の併用によって都合よく精製
することができる。アグリコン環の８ａ−位にアルキル
置換基を導入するための別の方法がフローシートのIII
とIVに示されている。全般的な化学的方法は１）デソサ
ミンジメチルアミノ基をそのオキシドに変換することに
よる保護、２）イミド化基のＮ−アルキル化、３）アル
キル化イミド化基のラクタム基への加水分解、および
４）糖Ｎ−オキシドの脱酸素化からなるが、２つの図式
中では同じである。両図式の違いは出発物質イミノエー
テルの特定構造の点のみである。すなわち、９，１２−
架橋中間生成物（VI）が使用されるか６，９−架橋中間
生成物（Ｖ）が使用されるかの相違である。各反応は２
つの図式で等価であるから、説明はフローシートIII の
みに限定する。ただし、その説明はフローシートIVにも
該当するものであることを理解されたい。フローシート
のIII の最初の工程は、デソサミンジメチルアミノ基を
その対応するＮ−オキシド誘導体（IX）に変換すること
による、アルキル化に対する保護である。この変換は、
ジクロロメタン中ｍ−クロロペル安息香酸のごとき酸化
剤を使用して、あるいはメタノール中水性過酸化水素を
使用して容易に実施される。生じた生成物のイミド化基
は、不活性有機溶媒中で強力なアルキル化剤を使用して
Ｎ−アルキル化される。このための適当な組合せはジク
ロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンのごとき溶
媒中でのヨウ化アルキル、アルキルトリフルオロメタン
スルホナートまたはトリアルキルオキソニウム塩の使用
である。これにより生成された四級化イミド化物（Ｘ）
は塩基性条件下で容易にＮ−置換ラクタム中間生成物
（XI）へ加水分解される。（Ｘ）から（XI）への変換の
ための代表的試薬は濃水性アンモニアまたは水性エタノ
ール中の水酸化ナトリウムである。フローシートIII の
最後の工程はデソサミニルＮ−オキシド基の脱酸素反応
である。この変換反応はトリフェニルホスフィンのごと
き脱酸素化剤を使用して、あるいは、パラジウム触媒ま
たはプラチナ触媒の存在下で水素添加することによって
実施される。前記のごとく、最終生成物（II）はクロマ
トグラフィーまたは結晶化によって精製することができ
る。

【００１８】抗生物質として、式（II）の化合物は錠
剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキジール、着色
甘味剤、懸濁液、シロップ、エマルジョンなどの経口投
与製剤の形態で投与することができる。同様に静脈注
射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉注射など製薬分野の当
業者にとって公知の形態で投与することができる。一般
的には経口投与が好ましい。本化合物の有効かつ非有害
的量が哺乳動物の抗生物質として使用することができ
る。式（II）の化合物を使用する投与処方は各種のファ
クターを考慮して決定される。たとえば、患者のタイ
プ、種、年令、重量、性別、医療条件、さらには処置さ
れるべき症状の重さ、投与ルート、患者の腎機能および
肝機能、さらに使用される特定化合物またはその塩の種
類などのファクターを考慮して決定される。通常の医者
および獣医であれば症状の進行を予防、抑制または阻止
するために必要な有効薬剤量を容易に決定しそして処方
を与えることができる。意図される薬効を得るための式
（II）の化合物の投与量は、１日あたり体重１Kgにつき
約０．２mg（mg／Kg／日）から１２０mg／Kg／日の範囲
であり、好ましくは４乃至５０mg／Kg／日である。本化
合物は、一日の投与量を一回で投与するか、あるいは、
一日の投与量を２、３、または４回に分けて投与するの
が有利である。さらにまた、式（II）の化合物は適当な
ビヒクルを使用して局所剤、耳用製剤または眼科製剤の
形で投与することもできる。

【００１９】式（II）の化合物の使用方法としては、こ
の化合物を活性成分とし、典型的には適当な薬剤稀釈
剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書ではこれらをまと
めて「キャリヤ」物質という）に配合して投与する方法
が考慮される。キャリヤの選択は投与される薬の形態、
すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ
などの形態を考慮し、かつ通常の薬剤投与の実際を考慮
しておこなわれる。たとえば、錠剤またはカプセルの形
態で経口投与するためには、活性薬成分を経口用非毒性
の医薬的に許容される不活性キャリヤたとえばラクトー
ス、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどに
配合することができる。また、液体の形で経口投与する
ためには、活性経口薬成分を任意の経口用非毒性の医薬
的に許容される不活性キャリヤたとえばエタノール、グ
リセリン、水などに配合することができる。さらに、所
望または必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊
剤、着色剤などを配合することもできる。適当な結合剤
の例はスターチ、ゼラチン、天然糖たとえばグルコース
またはβ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成
ゴムたとえばアカシアゴム、トラガカントゴムまたはア
ルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポ
リエチレングリコール、ワックスなどである。崩壊剤の
例はスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンガムなどであるが、これらに限定される
ものではない。式（II）の化合物はさらにリポゾーム送
達系たとえば小型単層小胞、大型単層小胞、多層小胞の
形態で投与することもできる。リポゾームは各種のリン
脂質、たとえば、コレステロール、ステアリルアミンま
たはホスファチジルコリンなどから構成することができ
る。式（II）の化合物はさらに、目標到達可能な薬物キ
ャリヤとしての可溶性重合体と組合せることもできる。
このような重合体の例をあげればポリビニルピロリド
ン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリ
ルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトア
ミド−フェノールあるいはパルミトイル残基によって置
換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンである。さ
らに、式（II）の化合物は、薬剤の制御された放出を達
成するために有用な生物分解可能な重合体と組合せるこ
ともできる。このような重合体の例を示せばポリラクト
ン酸、ポリグリコール酸、ポリラクトン酸とポリグリコ
ール酸との共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートな
らびにヒドロゲルの架橋結合されたまたは両親媒性のブ
ロック共重合体である。以下、本発明を説明するための
実施例を記載する。なお、これら実施例については、上
記に例示された別の塩基や溶剤を使用するなどの当技術
分野に通常の知識を有する者にとって公知の多くの変更
が可能であることを理解されたい。

【００２０】実施例１

【化１８】

【００２１】（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ ピリジン（５００mL）に、エリスロマイシンＡ（１００
ｇ、純度約９５％、０．１２９mol 、アルドリッヒケミ
カル社．，ミルオーキー，ウィスコンシン，Aldrich Ch
emical Inc.,Milwaukee,Wisconsin ）を含む溶液に、ヒ
ドロキシルアミンハイドロクロライド（２２４ｇ、３．
２３mol ）を添加した。この得られた混合物を室温で２
７時間攪拌し、次いで減圧下、約４０℃で濃縮した。こ
の半固体の残渣を高減圧下に一夜置き、次いでエタノー
ル（６００mL）と共に１５分間攪拌し、濾過した。採集
した固体を熱エタノール（５０℃）で洗浄した。濾液と
洗浄液をまとめたものを減圧下で蒸発させ淡青色の泡状
物質を得た。この泡状物質を、水（８５０mL）と振盪
し、濃厚な乳濁液を得、これを室温で２．５時間攪拌す
ることにより、濾過し得る沈殿物を得た。この沈殿物を
採集し、水（１５０mL）で洗浄、減圧下で乾燥し、白色
の固体（１１７．７ｇ）を得た。この粗製の、オキシム
ハイドロクロライドを、５％の重炭酸ナトリウム水溶液
（１０００mL）と、メチレンクロライド（１０００mL）
中に懸濁させ、この混合物を攪拌しながら、５Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液を添加してpH９．５に調整した。各
層を分離し、水性部を酢酸エチル（５００mL）と、エチ
ルエーテル（５００mL）で抽出した。まとめた有機層と
抽出液を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過後、減圧下
で蒸発させ白色の固体（９２．３ｇ）を得た。この固体
を熱酢酸エチル（２５０ml）に溶解し、この溶液を熱ヘ
キサン（４００mL）で稀釈し、一夜冷蔵庫内に置いた。
（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの結晶を得、これを氷冷ヘキサン（２５０
ml）で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色結晶（８８．５
ｇ）を得た。 ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）３５６０，３４００（ｂｒ），２
９８０，２９５０，１７３５，１４６０，１３８９，１
１６５，１１１０，１０８５，１０５０，ａｎｄ １０
１０ｃｍ^-1．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０５（ｄｄ，Ｈ−１
３），４．９０（ｄ，Ｈ−１”），４．３８（ｄ，Ｈ−
１’），４．０１（ｍ，Ｈ−５”），３．９９（ｄ，Ｈ
−３），３．７４（ｍ，Ｈ−８），３．６６（ｓ，Ｈ−
１１），３．５４（ｄ，Ｈ−５），３．４５（ｍ，Ｈ−
５’），３．２８（ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．２３（ｄｄ，
Ｈ−２’），２．９６（ｔ，Ｈ−４”），２．８７
（ｍ，Ｈ−２），２．６４（ｑ，Ｈ−１０），２．４３
（ｍ，Ｈ−３’），２．３２（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），
２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），１．９８（ｍ，Ｈ−
４），１．８７（ｍ，Ｈ−１４ａ），１．６３（ｍ，Ｈ
−４’ｅｑ），及び１．４６（ｓ，６−ＣＨ₃ ）．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ５．１９（ｄｄ，Ｈ−１
３），４．４８（ｄ，Ｈ−１’），４．１５（ｄｑ，Ｈ
−５”），３．９８（ｄ，Ｈ−３），３．７６（ｍ，Ｈ
−８），３．７０（ｍ，Ｈ−５’），３．６７（ｓ，Ｈ
−１１），３．５８（ｄ，Ｈ−５），３．３３（ｓ，Ｏ
ＣＨ₃ ），３．２３（ｄｄ，Ｈ−２’），３．０１
（ｄ，Ｈ−４”），２．９２（ｍ，Ｈ−２），２．７２
（ｍ，Ｈ−１０），２．７０（ｍ，Ｈ−３’），２．４
３（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）
₂ ），２．０１（ｍ，Ｈ−４），１．８８（ｍ，Ｈ−１
４ａ），１．７２（ｍ，Ｈ−４’ｅｑ），１．５８（ｄ
ｄ，Ｈ−２”ｂ），１．４８（ｍ，Ｈ−１４ａｘ），
１．４５（ｓ，６−ＣＨ₃ ），１．２６（ｄ，５”−Ｃ
Ｈ₃ ），１．２３（ｓ，３”−ＣＨ₃ ），１．１４
（ｓ．１２−ＣＨ₃ ），１．１０（ｄ，４−ＣＨ₃ ），
１．０５（ｄ，８−ＣＨ₃ ），及び０．８４（ｔ，ＣＨ
₂ ＣＨ ₃ ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７５．３，１７１．
３，１０３．１，９６．３，８３．５，８０．３，７
８．１，７７．１，７５．１，７４．３，７２．６，７
１．２，７０．９，６８．８，６５．４，６５．３，４
９．４，４４．６，４０．３，３８．８，３７．８，３
５．１，３２．６，２９．２，２７．０，２５．４，２
１．５，２１．３，１８．７，１８．６，１６．３，１
４．３，１０．６，及び９．３．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１７７．５，１７１．
６，１０４．０，９８．０，８４．２，８１．２，７
９．３，７８．３，７６．３，７４．２，７２．９，７
２．２，６９．０，６６．７，６５．２，５０．０，４
６．３，４０．７，３９．３，３６．２，３２．０，２
７．４，２６．７，２２．３，２２．０，２１．６，１
９．３，１９．１，１７．３，１６．６，１４．８，１
１．２，及び１０．２． ＥＩ マススペクトラム ｍ／ｚ ７４８，５９０，５
７４，４６２，４３１，４１６，３９８，１７４，１５
９，１５８，及び１１６．

【００２２】実施例２

【化１９】

【００２３】（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの、（９Ｚ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡへの変換 方法１ 無水エタノール（２００mL）に、水酸化リチウム−水加
物（２．２５ｇ，５３．５mMol) を含む溶液を攪拌しな
がら、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ，２６．７mmol) を添
加した。この溶液を窒素で覆い、室温で一夜攪拌した。
溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を塩水（１２０mL）と、
酢酸エチル（２００mL）に分配した。この混合液のpH
を、塩酸を用いて、１１から９．３に調節した。酢酸エ
チルを除き、塩水をさらに酢酸エチル（２×２００mL）
を用いて再抽出した。酢酸エチル抽出液をまとめ、塩水
（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水
し、濾過後減圧下で蒸発させ、泡状物（約２０ｇ）を得
た。この粗製のオキシム混合物を塩化メチレン（２２０
mL）に溶解させ、室温で１時間攪拌し、濾過可能の白色
固体（１８．７ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル（１
００mL）に溶解させ、ニトロメタン（１００mL）で稀釈
し、減圧下で５０mLの溶剤を蒸発させた。別のニトロメ
タン（５０mL）を加え、減圧下で８０mLの溶剤を蒸発さ
せた。この溶液に（９Ｚ）−アイソマ−を接種し、室温
で３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をニ
トロメタン（２０mL）で濯ぎ、窒素気流中で乾燥させ、
白色結晶の（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡ（１４．８ｇ，収率７４％）を
得た。 融点１５７−１６４℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３６８０，３４３５（ｂｒ），２９
７０，２９４０，１７２５，１４５５，１３７５，１３
４５，１１６５，１１０５，１０８５，１０４５，１０
０５，及び９５０ｃｍ^-1．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０１（ｄｄ，Ｈ−１
３），４．８７（ｄ，Ｈ−１”），４．４０（ｄ，Ｈ−
１’），３．９８（ｍ，Ｈ−３ ａｎｄ Ｈ−５”），
３．８０（ｓ，Ｈ−１１），３．４９（ｍ，Ｈ−５ ａ
ｎｄ Ｈ−５’），３．２７（ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．２
１（ｄｄ，Ｈ−２’），２．９９（ｍ，Ｈ−４”），
２．８（ｍ，Ｈ−８，Ｈ−２ ａｎｄ Ｈ−１０），
２．７４（ｍ，Ｈ−１０），２．４３（ｍ，Ｈ−
３’），２．３２（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），２．２７
（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），１．９１（ｍ，Ｈ−４），
１．８７（ｍ，Ｈ−１４ａ），１．６３（ｍ，Ｈ−４’
ｅｑ），１．５１（ｍ，Ｈ−２”ｂ ａｎｄＨ−７），
１．４２（ｍ，Ｈ−１４ａｘ），１．３７（ｓ，６−Ｃ
Ｈ₃ ），１．２８（ｄ，１０−ＣＨ₃ ），１．２４
（ｄ，５”−ＣＨ₃ ），１．１９（ｓ，３”−ＣＨ
₃ ），１．１８（ｄ，５’−ＣＨ₃ ），１．１２（ｄ，
２−ＣＨ₃ ），１．１１（ｓ，１２−ＣＨ₃ ），１．０
８（ｄ，８−ＣＨ₃ ），１．０４（ｄ，４−ＣＨ₃ ），
及び０．７９（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ５．２０（ｂｒ ｄ，Ｈ
−１３），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｈ−１’），４．１６
（ｄｑ，Ｈ−５”），４．０２（ｄ，Ｈ−３），３．７
０（ｍ，Ｈ−５’），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｈ−５），
３．３４（ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．２５（ｄｄ，Ｈ−
２’），３．０３（ｄ，Ｈ−４”），２．８７（ｍ，Ｈ
−８），２．８４（ｍ，Ｈ−２），２．７３（ｍ，Ｈ−
３’），２．４４（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），２．３３
（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），１．９７（ｍ，Ｈ−４），
１．８８（ｍ，Ｈ−１４ａ），１．７３（ｍ，Ｈ−４’
ｅｑ），１．６４（ｍ，Ｈ−７），１．５９（ｄｄ，Ｈ
−２”ｂ），１．４７（ｍ，Ｈ−１４ａｘ），１．３６
（ｂｒ ｓ，６−ＣＨ₃ ），１．２８（ｄ，５”−ＣＨ
₃ ），１．２４（ｓ，３”−ＣＨ₃ ），１．１８（ｍ，
５’−ＣＨ₃ ，２−ＣＨ₃ ，８−ＣＨ₃ ａｎｄ１０−Ｃ
Ｈ₃ ）），１．１３（ｓ，１２−ＣＨ₃ ），１．０８
（ｄ，４−ＣＨ₃ ），及び０．８６（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ
₃ ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７６．２，１６８．
２，１０２．８，９５．９，８３．６（ｂｒ），７９．
３（ｂｒ），７７．９，７７．３，７５．２，７５．
１，７２．７，７１．０，７０．９，６８．８，６５．
５，６５．３，４９．４，４０．２，３９．９（ｂ
ｒ），３７．８（ｂｒ），３５．７（ｂｒ），３４．
９，３４．１（ｂｒ），２８．９，２６．０（ｂｒ），
２１．４，２１．３，１９．８（ｂｒ），１８．４，１
６．８，１５．３（ｂｒ），１０．７，及び９．２．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１７７．７，１７０．
０，１０３．９，９７．７，８４．３（ｂｒ），８０．
７，７９．２，７８．１，７７．０（ｂｒ），７６．
１，７４．１，７２．８，７１．７（ｂｒ），６９．
２，６６．７，６５．１，４９．９，４６．２（ｂ
ｒ），４１．８（ｂｒ），４０．８，４０．５（ｂ
ｒ），３６．０，３３．８（ｂｒ），３１．９，２６．
７（ｂｒ），２２．８，２１．８，２１．７（ｂｒ），
２１．６，１９．１，１７．５，１５．８（ｂｒ），１
２．２（ｂｒ），１１．３，及び１０．１． ＦＡＢ マススペクトラム ｍ／ｚ ７４９，５９１，
４１６，３９８，１７４，１５９，１５８，及び１１
６． 元素分析 Ｃ₃₇Ｈ₆₈Ｎ₂ Ｏ₁₃に対する 理論値： 炭素５９．３４ 水素９．１５ 窒素
３．７４ 測定値： 炭素５９．１２ 水素８．８０ 窒素
３．８２方法２；ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ １．０ 無水エタノール（２．５５mL）に、水酸化リチウム−水
加物（１４．３mg，０．３４mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２２５mg，０．３４mmol) を添加した。得ら
れた溶液を室温で２５時間攪拌し、次いで−２０℃の冷
凍庫に６８時間置いた。室温まで加温し、この溶液を減
圧下で蒸発させ溶剤を溜去した。残渣を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（５mL）と、酢酸エチル（５mL）と共に攪拌
し、稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。振盪後、相
を分離し、水相を、さらに酢酸エチル（２×２．５mL）
で抽出した。酢酸エチル抽出液を、まとめ飽和塩化ナト
リウム溶液（４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱
水、濾過後、減圧で蒸発させ白色泡状物（２６３mg）を
得た。この物質を¹ Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結果、
（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡとの３１：６９の混合物で
あった。方法３：ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ ２．０ 無水エタノール（２．９mL）に、水酸化リチウム一水加
物（３２．６mg、０．７７６mmol）を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２９１mg、０．３３３mmol）を添加した。得
られた溶液を窒素環境下、室温で２２．５時間攪拌し
た。溶剤を減圧下で溜去し、残渣を酢酸エチル（５mL)
と飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）と共に攪拌し、２
Ｎ塩酸を用いて、pHを９に調節した。この混合液を振盪
し、相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．５
mL）で抽出した。酢酸エチル抽出液をまとめ、飽和塩化
ナトリウム溶液（４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水後、濾過し、減圧で蒸発させ、白色泡状物（２９９
mg）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲで調べた結果、この物質は、
（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡとの２１：７９の混合物
であった。方法４：ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ３．０ 無水エタノール（２．４mL）に、水酸化リチウム一水加
物（４０．２mg、０．９５７mmol）を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２３９mg、０．３１９mmol）を添加し、得ら
れた溶液を窒素環境下、室温で２１．７時間攪拌した。
方法３に記載したように精製し、白色の泡状物（２３６
mg）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲによると、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、
（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡとの１９：８１の混合物であった。方法５：ＥｔＯＨ中にＮａＯＥｔ２．０ 窒素環境下で、新しく切った金属ナトリウム（４８mg、
２．０８７mmol）を、無水エタノール（７．８mL）に溶
解した。９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（７８２mg、１．０４３mmol）を添加
し、得られた溶液を室温で攪拌した。数時間後に沈殿し
た結晶は、薄層クロマトグラフにより出発物質のオキシ
ムと同定された。一夜攪拌した後、この混合物は再び透
明な溶液となった。５４時間後に、約半分の量（３．９
mL）の反応混合液を除き、減圧下で蒸発させた。ガム状
の残渣を酢酸エチル（５mL）と飽和塩化ナトリウム水溶
液（５mL）と共に攪拌し、稀塩酸（２Ｎ及び０．２Ｎ溶
液）を用いて、pHを９．２に調節した。この混合物を振
盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．
５mL）で抽出した。酢酸エチル抽出液をまとめ、飽和塩
水（５mL）で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し
減圧下で蒸発させ、白色泡状物（３６１mg）を得た。こ
の物質は、¹ Ｈ ＮＭＲ分光法によれば、９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）
と９（Ｚ）のアイソマーの２２：７８の混合物であっ
た。方法６：ＥｔＯＨ中にＮａＯＨ２．０ 方法５からの反応溶液の残りの半量を水（０．０１８８
mL、１．０４mmol）で処理し、効率的に、エタノール中
に水酸化ナトリウムとオキシムを含む溶液を得た。この
溶液を室温で２３時間攪拌し、次いで方法５で記載した
ように精製し、白色泡状物（４０２mg）を得た。この物
質は、¹ Ｈ ＮＭＲによれば、９−デオキシ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）
のアイソマーの２４：７６の混合物であった。方法７：ＭｅＯＨ中にＬｉＯＨ２．０ メタノール（３．３mL）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３３０mg、
０．４４mmol）、水酸化リチウム一水加物（３７mg、
０．８８mmol）からなる溶液を室温で６５．５時間攪拌
した。次いで、この溶液を−２０℃に１３日間置いた
後、室温まで加温し、減圧下で溶剤を溜去した。この残
渣を酢酸エチル（５mL）と塩水（５mL）と共に攪拌し、
稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。この混合物を振
盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．
５mL）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水（５
mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後減圧下で蒸発
させ、白色泡状物（３２４mg）を得た。この物質は、Ｎ
ＭＲ分析によれば９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）の４５：５５
の混合物であった。方法８：ＭｅＯＨ中にＮａＯＭｅ２．０ 無水メタノ−ル（３．５mL）中に（９Ｅ）−９−デオキ
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７５
mg、０．５mmol）を含む溶液を氷浴中で冷却、攪拌しな
がら、窒素環境下でメタノール性ナトリウムメチラート
（２５重量％の溶液で０．２３mL、１．０１mmol）をシ
リンジで添加した。冷却用浴を除き、溶液を室温で、窒
素環境下、６６時間攪拌した。次いで、この溶液を−２
０℃で１３．３日間置いた後、方法７に記載したように
処理し、白色泡状物（３２９mg）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９
Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡとの３５：６５の混合物であった。方法９：ＭｅＯＨ中にＮａＯＭｅ １０．０ 無水メタノール（４．７０mL）中に、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
００mg、０．１３４mmol）を含む溶液を、ナトリウムメ
チラート（メタノールによる２５重量％溶液で０．３０
５mL、１．３３５mmol）で処理し、室温で７４．５時間
攪拌した。減圧下で溶剤を溜去し、この残渣を酢酸エチ
ル（５mL）と飽和塩水（５mL）と共に攪拌し、２Ｎの塩
酸を用いて、水層のpHを９．４に調節した。この混合物
を振盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５mL）で抽出した。酢酸エチル層をまとめ塩水（５
mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後、
減圧で蒸発させ白色の泡状物（１０２mg）を得た。本物
質は、¹ Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結果、９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）
と（９Ｚ）のアイソマーの２６：７４の混合物であっ
た。方法１０：ｉＰｒＯＨ中にＬｉＯＨ２．０ イソプロパノール（２．７mL）中に水酸化リチウム一水
加物（３０．３mg、０．７２１mmol）を含む部分溶液
に、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（２７９mg、０．３６１mmol）を添加
し、この混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪拌
した。数分で微細な白色沈殿が生成し、一夜攪拌後には
この混合物は濁りをおびた懸濁液となった。２１時間
後、この混合物を−２０℃の冷凍庫に移し、１５日間置
いた。室温まで加温し、減圧下で溶剤を溜去し、この残
渣を酢酸エチル（５mL）と塩水（５mL）と共に攪拌し、
稀塩酸でpHを９．２に調節した。この混合物を振盪し、
層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．５ml）
で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水（４mL）で
洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ
白色泡状物（２４９mg）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ分光法で
調べた結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと
の２６：７４の混合物であった。方法１１：ＭｅＣＮ中にＬｉＯＨ １．０ 無水エタノール（５mL）、水酸化リチウム一水加物（２
８mg、０．６６８mmol）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノ−エリスロマイシンＡ（５００mg、
０．６６８mmol）の混合物を、１０分間室温で攪拌し溶
液とした。この溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得、こ
の残渣をエタノール（１０mL）で２回稀釈し、減圧下で
蒸発させ、次いで無水のアセトニトリル（５mL）中に懸
濁させた後、減圧で蒸発させた。固体の残渣を無水のア
セトニトリル（５mL）中に懸濁させ、この混合物を室温
で１８日間攪拌した。減圧下で溶剤を溜去した後、その
残渣を酢酸エチル（５mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液
（５mL）と共に攪拌し、稀塩酸を用いて水相のpHを９．
５に調節した。この混合物を振盪し、層を分離し、水相
をさらに酢酸エチル（２×２．５mL）で抽出した。酢酸
エチル溶液をまとめ、塩水（５mL）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ、泡状物（４４
２mg）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ分光法で調べたところ、本
物質は９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソマーの４４：５
６の混合物であった。方法１２：ＤＭＦ中にＬｉＯＨ １．０ ジメチルホルムアミド（５mL）、水酸化リチウム一水加
物（２８mg）、及び（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡ（５００mg、０．６６
８mmol）の混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪
拌した。数時間後、当初の懸濁液は溶液になった。１８
日間と１８時間攪拌した後、この溶液を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を方法１１で記載したように処理して、泡状物
（４０２mg）を得た。この物質は、¹ Ｈ ＮＭＲ分光法
により調べた結果、９−デオキソ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの、（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソ
マーの６２：３８の混合物であった。方法１３：ＭｅＣＮ中に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ １．
２ 無水のアセトニトリル（４mL）中に、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシ−イミノエリスロマイシン（５
００mg、０．６６８mmol）を含む懸濁液を、リチウムヘ
キサメチルジシラザイド（ヘキサンによる１Ｍ溶液で
０．８０mL、０．８０mmol）で処理した。得られた懸濁
液は速やかに溶液となり、これは数日間室温で攪拌した
後、再び懸濁液となった。１８日と１９時間後に、この
反応混合物を、方法１１に記載したようにして精製し、
泡状物（４２３mg）を得た。この物質は、¹ Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと
の５０：５０の混合物であった。

【００２４】実施例３ ９（ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの結晶化 ９（Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンの、３：１の混合物（３
０．０ｇ）を、よく攪拌されている酢酸エチル（６０m
L）に、２分間以上をかけて添加した。溶液が得られて
から、メチレンクロライド（１２０mL）を速かに添加
し、得られた懸濁液を氷浴上で１時間攪拌した。沈殿を
濾別した後、メチレンクロライド（６０mL）で洗浄し、
窒素気流中で乾燥し、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの
８６：１４の混合物（２６．５ｇ）を得た。上記の固体
を酢酸エチル（６０mL）に溶解した溶液を、メチレンク
ロライド（１２０mL）で稀釈した。得られた懸濁液を氷
浴中で冷却し、次いで濾過した。この固体を集め、エチ
レンクロライド（６０mL）で濯ぎ、窒素気流中で乾燥
し、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシルイミノエリスロマイシンＡの９５：５の混合
物（２３．４ｇ）を得た。

【００２５】実施例４

【化２０】

【００２６】９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡのベックマン(Beckmann)の転位に
よる８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９
−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，
９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡの合成 方法１； アセトン（２mL）に、（９Ｚ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２００m
g、０．２７mmol）を溶解し、得られた溶液を氷浴中で
冷却し、窒素環境下で攪拌した。水（２mL）による重炭
酸ナトリウム（８４mg、１．０mmol）の溶液を添加し、
次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１００m
g、０．５３mmol）のアセトン溶液（２mL）を、５分以
上かけて滴下添加した。０〜５℃で、１時間半攪拌した
後、混合物をジクロロメタン（１０mL）と水（５mL）で
稀釈し、２ＮのＨＣｌを用いてpHを１０から５．５に調
節した。ジクロロメタン層を廃棄し、水相を別のジクロ
ロメタン（２×１０mL）で洗浄し、このジクロロメタン
も廃棄した。この水相にジクロロメタン（１０mL）を加
え、２．５Ｎの水酸化ナトリウムでpHを８．５に調節し
た。このジクロロメタン層を除き、水相をさらにジクロ
ロメタン（２×２０mL）で抽出した。ジクロロメタン抽
出液をまとめ、無水の硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
した後、減圧で蒸発させて泡状の標記化合物（１５０m
g）の混合物を得た。上記の混合物を、調整用薄層クロ
マトグラフィ−（０．１mm×２０×２０cmの２つのアナ
ルテク(Analtech)のシリカゲルＧＦプレート、ジクロロ
メタン−メタノール濃アンモニア水の６０：１０：１を
用い、展開、溶離）で精製し、８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（９５mg）と、９−デオキソ−６−
デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−
８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３３mg）
を得た。方法２： 重炭酸ナトリウム（０．９０ｇ，１０．７mmo
l）水溶液（２０mL）に、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド（１．００ｇ、５．２mmol）のアセトン溶液（２
０mL）を加えた。得られた懸濁液を−１０℃の浴中で冷
却、攪拌し、アセトン（２０mL）に（９Ｚ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．
００ｇ，２．７mmol）を溶解させた溶液を、７５分かけ
て徐々に添加した。この混合物を−１０℃で５時間攪拌
し、次いで１０分かけて０℃まで加温し、０−５℃で３
０分間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、アセ
トンを溜去した。水性の残渣を水（４０mL）と、ジクロ
ロメタン（６０mL）で稀釈、攪拌し、稀塩酸を用いてpH
を５．５に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン
（６０mL）で洗浄、ジクロロメタン（６０mL）で積層、
攪拌し、稀水酸化ナトリウム水溶液でpHを９とした。層
を分離し、水相をさらにジクロロメタン（２×５０mL）
で抽出した。pH９の抽出液をまとめ、硫酸マグネシウム
で脱水、濾過後減圧で蒸発させ、ガム状の物質（１．９
７ｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ分光法による分析の結果、
本物質は８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
と、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−
８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡとの１：１の混合物であった。混合物の粗
生成物を、１２０：１０：１のジクロロメタン−メタノ
ール−濃水酸化アンモニウム（５mL）に溶解し、シリカ
ゲルのカラム（４×１６cm）にかけた。このカラムを１
２０：１０：１のジクロロメタン−メタノール−濃水酸
化アンモニウムで溶離した。１５０mLを流した後、１５
mLづつの画分を集めた。９−１３の画分をまとめ、減圧
下で蒸発させて、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得、また２
２−２６の画分をまとめ蒸発させ、８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得た。後者の
生成物をエーテルから結晶化させ、白色結晶のアミド
（約１３０mg）を得た。９−デオキソ−６−デオキシ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンの物理的データ； ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５５０，３４４０（ｂｒ），２９
７０，２９４０，２８８０，１７２５，１６６５，１４
５５，１３７５，１３４５，１３２５，１２４０，１１
７０，１１０５，１０８０，１０５０，１０１５，９９
５，ａｎｄ ９５５cm−１¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０２（ｄ，Ｈ−
１”），４．９０（ｄｄ，Ｈ−１３），４．４８（ｄ，
Ｈ−１’），４．０９（ｄｑ，Ｈ−５”），４．０２
（ｔ，Ｈ−３），３．８１（ｄ，Ｈ−５），３．５３
（ｍ，Ｈ−５’），３．４９（ｄ，Ｈ−１１），３．４
３（ｍ，Ｈ−８），３．３５（ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．２
０（ｄｄ，Ｈ−２’），３．０７（ｔ，Ｈ−４”），
２．７５（ｄｑ，Ｈ−２），２．６８（ｄｑ，Ｈ−１
０），２．５２（ｄｄｄ，Ｈ−３’），２．４３（ｄ，
Ｈ−２”ｅｑ），２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）２），
１．９８（ｄｄｑ，Ｈ−４），１．９１（ｍ，Ｈ−１４
ａ），１．９０（ｄｄ，Ｈ−７ａ），１．６８（ｄｄ
ｄ，Ｈ−４’ｅｑ），１．６２（ｄｄ，Ｈ−２”ａ
ｘ），１．４６（ｍ，Ｈ−１４ｂ），１．３９（ｓ，６
−ＣＨ₃ ），１．３２（ｄ，５”−ＣＨ₃ ），１．２７
（ｓ，３”−ＣＨ₃ ），１．２４（ｍ，Ｈ−７ｂ），
１．２２（ｄ，５’−ＣＨ₃ ），１．２１（ｍ，Ｈ−
４’ａｘ），１．１６（ｄ，１０−ＣＨ₃ ），１．１５
（ｄ，８−ＣＨ₃ ），１．１５（ｓ，１２−ＣＨ₃ ），
１．１４（ｄ，２−ＣＨ₃ ），１．０８（ｄ，４−ＣＨ
₃ ），及び０．８７（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）．¹³Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７７．６，１６０．６，１０２．
４，９４．６，８０．１，７８．９，７７．９，７７．
４，７６．５，７５．７，７３．０，７０．６，７０．
０，６８．８，６５．８，６５．６，４９．４，４４．
９，４４．０，４２．３，４２．１，４０．３，３４．
５，３２．０，２８．５，２３．８，２２．４，２１．
５，２１．３，２１．０，１８．２，１７．０，１６．
４，１２．５，１０．８，及び８．４． ＦＡＢマススペクトラム、ｍ／ｚ７３１，７１３，６０
２，５７３，５５５，３９８，１５９，１５８，及び１
１６．８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの物理的デ
ータ； 融点 １７０−１７６℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５００（ｂｒ），３４３０，３３
２０，２９７０，２９３５，２８８０，１７３０，１６
３０，１５６０，１５２５，１４５５，１３７５，１３
２５，１２８０，１１７０，１１６０，１１０５，１０
８５，１０４５，１０１０，及び９９５cm^-1．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．８９，（ｂｒ ｄ，
ＮＨ），５．０７（ｄ，Ｈ−１”），４．９２（ｄｄ，
Ｈ−１３），４．４３（ｄ，Ｈ−１’），４．３５
（ｄ，Ｈ−３），４．２１（ｍ，Ｈ−８），４．０１
（ｄｑ，Ｈ−５”），３．５８（ｄ，Ｈ−５），３．５
０（ｍ，Ｈ−５’），３．５０（ｓ，Ｈ−１１），３．
３２（ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．２１（ｄｄ，Ｈ−２’），
３．０３（ｔ，Ｈ−４”），２．６２（ｄｑ，Ｈ−
２），２．５４（ｍ，Ｈ−３’），２．３５（ｍ，Ｈ−
１０），２．３５（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），２．３１
（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），１．９０（ｍ，Ｈ−４），１．
８９（ｍ，Ｈ−１４ａ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｈ−
４’ｅｑ），１．５７（ｄｄ，Ｈ−２”ａｘ），１．５
１（ｍ，Ｈ−７ａ ａｎｄ Ｈ−７ｂ），１．４４
（ｍ，Ｈ−１４ｂ），１．４３（ｓ，６−ＣＨ₃ ），
１．３０（ｄ，５”−ＣＨ₃ ），１．２４（ｓ，３”−
ＣＨ₃ ），１．２３（ｍ，Ｈ−４’ａｘ），１．２３
（ｄ，５’−ＣＨ₃ ），１．２０（ｄ，８−ＣＨ₃ ），
１．１９（ｄ，１０−ＣＨ₃ ），１．１８（ｄ，２−Ｃ
Ｈ₃ ），１．０９（ｓ，１２−ＣＨ₃ ），１．０５
（ｄ，４−ＣＨ₃ ），及び０．８９（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ
₃ ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７７．６，１７６．
６，１０２．７，９４．２，８３．０，７７．９，７
７．０，７６．６，７４．６，７３．７，７２．９，７
０．０，６９．８，６８．８，６５．８，６５．２，４
９．２，４５．８，４３．２，４２．４，４１．０，４
０．４，４０．１，３４．５，２８．３，２７．６，２
３．１，２１．７，２１．５，２１．２，１８．０，１
６．１，１４．６，１１．２，１０．０，及び９．１． マス スペクトラムｍ／ｚ７４９，７３１，５９１，５
８９，５７３，４１６，１７４，１５９，１５８及び１
１７． 元素分析；Ｃ₃₇Ｈ₆₈Ｎ₂ Ｏ₁₃に対する 理論値 炭素５９．３４；水素９．１５；窒素３．７４ 測定値：炭素５９．２４；水素９．１５；窒素３．４４ １２０℃による乾燥減失、３．１１％

【００２７】実施例５ （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡのベックマン(Beckmann)転移による、９−
デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９
−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ及び９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの合成

【化２１】

【００２８】方法１ ピリジン（１８０mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２３．２
ｇ、０．０３１mol ）を含む溶液を氷冷、攪拌しなが
ら、これにジエチルエーテル（５０mL）中に、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（１５．０ｇ、０．０７９mo
l ）を含む溶液を、８分かけて滴下添加した。得られた
溶液を、０−５℃で２時間半攪拌し、次いでジクロロメ
タン（４００mL）と水（５００mL）で稀釈し、５Ｎ水酸
化ナトリウムを用いてpHを塩基性の９．５に調節した。
この層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（２００
mL、１００mL）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発さ
せ、油状物を得た。残余のピリジンは２回生成物をトル
エン（１００mL）中に取り込ませて除き、溶剤は減圧下
で溜去させた。得られた泡状物（２１．４ｇ）は、¹ Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキ
シ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−
アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ
−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
との２６：７４の混合物であった。方法２ ピリジン（２．０mL）に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにジエチルエ
ーテル（０．５mL）にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で１．５時間攪拌し、次
いでジクロロメタン（４mL）と水（４mL）で稀釈し、５
Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に
調節した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタ
ン（２×４mL）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧下で蒸発
させ、ヘキサン（４×１５mL）でストリップし黄色の固
体（２６０mg）を得た。この物質は¹ Ｈ ＮＭＲ分光分
析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシならびに９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１
２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８
ａ−エリスロマイシンの２５：７５の混合物であった。方法３ ピリジン（２．０mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにアセトニト
リル（０．５mL）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で８０分間攪拌し、次い
でジクロロメタン（４mL）と水（５mL）で稀釈し、５Ｎ
水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節
した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタン
（２×４mL）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまと
め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後減圧で蒸発させ
泡状物を得、これを、トルエン（２×１０mL）とヘキサ
ン（１０mL）でストリップし、固体（２３０mg）を得
た。この物質は、¹ Ｈ ＮＭＲ分光分析によれば、９−
デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシならびに９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの３３：６７の混合物であった。方法４ ピリジン（２mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、０．
３３mmol）を含む溶液を冷却し、これにトルエン（０．
５mL）にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６０m
g、０．８４mmol）の溶液を急速に添加した。得られた
溶液を０〜５℃で９０分間攪拌し、次いでジクロロメタ
ン（４mL）と水（４mL）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節した。この層を
分離し、水相をさらにジクロロメタン（３×４mL）で抽
出した。このジクロロメタン抽出液をまとめ、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発させ固体（２５０
mg）を得た。この物質は¹ ＨＮＭＲ分光分析によれば、
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシならび
に９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡの２７：７３の混合物であった。方法５ ピリジン（２．０mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにベンゼンス
ルホニルクロライド（０．１０７mL、０．８４mmol）を
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で７５分
間攪拌し、次いで上記のように処理し、黄色の固体（２
４０mg）を得た。この物質は¹ Ｈ ＮＭＲ分光分析によ
れば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
ならびに９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡとの３１：６９の混合物であっ
た。方法６ ピリジン（２．０mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにメタンスル
ホニルクロライド（０．０６５mL、０．８４mmol）を、
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で２時間
攪拌し、次いで、上記のように処理し類白色の固体（２
４６mg）を得た。この物質は¹ Ｈ ＮＭＲ分光分析によ
れば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，
１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、及び９−デオキシ−
９，１２−エポキシ−４”−Ｏ−メタンスルホニル−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの２０：７０：５の混合物であった。方法７ ピリジン（２．０mL）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を−２０℃浴で冷却し、これ
をメタンスルホニルクロライド（０．０７１mL、０．９
２mmol）で処理した。得られたもや状の溶液を−１０か
ら−２０℃で９０分間攪拌し、次いで上記のように処理
し黄色の固体（２５４mg）を得た。この物質は、¹ Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−
１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと
の８８：１２の混合物であった。方法８ ジクロロメタン（５mL）中にピリジン（０．１６２mL、
２．０mL）を含む液、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（０．５０ｇ、０．
６７mmol）、及びｐ−トルエンスルホニルクロライド
（３１８mg、１．６７mmol）の混合物を、室温で１．５
時間攪拌した。この混合物を水で稀釈し、激しく攪拌し
ながら、５Ｎ水酸化ナトリウムでpHを１１に調節した。
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧
で蒸発させ、黄色の固体（５７０mg）を得た。粗生成物
の¹ Ｈ ＮＭＲ分光分析によれば、この物質は、９−デ
オキソ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオ
キソ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンとの８０：２０
の混合物であった。 カラムクロマトグラフィーによる、９−デオキソ−１２
−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの精製 下記の工程は、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１
２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡの精製工程を示す。上記の
方法３及び４からの粗生成物を、９４：５：１のジクロ
ロメタン−メタノール−トリエチルアミンの混合溶液に
溶解し、これをシリカゲルカラム（２３０〜４００メッ
シュ、２．５×２４．５cm、９４：５：１のジクロロメ
タン−メタノール−トリエチルアミンで瀑充填）にかけ
た。カラムを９４：５：１のジクロロメタン−メタノー
ル−トリエチルアミンで溶離し、６mLづつの画分を集め
た。１５−１８の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、こ
の残渣をトルエンで２回ストリップし、泡状物の９−デ
オキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，
９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（１９０mg）を得た。この生成物は、¹ Ｈ及び¹³
Ｃ ＮＭＲ分光分析によれば、８ａ，９−イミノ二重結
合について異性化されている主及び従の形の混合物であ
った。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５５０，３３９０（ｂｒ），２９
７５，２９４０，２８８０，１７３５，１６９０，１４
５５，１３７５，１２４０，１１６５，１０８５，１０
４５，１０１０，及び９７０cm^-1． ＦＡＢマススペクトラム，ｍ／ｚ７３１，７１３，６０
２，５７３，５５６，及び１５８． ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１
２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡのクロマトグラフによる分
離と、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ
キシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡの結晶化 方法１で記載した方法で得られた混合物の粗生成物の試
料（４．０ｇ）を、６０：１０：１のジクロロメタン−
メタノール−濃水酸化アンモニウム水（６mL）に溶解
し、この溶液をＥＭシリカゲル６０のカラム（４．５×
１８cm、２３０〜４００メッシュ、６０：１０：１のジ
クロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム水で
瀑充填）にかけた。このカラムを６０：１０：１のジク
ロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム水で溶
離した。溶離液の１５０mLから１６５mLの画分を集め、
減圧で蒸発させ、泡状物の９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．３４ｇ）を得
た。溶離液の１８５mLから２８５mLの画分を集め、減圧
下で蒸発させ、泡状の９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．３６ｇ）の２
つの異性体形の混合物を得た。９，１２−エポキシ異性
体の混合物を、ニトロメタン（２mL）に溶解させた溶液
を室温で数日静置し、大きい結晶塊が生成した。この混
合物をニトロメタン（１０mL）で稀釈し、固体を濾別
し、ニトロメタン（２mL）で洗浄し、高減圧下で乾燥し
た。このようにして得られた白色固体（０．９ｇ）は、
¹ Ｈ ＮＭＲ分光分析によれば、ベックマン(Beckmann)
の転位反応で当初生成された主たる９，１２−エポキシ
異性体であった。一方、固体の状態では安定であり、ク
ロロホルム−ｄによる結晶異性体の溶液は、室温で数時
間の間に９−デオキソ−１２−デオキシ−６，９−エポ
キシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡの２つのイミノ二重結合の異性体の
１：１の混合物に平衡した。９−デオキソ−１２−デオ
キシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの物理的デー
タ： 異性体Ａ（結晶異性体） 融点１２４−１３０℃（徐々に軟化） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３３５０，３３８０（ｂｒ），２９
７０，２９３５，２８７５，１７３５，１６９５，１５
６０，１４６０，１３７５，１２５０，１１６５，１１
１５，１０８５，１０４５，１０１５，及び９７５c
m^-1．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．１７（ｄｄ，Ｈ−１
３），４．７３（ｄ，Ｈ−１”），４．４７（ｄ，Ｈ−
１”），４．１５（ｄｑ，Ｈ−５”），４．０９（ｄ
ｄ，Ｈ−３），３．９９（ｂｒ ｓ，Ｈ−５），３．８
１（ｔ，Ｈ−１１），３．６８（ｍ，Ｈ−８），３．６
５（ｍ，Ｈ−５’），３．４０（ｄｄｄ，Ｈ−２’），
３．２３（ｓ，ＯＣＨ₃ ），２．９６（ｔ，Ｈ−
４”），２．７０（ｐ，Ｈ−１０），２．６８（ｍ，Ｈ
−３’），２．５７（ｂｒ ｄ，１１−ＯＨ），２．４
５（ｐ，Ｈ−２），２．３１（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），
２．２８（ｄ，Ｈ−２”ｅｑ），２．２０（ｄ，４”−
ＯＨ），２．０７（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ），１．９０
（ｂｒ ｄ，Ｈ−７ａ），１．７５（ｄｄ，Ｈ−７
ｂ），１．７４（ｍ，Ｈ−４），１．７０（ｍ，Ｈ−
４’ｅｑ），１．６９（ｍ，Ｈ−１４ｂ），１．４６
（ｄｄ，Ｈ−２”ａｘ），１．４０（ｓ，６−ＣＨ
₃ ），１．２９（ｍ，Ｈ−４’ａｘ），１．２７（ｄ，
１０−ＣＨ₃ ），１．２７（ｄ，５”−ＣＨ₃ ），１．
２５（ｄ，２−ＣＨ₃ ），１．２４（ｄ，５’−ＣＨ
₃ ），１．２１（ｓ，３’−ＣＨ₃ ），１．１８（ｓ，
１２−ＣＨ₃ ），１．０７（ｄ，８−ＣＨ₃ ），１．０
１（ｄ，４−ＣＨ₃ ），及び０．８６（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ
₃ ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７４．２，１６１．
３，１０６．７，９８．３，８５．４，８４．２，８
０．５，７９．８，７７．４，７５．０，７２．３，７
０．３，６９．４，６６．３，６３．８，４９．４，４
９．２，４９．０，４７．１，４５．４，４３．２，４
０．４，３５．０，２９．３，２７．５，２４．６，２
４．４，２３．３，２１．４，２１．０，１７．６，１
７．２，１６．９，１１．３，及び１１．２． 元素分析：Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｎ₂ Ｏ₁₂に対する 理論値：炭素６０．８０：水素９．１０：窒素３．８３ 測定値：炭素６０．７１：水素９．３８：窒素３．７８ １２０℃による乾燥減失：２．８２％異性体Ｂ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．２０（ｄｄ，Ｈ−１
３），４．７４（ｄ，Ｈ−１”），４．４８（ｄ，Ｈ−
１’），４．１７（ｔ，Ｈ−３），４．１５（ｍ，Ｈ−
５”），４．１１（ｄｄ，Ｈ−１１），３．９７（ｍ，
Ｈ−８），３．７１（ｄ，Ｈ−４），３．６２（ｍ，Ｈ
−５’），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｈ−２’），３．２
３（ｓ，ＯＣＨ₃ ），２．９７（ｔ，Ｈ−４”），２．
８８（ｄ，１１−ＯＨ），２．８５（ｐ，Ｈ−１０），
２．６０（ｍ，Ｈ−３’），２．４６（ｐ，Ｈ−２），
２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），２．２７（ｄ，Ｈ−
２”ｅｑ），２．２３（ｄ，４”−ＯＨ），１．９８
（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ），１．８４（ｄｄ，Ｈ−７
ａ），１．７７（ｍ，Ｈ−４），１．７６（ｍ，Ｈ−１
４ｂ），１．６６（ｍ，Ｈ−４’ｅｑ），１．６４（ｄ
ｄ，Ｈ−７ｂ），１．４９（ｄｄ，Ｈ−２”ａｘ），
１．２９（ｓ，６−ＣＨ₃ ），１．２７（ｄ，５”−Ｃ
Ｈ₃ ），１．２４（ｍ，Ｈ−４’ａｘ），１．２４
（ｄ，２−ＣＨ₃ ），１．２２（ｄ，５’−ＣＨ₃ ），
１．１９（ｄ，１０−ＣＨ₃ ），１．１９（ｓ，３”−
ＣＨ₃ ），１．１４（ｓ，１２−ＣＨ₃ ），１．０９
（ｄ，８−ＣＨ₃ ），１．０９（ｄ，４−ＣＨ₃ ），及
び０．９４（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ１７４．４，１６０．５，１０４．５，９
７．０，８６．２，７９．１，７８．６，７７．７，７
７．４，７５．１，７０．５，６９，４，６６．０，６
４．７，４９．４，４８．２，４７．７，４７．４，４
２．３，４０．４，３４．９，２９．１，２５．６，２
４．０，２３．６，２２．９，２１．５，２１．０，１
５．８，１１．７，１０．７，及び９．６．

【００２９】実施例６ ８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの合成

【化２２】

【００３０】工程１；２’−０，４”−０，６−０，１
１−０，１２−Ｏ−ペンタ（トリメチルシリル）−８ａ
−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７４８m
g、１mmol）を、ピリジン（２mL、２４．７mmol）と、
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（２
mL、７．５mmol）の混合液に加え、得られた溶液を室温
で４８時間攪拌した。この混合液を減圧で蒸発させ、こ
の残渣をトルエン（それぞれ４０mL）で３回稀釈し、減
圧下で蒸発させた。残渣を１：１のヘキサン−ジエチル
エーテル（１mL）に溶解、ＥＭシリカゲル６０のカラム
（２．５×２４cm、２３０−４００メッシュ、１：１の
ヘキサン−ジエチルエーテルで瀑充填）にかけた。この
カラムを１：１のヘキサン−ジエチルエーテルで溶離
し、１０mLずつの画分を集めた。適切な画分をまとめ、
減圧下で蒸発させた。この残渣をベンゼンから凍結乾燥
し、標記化合物を得た。工程２ ；２’−０，４”−０，６−０，１１−０，１２
−Ｏ−ペンタ（トリメチルシリル）−８ａ−アザ−８ａ
−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ ２’−０，４”−０，６−０，１１−０，１２−Ｏ−ペ
ンタ（トリメチルシリル）−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（２００mg、０．１８mmol）を、無水
ジメチルホルムアミド（０．５mL）に溶解し、この溶液
を水素化ナトリウム（鉱物油による８０％分散液の５．
５mg、０．１８４mmol）で処理した。この懸濁液を窒素
で覆い、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を、氷
浴中で冷却し、アリルブロマイド（０．０１６mL、０．
１８mmol）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物を氷
浴から移動し、室温とさせた。さらに２時間攪拌した
後、この溶液を減圧下で蒸発させ、この残渣をメチレン
クロライド（５mL）と水（５mL）に分配させた。水相を
再び抽出し、そのメチレンクロライド抽出液をまとめ、
硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、蒸発させて、粗生成
物を得た。標記化合物はＥＭシリカゲル６０のカラムク
ロマトグラフィー（２．５×２４cm、２３０〜４００メ
ッシュ、１：１ヘキサン−ジエチルエーテルで瀑充填）
で精製した。このカラムを１：１のヘキサン−ジエチル
エーテルで溶離し、１０mLずつの画分を集めた。適切な
画分をまとめ、蒸発させ、ベンゼンから凍結乾燥し、標
記の化合物を得た。工程３ ；８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ ２’−０，４”−０，６−０，１１−０，１２−Ｏ−ペ
ンタ（トリメチルシリル）−８ａ−アザ−８ａ−アリル
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２００mg、０．１７
mmol）を、無水テトラヒドロフラン（１mL）に溶解し、
得られた溶液をテトラブチルアンモニウムフルオライド
（ＴＨＦによる３．４Ｍの溶液で０．５mL、１．７mmo
l）で処理した。この溶液を窒素で覆い、室温で１８時
間攪拌した。この溶液を、メチレンクロライド（５mL）
と水（５mL）の混合液をよく攪拌している中に添加し、
２Ｎ塩酸を用いてpHを４に調節した。メチレンクロライ
ド層を除き、水層をさらにメチレンクロライド（３×５
mL）で洗浄した。メチレンクロライド（５mL）を水相に
加え、その混合物を激しく攪拌しながら、２Ｎの水酸化
ナトリウムで、pHを１０に調節した。このメチレンクロ
ライド層を分離し、水層をさらにメチレンクロライド
（３×５mL）で再抽出した。まとめたpH１０のメチレン
クロライド抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
後、減圧下で蒸発させて、標記の化合物を得た。

【００３１】実施例７ ８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの合成

【化２３】

【化２４】

【００３２】工程１；９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ ３’−Ｎ−オキサ
イド ９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−
８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ（３．０ｇ、４．１mmol）をメタノール
（２４mL）に溶解し、３０％の過酸化水素水で処理し、
この混合液を室温で６時間攪拌した。この溶液を、水
（１００mL）とジクロロメタン（１００mL）との混合液
の氷冷したものに添加し、過剰の酸化剤は亜硫酸ナトリ
ウムの飽和水溶液を注意しながら添加して分解させた。
相を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２５mL）で
再抽出した。抽出液をまとめ、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過後減圧で蒸発させ、標記の化合物を得た。工程２ ；９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキサ
イドトリフルオロメタンスルホネート ９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−
８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ ３’−Ｎ−オキサイド（１．０ｇ、１．
３４mmol）を、無水のジクロロメタン（１０mL）に溶解
し、この溶液をメチルトリフルオロ−メタンスルホネー
ト（０．１５８mL、１．４mmol）で、５分間かけて処理
した。室温で２時間攪拌した後、溶剤を減圧下で溜去
し、標記の化合物を得た。工程３ ；８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ ３’−Ｎ−オキサイド ５０％水性エタノール（５mL）中に、水酸化ナトリウム
（２２mg、０．５５mmol）を含む溶液を攪拌しながら、
これに、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ ３’−Ｎ−オキ
サイドトリフルオロメタンスルホネート（４５５mg、
０．５mmol）を加えた。この溶液を窒素で覆い、一夜室
温で攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、そ
の残渣を水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）に分
配させた。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過後、減圧下で蒸発させて標記の化合物を得た。工程４ ；８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ ８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ ３’−Ｎ−オキサイド（１００mg、０．１１mmo
l）を、エタノール（５mL）に溶解し、この混合物を炭
素上の１０％パラジウム（１００mg）の存在下、４０ps
i で２時間水素化した。この懸濁液を濾過し、濾液を減
圧で蒸発させた。残渣を９０：１０：１のジクロロメタ
ン−メタノール−濃水酸化アンモニウム（１mL）に溶解
し、ＥＭシリカゲル６０のカラム（２３０−４００メッ
シュ、２．５×２４cm、９０：１０：１のジクロロメタ
ン−メタノール−濃水酸化アンモニウムで瀑充填）にか
けた。このカラムを９０：１０：１のジクロロメタン−
メタノール−濃水酸化アンモニウムで溶離し、６mLずつ
の画分を集めた。薄層クロマトグラフィーによって位置
づけられる生成物を含む画分をまとめ、減圧下で蒸発さ
せて標記の化合物を得た。

【００３３】本発明による化合物の活性を測定するため
に採用された試験方法を以下に記載する。実施例８ 式（II）の化合物は下表に示すような各種の好気性グラ
ム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対して抗菌作用を示
す。検定にはブイヨン培養基中での最小阻止濃度(minim
um inhibitory concentration ＝ＭＩＣ）を測定するた
めの液体濁り度測定ミクロ力価法を採用する。ＭＩＣ終
点（mcg ／ml）は細菌の増殖を完全に阻止する（検出可
能な濁り度が存在しない）最低濃度と定義される。ＭＩ
Ｃは絶対値ではなく、むしろ２倍稀釈限度内にある濃度
範囲である。一般的には最初の濃度が１２８mcg ／mlに
設定された１２種類の２倍稀釈物が使用される。 表 Ｉ 試験管内活性 微生物 ＭＩＣ値（mcg/ml） 腸球菌(Enterococcus faecalis) MB ５４０７ １６ 腸球菌(Enterococcus faecium) MB ５４１６ ≦０．０６ 連球菌(Streptococcus agalactiae) CL １３４３ ０．２５ ぶどう球菌(Staphylococcus aureus) MB ２８６５ １ ぶどう球菌(Staphylococcus epidermidis) MB ５４１４ ２ ぶどう球菌(Staphylococcus haemolyticus) MB ５４１２ ２ 連球菌(Streptococcus pneumoniae) CL ２８８３ ≦０．０６ 連球菌(Streptococcus pyogenes) MB ２８７４ ≦０．０６ 連球菌(Streptococcus pyogenes) MB ５４０６ １２８ 連球菌(Streptococcus viridans) CL ２９４３ ４ 大腸菌(Escherichia coli) MB ２８８４ ３２ 大腸菌(Escherichia coli) MB ４９２６ ４ 肺炎かん菌(Klebsiella pneumoniae) MB ４００５ ６４ 腸炎菌(Yersinia enterocoltica) CL １５９８ ６４ シュードモナス菌(Pseudomonas stutzeri) MB １２３１ ０．１２ 数値は実施例４の生成物、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡの場合のものである。

【００３４】式（II）の化合物は、試験管内でも生体内
でも抗菌剤として有用であり、その活性スペクトルはエ
リスロマイシンＡのそれと類似している。したがって、
本化合物はエリスロマイシンＡと同じ目的に、同じ方法
で使用することができる。一般的に、式IIの化合物なら
びにその塩は各種グラム陽性菌たとえば化膿連鎖球菌(S
treptococcus pyogenes)および黄色ぶどう球菌(Staphyl
ococcus aureus) ならびにある種のグラム陰性微生物た
とえば球状または楕円状(cocci) のものに対して試験管
内活性を示す。それらの活性は各種微生物に対する試験
管試験によって容易に実証される。本化合物の試験管内
活性は、それら化合物が局所使用のため、たとえば、病
室用具の殺菌および産業殺菌剤として水処理、汚泥処
理、塗料や木材の防腐などのために役立つことを示して
いる。マクロライド化合物についてこのような用途での
有用性を支持する試験管試験の推定は米国特許第４，５
１８，５９０号明細書に開示されている。局所使用の目
的のためには本化合物を医薬的に許容されるキャリヤ、
または稀釈に配合した薬剤組成物、たとえば軟膏やクリ
ームの形態にするのが便利である。この目的に適当なキ
ャリヤおよび稀釈剤の例は鉱油、植物油および溶剤たと
えば水、アルコール、グリコールまたはこれらの混合物
である。このような薬剤組成物は通常１：４乃至１：２
００の範囲の重量比で式IIの化合物と医薬的に許容され
るキャリヤとを含有する。さらに式IIの抗菌化合物およ
びその薬物学的に許容される塩は生体内で各種グラム陽
性微生物たとえば化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogene
s)および黄色ぶどう球菌(Staphylococcus aureus) なら
びにある種のグラム陰性微生物に対して、ヒトを含む動
物に経口または非経口ルートで投与されて、活性を示
す。本化合物の生体内活性は、試験管内活性に比較し感
応微生物の種類に関してより制限される。その生体内活
性はほぼ均等な体重の複数のマウスに試験微生物を感染
させそして次ぎにテスト化合物をマウスに経口投与また
は皮下注射することにより処置する通常方法によって判
定することができる。マクロライド化合物についてヒト
の処置のため有用であることを支持する生体内試験結果
の分析は前記に引用した米国特許第４，５１８，５９０
号明細書に同じく開示されている。以上、本発明を特定
の好ましい実施例について詳細に説明したが、本発明の
範囲から逸脱することなく各種の変更、改変および代替
が記載した実施例について可能であることは当技術分野
に通常の知識を有する者にとって容易に理解されるとこ
ろであろう。したがって、本発明は特許請求の範囲の記
載によってのみ限定されるものでありそして特許請求の
範囲は正当に可能なかぎり広く解釈されるべきものであ
る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物ならびにその医薬的に許
   容される塩およびエステル 【化１】 （式中、Ｒは水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）。
2. 【請求項２】 下記式の化合物ならびにその医薬的に許
   容される塩およびエステル 【化２】
3. 【請求項３】 下記式の化合物ならびにその医薬的に許
   容される塩およびエステル 【化３】
4. 【請求項４】 下記式の化合物ならびにその医薬的に許
   容される塩およびエステル 【化４】
5. 【請求項５】 製薬的に許容されるキャリヤと抗生物質
   的有効量の請求項１記載の化合物とを含有する薬剤組成
   物。
6. 【請求項６】 製薬的に許容されるキャリヤと抗生物質
   的有効量の請求項２記載の化合物とを含有する薬剤組成
   物。
7. 【請求項７】 製薬的に許容されるキャリヤと抗生物質
   的有効量の請求項３記載の化合物とを含有する薬剤組成
   物。
8. 【請求項８】 製薬的に許容されるキャリヤと抗生物質
   的有効量の請求項４記載の化合物とを含有する薬剤組成
   物。
9. 【請求項９】 処置を必要とする哺乳動物に薬理学的有
   効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とす
   る哺乳動物の細菌感染症を処置する方法。
10. 【請求項１０】 処置を必要とする哺乳動物に薬理学的
    有効量の請求項２記載の化合物を投与することを特徴と
    する哺乳動物の細菌感染症を処置する方法。
11. 【請求項１１】 処置を必要とする哺乳動物に薬理学的
    有効量の請求項３記載の化合物を投与することを特徴と
    する哺乳動物の細菌感染症を処置する方法。
12. 【請求項１２】 処置を必要とする哺乳動物に薬理学的
    有効量の請求項４記載の化合物を投与することを特徴と
    する哺乳動物の細菌感染症を処置する方法。