JPH05255374A - ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式： 【化１】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシルもしくは１〜１０の炭
素原子を有するアルキル；Ｒ′とＲ″は一緒になってオ
キソもしくはヒドロキシイミノ；およびＲ′とＲ″は独
立して水素、ヒドロキシル、または水素、アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、
アルコキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニル
のいずれかで置換されたアミノ；およびｎは０もしくは
１）で表される化合物もしくはその医薬として許容され
る塩の製造法。 【効果】 これらの化合物はマクロライド抗生物質であ
り、他のマクロライド抗生物質を合成するための中間体
としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳類の細菌感染症を
治療するのに有用な、抗菌活性を有する１群の新規な化
学化合物の新規な製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は、下記構造式：

【０００２】

【化５】 で表される化合物である公知のマクロライド抗生物質の
エリスロマイシンＡの誘導体の製造方法に関する。

【０００３】さらに詳しくは、本発明は、下記構造式：

【０００４】

【化６】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-10アルキルまた
はＣ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル、ｎは０
または１、Ｒ′とＲ″は一緒になってオキソまたはヒド
ロキシイミノであるか、Ｒ′とＲ″は独立して水素、ヒ
ドロキシル、または水素、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニルもしくはアラルコキシカルボニルのいずれかで置
換されたアミノ）で表される化合物の新規な製造方法に
関する。

【０００５】また本発明は、抗生物質薬剤としてのこれ
ら化合物の新規な医薬組成物と使用方法を提供するもの
である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記構造式：

【０００７】

【化７】 ［式中、Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ_1-10ア
ルキルカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ_1-10アラ
ルコキシカルボニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-10アル
キルスルホニル、または未置換のもしくは置換されたＣ
_1-10アルキルであって、その置換基が、１−３フルオ
ロ、アリール、アミノ、置換アミノ（但しその置換基は
ホルミルもしくはＣ_1-10アルキルカルボニル）、シア
ノ、イソニトリロ、オキソ、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｂｒ、Ｃｌ、モノもしくはジ置換のアミノ（但しそ
の置換基はＣ_1-10アルキルもしくはモノ−もしくはジ−
ヒドロキシ置換アリールＣ_1-10アルキル）、ニトロ、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、置換カルバモイル（但
しその窒素原子はＣ_1-10アルキルでモノ置換もしくはジ
置換されている）、アリールオキシ、アリールチオ、Ｃ
_1-10アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコ
キシル、メルカプト、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アル
キルスルフィニル、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、未置換
もしくは置換のイミノメチル（但しその置換基はＣ₁−
Ｃ₁₀アルキル）、スルファモイル、未置換もしくは置換
のＣ_1-10アルキルアミノ（但しその置換基はアミノ、オ
キソもしくはホルミル）、およびＣ_1-10アルキルカルボ
ニル；Ｒ¹ とＲ¹⁰は一緒になってオキソ基で任意に置換
されたＣ₁ −Ｃ₃ アルキレン；Ｒ¹ とＲ⁴ は一緒になっ
てオキソ基で任意に置換されたＣ₁ −Ｃ₃ アルキレン；
Ｒ² とＲ³ は水素、Ｃ_1-10アルキルおよびアリール；Ｒ
² とＲ³ は一緒になってオキソおよびチオノ；Ｒ⁴ とＲ
⁵ は独立して水素およびアルキルカルボニル；Ｒ⁴ とＲ
⁵ は一緒になってカルボニル；Ｒ⁶ とＲ⁷ は独立して水
素、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキルカルボニルオキシおよ
び−ＮＨＲ¹²（但しＲ¹²は水素、Ｃ_1-10アルキルカルボ
ニル、アリールスルホニル）、ハロゲン置換アリールス
ルホニル、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、
または

【０００８】

【化８】 （式中Ｘは接続単結合、ＯもしくはＮＨ、Ａは接続単結
合もしくはＣ₁ −Ｃ₃ アルキレン、Ｒ¹³は水素、Ｃ₁ −
Ｃ₁₀アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリルもしくはＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキ
ル、水素以外の基Ｒ¹³は、以下の基：ハロゲン、ヒドロ
キシル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ、シアノ、イソニトリ
ロ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁ −
Ｃ₃ ）アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキルアミド、メ
ルカプト、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキ
ルスルフィニル、Ｃ_1-3 アルキルスルホニル、アリール
チオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリー
ルスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁ −Ｃ₃
アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシカルボニル
もしくはＣ₁ −Ｃ₃ 置換−ハロゲンで置換されていても
よい）；Ｒ⁶ とＲ⁷ は一緒になってオキソおよびヒドロ
キシイミノ；Ｒ⁸ はメチル、アラルコキシカルボニル、
およびアリールスルホニル；Ｒ⁹ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀ア
ルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルコキシカルコキシカ
ルボニルおよびアラルコキシカルボニル；ｍとｎは独立
して０もしくは１の整数；で表されるマクロライドであ
る化合物、その医薬として許容される塩とエステル、お
よびその医薬として許容される金属錯体（但しその金属
は銅、亜鉛、コバルト、ニッケルおよびカドミウムから
なる群から選択される金属）の新規な製造方法に関す
る。

【０００９】本発明の方法で製造される最も好ましい化
合物群は、下記式：

【００１０】

【化９】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-10置換もしくは
未置換のアルキルまたはＣ_1-10アルコキシカルボニルＣ
_1-10アルキル；Ｒ′とＲ″は一緒になってオキソまたは
ヒドロキシイミノ；およびＲ′とＲ″は独立して水素、
ヒドロキシル、または以下の基：水素、Ｃ_1-10アルキル
カルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、アリールカ
ルボニル、アリールＣ_1-10アルキルカルボニルもしくは
アリールＣ_1-10アルコキシカルボニルで置換されたアミ
ノ；およびｎは０または１）で表される化合物、ならび
にその医薬として許容される塩とエステルの群である。

【００１１】本発明の方法で製造される最も好ましい化
合物は、Ｒ′もしくはＲ″がアミノまたは置換アミノの
場合の、９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″アミノ化誘導体で
ある。このような誘導体を得る方法は、下記のステッ
プ：すなわち （ａ）下記式：

【００１２】

【化１０】 （式中、Ｒは式ＩＩの定義と同一）で表される化合物を
酸化して、下記式：

【００１３】

【化１１】 で表される化合物を製造し、次いで （ｂ）ステップ（ａ）の生成物をアミノ化して、下記
式：

【００１４】

【化１２】 で表される製品化合物を製造する；ステップで構成され
ている。

【００１５】さらに、上記ステップ（ｂ）の生成物を、
クラジノース糖のアミノ部分で置換して、下記式：

【００１６】

【化１３】 （式中、Ｒ¹²はＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキルカルボ
ニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、アリールカルボニ
ル、アリールＣ_1-10アルキルカルボニルまたはアリール
Ｃ_1-10アルコキシカルボニル）で表される生成物を製造
することができる。

【００１７】上記の塩類は、一般に、式（ＩＩ）の化合
物を、不活性溶媒中、１〜３当量の適切な酸と結合させ
ることによって酸付加塩として製造される。生成した塩
は、次に溶媒を蒸発させるか、または塩が自然に沈澱す
るときは濾過によって、または補助溶媒もしくは非極性
の補助溶媒を用いて沈澱させ、次いで濾過することによ
って回収される。

【００１８】代表的な塩とエステルとしては下記のもの
が挙げられる： アセテート ラクトビオネート ベンゼンスルホネート ラウレート ベンゾエート マレート バイカーボネート マレレエート バイスルフェート マンデレート バイタートレート メシレート ボレート メチルスルフェート ブロミド ムケート カルシウム エデテート ナプシレート カムシレート ナイトレート カルボネート オレエート クロリド オキサレート クラブラネート パモエート（エンボネー
ト） シトレート パルミテート ジヒドロクロリド パントテネート エデテート ホスフェート／ジホスフェ
ート エジシレート ポリガラクツロネート エストレート サリチレート エシレート ステアレート エチルスクシネート サブアセテート フマレート スクシネート グルセプテート タンネート グルコネート タートレート グルタメート テオクレート グリコリルアーサニレート トシレート ヘキシルレゾルシネート トリエチオドード ヒドラバミン バレレート ヒドロブロミド ヒドロクロリド ヨージド イソチオネート ラクテート “薬理学的に有効な量”という用語は、研究者もしくは
臨床医が求めている、組織、器官系もしくは動物の生物
学的もしくは医学的応答を引き出す薬剤もしくは医薬の
量を意味するものとする。

【００１９】“抗生物質として有効な量”という用語
は、宿主生物に感染を克服させる方法で細菌を阻害する
のに充分な所定のレベルの抗菌活性を感染部位に達成す
る抗生物質化合物の量を意味するものとする。

【００２０】“アルキル”という用語は、環式もしくは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン、アルケンもしくは
アルキンであって、ある特定の数字（例えばＣ₁ −
Ｃ₃ ）が与えられていない場合１〜１０の炭素原子を有
し、不飽和度が１以上のものを意味するものとする。

【００２１】アリールという用語にはフェニルとフルオ
レニルを含むものとする。

【００２２】ヘテロアリールという用語は、Ｏ、Ｎもし
くはＳであり得る１つもしくは４つのヘテロ原子を有す
る不飽和環式構造を意味するものとする。

【００２３】ヘテロシクリルという用語は、Ｏ、Ｎもし
くはＳであり得る１〜２のヘテロ原子を有する飽和環式
構造を意味するものとする。

【００２４】用語の“アルキル”もしくは“アリール”
またはこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称中に
現れたときはいつでも（例えばアラルコキシ、アリール
オキシアルキル）、“アルキル”と“アリール”につい
て先に定義した限定を含むとみなすものとする。炭素原
子の指定された数（例えばＣ₁ −Ｃ₁₀もしくはＣ_1-10）
は、独立して、アルキルもしくは環式アルキル部分の、
またはアルキルがその接頭語根として現れるより大きな
置換基のアルキル部分の炭素原子の数を意味するものと
する。

【００２５】“置換された”という用語は、指定された
置換基による多重置換度が含まれるとみなすものとす
る。

【００２６】多重置換基の部分が開示もしくは特許請求
された場合、その置換された化合物は、その開示もしく
は特許請求がなされた置換基部分の１つ以上で、独立し
て単一もしくは複数回置換されてもよい。

【００２７】式ＩＩの化合物は、下記の詳細な説明と、
容易に入手できる出発物質、試薬および通常の合成法を
利用する実施例もしくはその改変例とによって容易に製
造することができる。全工程を以下にフローチャートに
示す。これらの反応において、当該技術分野の熟練者に
公知の変形反応を利用することもできるが、詳細には記
載していない。

【００２８】

【化１４】

【００２９】

【化１５】

【００３０】

【化１６】

【００３１】

【化１７】 （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの（９Ｚ）異性体への異性化 下記構造式：

【００３２】

【化１８】 で表される（９Ｚ）−９−デキオソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡは、下記構造式：

【００３３】

【化１９】 で表される（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡを、プロトン性もしくは非プロ
トン性溶媒の存在下、塩基と反応させることによって一
段階で得られた。その塩基はアルカリ金属の水酸化物で
溶媒はアルコールが好ましい。塩基は水酸化リチウム
（一水和物）および溶媒はエタノールが最も好ましい。

【００３４】この異性化の方法を最適化するには、
（Ｅ）異性体のヒドトキシイミノ基を実質的に脱プロト
ン化するのに充分な上記塩基の比率を必要とする。さら
にそのオキシムアニオンは、異性化工程を完了するのに
要する期間、その反応条件下でかなり安定でなければな
らない。

【００３５】該（Ｅ）異性体に塩基を添加すると、下記
式に示すような平衡状態が生成する。

【００３６】

【化２０】 アニオンについて実施される後処理には、オキシムアニ
オンをプロトン化して中性のオキシム生成物の混合物を
得る工程が含まれ、その混合物から、所望の（Ｚ）−異
性体が、結晶化法、またはクロマトグラフィーに付し続
いて結晶化する方法で単離される。

【００３７】平衡混合物中の（Ｅ）と（Ｚ）のオキシム
アニオン（および後処理後の中性オキシム）の相対量
は、制御することが可能でいくつかの因子に依存してい
る。これらの因子には、（ａ）塩基試薬の強度と量、
（ｂ）対イオンＭ⁺ の大きさと分極率、および（ｃ）反
応溶媒がある。

【００３８】適切な塩基としては、水酸化物、アルコキ
シド、カルボネート、アミド、アミンおよび水素化物が
ある。

【００３９】下記の試薬リストは適切な塩基と溶媒を示
すための表であるが、網羅したものではなく、当該技術
分野の熟練者に知られている他の塩基と溶媒を除外する
ものではない。好ましい塩基と溶媒はひとつ星の印
（＊）で示してあるが、最も好ましい塩基は星印（☆）
で示してある。

【００４０】塩基類 １．水酸化物類 ＊☆ＬｉＯＨ 水酸化リチウム ＊☆ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム ＊ ＫＯＨ 水酸化カリウム ＣｓＯＨ 水酸化セシウム Ｃａ（ＯＨ）₂ 水酸化カルシウム Ｍｇ（ＯＨ）₂ 水酸化マグネシウム ＊ Ｍｅ₄ ＮＯＨ テトラメチルアンモニウ
ムヒドロキシド ＢｎＭｅ₃ ＮＯＨ ベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド Ｅｔ₄ ＮＯＨ テトラエチルアンモニウムヒ
ドロキシド Ｂｕ₄ ＮＯＨ テトラブチルアンモニウムヒ
ドロキシド２．アルコキシド類 ＊☆ＬｉＯＭｅ リチウムメトキシド ＊☆ＬｉＯＥｔ リチウムエトキシド ＬｉＯｉＰｒ リチウムイソプロポキシド ＬｉＯｎＢｕ リチウムｎ−ブトキシド ＬｉＯｓＢｕ リチウムｓｅｃ−ブトキシド ＊☆ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド ＊☆ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド ＮａＯＰｒ ナトリウムｎ−プロポキシド ＮａＯｉＰｒ ナトリウムｉｓｏ−プロポキ
シド ＮａＯｎＢｕ ナトリウムｎ−ブトキシド ＮａＯｓＢｕ ナトリウムｓｅｃ−ブトキシ
ド ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド ＮａＯＳｉＭｅ₃ ナトリウムトリメチルシラノ
エート ＫＯＭｅ カリウムメトキシド ＊ ＫＯＥｔ カリウムエトキシド ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド ＫＯＳｉＭｅ₃ カリウムトリメチルシラノエ
ート ＫＯｓＢｕ カリウムｓｅｃ−ブトキシド ＣｓＯｔＢｕ セシウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド Ｃａ（ＯＭｅ）₂ カルシウムメトキシド ＊ Ｍｇ（ＯＥｔ）₂ マグネシウムエトキシド Ｔｉ（ＯＥｔ）₄ チタン（ＩＶ）エトキシド Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄ チタン（ＩＶ）イソプロポキ
シド ＢｎＭｅ₃ ＮＯＭｅ ベンジルトリメチルアンモニ
ウムメトキシド３．炭酸塩類 Ｋ₂ ＣＯ₃ 炭酸カリウム ＊ Ｃｓ₂ ＣＯ₃ 炭酸セシウム Ｎａ₂ ＣＯ₃ 炭酸ナトリウム４．アミド類 （非プロトン性溶媒中で使用する） ＬｉＮＨ₂ リチウムアミド ＬｉＮＭｅ₂ リチウムジメチルアミド ＊ ＬｉＮｉＰｒ₂ リチウムジイソプロピル
アミド ＬｉＮ（Ｃ₆ Ｈ₁₁）₂ リチウムジシクロヘキシルア
ミド ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド ＮａＮＨ₂ ナトリウムアミド ＫＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド５．アミン類 ＊ ＴＭＧ １，１，３，３−テトラ
メチルグアニジン ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−７−エン プロトンスポンジ １，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン６．水素化物類 （非プロトン性溶媒中で使用） ＬｉＨ 水素化リチウム ＊ ＮａＨ 水素化ナトリウム ＫＨ 水素化カリウム７．溶媒類 ａ．プロトン性溶媒 Ｈ₂ Ｏ（一般にアルコール溶媒と混合して使用する） ＊☆ＭｅＯＨ メタノール ＊☆ＥｔＯＨ エタノール ＊ ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール ｓ−ＢｕＯＨ ｓｅｃ−ブタノール ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノールｂ．非プロトン性溶媒 ｉ非極性 （これら溶媒は一般にプロトン性もしくは極性
の溶媒と混合して使用される） Ｅｔ₂ Ｏ ジエチルエーテル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＥ ジメトキシエタンＰｈＭｅ
トルエン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ジクロロメタン ＣＨＣｌ₃ クロロホルムｉｉ極性 ＊ ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド ＤＭＩ １，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン ＮＥＰ １−エチル−２−ピロリジノ
ン ＊ ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリ
ジノン ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド ＭｅＮＯ₂ ニトロメタン ＊ ＭｅＣＮ アセトニトリル ジオキサン ピリジン ＊ ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド 異性化反応は、Ｅ−オキシムの溶媒に対する濃度を１〜
２５％Ｗ／Ｖで行うのが好ましいが、１０％Ｗ／Ｖが最
も好ましい。塩基の使用量は、１．０〜１０．０モル当
量の塩基が好ましく、より好ましいのは１．０〜３．０
モル当量であり、最も好ましいのは２．０モル当量であ
る。この反応は０℃〜８０℃の温度で一般に行われる
が、２２〜２５℃が一層好ましい。この反応は３０分間
〜２０日間続けさせてもよいが、２０〜２４時間にわた
って実施するのが最も好ましい。

【００４１】（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡのベックマン転位

【００４２】

【化２１】 （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（ＩＶ）の８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシン生成物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ
Ｉ）への転化は、ベックマン転位反応によって行われる
（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ
編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１
９７９年、２巻、３９８−４００頁および９６７−９６
８頁参照）。一般に、ケトオキシム類のベックマン転位
を行うとカルボキサミドが得られ、環式の系ではリング
が膨脹してラクタムになる。この転位反応の機序は、最
初オキシムのヒドロキシル基が脱離基に転化し、次にこ
の脱離基が、この基に対してアンチの位置にあるオキシ
ム炭素の置換基の同時に起こる移動に際して失われるも
のである。水性媒体中では、上記のように生成した中間
体のニトリリウムカチオンが通常、水と反応してアミド
生成物が得られる。またこのニトリリウム中間体は、他
の適切な求核試薬によってトラップされて、イミデート
およびアミジンのようなイミノ生成物になる。

【００４３】このベックマン転位反応は、各種の、酸
性、中性および塩基性の条件下で行われる。この変換反
応を促進する汎用の酸性試薬としては、濃硫酸、ポリリ
ン酸、塩化チオニル、五塩化リン、二酸化硫黄およびギ
酸がある。しかし、これらの試薬は一般に、オキシム
（ＩＶ）の転位反応に使用するできない。その理由は、
マクロライド分子の特にクラジノース糖の残基が酸性条
件に対して敏感だからである。また効率的なベックマン
転位反応は、シリカゲル含有キシレンとともに該オキシ
ムを加熱するか、または緩和な塩基性条件下で該オキシ
ムをヘキサメチルホスホルアミド中で加熱することによ
って起こる。これらの条件は、化合物（ＩＶ）の、生成
物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）への転化反
応に対して特に価値があるわけではない。というのは、
これらの反応条件ではそのオキシム官能基が競合異性化
を行うからである。

【００４４】ベックマン転位反応を行う好ましい方法
は、最初に、オキシム基のＯ−スルホニル化を、ハロゲ
ン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニ
ルまたは無水アリールスルホン酸によって行う方法であ
る。このようにして生成した中間体のオキシムスルホネ
ートは、単離することができるが、より一般的には、そ
のまま転位生成物に転化される。このスルホニル化反応
と転位反応は一般に有機もしくは無機の塩基の存在下で
行われる。この方法は、オキシム（ＩＶ）の、転位生成
物（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）への転化に
特に価値がある。

【００４５】オキシム（ＩＶ）の転位反応を行うのに好
ましいスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−アセトアミドベ
ンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、無水ベンゼンスルホン酸および無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸がある。この反応は、炭酸水素ナトリウム
もしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、また
はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの
ような有機塩基の存在下で行われる。適切な溶媒には、
水性アセトンもしくは水性ジオキサンのような水性混合
物およびジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ア
セトニトリルおよびピリジンのような有機溶媒が含まれ
る。有機溶媒の混合物、特にピリジンを含有するそれは
非常に有用である。この反応は、１〜３モル当量のスル
ホン化剤と１モル当量以上の塩基とを用い、−２０℃〜
５０℃の反応温度で行われる。ピリジンを、溶媒兼塩基
として用いることが多い。

【００４６】オキシム（ＩＶ）のベックマン転位反応で
生成する各生成物の比率は、利用する特定の反応条件に
よって決まる。例えば、この転位反応が、水性アセトン
中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと炭酸水素ナトリ
ウムとで行われると、主生成物はラクラム（ＶＩ）と
６，９−架橋イミノエーテル（ＶＩＩ）である。反応
が、ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのよ
うな無水の条件下で行われると、主生成物は、６，９−
架橋イミノエーテル（ＶＩＩ）と９，１２−架橋イミノ
エーテル（ＶＩＩＩ）である。生成物（ＶＩＩ）と（Ｖ
ＩＩＩ）の比率は、補助溶媒の添加、温度およびオキシ
ムの最初の濃度によって左右される。一般に、ピリジン
の溶媒としての比率を増やし、反応温度を上げ、および
オキシムの最初の濃度を減らすことは全て、６，９−生
成物（ＶＩＩ）よりも９，１２−生成物（ＶＩＩＩ）の
生成に有利になる。

【００４７】オキシム（ＩＶ）のベックマン転位反応を
行う特に好ましい方法は、２．５モル当量のｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドを溶解したジエチルエーテルの溶
液をオキシムのピリジン溶液に０〜５℃の温度で添加す
る方法である。オキシムのＯ−スルホニル化に続いて転
位が、上記反応条件下で起こり、イミノエーテル生成物
（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の１：３混合物が得られる。

【００４８】オキシム（ＩＶ）のベックマン転位反応に
よる生成物はクロマトグラフィー法によって簡便に精製
される。例えば、ラクタム（ＶＩ）は、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを使用するか、または逆相高圧
液体クロマトグラフィーによってイミノエーテル（ＶＩ
Ｉ）から容易に分離される。生成物（ＶＩＩ）と（ＶＩ
ＩＩ）もクロマトグラフィー法で分離することができ、
得られた（ＶＩＩＩ）はニトロメタンから結晶化してさ
らに精製することができる。しかし、一般に、（ＶＩ
Ｉ）と（ＶＩＩＩ）の異性体の混合物を、それ以上精製
せずに、次の還元ステップに単に移行させるだけの方が
得策である。

【００４９】先に述べたように、無水条件下でのオキシ
ム（ＩＶ）のベックマン転位によって、６，９−架橋イ
ミノエーテル（ＶＩＩ）と９，１２−架橋イミノエーテ
ル（ＶＩＩＩ）からなる生成物混合物が得られる。９，
１２−架橋生成物は、中間体のニトリリウム種がＣ−１
２位のヒドロキシ基によって、立体選択的に分子内捕獲
されることによって生ずるが、最初、イミノの二重結合
についての異性体である主要形と少量形の混合物として
単離される。この最初の異性体混合物は、溶液状態でま
たは粗泡状物に置くと、室温で平衡化して、異性体のほ
ぼ１：１混合物になる。最初に生成した主要異性体は、
ニトロメタン溶液から結晶化させることによって混合物
から単離することができる。しかし両方の形態とも次の
ステップで容易に還元されて９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡになるので、９，１２
−架橋イミノエーテル（ＶＩＩＩ）の平衡化は全工程に
とって重要なことではないことに留意すべきである。

【００５０】９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（ＶＩＩ）および９−デオキソ−
１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（ＶＩＩＩ）の還元

【００５１】

【化２２】 化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）は、大環状ラクタム
（ＶＩ）の環状イミデート類（即ちイミジン酸エステ
ル）とみなすことができる。これらのイミデート類は、
６位と１２位のヒドロキシル基がラクタムのカルボニル
基に渡環的付加を行い次いで水を除いて、形態的には、
化合物（ＩＶ）から誘導される。しかしイミデートの
（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）は、恐らくベックマン転位の
ニトリリウム中間体と６位と１２位のヒドロキシ基との
分子内インターセプションによって生成すると考えられ
る。構造（ＶＩＩ）内のイミデート官能基（−Ｎ＝Ｃ−
Ｏ−）は、完全に６員環に属しているので５，６−ジヒ
ドロ−１，３−オキサジン系を生成している。一方、第
２の構造（ＶＩＩＩ）は、酸素原子を有する５員環に対
して環外にイミノの窒素を持っているので２−イミノテ
トラヒドロフラン系を生成している。

【００５２】これらイミデート類を還元して対応するア
ミン類にするのに用いる多数の試薬が知られている
（“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎ
ｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ”Ｓ． Ｐａｔａｉ
編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ、１９７５
年、４６０〜４６１頁；および“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｉ．
Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ
ｅｓｓ、ニューヨーク、１９７９年、２巻、４９５頁参
照）。これらの試薬には、酸性溶液中のナトリウムアマ
ルガムまたはエタノールもしくは液体アンモニア中のナ
トリウムのような金属／プロトン供与体の組み合わせ、
加圧下での接触水素化反応および水素化アルミニウムリ
チウムおよび水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金
属の錯体がある。イミデート類を電気化学的に還元する
と、よい収率でアミンが得られることも報告されてい
る。

【００５３】大環状イミデート（ＶＩＩ）（ＶＩＩＩ）
を還元してアミン（ＩＸ）とするのに選択される方法で
は、適切な溶媒系内で水素化金属の錯体が使用される。
適切な水素化物の試薬としては、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムがあ
る。水素化アルミニウムリチウムと水素化ジイソブチル
アルミニウムはともに、ベンゼン、トルエン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタン
のような無水の溶媒を使用する必要がある。一方、水素
化ホウ素ナトリウムと水素化シアノホウ素ナトリウム
は、水の存在下、またはメタノール、エタノール、イソ
プロパノールおよびエチレングリコールのようなアルコ
ール系溶媒中で使用できる。水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを使用する場合、反応媒体は通常、水性酸、（ｐＨ
≧３）もしくは酢酸を添加して酸性にする。この反応
は、一般に、イミデートを、１〜５モル当量の還元剤
で、−２０℃〜５０℃の範囲の温度にて、１〜２０時間
処理することによって達成される。

【００５４】イミデート（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を還
元してアミン（ＩＸ）とするのに特に好ましい方法で
は、メタノールもしくはエチレングリコール中２〜３モ
ル当量の水素化ホウ素ナトリウムを０℃〜２５℃の温度
で使用する。エチレングリコールは、水素化ホウ素試薬
を活性化し、かつアミン生成物のホウ酸エステル錯体を
分解するという２つの目的を果たす。

【００５５】イミデート（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を還
元してアミン（ＩＸ）を得るのに好ましい第２の方法
は、高圧下で接触水素化を行う方法である。この反応
は、メタノール、エタノール、水性ジオキサンもしくは
酢酸のような適切な溶媒中のイミデートと触媒の混合物
を、１０００〜３０００ｐｓｉの水素圧力下、２〜２０
時間、常温で振盪することによって通常達成される。適
切な触媒としては、貴金属およびその酸化形例えば白金
−炭、酸化白金（アダムス触媒）、パラジウム−炭、水
酸化パラジウム−炭（パールマン触媒）およびロジウム
−炭が挙げられる。特に好ましいイミデート（ＶＩＩ）
の還元法は、ほぼ一当量の酸化白金触媒を含有する酢酸
を用い、２０００ｐｓｉの水素で、室温にて１８〜２０
時間行われる。

【００５６】９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡのメチル化 （ＩＸ）のような第２級アミンは、還元剤の存在下、ホ
ルムアルデヒドを用いて還元的にメチル化して第３級ア
ミンにすることができる。この反応に用いる適切な還元
剤としては、貴金属触媒、ラネーニッケルの存在下での
水素、並びに水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウムおよびギ酸がある。この反応は、多数の
有機溶媒中で行うことができる。例えばメタノール、エ
タノール、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンがあるが、水は添加しても
しなくてもよい。これらのメチル化法の中で最も一般的
なのは恐らくエッシュワイラー・クラーク法であろう。
この方法では、ギ酸の存在下でアミンとホルムアルデヒ
ドの反応が行われる。

【００５７】化合物（ＩＸ）にエッシュワイラー・クラ
ーク法を適用すると、リングがメチル化された生成物
（Ｘ）（但しＲはＣＨ₃ ）が得られる。この反応は、化
合物（ＩＸ）を、不活性溶媒中、２０〜１００℃にて１
〜２モル当量のホルムアルデヒドと２〜３モル当量のギ
酸で処理することによって達成される。好ましい系で
は、３７％ホルムアルデヒド水溶液、および四塩化炭素
もしくはクロロホルム中のギ酸を用いて、１〜２日間加
熱還流が行われる。生成物は、水性エタノールから結晶
化させることによって簡便に単離される。

【００５８】

【化２３】 化合物（ＩＸ）のメチル化は３段階法を用いても行うこ
とができる（Ｇ．Ｍ．Ｂｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、４１巻、１０２９頁、１９８８年および
米国特許第４，４７４、７６８号参照）。この方法では
化合物（ＩＸ）をまず酸化して、中間体のＮ−ヒドロキ
シドＮ′−オキシド（ＸＩ）にし、次にこの中間体をメ
チル化剤で処理して、中間生成物（ＸＩＩ）を得て、最
後に脱酸素反応に付して所望の生成物が得られる。この
方法では、Ｎ′−酸素が一時性保護基として働いてデソ
サミンのジメチルアミノ基で第４級化するのを防止す
る。

【００５９】酸化ステップは、不活性溶媒中、酸化剤と
して、過酸化水素、または過酢酸もしくは３−クロロペ
ルオキシ安息香酸のような過酸を用いて行われる。この
反応に用いる適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノールおよび酢酸がある。一般に、メタノー
ルもしくは酢酸のような水混和性溶媒は過酸化水素およ
び過酢酸のような水溶性酸化剤ととも用い、一方、ジク
ロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような無水溶
媒は３−クロロペルオキシ安息香酸とともに用いられ
る。この反応は、通常、過剰の酸化剤（２〜４０モル当
量）を用い、０℃〜５０℃の温度にて、２４時間までの
時間で達成される。特に好ましい実施態様では、メタノ
ール溶媒中、酸化剤として過剰の過酸化水素３０％水溶
液を用い、室温で１８〜２０時間反応が行われる。

【００６０】リングへのＮ−メチル基の導入は、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ′−オキシド中間体（ＸＩ）を、不活性溶
媒中、酸受容体の存在下、メチル化剤で処理することに
よって達成される。不活性溶媒としては上記反応条件下
ではメチル化剤と反応しないものと定義する。適切な溶
媒としては、限定されないが、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルスルホキシドおよびトルエンが挙げられる。窒素位
置においてアルキル化を行うことが知られている多数の
メチル化剤の中で、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチ
ル硫酸およびトリフルオロメタンスルホン酸メチルが本
発明に対して好適である。メチル化剤とリングの窒素原
子との反応で生成する酸を中和する働きをする酸受容体
の成分は、アルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩のよ
うな無機塩基、またはヒンダードアミン塩基でよい。適
切な酸受容体の例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化カリウムおよび２，６−ルチジンである。こ
のメチル化反応は、メチル化剤と酸受容体の両者の大過
剰（１０〜７５モル当量）を用いて、０℃〜８０℃の温
度で、１〜２０時間行って達成される。好ましい方法
は、化合物（ＸＩ）を、ジクロロメタン中、ほぼ４０モ
ル当量のヨウ化メチルとほぼ７０モル当量の無水炭酸カ
リウムとともに室温で攪拌する方法である。このメチル
化反応の生成物は、通常、リングの窒素原子が部分脱酸
素反応を受けた成分（ＸＩＩ、ｎ＝０および１）の混合
物として得られる。これらの成分はクロマトグラフィー
で分離することができるが、一般に精製せずに次の脱酸
素のステップで使用される。

【００６１】一連の反応の最後のステップである、化合
物（ＸＩＩ）を脱酸素反応に付して化合物（Ｘ）を得る
ステップは接触水素化反応で容易に達成できる。この水
素化反応は、１８℃〜２５℃の温度で１５ｐｓｉ〜２０
００ｐｓｉの水素圧で不活性溶媒中で実施される。適切
な触媒は貴金属とその酸化物であり、例えばパラジウム
−炭、水酸化パラジウム−炭、酸化白金、白金−炭およ
びロジウム−炭がある。この接触還元反応に用いる代表
的な不活性溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸およびその混合物である。
典型的な接触還元法では、溶媒としてエタール、４５ｐ
ｓｉの水素圧、および触媒として１０％パラジウム−炭
を１：１〜１：２の基質：触媒比率で用いる。

【００６２】化合物（ＸＩＩ）を還元的脱酸素反応に付
して化合物（Ｘ）を得ることは多数の化学的還元剤で実
施することができる。この種の代表的な試薬としては、
水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような金属水素化物、酢酸中の亜鉛、および
トリフェニルホスフィンが含まれる。

【００６３】上記の考察では、９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＸ）のＮ−アル
キル化反応を、アルキル基（Ｒ）がメチル基の場合につ
いて示した。他のアルキル基は、当該技術分野の熟練者
に公知の類似の方法を用いて導入される。例えば、各種
のＣ₂ −Ｃ₁₀カルボキシアルデヒド（ホルムアルデヒド
に代えて）による化合物（ＩＸ）の還元的アルキル化反
応によって、ＲがＣ₂−Ｃ₁₀アルキルの高級類似体
（Ｘ）が得られる。あるいは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−
オキシドの中間体（ＸＩ）は各種のＣ₂ −Ｃ₁₀アルキル
化剤と反応して、リングの窒素がＣ₂ −Ｃ₁₀のアルキル
基で置換されている化合物（ＸＩＩ）を生成する。化合
物（ＸＩＩ）を脱酸素反応に付すとＮ−アルキルの生成
物（Ｘ）が得られる。この方法に使用する適切なアルキ
ル化剤には、限定されないが、ヨウ化Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルキ
ル、トシレート、メシレートおよびトリフレートが含ま
れる。

【００６４】ここで、フローチャートＩＩに戻ると、式
（Ｘ）の化合物がアセチル化されて、保護された部分と
なる第１ステップの転化が示されている。次の酸化ステ
ップを行うのに必要な２′−ヒドロキシル基の保護は、
一般にアセチルもしくはピロピオニルのような低級アル
カノイル保護基を使用することによって達成できる。一
般に、無水酢酸とピリジンを含有するジクロロメタンを
室温で数時間反応させると、２′−ヒドロキシ基にアセ
チル基が結合する。

【００６５】次に、この２′−保護中間体は、塩基の存
在下、ジメチルスルホキシドと適切な活性化剤とで処理
すると、４″−ヒドロキシ置換基が酸化されて対応する
４″−オキソ（ケト）化合物になる。この酸化反応の代
表的な反応条件は、（ａ）ピリジニウムトリフルオロア
セテートの存在下、Ｎ−エチル−Ｎ′−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドとジメチルスルホ
キシドを用いるモファット酸化反応；または（ｂ）ジク
ロロメタン中の塩化オキサリルとジメチルスルホキシド
を使い次いでトリエチルアミンを添加するか、もしくは
ジクロロメタン中の無水トリフルオロ酢酸とジメチルス
ルホキシドを使い次いでトリエチルアミンを添加するス
ワーン酸化反応の反応条件である。

【００６６】次のステップで、２′−保護基が、室温で
１〜２日間メタノールで加溶媒分解することによって除
去され、次いでメタノールを減圧蒸発させる。

【００６７】続く還元ステップでは、ラネーニッケルと
水素を用いる接触水素化反応によって、４″−オキソ基
が還元されて、化合物（ＩＩ）の４″−エピヒドロキシ
異性体が生成する。また還元を行うために、メタノール
中の水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金属の錯体
も使用できる。４″位について異性体混合物が生成する
が、生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーも
しくはＨＰＬＣ法によって簡便に分離される。

【００６８】ここでフローチャートＩＩＩに戻ると、前
記の４″オキソ化合物を対応する４″アミノ化合物に直
接転化する還元アミノ化反応が示されている。この反応
は、（ａ）メタノール性酢酸中の水素化シアノホウ素ナ
トリウムと酢酸アンモニウム；または（ｂ）水素および
メタノール中の酢酸アンモニウムのようなアンモニア源
の存在下、ラネーニッケルもしくは１０％パラジウム−
炭を用いる接触水素化応によって達成される。生成した
４″位についてのアミノ異性体は、ＨＰＬＣまたはシリ
カゲルもしくはアルミナのクロマトグラフィーによって
分離することができる。

【００６９】あるいは、この４″−アミノ誘導体は、前
記４″オキソ化合物を、中間的にオキシム化して対応す
る４″オキシム化合物にし、次いで還元して４″−アミ
ンにすることによっても製造することができる。このオ
キシム化反応は、ピリジン中の塩酸ヒドロキシルアミ
ン、またはメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミンとト
リエチルアミンもしくはイミダゾールのような塩基とを
用いて行われる。生成したオキシムの還元は、（ａ）水
素と、エタノール中のラネーニッケルを用いる接触水素
化反応、または（ｂ）水素化シアノホウ素ナトリウムを
含有するメタノールを酢酸アンモニウムで緩衝した液中
の三塩化チタンによる還元反応で実施される。

【００７０】得られた４″−アミン化合物は、アセチル
化もしくはスルホニル化して、対応するアミドとカルバ
メートにすることができる。この方法に適した試薬とし
ては限定されないが、（ａ）トリエチルアミン含有ジク
ロロメタン中のＲ″ＣＯＣｌ、（Ｒ″ＣＯ）₂ Ｏ、Ｒ″
ＳＯ₂ Ｃｌもしくは（Ｒ″ＳＯ₂ ）₂ Ｏ（但しＲ″は目
的とする置換基）；（ｂ）ジクロロメタン中のＲ″ＣＯ
₂ Ｈとジシクロヘキシルカルボジイミド；または（ｃ）
Ｎ−メチルモルホリン含有ジクロロメタン中のＲ″ＣＯ
₂ Ｈとイソブチルクロロホルメートがある。

【００７１】構造式（ＸＩＸ）はＮアシル基Ｒ¹²を有す
る。Ｒ¹²は好ましくは、置換されているか未置換の、Ｃ
₁ −Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシカルボ
ニル、アリールカルボニル、アリールＣ_1-10アルキルカ
ルボニル、アリールＣ_1-10アルコキシカルボニル、アリ
ールもしくはヘテロアリールのカルボニル基、またはア
リールスルホニル基である。これらの置換基は、１〜３
個のフルオロ、アリール、アミノ、置換アミノ（但しそ
の置換基はホルミルもしくはＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルカルボ
ニル）、シアノ、イソニトリロ、カルボキシ、カルバモ
イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ジ置換アミノ（但しその置換基はＣ
₁ −Ｃ₁₀アルキル）、ニトロ、ヘテロ環、ヘテロアリー
ル、置換カルバモイル（但しその窒素原子はＣ_1-10アル
キルによってモノもしくはジ置換されている）、アリー
ルオキシ、アリールチオ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル
ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ、メルカプト、Ｃ_1-10ア
ルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、Ｃ_1-10アル
キルスルホニル、未置換もしくは置換のイミノメチル
（但しその置換基はＣ_1-10アルキル）、スルファモイ
ル、未置換もしくは置換のＣ_1-10アルキルアミノ（但し
その置換基はホルミル）、およびＣ_1-10アルキルカルボ
ニルである。

【００７２】また好ましくは、Ｒ¹²は、水素、アリール
スルホニル、ハロゲン置換アリールスルホニル、チエニ
ルスルホニル、フラニルスルホニル、または−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｘ−Ａ−Ｒ （式中Ｘは接合単結合、ＯまたはＮＨ；Ａは接合単結合
もしくはＣ₁ −Ｃ₃ アルキレン；Ｒは水素、Ｃ₁ −Ｃ₁₀
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘ
テロ環、もしくはＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルであり、水
素以外のＲ基はいずれも、１つ以上のハロゲン、ヒドロ
キシル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキルアミ
ノ、メルカプト、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₃
アルキルスルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモ
イル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコ
キシカルボニル、もしくはＣ₁ −Ｃ₃ 置換ハロゲンで置
換されていてもよい）である。

【００７３】

【作用】式（ＩＩ）の化合物は、抗生物質として、次の
ような経口剤形で投与することができる。すなわち、錠
剤、カプセル剤、丸散、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、
チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤である。同様
にこの化合物は、医薬の技術分野の熟練者にとって公知
の形態を使用して、静脈内、腹腔内、皮下もしくは筋肉
内用形態で投与することができる。一般に好ましい投与
形態は経口投与である。この化合物の有効ではあるが無
毒の量を、哺乳類の抗生物質として利用できる。

【００７４】式（ＩＩ）の化合物を用いる投与計画は、
患者の病型、種、年齢、体重、性別および医学的状況；
治療される症状の重篤度；投与経路；患者の腎臓と肝臓
の機能；および使用される特定の化合物もしくはその塩
を含む各種の因子に従って選択される。通常の熟練した
医師または獣医は、症状の進行を防止し、妨害もしくは
抑えるのに必要な医薬の有効量を容易に決定し処方する
ことができる。

【００７５】式（ＩＩ）の化合物を指定の効果を得るた
めに用いる場合、その投与量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ体
重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日で
あり、４〜５０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。この化合物
は、１日の投与量を１度に投与可能であり有利である
が、または１日の全投与量を１日当たり、２回、３回、
もしくは４回に分けた投与量で投与してもよい。

【００７６】さらに式（ＩＩ）の化合物は、適切な賦形
剤を用いて、局所、耳もしくは目に投与する形態で投与
することもできる。

【００７７】化合物（ＩＩ）を用いる方法では、一般に
この化合物は、目的とする投与形態、すなわち経口の錠
剤、カプセル剤、エレキシル剤、シロップ剤などについ
て通常の製薬慣行に沿って適切に選択された適切な医薬
用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本発明ではまとめて
“担体”材料と呼ぶ）と混合して投与される。

【００７８】例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で
経口投与するには、活性医薬成分は、経口で無毒の医薬
として許容される不活性な担体、例えばラクトース、デ
ンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合す
ることができる。また液体の形態で経口投与するには、
その経口医薬成分は、経口で無毒の医薬として許容され
る不活性な担体、例えば、エタノール、グリセリン、水
などと混合することができる。さらに、所望もしくは必
要なときには、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着
色剤も、上記混合物に入れることができる。適切な結合
剤にはデンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラ
クトースのごとき天然の糖、コーン甘味剤、アカシヤゴ
ム、トラガカントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムの
ような天然もしくは合成のガム状物、カルボキシメチル
セルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類など
が含まれる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプ
ン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタ
ンガムなどがある。

【００７９】また式（ＩＩ）の化合物は、リポソーム放
出系の形態、例えば単一層の小形のベヒクル、単一層の
大形ベヒクルおよび多重層ベヒクルで投与できる。リポ
ソームは、各種のリン脂質、例えば、コレステロール、
ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類で製造
することができる。

【００８０】また式（ＩＩ）の化合物は、標的性医薬担
体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。
このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、
ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル
アミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミ
ド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換された
ポリエチレンオキシド−ポリリシンがある。さらに、式
（ＩＩ）の化合物は、医薬の放出制御に有効な１群の生
分解性ポリマーに結合させてもよい。これらのポリマー
としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ
乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロ
ラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル
類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシ
アノアクリレート類、およびヒドロゲル類の架橋ブロッ
クコポリマーもしくは両親媒性ブロックコポリマーがあ
る。

【００８１】実施例１

【００８２】

【化２４】 （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの製造 塩酸ヒドロキシルアミン（２２４ｇ、３．２３ｍｏｌ）
を、エリスロマイシンＡ（１００ｇ、約９５％純度、
０．１２９ｍｏｌ、ウイスコンシン州、ミルオーキーの
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手）
のピリジン（５００ｍＬ）溶液に添加した。得られた混
合物を室温で２７時間攪拌し、次に減圧下、約４０℃で
濃縮した。半固体の残渣を一夜高真空下に保持し、次い
でエタノール（６００ｍＬ）とともに１５分間攪拌し濾
過した。集めた固体を熱（５０℃）エタノールで洗浄し
た。濾液を合して、洗浄物を減圧で蒸発させて淡青色の
泡状物を得た。その泡状物を水（８５０ｍＬ）とともに
振盪して濃厚な乳液を生成させ、これを室温にて２．５
時間、高速で攪拌して濾過可能な沈澱を得た。この沈澱
を集めて、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白
色固体（１１７．７ｇ）を得た。

【００８３】得られた粗製の塩酸オキシムを、炭酸水素
ナトリウムの５％水溶液（１０００ｍＬ）および塩化メ
チレン（１０００ｍＬ）中に懸濁させ、その混合物を攪
拌し、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを
９．５にした。層を分離して、その水性部分を酢酸エチ
ル（５００ｍＬ）とエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽
出した。有機層と上記抽出液を合して、硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて白色固体（９２．
３ｇ）を得た。得られた固体を熱酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ）に溶解し、その溶液を熱ヘキサン（４００ｍＬ）で
希釈し、一夜冷蔵庫内に保管した。（９Ｅ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶
を集め、氷冷ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾
燥して白色固体（８８．５ｇ）を得た。

【００８４】ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）３５６０、３４００
（ｂｒ）、２９８０、２９５０、１７３５、１４６０、
１３８９、１１６５、１１１０、１０８５、１０５０、
および１０１０ｃｍ^-1。

【００８５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０５
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．９０（ｄ，Ｈ−１″）、４．
３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０１（ｍ，Ｈ−５″）、
３．９９（ｄ，Ｈ−３）、３．７４（ｍ，Ｈ−８）、
３．６６（ｓ，Ｈ−１１）、３．５４（ｄ，Ｈ−５）、
３．４５（ｍ，Ｈ−５′）、３．２８（ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）、３．２３（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．９６（ｔ，
Ｈ−４″）、２．８７（ｍ，Ｈ−２）、２．６４（ｑ，
Ｈ−１０）、２．４３（ｍ，Ｈ−３′）、２．３２
（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２７（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、１．９８（ｍ，Ｈ−４）、１．８７（ｍ，
Ｈ−１４ｅｑ）、１．６３（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、およ
び１．４６（ｓ，６−ＣＨ₃ ）。

【００８６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ５．１９
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４８（ｄ，Ｈ−１′）、４．
１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．９８（ｄ，Ｈ−３）、
３．７６（ｍ，Ｈ−８）、３．７０（ｍ，Ｈ−５′）、
３．６７（ｓ，Ｈ−１１）、３．５８（ｄ，Ｈ−５）、
３．３３（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２３（ｄｄ，Ｈ−
２′）、３．０１（ｄ，Ｈ−４″）、２．９２（ｍ，Ｈ
−２）、２．７２（ｍ，Ｈ−１０）、２．７０（ｍ，Ｈ
−３′）、２．４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．３３
（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．０１（ｍ，Ｈ−４）、
１．８８（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．７２（ｍ，Ｈ−
４′ｅｑ）、１．５８（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４
８（ｍ，Ｈ−１４ａｘ）、１．４５（ｓ，６−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．２６（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．２３
（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．１４（ｓ，１２−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．１０（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、１．０５（ｄ，
８−ＣＨ₃ ）、および０．８４（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【００８７】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７５．
３、１７１．３、１０３．１、９６．３、８３．５、８
０．３、７８．１、７７．１、７５．１、７４．３、７
２．６、７１．２、７０．９、６８．８、６５．４、６
５．３、４９．４、４４．６、４０．３、３８．８、３
７．８、３５．１、３２．６、２９．２、２７．０、２
５．４、２１．５、２１．３、１８．７、１８．６、１
６．３、１４．３、１０．６、および９．３。

【００８８】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１７７．
５、１７１．６、１０４．０、９８．０、８４．２、８
１．２、７９．３、７８．３、７６．３、７４．２、７
２．９、７２．２、６９．０、６６．７、６５．２、５
０．０、４６．３、４０．７、３９．３、３６．２、３
２．０、２７．４、２６．７、２２．３、２２．０、２
１．６、１９．３、１９．１、１７．３、１６．６、１
４．８、１１．２、および１０．２。

【００８９】ＥＩ マススペクトル、ｍ／ｚ７４８、５
９０、５７４、４６２、４３１、４１６、３９８、１７
４、１５９、１５８、および１１６。

【００９０】実施例２

【００９１】

【化２５】 （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡへの転化 方法１： （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、２６．７ｍＭｏ
ｌ）を、水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．
５ｍＭｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解し
た溶液にこれを攪拌しながら添加した。生成した溶液を
窒素雰囲気下にて室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧で蒸
発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン
（１２０ｍＬ）とに分配した。混合物のｐＨは、２Ｎ塩
酸で１１から９．３に調節した。酢酸エチル部分を取り
出し、ブライン部分をさらに酢酸エチル（２×２００ｍ
Ｌ）で再抽出した。酢酸エチル抽出液を合してブライン
（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧乾燥して泡状物（約２０ｇ）を得た。

【００９２】得られた粗製のオキシム混合物を塩化メチ
レン（２２０ｍＬ）に溶解し、次いで室温で１時間攪拌
して濾過しうる白色固体（１８．７ｇ）を得た。この物
質を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ニトロメタ
ン（１００ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの溶媒を減圧で蒸
発させた。追加のニトロメタン（５０ｍＬ）を添加し、
次いで８０ｍＬの溶媒を減圧で蒸発させた。得られた溶
液に（９Ｚ）異性体を結晶種として入れ、常温で３時間
攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体をニ
トロメタン（２０ｍＬ）ですすぎ、窒素気流下で乾燥し
て、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（１４．８ｇ、７４％収率）を白色固
体として得た。

【００９３】ＭＰ １５７〜１６４℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３６８０、３４３５（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、１７２５、１４５５、１３７５、１３
４５、１１６５、１１０５、１０８５、１０４５、１０
０５、および９５０ｃｍ^-1。

【００９４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０１
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．８７（ｄ，Ｈ−１″）、４．
４０（ｄ，Ｈ−１′）、３．９８（ｍ，Ｈ−３およびＨ
−５″）、３．８０（ｓ，Ｈ−１１）、３．４９（ｍ，
Ｈ−５およびＨ−５′）、３．２７（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、
３．２１（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．９９（ｍ，Ｈ−
４″）、２．８（ｍ，Ｈ−８，Ｈ−２およびＨ−１
０）、２．７４（ｍ，Ｈ−１０）、２．４３（ｍ，Ｈ−
３′）、２．３２（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２７
（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．９１（ｍ，Ｈ−４）、
１．８７（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．６３（ｍ，Ｈ−
４′ｅｑ）、１．５１（ｍ，Ｈ−２″ａｘおよびＨ−
７）、１．４２（ｍ，Ｈ−１４ａｘ）、１．３７（ｓ，
６−ＣＨ₃ ）、１．２８（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、１．２
４（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．１９（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．１８（ｄ，５′−ＣＨ₃ ）、１．１２
（ｄ，２−ＣＨ₃ ）、１．１１（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、
１．０８（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、１．０４（ｄ，４−ＣＨ
₃ ）、および０．７９（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【００９５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ５．２０
（ｂｒ ｄ，Ｈ−１３）、４．５０（ｂｒ ｄ，Ｈ−
１′）、４．１６（ｄｑ，Ｈ−５″）、４．０２（ｄ，
Ｈ−３）、３．７０（ｍ，Ｈ−５′）、３．５６（ｂｒ
ｄ，Ｈ−５）、３．３４（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２５
（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０３（ｄ，Ｈ−４″）、２．
８７（ｍ，Ｈ−８）、２．８４（ｍ，Ｈ−２）、２．７
３（ｍ，Ｈ−３′）、２．４４（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、
２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．９７（ｍ，Ｈ−
４）、１．８８（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．７３（ｍ，
Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｍ，Ｈ−７）、１．５９
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４７（ｍ，Ｈ−１４ａ
ｘ）、１．３６（ｂｒ ｓ，６−ＣＨ₃ ）、１．２８
（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．２４（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．１８（ｍ，５′−ＣＨ₃ ，２−ＣＨ₃ ，８
−ＣＨ₃ および１０−ＣＨ₃ ）、１．１３（ｓ，１２−
ＣＨ₃ ）、１．０８（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、および０．８
６（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【００９６】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７６．
２、１６８．２、１０２．８、９５．９、８３．６（ｂ
ｒ）、７９．３（ｂｒ）、７７．９、７７．３、７５．
２、７５．１、７２．７、７１．０、７０．９、６８．
８、６５．５、６５．３、４９．４、４０．２、３９．
９（ｂｒ）、３７．８（ｂｒ）、３５．７（ｂｒ）、３
４．９、３４．１（ｂｒ）、２８．９、２６．０（ｂ
ｒ）、２１．４、２１．３、１９．８（ｂｒ）、１８．
４、１６．８、１５．３（ｂｒ）、１０．７、および
９．２。

【００９７】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１７７．
７、１７０．０、１０３．９、９７．７、８４．３（ｂ
ｒ）、８０．７、７９．２、７８．１、７７．０（ｂ
ｒ）、７６．１、７４．１、７２．８、７１．７（ｂ
ｒ）、６９．２、６６．７、６５．１、４９．９、４
６．２（ｂｒ）、４１．８（ｂｒ）、４０．８、４０．
５（ｂｒ）、３６．０、３３．８（ｂｒ）、３１．９、
２６．７（ｂｒ）、２２．８、２１．８、２１．７（ｂ
ｒ）、２１．６、１９．１、１７．５、１５．８（ｂ
ｒ）、１２．２（ｂｒ）、１１．３、および１０．１。

【００９８】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７４９、
５９１、４１６、３９８、１７４、１５９、１５８、お
よび１１６。

【００９９】 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ₃₇Ｈ₆₈Ｎ₂ Ｏ₁₃としての計算値 ５９．３４ ９．１５ ３．７４ 実測値 ５９．１２ ８．８０ ３．８２方法２：ＥｔＯＨ中１．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（２５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、水
酸化リチウム一水和物（１４．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）の無水エタノール（２．５５ｍＬ）による溶液に添
加した。得られた溶液を室温で２５時間攪拌し、次いで
冷凍庫内に−２０℃で６８時間貯蔵した。室温まで昇温
させた後、溶液を減圧下蒸発させて溶媒を除いた。残渣
を、塩化ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル
（５ｍＬ）とともに攪拌し、希塩酸を添加することによ
ってｐＨを９．２に調節した。振盪した後、相を分離
し、水性部分をさらに酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で
抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水濾
過し、減圧で蒸発させて白色泡状物（２６３ｍｇ）を得
た。この物質を ¹ＨＮＭＲ分析で検査したところ、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡの３１：６９混合物であること
が分かった。

【０１００】方法３：ＥｔＯＨ中２．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（２９１ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、
水酸化リチウム一水和物（３２．６ｍｇ、０．７７６ｍ
ｍｏｌ）の無水エタノール（２．９ｍＬ）による溶液中
に添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で２
２．５時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで残
渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）と塩化ナトリウム飽和水溶
液（５ｍＬ）とともに攪拌し、２Ｎ塩酸を添加すること
によってｐＨを９に調節した。得られた混合物を振盪
し、相を分離し、その水性部分をさらに酢酸エチル（２
×２．５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、
飽和塩化ナトリウム溶液（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、次に減圧で蒸発させて白色
泡状物（２９９ｍｇ）を得た。この物質は ¹Ｈ ＮＭＲ
によると、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２１：７９混
合物であることが分かった。

【０１０１】方法４：ＥｔＯＨ中３．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（２３９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、
水酸化リチウム一水和物（４０．２ｍｇ、０．９５７ｍ
ｍｏｌ）と無水エタノール（２．４ｍＬ）の混合物に添
加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で２１．７
時間攪拌した。方法３に記載したのと同様に後処理して
白色泡状物（２３６ｍｇ）を得た。この生成物は ¹Ｈ
ＮＭＲによって、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキ
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの１９：
８１混合物で構成されていることが分かった。

【０１０２】方法５：ＥｔＯＨ中２．０のＮａＯＥｔ 新たに切取った金属ナトリウム（４８ｍｇ、２．０８７
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水エタノール（７．８ｍ
Ｌ）に溶解した。（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡ（７８２ｍｇ、１．０４
３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で攪拌し
た。結晶性沈澱が数時間後に現れたが、これは薄層クロ
マトグラフィーによって出発物質のオキシムと同定され
た。一夜攪拌したところ混合物は再び透明溶液になっ
た。５４時間後に反応混合物の約１／２（３．９ｍＬ）
を取出して減圧で蒸発させた。ガム状の残渣を、酢酸エ
チル（５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５ｍ
Ｌ）とともに攪拌し、希塩酸（２Ｎと０．２Ｎの溶液）
を添加することによってｐＨを９．２に調節した。得ら
れた混合物を振盪し、相を分離し、その水性相をさらに
酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル
溶液を合して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発して白色泡状物
（３６１ｍｇ）を得た。この物質は ¹Ｈ ＮＭＲ分析に
よって、９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロ
マイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）の異性体の２２：７８
混合物で構成されていることが分かった。

【０１０３】方法６：ＥｔＯＨ中２．０のＮａＯＨ 方法５の反応混合物の残りの１／２を水（０．０１８８
ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理して、事実上水酸化ナ
トリウムとオキシムを含有しているエタノール溶液を得
た。その溶液を、室温で２３時間攪拌した。次に方法５
に記載したのと同様に後処理を行い白色泡状物（４０２
ｍｇ）を得た。この物質は¹ Ｈ ＮＭＲによって、９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの
（９Ｅ）と（９Ｚ）の異性体の２４：７６混合物で構成
されていることが分かった。

【０１０４】方法７：ＭｅＯＨ中２．０のＬｉＯＨ 水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏ
ｌ）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（３３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）
およびメタノール（３．３ｍＬ）からなる溶液を、室温
で６５．５時間攪拌した。得られた溶液を、次に−２０
℃で１３日間貯蔵し、次に室温まで昇温させ、減圧で溶
媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）とブラ
イン（５ｍＬ）とともに攪拌し、希塩酸を段階的に添加
することによってｐＨを９．２に調節した。得られた混
合物を振盪し、相を分離し、次いで水性部分をさらに酢
酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶
液を合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧で蒸発させて白色の泡状物（３２４
ｍｇ）を得た。この物質をＮＭＲで分析したところ、９
−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
の（９Ｅ）と（９Ｚ）の異性体の比率が４５：５５であ
ることが分かった。

【０１０５】方法８：ＭｅＯＨ中２．０のＮａＯＭｅ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（３７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水メ
タノール（３．５ｍＬ）溶液を氷浴内で冷却し、次に窒
素雰囲気下、メタノール性ナトリウムメトキシド（２５
重量％溶液の０．２３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を注射
器によって添加しながら攪拌した。冷却浴を取外し、溶
液を、窒素雰囲気下、室温で６６時間攪拌した。得られ
た溶液を−２０℃で１３．３日間貯蔵し、次いで方法７
に記載したのと同様にして後処理して白色泡状物（３２
９ｍｇ）を得た。この生成物は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析で測
定したところ、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの３５：６
５混合物で構成されていた。

【０１０６】方法９：ＭｅＯＨ中１０．０のＮａＯＭｅ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の無
水メタノール（４．７０ｍＬ）溶液を、ナトリウムメト
キシド（２５重量％メタノール溶液の０．３０５ｍＬ、
１．３３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７４．５時間攪
拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル
（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）とともに攪拌し、２Ｎ
塩酸で水性相のｐＨを９．４に調節した。その混合物を
振盪し、相を分離し、水性部分をさらに酢酸エチル（２
×２．５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を合し、ブ
ライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧で蒸発させて白色泡状物（１０２ｍ
ｇ）を得た。この物質は、９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）の２
６：７４混合物で構成されていることが ¹Ｈ ＮＭＲ分
析で分かった。

【０１０７】方法１０：ｉＰｒＯＨ中２．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（２７９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、
水酸化リチウム一水和物（３０．３ｍｇ、０．７２１ｍ
ｍｏｌ）のイソプロパノール（２．７ｍＬ）による部分
溶液に添加し、得られた混合物を、ふたをしたフラスコ
内で室温にて攪拌した。数分間後に微細な白色沈澱が生
成し、一夜攪拌したところ、混合物は濁った懸濁液にな
った。２１時間後、その混合物を−２０℃の冷凍庫に移
し、１５日間保管した。室温まで昇温させた後、溶媒を
減圧で蒸発させ、次に残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）と
ブライン（５ｍＬ）とともに攪拌し、希塩酸でｐＨを
９．２に調節した。得られた混合物を振盪し、相を分離
し、水性相をさらに酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽
出した。酢酸エチル溶液を合し、ブライン（４ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸
発させて白色泡状物（２４９ｍｇ）を得た。生成物は ¹
Ｈ ＮＭＲ分析で測定したところ、（９Ｅ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと（９
Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの２６：７４の混合物で構成されていた。

【０１０８】方法１１：ＭｅＣＮ中１．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（５００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、水
酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏ
ｌ）および無水エタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温
で１０分間攪拌して溶液を得た。得られた溶液を減圧で
蒸発させ、得られた残渣を２回エタノール（１０ｍＬ）
で希釈し、減圧で蒸発させ、次に無水アセトニトリル
（５ｍＬ）中に懸濁させ、減圧で蒸発させた。固体の残
渣を無水アセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させ、得ら
れた混合物を室温で１８日間攪拌した。溶媒を減圧で蒸
発させ、生成した残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）と塩化
ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）とともに攪拌し、希塩
酸を添加することによって水性相のｐＨを９．５に調節
した。得られた混合物を振盪し、相を分離し、その水性
部分をさらに酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出し
た。酢酸エチル溶液を合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発さ
せて泡状物（４４２ｍｇ）を得た。この物質は、９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの
（９Ｅ）と（９Ｚ）の異性体の４４：５６の混合物で構
成されていることが、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析で分かった。

【０１０９】方法１２：ＤＭＦ中１．０のＬｉＯＨ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（５００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、
水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、ふたをしたフラスコ
内で、室温にて攪拌した。数時間後に、最初は懸濁液で
あったものが溶液になった。１８日間と１８時間攪拌し
た後、得られた溶液を減圧で蒸発させ、得られた残渣を
方法１１に記載したのと同様に処理して泡状物（４０２
ｍｇ）を得た。この物質を ¹ＨＮＭＲ分析した結果、９
−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
の（９Ｅ）と（９Ｚ）の異性体の６２：３８の混合物で
あることが分かった。

【０１１０】方法１３：ＭｅＣＮ中１．２のＬｉＮ（ＳｉＭｅ ₃ ） ₂ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（５００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の無
水アセトニトリル（４ｍＬ）による懸濁液を、リチウム
ヘキサメチルジシラジド（ヘキサンによる１Ｍ溶液の
０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られ
た懸濁液は急速に溶液になったが、数日間室温で攪拌し
たところ、再び懸濁液になった。１８日間と１９時間後
に、反応混合物を方法１１に記載したのと同様に後処理
して泡状物（４２３ｍｇ）を得た。この物質は、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡの５０：５０の混合物であるこ
とが ¹Ｈ ＮＭＲで分かった。

【０１１１】実施例３ （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの結晶化 （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡの３：１混合物（３０．０
ｇ）をよく攪拌されている酢酸エチル（６０ｍＬ）に２
分間かけて添加した。溶液が得られた後、塩化メチレン
（１２０ｍＬ）を迅速に添加し、得られた懸濁液を氷浴
内で１時間攪拌した。沈澱を濾別し、塩化メチレン（６
０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流で乾燥して、（９Ｚ）−９
−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
と（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡの８６：１４混合物（２６．５ｇ）を得
た。

【０１１２】上記固体の酢酸エチル（６０ｍＬ）による
溶液を塩化メチレン（１２０ｍＬ）で希釈した。生成し
た懸濁液を氷浴内で１時間冷却し、次いで濾過した。集
めた固体を塩化メチレン（６０ｍＬ）ですすぎ、窒素気
流で乾燥して、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡと（９Ｅ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９５：５
混合物（２３．４ｇ）を得た。

【０１１３】実施例４

【０１１４】

【化２６】 ９Ｚ−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡのベックマン転位による８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡと９−デオキソ−６−デオキママ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 方法１： （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡ（２００ｍｇ、０．２７ｍＭｏ
ｌ）をアセトン（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を氷
浴中で冷却し、窒素雰囲気下で攪拌した。炭酸水素ナト
リウム（８４ｍｇ、１．０ｍＭｏｌ）の水（２ｍＬ）溶
液を添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド
（１００ｍｇ、０．５３ｍＭｏｌ）のアセトン（２ｍ
Ｌ）溶液を、５分間かけて滴下しながら添加した。

【０１１５】０〜５℃で１．５時間攪拌した後、生成し
た混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）
で希釈し、２Ｎ ＨＣｌを使ってｐＨを１０から５．５
に調節した。ジクロロメタン層を廃棄し、水性層を追加
のジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄しこのジクロ
ロメタンも廃棄した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を水
性層に添加し、２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８．５に調
節した。ジクロロメタン層を除き、水性層をさらにジク
ロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタ
ンの抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、減圧で蒸発させて標題化合物の混合物を泡状物
（１５０ｍｇ）として得た。

【０１１６】上記の混合物を分取薄層クロマトグラフィ
ー（０．１ｍｍ×２０×２０ｃｍのＡｎａｌｔｅｃｈシ
リカゲルＧＦプレート２枚、ジクロロメタン−メタノー
ル−濃水酸化アンモニウムの６０：１０：１混合物で展
開・溶離）で精製して、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ（９５ｍｇ）と９−デオキソ−６−デオキ
シ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−
アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３３ｍｇ）を得
た。

【０１１７】方法２：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（１．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍ
Ｌ）溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．９０ｇ、１０．
７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られ
た懸濁液を−１０℃の浴内で冷却し、攪拌しながら、
（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡ（２．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセト
ン（２０ｍＬ）溶液を徐々に７５分かけて添加した。得
られた混合物を−１０℃で５時間攪拌し、１０分間かけ
て０℃まで昇温させ、０〜５℃で３０分間攪拌した。得
られた混合物を減圧で蒸発させてアセトンを除去した。
水性残渣を、水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍ
Ｌ）で希釈して攪拌し、希塩酸でｐＨを５．５に調節し
た。水性層を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で洗
浄し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で重層にして攪拌
し、希水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に保持した。
層を分離し、水性部をさらにジクロロメタン（２×５０
ｍＬ）で抽出した。ｐＨ９の抽出液を合し硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させてガム状物
（１．９７ｇ）を得た。このガム状物は、 ¹Ｈ ＮＭＲ
分析で、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの１：１混合物であることが分かった。

【０１１８】粗製の生成物混合物を、ジクロロメタン−
メタノール−濃水酸化アンモニウム水溶液の１２０：１
０：１混合液（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのカラム
（４×１６ｃｍ）に注入した。そのカラムを、ジクロロ
メタン−メタノール−水酸化アンモニウムの１２０：１
０：１混合液で溶離した。１５０ｍＬを前溶出させた
後、１５ｍＬずつの画分を集めた。画分９〜１３を合し
て減圧で蒸発させて、９−デオキソ−６−デオキシ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（約５００ｍｇ）が得
られ、画分２２〜２６を合して蒸発させて８ａ−アザ−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（約５００ｍｇ）が得ら
れた。後者の生成物をエーテルから結晶化させてアミド
（約１３０ｍｇ）を白色固体として得た。

【０１１９】９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの物理データ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５５０、３４４０（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、２８８０、１７２５、１６６５、１４
５５、１３７５、１３４５、１３２５、１２４０、１１
７０、１１０５、１０８０、１０５０、１０１５、９９
５、および９５５ｃｍ^-1。

【０１２０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．０２
（ｄ，Ｈ−１″）、４．９０（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．
４８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０９（ｄｑ，Ｈ−５″）、
４．０２（ｔ，Ｈ−３）、３．８１（ｄ，Ｈ−５）、
３．５３（ｍ，Ｈ−５′）、３．４９（ｄ，Ｈ−１
１）、３．４３（ｍ，Ｈ−８）、３．３５（ｓ，ＯＣＨ
₃ ）、３．２０（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０７（ｔ，Ｈ
−４″）、２．７５（ｄｑ，Ｈ−２）、２．６８（ｄ
ｑ，Ｈ−１０）、２．５２（ｄｄｄ，Ｈ−３′）、２．
４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２８（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、１．９８（ｄｄｑ，Ｈ−４）、１．９１
（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．９０（ｄｄ，Ｈ−７ａ）、
１．６８（ｄｄｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６２（ｄｄ，
Ｈ−２″ａｘ）、１．４６（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３
９（ｓ，６−ＣＨ₃ ）、１．３２（ｄ，５″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．２７（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．２４
（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．２２（ｄ，５′−ＣＨ₃ ）、
１．２１（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．１６（ｄ，１０−
ＣＨ₃）、１．１５（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、１．１５
（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、１．１４（ｄ，２−ＣＨ₃ ）、
１．０８（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、および０．８７（ｔ，Ｃ
Ｈ₂ＣＨ ₃ ）。

【０１２１】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７７．
６、１６０．６、１０２．４、９４．６、８０．１、７
８．９、７７．９、７７．４、７６．５、７５．７、７
３．０、７０．６、７０．０、６８．８、６５．８、６
５．６、４９．４、４４．９、４４．０、４２．３、４
２．１、４０．３、３４．５、３２．０、２８．５、２
３．８、２２．４、２１．５、２１．３、２１．０、１
８．２、１７．０、１６．４、１２．５、１０．８、お
よび８．４。

【０１２２】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７３１、
７１３、６０２、５７３、５５５、３９８、１５９、１
５８、および１１６。

【０１２３】８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの物理データ ＭＰ １７０〜１７６℃。

【０１２４】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５００（ｂｒ）、３
４３０、３３２０、２９７０、２９３５、２８８０、１
７３０、１６３０、１５６０、１５２５、１４５５、１
３７５、１３２５、１２８０、１１７０、１１６０、１
１０５、１０８５、１０４５、１０１０、および９９５
ｃｍ^-1。

【０１２５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．８９
（ｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．０７（ｄ，Ｈ−１″）、４．
９２（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４３（ｄ，Ｈ−１′）、
４．３５（ｄ，Ｈ−３）、４．２１（ｍ，Ｈ−８）、
４．０１（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．５８（ｄ，Ｈ−
５）、３．５０（ｍ，Ｈ−５′）、３．５０（ｓ，Ｈ−
１１）、３．３２（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２１（ｄｄ，
Ｈ−２′）、３．０３（ｔ，Ｈ−４″）、２．６２（ｄ
ｑ，Ｈ−２）、２．５４（ｍ，Ｈ−３′）、２．３５
（ｍ，Ｈ−１０）、２．３５（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、
２．３１（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、１．９０（ｍ，Ｈ−
４）、１．８９（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．７５（ｂｒ
ｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５７（ｄｄ，Ｈ−２″ａ
ｘ）、１．５１（ｍ，Ｈ−７ａおよびＨ−７ｂ）、１．
４４（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４３（ｓ，６−Ｃ
Ｈ₃）、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．２４
（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｄ，５′−ＣＨ₃ ）、１．２０（ｄ，
８−ＣＨ₃ ）、１．１９（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、１．１
８（ｄ，２−ＣＨ₃ ）、１．０９（ｓ，１２−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．０５（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、および０．８９
（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０１２６】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）１７７．６、
１７６．６、１０２．７、９４．２、８３．０、７７．
９、７７．０、７６．６、７４．６、７３．７、７２．
９、７０．０、６９．８、６８．８、６５．８、６５．
２、４９．２、４５．８、４３．２、４２．４、４１．
０、４０．４、４０．１、３４．５、２８．３、２７．
６、２３．１、２１．７、２１．５、２１．２、１８．
０、１６．１、１４．６、１１．２、１０．０、および
９．１。

【０１２７】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７４９、
７３１、５９１、５８９、５７３、４１６、１７４、１
５９、１５８、および１１７。

【０１２８】 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ₃₇Ｈ₆₈Ｎ₂ Ｏ₁₃としての計算値 ５９．３１ ９．１５ ３．７４ 実測値 ５９．２４ ９．１５ ３．４４ １２０℃での乾燥による減量：３．１１％実施例５ （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡのベックマン転位による、９−デオキソ−
６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと９−
デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの合成

【０１２９】

【化２７】 方法１：ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．０
ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍ
Ｌ）溶液を、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（２３．２ｇ、０．０３１ｍ
ｏｌ）のピリジン（１８０ｍＬ）氷冷・攪拌溶液に、８
分かけて滴下した。得られた溶液を０〜５℃で２．５時
間攪拌し、次にジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（５
００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加
することによってｐＨ９．５のアルカリ性にした。層を
分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（２００ｍ
Ｌ、１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を
合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発
させて油状物を得た。生成物を、２回、トルエン（１０
０ｍＬ）に溶解し溶媒を減圧蒸発させることによって、
残留ピリジンを除去した。得られた泡状物（２１．４
ｇ）は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析で、９−デオキソ−６−デオ
キシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ
−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと９−デオキソ
−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の２６：７４混合物であることが分かった。

【０１３０】方法２：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル
（０．５ｍＬ）溶液を、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）への氷冷
溶液に迅速に添加した。得られた溶液を０〜５℃で１．
５時間攪拌し、次にジクロロメタン（４ｍＬ）と水（４
ｍＬ）で希釈し、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加す
ることによってｐＨをアルカリ性の９．５にした。層を
分離し、その水性部分をさらにジクロロメタン（２×４
ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させ、ヘキ
サン（４×１５ｍＬ）でストリップして、黄色の固体
（２６０ｍｇ）を得た。この物質は、９−デオキソ−６
−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと９−デ
オキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，
９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡの２５：７５混合物であることが、 ¹Ｈ ＮＭＲ
分析で分かった。

【０１３１】方法３：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（０．５ｍＬ）溶液を、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）への氷冷
溶液に迅速に添加した。得られた溶液を０〜５℃で８０
分間攪拌し、次いでジクロロメタン（４ｍＬ）と水（５
ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムを添加すること
によってｐＨ９．５のアルカリ性にした。層を分離し、
その水性部分を、さらにジクロロメタン（２×４ｍＬ）
で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて泡状物を得
た。この泡状物をトルエン（２×１０ｍＬ）とヘキサン
（１０ｍＬ）でストリップして固体（２３０ｍｇ）を得
た。この物質は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によって、９−デオ
キソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
と９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡの３３：６７混合物であることが分かっ
た。

【０１３２】方法４：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５
ｍＬ）溶液を、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡ（２５０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）への氷冷溶液に迅速
に添加した。得られた溶液を０〜５℃で９０分間攪拌
し、次にジクロロメタン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）で希
釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによってｐ
Ｈ９．５のアルカリ性にした。層を分離し、その水性層
をさらにジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧で蒸発させて固体（２５０ｍｇ）を得
た。この物質は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によって、９−デオ
キソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
と９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡの２７：７３混合物であることが分かっ
た。

【０１３３】方法５：ベンゼンスルホニルクロリド
（０．１０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、（９Ｚ）−
９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシン
Ａ（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（２．
０ｍＬ）に溶解して氷冷した溶液に注射器で添加した。
得られた溶液を０〜５℃で７５分間攪拌し、次に上記と
同様に処理して黄色の固体（２４０ｍｇ）を得た。この
物質は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によって、９−デオキソ−６
−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと９−デ
オキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，
９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡの３１：６９混合物であることが分かった。

【０１３４】方法６：メタンスルホニルクロリド（０．
０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２
５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍ
Ｌ）に溶解して氷冷した溶液に注射器で添加した。得ら
れた溶液を０〜５℃で２時間攪拌し、次に前記のように
処理して灰白色の固体（２４６ｍｇ）を得た。この物質
は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によって、９−デオキソ−６−デ
オキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；９−デオキ
ソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−
ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ；および９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−
エポキシ−４″−Ｏ−メタンスルホニル−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の２５：７０：５の混合物であることが分かった。

【０１３５】方法７：（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液を、−２
０℃の浴内で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．
０７１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた
濁った溶液を−１０〜−２０℃で９０分間攪拌し、次い
で前記と同様に処理して黄色の固体（２５４ｍｇ）を得
た。この物質は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によって、９−デオ
キソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
と９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ
−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡの８８：１２混合物であることが分かっ
た。

【０１３６】方法８：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中
に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（０．５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３１８ｍｇ、１．６
７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０
ｍｍｏｌ）を入れた混合物を室温で１．５時間攪拌し
た。得られた混合物を水で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液によってｐＨを１１に調節しながら高速度で攪拌
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、減圧で蒸発させて黄色の固体（５７０ｍｇ）を得
た。この粗生成物は、 ¹ＨＮＭＲ分析した結果、９−デ
オキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−
ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの８０：２０の混合物であることが明
らかになった。

【０１３７】実施例６ ９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−
８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのカラムクロマトグラフィーによる精製 次の還元ステップに進むには不必要であるが、上記異性
体の６，９−エポキシ生成物と９，１２−エポキシ生成
物は、シリカゲルもしくはアルミナのカラムクロマトグ
ラフィーによって分離することができる。下記の方法
は、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの精製方法を示す。

【０１３８】実施例５の方法３と４で得た粗生成物を合
し、ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミンの
９４：５：１混合物に溶解し、シリカゲルのカラム（２
３０〜４００メッシュ、２．５×２４．５ｃｍ、ジクロ
ロメタン−メタノール−トリエチルアミンの９４：５：
１混合物で湿潤充填）に注入した。このカラムをジクロ
ロメタン−メタノール−トリエチルアミンの９４：５：
１混合物で溶離し、６ｍＬずつの画分を収集した。画分
１５〜１８を合し、減圧で蒸発させ、残渣をトルエンで
２回ストリップして、９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１９０ｍｇ）を泡
状物として得た。この生成物は、 ¹Ｈと¹³ＣのＮＭＲ分
析で確認した結果、８ａ，９−イミノ２重結合について
の異性体である主要分と少量分の混合物であった。

【０１３９】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５５０、３３９０
（ｂｒ）、２９７５、２９４０、２８８０、１７３５、
１６９０、１４５５、１３７５、１２４０、１１６５、
１０８５、１０４５、１０１０、および９７０ｃｍ^-1。

【０１４０】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７３１、
７１３、６０２、５７３、５５６、および１５８。

【０１４１】実施例７ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡのクロマトグラフィーによる
分離、および９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの結晶化 実施例５の方法１に記載のようにして得た粗生成物の混
合物の試料（４．０ｇ）を、ジクロロメタン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム濃水溶液の６０：１０：１混合
物（６ｍＬ）に溶解し、その溶液をＥＭシリカゲル６０
のカラム（４．５×１８ｃｍ、２３０〜４００メッシ
ュ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム
濃水溶液の６０：１０：１混合液で湿潤充填）に注入し
た。そのカラムを、ジクロロメタン−メタノール−水酸
化アンモニウム濃水溶液の６０：１０：１混合物で溶離
した。溶出液の１５０ｍＬ〜１６５ｍＬの間の画分を収
集し減圧で蒸発させて、９−デオキソ−６−デオキシ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．３４ｇ）を泡状
物として得た。溶出液の１８５ｍＬ〜２８５ｍＬの間の
画分を収集して合し、減圧で蒸発させて、９−デオキソ
−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジ
デヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の２つの異性体形の混合物（１．３６ｇ）を泡状物とし
て得た。

【０１４２】９，１２−エポキシ異性体の混合物のニト
ロメタン（２ｍＬ）溶液を、数日間、室温で静置すると
大きな結晶塊が析出した。その混合物をニトロメタン
（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体部分を取出してニ
トロメタン（２ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥した。得
られた白色固体（０．９ｇ）は、 ¹Ｈ ＮＭＲ分析によ
って、ベックマン転位反応で最初に生成した９，１２−
エポキシ生成物の主成分異性体であることが分かった。
この結晶異性体は、固体状態では安定であるが、重クロ
ロホルム溶液で室温で数時間静置すると異性化して、９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡのイミノ２重結合に関する２つの異性体の
１：１混合物になる。

【０１４３】９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの物理データ 異性体Ａ（結晶異性体） ＭＰ １２４〜１３０℃（徐々に軟化） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５５０、３３８０（ｂｒ）、２９
７０、２９３５、２８７５、１７３５、１６９５、１５
６０、１４６０、１３７５、１２５０、１１６５、１１
１５、１０８５、１０４５、１０１５、および９７５ｃ
ｍ^-1。

【０１４４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．１７
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．７３（ｄ，Ｈ−１″）、４．
４７（ｄ，Ｈ−１′）、４．１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、
４．０９（ｄｄ，Ｈ−３）、３．９９（ｂｒ ｓ，Ｈ−
５）、３．８１（ｔ，Ｈ−１１）、３．６８（ｍ，Ｈ−
８）、３．６５（ｍ，Ｈ−５′）、３．４０（ｄｄｄ，
Ｈ−２′）、３．２３（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．９６
（ｔ，Ｈ−４″）、２．７０（ｐ，Ｈ−１０）、２．６
８（ｍ，Ｈ−３′）、２．５７（ｂｒ ｄ，１１−Ｏ
Ｈ）、２．４５（ｐ，Ｈ−２）、２．３１（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、２．２８（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２０
（ｄ，４″−ＯＨ）、２．０７（ｄｄｑ，Ｈ−１４
ａ）、１．９０（ｂｒ ｄ，Ｈ−７ａ）、１．７５（ｄ
ｄ，Ｈ−７ｂ）、１．７４（ｍ，Ｈ−４）、１．７０
（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６９（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、
１．４６（ｄｄ，Ｈ−２″ａｚ）、１．４０（ｓ，６−
ＣＨ₃ ）、１．２９（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．２７
（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、１．２７（ｄ，５″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．２５（ｄ，２−ＣＨ₃ ）、１．２４（ｄ，
５′−ＣＨ₃ ）、１．２１（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．
１８（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、１．０７（ｄ，８−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．０１（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、および０．８６
（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃）。

【０１４５】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７４．
２、１６１．３、１０６．７、９８．３、８５．４、８
４．２、８０．５、７９．８、７７．４、７５．０、７
２．３、７０．３、６９．４、６６．３、６３．８、４
９．４、４９．２、４９．０、４７．１、４５．４、４
３．２、４０．４、３５．０、２９．３、２７．５、２
４．６、２４．４、２３．３、２１．４、２１．０、１
７．６、１７．２、１６．９、１１．３、および１１．
２。

【０１４６】 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｎ₂ Ｏ₁₂としての計算値 ６０．８０ ９．１０ ３．８３ 実測値 ６０．７１ ９．３８ ３．７８ １２０℃での乾燥による減量：２．８２％異性体Ｂ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．２０（ｄｄ，Ｈ−１
３）、４．７４（ｄ，Ｈ−１″）、４．４８（ｄ，Ｈ−
１′）、４．１７（ｔ，Ｈ−３）、４．１５（ｍ，Ｈ−
５″）、４．１１（ｄｄ，Ｈ−１１）、３．９７（ｍ，
Ｈ−８）、３．７１（ｄ，Ｈ−５）、３．６２（ｍ，Ｈ
−５′）、３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｈ−２′）、３．２
３（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．９７（ｔ，Ｈ−４″）、２．
８８（ｄ，１１−ＯＨ）、２．８５（ｐ，Ｈ−１０）、
２．６０（ｍ，Ｈ−３′）、２．４６（ｐ，Ｈ−２）、
２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．２７（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．２３（ｄ，４″−ＯＨ）、１．９８
（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ）、１．８４（ｄｄ，Ｈ−７
ａ）、１．７７（ｍ，Ｈ−４）、１．７６（ｍ，Ｈ−１
４ｂ）、１．６６（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｄ
ｄ，Ｈ−７ｂ）、１．４９（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、
１．２９（ｓ，６−ＣＨ₃ ）、１．２７（ｄ，５″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．１９（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、１．１９
（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．１４（ｓ，１２−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．０９（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、１．０９（ｄ，
４−ＣＨ₃ ）、および０．９４（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０１４７】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７４．
４、１６０．５、１０４．６、９７．０、８６．２、７
９．１、７８．６、７７．７、７７．４、７５．１、７
０．５、６９．４、６６．０、６４．７、４９．４、４
８．２、４７．７、４７．４、４２．３、４０．４、３
４．９、２９．１、２５．６、２４．０、２３．６、２
２．９、２１．５、２１．０、１５．８、１１．７、１
０．７、および９．６。

【０１４８】実施例８ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡを水素化ホウ素ナトリウムで
還元することによる、９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの合成

【０１４９】

【化２８】 方法１：９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２７：７３混合物
の２２．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のメタノール（５０
ｍＬ）溶液を氷浴内で冷却し窒素雰囲気下で攪拌した。
固体の水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、０．０９３
ｍｏｌ）を少しずつ３時間かけて添加した。得られた粘
稠な溶液を、室温までゆっくり昇温させ、次いで室温で
一夜攪拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈
し、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ２の酸性にし、室温で１０分
間攪拌した。得られた溶液を水（１５０ｍＬ）とジクロ
ロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加することによってｐＨを６．５にしながら
激しく攪拌した。ジクロロメタン層を廃棄し、水性層に
新しいジクロロメタンで重層して高速で攪拌し、５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ９．５の塩基性にした。層を
分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（２×１００
ｍＬ）で抽出した。ｐＨ９．５のジクロロメタン抽出液
を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸
発させて泡状物（１５．４ｇ）を得た。

【０１５０】得られた粗生成物を２−プロパノール（９
０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌して結晶性沈澱を得た。
この物質を収集し、冷２−プロパノール（２０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥して、９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（６．０ｇ）を白色固体として
得た。

【０１５１】母液と洗浄液を減圧で蒸発させて固体残渣
を得た。その固体を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨ
２の酸性にし、次いで室温で３０分間攪拌した。得られ
た混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ｐＨを６．５に調節しながら激しく攪拌
した。そのジクロロメタン層を廃棄し、新しいジクロロ
メタン（１００ｍＬ）と取替えた。得られた混合物を攪
拌し、ｐＨを９．５に調節した。層を分離し、水性層を
さらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。
塩基性抽出液を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し減圧で蒸発させて泡状物（６．２ｇ）を得た。この物
質を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、その溶液
を冷却して追加の結晶性生成物を得た。固体を収集し乾
燥して追加の９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（２．７ｇ）を得た。

【０１５２】ＭＰ １７７〜１８０℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５４０、３３４０（ｂｒ）、２９
７０、２９３０、２８８０、１７２５、１４５０、１３
７５、１３２５、１１２５、１１０５、１０８５、１０
６５、１０４５、９５５、および８７０ｃｍ^-1。

【０１５３】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．００
（ｄ，Ｈ−１″）、４．７５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．
４８（ｂｒ ｄ，Ｈ−３）、４．３４（ｄ，Ｈ−
１′）、４．０２（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．５６（ｂｒ
ｓ，Ｈ−１１）、３．５２（ｄ，Ｈ−５）、３．４５
（ｍ，Ｈ−５′）、３．３１（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１
６（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０１（ｂｒ ｄ，Ｈ−
４″）、２．７８（ｍ，Ｈ−８）、２．６９（ｄｑ，Ｈ
−２）、２．５９（ｄｄ，Ｈ−９ａ）、２．４２（ｂｒ
ｔ，Ｈ−９ｂ）、２．３０（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、
２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．９１（ｍ，Ｈ−
１４ａ）、１．７７（ｂｒ ｐ，Ｈ−４）、１．６１
（ｂｒ ｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５（ｄｄ，Ｈ−
２″ａｘ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３８
（ｍ，Ｈ−７）、１．３６（ｓ，６−ＣＨ₃ ）、１．２
９（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．２１（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ₃ ）、１．２０（ｄ，５′−ＣＨ₃ ）、１．１８
（ｄ，２−ＣＨ₃ ）、１．１０（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、
１．０６（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、１．０４（ｄ，４−Ｃ
Ｈ₃ ）、０．９４（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、および０．８
６（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０１５４】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７８．
６、１０３．４、９４．６、８３．６、７８．１、７
７．６、７６．６、７４．９、７２．８、７０．７、６
８．９、６６．８、６５．７、６５．２、４９．６、４
９．４、４５．５、４３．４、４０．３、３５．３、３
４．７、２８．７、２７．６、２１．６、２１．３、２
０．８、１８．２、１６．３、１５．１、１２．１、１
１．３、および９．５。

【０１５５】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７３５、
５７７、５５９、４０２、１５９、１５８、および１１
６。

【０１５６】 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ₃₇Ｈ₇₀Ｎ₂ Ｏ₁₂としての計算値 ６０．４７ ９．６０ ３．８１ 実測値 ５９．９８ ９．４６ ３．６２ １２０℃での乾燥による減量：０．３３％方法２： ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５．０ｇの１：３
混合物、６．８４ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２
５ｍＬ）溶液を、氷浴内で冷却し、窒素のゆっくりした
気流下で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６０
ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を、１時間間隔をあけて、２
回に分けほぼ等量ずつ添加した。この水素化ホウ素化合
物の添加に続いて、得られた反応混合物を、０〜５℃で
１．５時間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、室温で一
夜攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメ
タン（２５ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、層を分離し
た。水性部分をさらにジクロロメタン（４×２５ｍＬ）
で抽出した。、有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発さ
せて泡状物（４．０ｇ）を得た。

【０１５７】得られた粗生成物を２−プロパノール（２
０ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で攪拌して結晶性沈
澱を得た。生成物を集め、窒素気流下で乾燥し、９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（２．２ｇ）を白色固体として得た。

【０１５８】実施例９ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡを接触水素化反応に付すことによる、９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの
合成

【０１５９】

【化２９】 ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（１００ｍｇ）、酢酸（４ｍＬ）および酸化
白金（１２０ｍｇ）の混合物を、２０００ｐｓｉで一夜
水素化反応に付した。得られた混合物をセライトで濾過
し、濾液を減圧で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１
２ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）間
に分配した。ジクロロメタン層を除き、水性層をさらに
ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を合し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、減圧で蒸発させてガム状物（６０ｍｇ）を得た。

【０１６０】油状物を分取薄層クロマトグラフィー（Ａ
ｎａｌｔｅｃｈ ０．１ｍｍ×２０×２０ｃｍ、塩基性
アルミナプレート、５％メタノール含有のジクロロメタ
ンで展開し溶離する）によって精製して標題の化合物を
白色泡状物（４２ｍｇ）として得た。

【０１６１】上記の方法と類似の方法で、９−デオキソ
−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒ
ドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４
００ｍｇ）と酸化白金（４００ｍｇ）を含有する酢酸
（８ｍＬ）の混合物を２０００ｐｓｉで一夜水素化反応
に付した。後処理を行い泡状物（３７２ｍｇ）が得ら
れ、これを１％メタノール性ジクロロメタン（２ｍＬ）
に溶解し、塩基性アルミナのカラム（１．７５×２６ｃ
ｍ、１％メタノール含有ジクロロメタンを用いて湿潤充
填）に注入した。カラムを１％メタノール含有ジクロロ
メタンで溶離し、６ｍＬずつの画分を収集した。画分２
７〜４２を合し、減圧で蒸発させて９−デオキソ−８ａ
−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１７８ｍｇ）
を泡状物として得た。

【０１６２】実施例１０ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡをメチル化することによる９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合
成

【０１６３】

【化３０】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（７．３０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム
（４５ｍＬ）溶液を、３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．８１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および９８％ギ酸
（１．０８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得ら
れた混合物を、２５．５時間加熱して還流した。次に室
温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１
２０ｍＬ）で希釈し、数分間激しく攪拌した。そのジク
ロロメタン層を廃棄し、新しいジクロロメタン（１００
ｍＬ）を添加した。得られた混合物を高速で攪拌し、５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを
９．５に調節した。ジクロロメタン層を除き、水性部分
をさらにジクロロメタン（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で再抽
出した。ジクロロメタン抽出液を合し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて泡状物
（７．２７ｇ）を得た。

【０１６４】上記泡状物の温エタノール（２４ｍＬ）溶
液を水（１２ｍＬ）で希釈し、室温で５分間攪拌して沈
澱を得た。得られた混合物をさらに水（１２ｍＬ）で希
釈し、氷浴で冷却しながら攪拌し、次いで冷蔵庫内に一
夜保管した。混合物を濾過し、集めた固体を、３：１の
水−エタノールの冷混合液（１２ｍＬ）ですすぎ、窒素
の気流下で乾燥し、最後に減圧で乾燥して標題の化合物
（６．２０ｇ）を白色固体として得た。

【０１６５】ＭＰ １８７〜１８８℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３５４０、３３３０（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、２８８０、２８３０、１７２５、１４
５５、１３７５、１３５０、１３２５、１２７５、１１
６０、１１２５、１１０５、１０８５、１０６５、１０
４５、９９５、９７５、および９５５ｃｍ^-1。

【０１６６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、５５℃）δ
５．１０（ｄ，Ｈ−１″）、４．８６（ｄｄ，Ｈ−１
３）、４．５１（ｔ，Ｈ−３）、４．３８（ｄ，Ｈ−
１′）、４．０４（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．５３（ｂｒ
ｓ，Ｈ−１１）、３．５２（ｄ，Ｈ−５）、３．５１
（ｍ，Ｈ−５′）、３．３２（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２
３（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０１（ｄｄ，Ｈ−４″）、
２．９９（ｍ，Ｈ−８）、２．８１（ｄｑ，Ｈ−２）、
２．５２（ｍ，Ｈ−９ａ）、２．４０（ｍ，Ｈ−
３′）、２．３４（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．３０
（ｍ，Ｈ−９ｂ）、２．３０（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、
２．０４（ｓ，ＮＣＨ₃ ）、１．９９（ｍ，Ｈ−１
０）、１．９２（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．８８（ｍ，Ｈ
−７ａ）、１．８５（ｍ，Ｈ−４）、１．７２（ｂｒ
ｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５（ｄｄ，Ｈ−２″ａ
ｘ）、１．４８（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３７（ｓ，６
−ＣＨ₃ ）、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ₃ ）、１．２４
（ｄ，５′−ＣＨ₃ ）、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｓ，３″−ＣＨ₃ ）、１．１９（ｄ，
２−ＣＨ₃ ）、１．１２（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．１０
（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、１．１０（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、
０．９６（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、０．９４（ｄ，８−Ｃ
Ｈ₃ ）、および０．９２（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０１６７】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、５５℃）δ１
７８．３、１０３．６、９４．７、８５．５、７８．
４、７７．２、７６．７、７５．９、７４．９、７３．
１、７１．０、６９．１、６７．１、６５．８、６５．
４、６０．０、５６．７、４９．４、４５．８、４３．
５、４０．４、３７．１、３５．１、３０．９、２９．
３、２７．８、２２．１、２１．７、２１．３、１８．
３、１６．４、１４．３、１２．７、１２．０、１１．
４、および１１．３。

【０１６８】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７４９、
５９１、５７３、１５８、および１１６。

【０１６９】 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｎ₂ Ｏ₁₂としての計算値 ６０．９４ ９．６９ ３．７４ 実測値 ６０．８７ ９．３９ ３．７０ １２０℃での乾燥による減量：０．７４％実施例１１ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシドをメチル化
することによる、９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成

【０１７０】

【化３１】 ステップ１ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシド ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（３８５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）含有のメタノ
ール（１．５ｍＬ）を、３０％過酸水素水（１．９ｍ
Ｌ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室
温で２４時間攪拌した。混合物を氷浴内で冷却し、ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）と水（８ｍＬ）で希釈し、亜硫
酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次いで
１５分間攪拌して過剰の酸化剤を分解した。相を分離
し、その水性部分を追加のジクロロメタン（２×１５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、減圧で蒸発して粗製の９−デオキソ−
８ａ−ヒドロキシ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ３′−Ｎ−オキシド（３４９ｍｇ）を白色固体
として得た。

【０１７１】ステップ２ ９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ 上記ステップ１の生成物の１部（１５０ｍｇ、０．１９
６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そ
の溶液を、粉末の無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．
５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８．０
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、窒素雰囲気
下、室温で３．５時間攪拌した。得られた混合物を濾過
し、固体をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合し
た濾液に水（３ｍＬ）を加え、洗浄液と混合物を激しく
攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１１にした。ジ
クロロメタン層を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、減圧で乾燥して、９−デオキソ−８ａ−メチル−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシドと９−
デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ８ａ，３′−Ｎ−ビスオキシドの混合物（１３６ｍ
ｇ）を泡状物として得た。

【０１７２】上記粗生成物をエタノール（６ｍＬ）に溶
解し、１０％パラジウム−炭（２４０ｍｇ）で処理し、
次いでＰａｒｒふりまぜ器を使い４５ｐｓｉで７５分間
水素化を行った。生成混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸
発させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の残渣を炭酸
カリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧で蒸発させて９−デオキソ−８ａ−メ
チル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０７ｍｇ）を
泡状物として得た。

【０１７３】実施例１２ ２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０１７４】

【化３２】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の酢
酸エチル（３０ｍＬ）溶液（室温）に無水酢酸（０．３
０６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２
４時間攪拌した。生成した反応混合物に３０ｍＬの水を
加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。水性層のｐＨ
を、１Ｎ塩酸を使って２〜３の範囲に調節し有機層と水
性層を分離した。水性層のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で９〜１０の範囲に調節し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、蒸発させて、標題の化合物を白色泡状物
として得た（１．４７ｇ、９３％収率）。

【０１７５】ＴＬＣ Ｒ_f ０．３７（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９：１：０．１） ＭＰ １００〜１０２℃で軟化し、１１４〜１１７℃で
溶融する。

【０１７６】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ５．０９（ｄ，Ｈ−１″）、４．８１（ｄｄ，
Ｈ−１３）、４．７０（ｄｄ，Ｈ−２′）、４．４８
（ｂｒ，Ｈ−３）、４．４６（ｄ，Ｈ−１′）、３．３
０（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．２２（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、２．０３（ｓ，ＯＣＯＣＨ₃ ）、１．９９
（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０１７７】¹³Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ１７８．４１、１６９．８９、１００．４６、
９４．１７、８４．１５、７８．１６、７６．７２、７
５．９５、７５．６９、７４．７５、７２．９１、７
１．４９、６８．６０、６６．５３、６５．１４、６
３．６９、５９．５９、５６．４１、４９．３２、４
５．２６、４２．５９、４０．６６、３５．８６、３
４．７０、３０．５２、３０．２８、２７．７５、２
１．９８、２１．６６、２１．４８、２１．１０、１
８．１４、１６．２７、１４．２１、１２．５７、１
１．８９、１１．６６、１１．３８。

【０１７８】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７９７、６３３、５７４、５５５。

【０１７９】実施例１３ ２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ−
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ

【０１８０】

【化３３】 ２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５．９ｇ、
７．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）溶
液に、ジメチルスルホキシド（５．３ｍＬ、７．４ｍｍ
ｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（７．１５ｇ、３．７３ｍｍ
ｏｌ）、およびピリジニウムトリフルオロアセタート
（７．１５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室
温で順次添加した。反応混合物を２時間攪拌し、その時
点で３００ｍＬの酢酸エチルを加え続いて１００ｍＬの
水を添加した。溶液のｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム
溶液で９〜１０の範囲に調節した。酢酸エチル層をブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ
た。酢酸エチル−アセトン−水酸化アンモニウム（９：
１：０．１）で溶離するシリカのクロマトグラフィーに
付して、標題の化合物（４．８ｇ、８２％収率）を白色
固体として得た。

【０１８１】ＴＬＣ Ｒ_f ０．４７（ＥｔＯＡｃ−Ａｃ
ｅｔｏｎｅ−ＮＨ₄ ＯＨ、１０：１：０．１） ＭＰ ６８〜７０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ５．４９
（ｔ，Ｈ−１″）、４．８５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．
６６（ｄｄ，Ｈ−２′）、４．６３（ｂｒ，Ｈ−３）、
４．４０（ｑ，Ｈ−５″）、４．３６（ｄ，Ｈ−
１′）、３．２８（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．２０（ｓ，Ｎ
（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．０７（ｓ，ＯＣＯＣＨ₃ ）、２．
０２（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０１８２】¹³Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ２１２．１９、１７８．６２、１６９．８２、
９９．７７、９５．５３、８３．８１、７７．４７、７
７．３４、７７．０２、７４．６９、７１．５２、７
１．２５、６９．０６、６６．５５、６３．５９、５
９．８９、５６．６７、５１．３１、４４．４３、４
０．５９、４０．４６、３６．７４、３６．６２、３
０．７４、３０．７０、３０．５０、３０．１０、２
９．２２、２７．６４、２２．００、２１．４６、２
１．４０、２１．０８、１６．２３、１５．７１、１
３．７５、１２．４８、１１．８９、１１．３０。

【０１８３】ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ７８９、
６３０、５９９、５７５、５５１。

【０１８４】実施例１４ ４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０１８５】

【化３４】 ２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ−
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（４．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１６０ｍＬ）溶液を、室温で４８時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させて標題の化合物（４．５２ｇ、９９
％収率）を得た。

【０１８６】ＴＬＣ Ｒ_f ０．４４（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９．３：０．７：０．１） ＭＰ ７３℃で軟化し８６〜８９℃で溶融する。

【０１８７】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ５．４４（ｔ，Ｈ−１″）、４．８２（ｄｄ，
Ｈ−１３）、４．５５（ｂｒ，Ｈ−３）、４．４２
（ｑ，Ｈ−５″）、４．２２（ｄ，Ｈ−１′）、３．２
８（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１５（ｄｄ，Ｈ−２′）、
２．２４（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．００（ｓ，ＮＣ
Ｈ₃ ）。

【０１８８】¹³Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ２１２．１９、１７８．８９、１０３．６１、
９５．３２、８５．３７、７７．４７、７７．３５、７
７．１３、７５．４５、７４．８８、７１．５３、７
０．３７、６９．３８、６６．３０、６５．４０、５
９．５０、５６．４４、５１．２９、４５．０８、４
２．４５、４０．２４、３６．６３、３６．３８、３
６．３０、３０．４９、２８．５０、２７．６９、２
１．９０、２１．４１、２１．３０、１６．３５、１
５．８５、１４．１５、１２．４５、１１．９１、１
１．８３、１１．３０。

【０１８９】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７５３、５７３、３９８、２５６。

【０１９０】実施例１５ ４″−エピ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０１９１】

【化３５】 ４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）含有の乾燥テトラヒ
ドロフラン（１５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で、リ
チウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド
（０．３５ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。
反応が完了したことを、１５分後にＴＬＣで判定した。
反応混合物に、５ｍＬの水と続いて３０ｍＬの酢酸エチ
ルを加えて反応停止した。得られた溶液のｐＨを、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で９〜１０の範囲に調節した。酢
酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、次いで蒸発させた。９−デオキソ−８
ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａと４″−エピマーの混合物を分取ＴＬＣで分離した。
ＴＬＣのプレートをＣＨＣｌ₃ −アセトン−ＮＨ₄ ＯＨ
の６：４：０．２混合物で溶離し、２回展開して、標題
の化合物（３５ｍｇ、３５％収率）を得た。

【０１９２】ＴＬＣ Ｒ_f ０．３７（ＣＨＣｌ₃ −アセ
トン−ＮＨ₄ ＯＨ、３：３：０．２）¹Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ５．１３（ｂｒ，Ｈ−
１″）、４．７７（ｂｒ，Ｈ−１３）、４．５５（ｑ，
Ｈ−５″）、４．４０（ｂｒ，Ｈ−３）、４．３６
（ｄ，Ｈ−１′）、３．２７（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１
４（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．２４（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、１．９２（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０１９３】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７５５、５９１、５７３、１５９、１１
７。

【０１９４】実施例１６ ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ

【０１９５】

【化３６】 ４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（２．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）含有のメタノール（２０
ｍＬ）に、ピリジン（２．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添
加し、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（１．２ｇ、１６
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時
間攪拌した。、次に、メタノールを減圧で除き、残渣を
５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し
た。その溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９
〜１０の範囲に調節した。酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させた。ＣＨ₂
Ｃｌ₂ −メタノール−ＮＨ₄ ＯＨの９３：７：１混合液
で溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題
の化合物を、ＥとＺの異性体の混合物として得た（１．
５ｇ、５８％収率）。

【０１９６】ＴＬＣ Ｒ_f ０．３７（ＣＨＣｌ₃ −アセ
トン−ＮＨ₄ ＯＨ、３：３：０．２）ＭＰ １２２℃で
軟化し１３１〜１３６℃で溶融する。

【０１９７】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ５．１９（ｔ，Ｈ−１″）、５．０６（ｑ，Ｈ
−５″）、４．８１（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．３８
（ｑ，Ｈ−３）、４．２３（ｄ，Ｈ−１′）、３．２５
（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１７（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．
２３（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．９６（ｓ，ＮＣ
Ｈ₃ ）。

【０１９８】¹³Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ１７８．５８、１６０．６４、１０３．１６、
９５．１８、８４．９５、７８．５１、７７．３５、７
７．２４、７７．０４、７４．６９、７０．６６、７
０．５０、６９．３８、６８．９５、６６．６２、６
５．５７、６５．４０、５９．４１、５６．２４、５
１．１４、５０．４５、４５．１６、４２．０３、４
０．３１、３９．４５、３０．５２、２８．９５、２
７．７６、２５．２７、２３．１３、２１．８７、２
１．７７、２１．３３、１７．６０、１６．９８、１
６．３４、１４．８４、１２．４７、１２．０５、１
１．３０、１１．０５。

【０１９９】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７６８、５７４、４１６、３０６。

【０２００】実施例１７ ４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２０１】

【化３７】 前記実施例に記載したようにして製造したオキシム混合
物（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）
溶液を、０．５０ｇの酸化白金を使い、１０００ｐｓｉ
で室温にて、まず４８時間水素化した。続いて２回目の
酸化白金０．２０ｇを添加して反応を１０００ｐｓｉで
さらに２４時間続けた。反応混合物を濾過し、酢酸を減
圧で除去した。残渣を、１０ｍＬの水および５０ｍＬの
酢酸エチルに溶解した。その溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で９〜１０の範囲に調節した。酢酸エチ
ル層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、蒸発させて標題の化合物（０．４７ｇ、９５
％収率）を得た。生成物は、プロトンＮＭＲで分析した
結果、４″−（Ｓ）（δ４．６１、ｑ、Ｈ−５″）と
４″−（Ｒ）（δ４．００、ｂｒ、Ｈ−５″）のアミン
混合物でほぼ２：１の比率であることが分かった。

【０２０２】実施例１８ ４″−デオキシ−４″−（Ｓ）−および４″−（Ｒ）−
のアミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡの分離

【０２０３】

【化３８】 前記実施例に記載したようにして製造した４″−アミノ
異性体（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ−（９−フルオレ
ニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（ＦＭ
ＯＣ−ＯＮＳｕ）（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０５０ｍ
Ｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合
物を４０時間攪拌した。溶媒を減圧で除き、残渣を分取
薄層クロマトグラフィーで精製した。薄層クロマトグラ
フィーのプレートをＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ−
ＮＨ₄ ＯＨの８：２：０．１５：０．１５混合液で展開
した。２つの化合物を単離し、ＮＭＲで分析した結果、
極性が小さい方の成分（Ｒ_f ＝０．４８、δ４．０５、
ｍ、Ｈ−５″、１６．８ｍｇ）は４″−（Ｓ）アミンの
ＦＭＯＣ誘導体（エクアトリアル）と同定され、わずか
に極性が大きい方の成分（Ｒ_f ＝０．４４、δ４．６
６、ｑ、Ｈ−５″、６．６ｍｇ）は４″−（Ｒ）アミン
のＦＭＯＣ誘導体（アキシアル）と同定された。

【０２０４】実施例１９ ＦＭＯＣを脱保護することによる、４″−デオキシ−
４″−（Ｓ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの生成

【０２０５】

【化３９】 １６．８ｍｇの４″−（Ｓ）−ＦＭＯＣ誘導体に０．２
５ｍＬのピペリジンを加え、得られた混合物を室温で攪
拌した。ＴＬＣによる試験結果が１５分後に反応が完了
したことを示したので、この時点でピペリジンを減圧で
除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製し
た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨの９．３：
０．７：０．１混合物で溶離して８．２ｍｇの４″−デ
オキシ−４″−（Ｓ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを
白色固体として得た。

【０２０６】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ 、６０℃）δ５．１０（ｄ，Ｈ−１″）、４．８２
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４６（ｑ，Ｈ−３）、４．３
９（ｄ，Ｈ−１′）、４．００（ｂｒ，Ｈ−５″）、
３．２７（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．３８（ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、２．０３（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０２０７】実施例２０ ＦＭＯＣを脱保護することによる、４″−デオキシ−
４″−（Ｒ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの生成

【０２０８】

【化４０】 ７．０ｍｇの４″−（Ｒ）−ＦＭＯＣ誘導体に０．２５
ｍＬのピペリジンを添加し、その混合物を室温で攪拌し
た。ＴＬＣの試験結果が、１５分後に反応が完了したこ
とを示したので、その時点でピペリジンを減圧で除去
し、残留物をシリカのクロマトグラフィーで精製した。
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨの９．３：０．
７：０．１混合物で溶離し、４．３ｍｇの４″−デオキ
シ−４″−（Ｒ）−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを白色
固体として得た。

【０２０９】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃ 、６０℃）δ５．１０（ｄ，Ｈ−１″）、４．８２
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．６１（ｑ，Ｈ−５″）、４．
４８（ｑ，Ｈ−３）、４．４１（ｄ，Ｈ−１′）、３．
３０（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１６（ｄｄ，Ｈ−２′）、
２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．０１（ｓ，ＮＣ
Ｈ₃）。

【０２１０】実施例２１ ４″−デオキシ−４″−（Ｓ）−アセチルアミノ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ

【０２１１】

【化４１】 ４″−デオキシ−４″−（Ｓ）−アミノ−９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（１７．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の酢酸エ
チル（１．０ｍＬ）溶液に無水酢酸（４．７ｍｇ、０．
０４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２４時間
攪拌した。生成した反応混合物に１．０ｍＬの水を添加
し、その混合物をさらに３０分間攪拌した。次に水性層
のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９〜１０の範囲に
調節し、この層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸
発させて粗生成物を得た。この生成物は、ＮＭＲによっ
て、２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−
（Ｓ）−アセチルアミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（δ４．
７２における特徴的なシグナル、ｄｄ、Ｈ−２′および
３．７０におけるシグナル、ｔ、Ｈ−４″）と同定され
た。この生成物は精製しなかったが、メタノール中で、
室温にて２４時間、単に攪拌するだけですぐに加溶媒分
解した。メタノールを蒸発させた後、シリカのクロマト
グラフィーに付してＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ Ｏ
Ｈの９５：５：１混合液で溶離し１６．２ｍｇの４″−
デオキシ−４″−（Ｓ）−アセチルアミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡを白色固体として得た。

【０２１２】ＴＬＣ Ｒ_f ０．５０（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９．５：０．５：０．１） ＭＰ １３１〜１３５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６０℃、ＣＤＣｌ₃ ）δ
５．７６（ｄ，ＮＨＡｃ）、５．１３（ｄ，Ｈ−
１″）、４．８３（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４９（ｔ，
Ｈ−３）、４．３０（ｄ，Ｈ−１′）、４．０７（ｍ，
Ｈ−５″）、３．７０（ｔ，Ｈ−４″）、３．２５
（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．２９（ｂｒ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂）、３．０１（ｓ，ＮＨＣＯＣＨ₃ ）、１．９
６（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０２１３】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７９６、５７９、３７４、３０６、１６
１。

【０２１４】実施例２２ ４″−デオキシ−４″−（Ｒ）−アセチルアミノ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ

【０２１５】

【化４２】 ４″−デオキシ−４″−（Ｒ）−アミノ−９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（２０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の酢酸エ
チル（１．０ｍＬ）溶液に無水酢酸（５．８ｍｇ、０．
０５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２４時間攪拌
した。生成した反応混合物に１．０ｍＬの水を添加し、
混合物をさらに３０分間攪拌した。次に水性層のｐＨ
を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９〜１０の範囲に調節
し、この層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発さ
せて粗生成物を得た。その生成物は、２′−Ｏ−アセチ
ル−４″−デオキシ−４″−（Ｒ）−アセチルアミノ−
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡであることがＮＭＲで同定された
（δ４．７０における特徴的なシグナル、ｄｄ、Ｈ−
２′およびδ３．６６におけるシグナル、ｄ、Ｈ−
４″）。この生成物は精製しなかったが、メタノール
中、室温にて２４時間攪拌するだけで直ちに加溶媒分解
した。メタノールを蒸発させて次にシリカのクロマトグ
ラフィーに付してＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ
の９５：５：１混合液で溶離し、１７．６ｍｇの４″−
デオキシ−４″−（Ｒ）−アセチルアミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡを白色固体として得た。

【０２１６】ＴＬＣ Ｒ_f ０．６０（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９．０：１．０：０．１） ＭＰ １５３〜１５６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６０℃、ＣＤＣｌ₃ ）δ
５．７５（ｄ，ＮＨＡｃ）、５．１７（ｄ，Ｈ−
１″）、４．８３（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．６８（ｑ，
Ｈ−５）、４．４８（ｂｒ，Ｈ−３′）、４．３９
（ｄ，Ｈ−１″）、３．７４（ｄ，Ｈ−４″）、３．２
９（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．２７（ｂｒ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、２．０１（ｓ，ＮＨＣＯＣＨ₃ ）、１．９
９（ｓ，ＮＣＨ₃ ）。

【０２１７】ＦＡＢ マススペクトル（Ｌｉスパイ
ク）、ｍ／ｚ７９６、５９７、５７９、３６６、３０
６。

【０２１８】実施例２３ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ

【０２１９】

【化４３】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（５．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、酢酸アリル（３５
ｍＬ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
（０．２３ｇ）の混合物を油浴中で、８０℃で７時間加
熱攪拌した。室温で一夜攪拌した後、得られた混合物を
減圧で蒸発させて過剰の酢酸アリルを除去した。残留物
を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）
とともに攪拌し、２Ｎの塩酸を用いてｐＨを５．６から
４．０まで調節した。層を分離し、有機部分をさらに水
（１５ｍＬ）で抽出した。水溶液を合し、ジクロロメタ
ンで重層して攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加
してｐＨを９．４にした。層を分離して、水性部分を追
加のジクロロメタン（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出し
た。ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて泡状物（４．８５
ｇ）を得た。

【０２２０】上記泡状物の２−プロパノール（４０ｍ
Ｌ）溶液を室温で攪拌したところ、結晶が析出した。そ
の結晶性生成物を集め、２−プロパノール（３×４ｍ
Ｌ）で洗浄し、窒素気流下で乾燥して、９−デオキソ−
８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．８ｇ）を白色固体として得た。母液と洗浄水
を減圧で蒸発させ、得られた残渣をエタノール（１２ｍ
Ｌ）とともに攪拌して、標題の化合物の２度目の収穫
（１．５ｇ）を得た。

【０２２１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．９０
（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、５．１３（ｄ，Ｈ＝ＣＨａＨ
ｂ）、５．０３（ｍ，ＣＨ＝ＣＨａＨｂおよびＨ−
１″）、４．９２（ｍ，Ｈ−１３）、４．３６（ｍ，Ｈ
−３）、４．３５（ｄ，Ｈ−１′）、４．０３（ｍ，Ｈ
−５″）、３．６２（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．５０
（ｍ，Ｈ−５およびＨ−５′）、３．２７（ｓ，ＯＣＨ
₃ ）、３．２４（ｍ，Ｈ−２′）、２．２６（ｓ，Ｎ
（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．８７（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．６
５（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５３（ｄｄ，Ｈ−２″ａ
ｘ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．２９（ｂｒ
ｓ，６−ＣＨ₃ ）、０．８７（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２２２】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７９８（Ｍ＋Ｎ
ａ）、７７６（Ｍ＋Ｈ）、６１８、６００、１５９。

【０２２３】実施例２４ ２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２２４】

【化４４】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（８．６５ｇ、１１．１６ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル（６５ｍＬ）溶液を無水酢酸（１．６
ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で３０
分間攪拌した。得られた反応混合物を水（６０ｍＬ）で
希釈して攪拌し、２Ｎ塩酸を添加することによってｐＨ
を６．２から４．０に調節した。水性層を分離し、ジク
ロロメタン（６０ｍＬ）で重層し、生成した混合物を攪
拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０にした。相
を分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（２×４０
ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて、
２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．０８
ｇ）を泡状物として得た。

【０２２５】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８２４（Ｍ＋Ｌ
ｉ）、８１８（Ｍ＋Ｈ）、６５８、６４２。

【０２２６】実施例２５ ４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２２７】

【化４５】 ２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．０ｇ、
９．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）と
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ、９７．９ｍｍｏｌ）の
混合液に溶解した溶液を、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．６４
ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）で２分間処理し、次にピリジニ
ウムトリフルオロアセテート（５．７ｇ、２９．４ｍｍ
ｏｌ）で３分間処理した。得られた混合物を室温で２．
５時間攪拌し、次いで水（７５ｍＬ）で希釈し、次に激
しく攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加すること
によって水性相のｐＨを４．６から９．５に調節した。
相を分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（２×５
０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンの抽出液を合し、
炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（３×５０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発
させて、粗製の２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−
４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリ
ル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．４ｇ）を泡状
物として得た。

【０２２８】この粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）に
溶解し、その溶液を室温で一夜攪拌し、次いで５０℃で
１時間攪拌した。室温まで冷却させた後、混合物を減圧
で蒸発させて、４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ（７．７ｇ）を泡状物として得た。

【０２２９】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７８０（Ｍ＋Ｌ
ｉ）、７７４（Ｍ＋Ｈ）、６１６、６００。

【０２３０】実施例２６ ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ

【０２３１】

【化４６】 塩酸ヒドロキシルアミン（３．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）
を、４″−デオキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８
ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（４．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍ
Ｌ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間
攪拌し、次に減圧で蒸発してピリジンを除いた。残留物
をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍ
Ｌ、水性相のｐＨは５．９であった）とともに攪拌し、
次いで相を分離した。水性部分を追加のジクロロメタン
（１００ｍＬ）とともに攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を使ってｐＨを６．０に調節した。抽出工程を、ジ
クロロメタン（３×１００ｍＬ）を用い、水性相のｐＨ
を６．５、７．０および１１．０に調節して繰返した。
ｐＨが７．０と１１．０の抽出液を合し、減圧で蒸発さ
せることによって、４″−デオキシ−４″−ヒドロキシ
イミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．３６ｇ）をオキシム
異性体の混合物として得た。

【０２３２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、６０℃）δ
５．９５（ｂｒ ｍ，ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、５．３２（ｔ，
Ｈ−１″）、５．１４（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、５．０５
（ｍ，Ｈ−５″）、４．９２（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．
４２（ｄ，Ｈ−１′）、４．３８（ｍ，Ｈ−３）、３．
６３（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．３１（ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）、２．４８（ｂｒ ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．
９０（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２３３】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７９５（Ｍ＋Ｌ
ｉ）、７８９（Ｍ＋Ｈ）、６３０、６１６、６００。

【０２３４】実施例２７ ４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２３５】

【化４７】 ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍＬ）溶液を、酢酸アンモニウム（４．５ｇ、５
８ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５
ｇ、９５％純度、７．６ｍｍｏｌ）、および塩化チタン
（ＩＩＩ）（２０％塩酸による１５％溶液の５．０ｍ
Ｌ、５．８ｍｍｏｌ）で順に処理した。得られた混合物
を室温で２７時間攪拌し、次にニトロメタン（４０滴）
で処理し、さらに１５分間攪拌して過剰の酸化剤を減少
させた。混合物の見かけのｐＨを、５Ｎの水酸化ナトリ
ウムで６．０５から７．０に調節し、次いで溶媒を減圧
で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）
と水（２００ｍＬ）とともに攪拌し、水性相のｐＨを５
Ｎ水酸化ナトリウムで９．５に調節した。層を分離し、
水性部分を追加のジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で
抽出した。ジクロロメタンの抽出液を合し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて粗製の４″
−アミノ誘導体（１．８８ｇ）を得た。

【０２３６】粗生成物の１部（１．６ｇ）をＥＭシリカ
ゲル６０のカラムクロマトグラフィー（４．５×２３ｃ
ｍ、２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン−メタノ
ール−水酸化アンモニウム濃溶液の９０：１０：１で湿
潤充填）で精製した。カラムをジクロロメタン−メタノ
ール−水酸化アンモニウム濃溶液の９０：１０：１混合
液で溶離し、２５ｍＬずつの画分を収集した。画分１５
〜２４を合し、減圧で蒸発させ、残渣をベンゼンから凍
結乾燥させて、４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ（１．０２ｇ）を、（４″Ｒ）：（４″
Ｓ）の比率が３：２の異性体混合物として得た。

【０２３７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、６０℃）δ
５．９４（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、５．０８（ｍ，ＣＨ＝
ＣＨ₂ およびＨ−１″）、４．９３（ｍ，Ｈ−１３）、
４．６４（ｑ，４″Ｒ−異性体のＨ−５″）、４．３９
（ｍ，Ｈ−１′およびＨ−３）、４．０６（ｄｑ，４″
Ｓ−異性体のＨ−５″）、３．６５（ｓ，Ｈ−１１）、
３．５４（ｍ，Ｈ−５およびＨ−５′）、３．２８
（ｓ，４″Ｒ−異性体のＯＣＨ₃ ）、３．２６（ｓ，
４″Ｓ−異性体のＯＣＨ₃ ）、２．３６（ｂｒ ｓ，Ｎ
（ＣＨ₃ ）₂ ）。

【０２３８】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７８１（Ｍ＋Ｌ
ｉ）、７７５（Ｍ＋Ｈ）、６１７、６１６、６００。

【０２３９】実施例２８ ４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−プロピル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２４０】

【化４８】 ４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−アリル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（４″−異性体の混合物の約１５０ｍｇ）、１０％パラ
ジウム−炭（１２０ｍｇ）および酢酸（５ｍＬ）の混合
物を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。得られた
混合物を濾過し濾液を減圧で蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタン（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）とともに攪拌
し、水酸化ナトリウム希水溶液でｐＨを１０に調節し
た。層を分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（４
ｍＬ）で抽出した。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、減圧蒸発を行い、粗生成物を得た。

【０２４１】得られた粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０
のカラム（４．５×１４ｃｍ、２３０〜４００メッシ
ュ）のクロマトグラフィーで精製した。カラムは、ジク
ロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム濃溶液の
９０：１０：１混合液で湿潤充填され、同じ液で溶離し
８ｍＬずつの画分を集めた。画分２５〜３０を合し、減
圧で蒸発させて、４″−デオキシ−４″−アミノ−９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−プロピル−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（１２１ｍｇ）を、４″−異性体の混
合物（Ｒ：Ｓ比は約２：１）として得た。

【０２４２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、６０℃）δ
４．６６（ｑ，４″Ｒ−異性体のＨ−５″）、４．０３
（ｍ，４″Ｓ−異性体のＨ−５″）、３．２７（ｓ，
４″Ｒ−異性体のＯＣＨ₃ ）、３．２５（ｓ，４″Ｓ−
異性体のＯＣＨ₃ ）、２．４０（ｂｒ ｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）。

【０２４３】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７７７（Ｍ＋Ｈ）、
６１９、６１８、６０２、１５８。

【０２４４】実施例２９ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−トキメシ−３
−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２４５】

【化４９】 塩化亜鉛（２１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とメタノー
ル（０．１１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０
ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（３０ｍ
Ｌ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混
合物を６０℃で９１時間攪拌した。過剰のアクリル酸メ
チルを減圧で除いて白色固体の残渣を得た。その粗生成
物を、ＥＭシリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフ
ィー（７．０×３０．５ｃｍ、カラムはクロロホルム：
メタノール：アンモニア水溶液の９５：５：１混合物で
溶離し、５０ｍＬずつの画分を収集する）で精製した。
画分２９〜４０を合し、減圧で蒸発させて、９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプ
ロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．５８
ｇ）を泡状物として得た。

【０２４６】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）δ５．１４（ｄ，Ｈ−１″）、４．９７（ｄｄ，Ｈ
−１３）、４．４２（ｂｒ ｓ，Ｈ−３）、４．３９
（ｄ，Ｈ−１′）、４．１９（ｍ，Ｈ−５″）、３．６
７（ｓ，ＣＯ₂ ＣＨ₃ ）、３．６４（ｍ，Ｈ−５′）、
３．５１（ｄ，Ｈ−５）、３．４８（ｂｒ ｓ，Ｈ−１
１）、３．３１（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２７（ｄｄ，Ｈ
−２′）、３．００（ｄ，Ｈ−４″）、２．３６（ｓ，
Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．３４（ｂｒ ｓ，６−Ｃ
Ｈ₃）、１．１４（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、１．１０（ｓ，
１２−ＣＨ₃ ）、１．０２（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、０．９
３（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、０．８９（ｔ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₃ ）。

【０２４７】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８２１（Ｍ＋Ｈ）、
８２７（Ｍ＋Ｌｉ）。

【０２４８】実施例３０ ２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メトキシカルボニルエチル−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ

【０２４９】

【化５０】 無水酢酸（０．０６２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、９
−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−３−
オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３
５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（２．
７ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で３．５
時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加し、生成した２相の
混合物を室温で２時間攪拌した。水性相のｐＨを、１Ｎ
塩酸を添加することによって２．５に調節した。相を分
離し、有機相を廃棄した。新しい酢酸エチルを添加し、
水性層のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによって９．５に調節した。相を分離し、水性層を
酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させ
て、２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（２９９ｍｇ）を透明無色の油
状物として得た。この粗生成物は事実上純品であったの
で、それ以上精製することなく次のステップで使用し
た。

【０２５０】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）δ５．１１（ｂｒ ｓ，Ｈ−１″）、４．７５（ｄ
ｄ，Ｈ−２′）、４．６５（ｄ，Ｈ−１′）、４．２９
（ｂｒｓ，Ｈ−３）、４．１５（ｍ，Ｈ−５″）、３．
７１（ｍ，Ｈ−５′）、３．６７（ｓ，ＣＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ ）、３．５６（ｄ，Ｈ−５）、３．４８（ｂｒ
ｓ，Ｈ−１１）、３．３５（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．０３
（ｄ，Ｈ−４″）、２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、
２．０８（ｓ，ＯＣＯＣＨ₃ ）、１．３３（ｂｒ ｓ，
６−ＣＨ₃ ）、１．１１（ｓ，１２−ＣＨ₃ ）、０．９
１（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２５１】実施例３１ ２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ−
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−３
−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２５２】

【化５１】 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）
を、２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−
８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（２９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液に添加し
た。メチルスルホキシド（０．２４６ｍＬ、３．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下して加え、続いてピリジニウムトリフルオ
ロアセテート（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥
ジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液を滴下して加えた。
得られた反応混合物を室温で１１０分間攪拌した。炭酸
カリウムの５％水溶液を添加し、次に水性層のｐＨを固
体の炭酸カリウムを添加することによって１０に調節し
た。相を分離し、その水性層を酢酸エチルで４回抽出し
た。有機層を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、減圧で蒸発させて、２′−Ｏ−アセチル−４″−デ
オキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡを透明な黄色油状物（７４６ｍ
ｇ）として得た。この粗生成物はいくらかの残留ＤＭＳ
Ｏと他の試薬由来の不純物を含有している。しかしそれ
以上精製することなく、次のステップに使用した。

【０２５３】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）δ５．５６（ｍ，Ｈ−１″）、５．０３（ｄｄ，Ｈ
−１３）、４．７９（ｄｄ，Ｈ−２′）、４．５８（ｂ
ｒ ｓ，Ｈ−３）、４．５６（ｄ，Ｈ−１′）、４．５
３（ｑ，Ｈ−５″）、３．６６（ｓ，ＣＯ₂ ＣＨ₃ ）、
３．５８（ｄ，Ｈ−５）、３．５５（ｍ，Ｈ−５′）、
３．４１（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．２６（ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ）、２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．１０
（ｓ，ＯＣＯＣＨ₃ ）、０．９０（ｔ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₃）。

【０２５４】実施例３２ ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプ
ロプル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２５５】

【化５２】 粗２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ
−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−
３−オキソプロプル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（７４６ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１
９時間攪拌した。分析ＴＬＣは脱アセチル化反応が完了
したことを示した。次に塩酸ヒドロキシルアミン（１２
１ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１．
５時間攪拌し、次に減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルと炭酸カリウム水溶液とに分配した（水性層のｐＨは
固体の炭酸カリウムを添加することによって１０に調節
した）。水性層を酢酸エチルで４回抽出し、有機層を合
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発さ
せて透明無色の油状物（２９４ｍｇ）を得た。得られた
粗生成物をＥＭシリカゲル６０のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４．０×４８ｃｍのカラム、クロロホルム：
メタノール：アンモニア水溶液の９５：５：１混合液で
溶離、３０ｍＬずつの画分を収集）で精製した。画分２
３〜３４を合し、減圧で蒸発させて、４″−デオキシ−
４″−ヒドロキシイミノ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メ
トキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ（１６９ｍｇ）を泡状物として得た。

【０２５６】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）δ５．３３（ｄｄ，Ｈ−１″）、５．１６（ｑ，Ｈ
−５″）、５．０５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４２
（ｄ，Ｈ−１′）、４．３１（ｂｒ ｓ，Ｈ−３）、
３．７１（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．６６（ｓ，ＣＯ
₂ ＣＨ₃ ）、３．６５（ｄ，Ｈ−５）、３．５８（ｍ，
Ｈ−５′）、３．２８（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．２５（ｄ
ｄ，Ｈ−２′）、２．３２（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、
１．３１（ｂｒ ｓ，６−ＣＨ₃ ）、１．１０（ｓ，１
２−ＣＨ₃ ）、１．０８（ｄ，８−ＣＨ₃ ）、１．０３
（ｄ，４−ＣＨ₃ ）、０．９６（ｄ，１０−ＣＨ₃ ）、
０．９０（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２５７】実施例３３ ４″−デオキシ−４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−
アザ−８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプロプル）−
８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２５８】

【化５３】 ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−（３−メトキシ−３−オキソプ
ロプル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１６９ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液を、ラネ
ーニッケルとともに室温で２時間攪拌して潜在的な触媒
毒を除いた。ラネーニッケルを濾過して除き濾液を減圧
で蒸発させた。残渣を酢酸（４ｍＬ）に溶解し次いで酸
化白金（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を、水素雰囲気下（１０００ｐｓｉ）、室温
で４８時間振盪した。次に混合物をセライト（登録商
標）で濾過し濾液を減圧で蒸発させた。残渣を、炭酸水
素ナトリウム１０％水溶液と酢酸エチルとに分配した。
水性層を酢酸エチルで６回抽出した。有機層を合し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させ無色
の油状物（１１６ｍｇ）を得た。分析ＴＬＣによる試験
結果は、反応が全く起こっていなかったことを示した。
それ故に、上記粗生成物を酢酸（４ｍＬ）に再び溶解
し、酸化白金（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、異なる
バッチのもの）を添加した。その混合物を水素の雰囲気
下（１０００ｐｓｉ）、室温で７２時間振盪した。先に
行ったのと同様に後処理を実施して、４″−デオキシ−
４″−アミノ−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−（３
−メトキシ−３−オキソプロピル）−８ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ（Ｃ−４″についてのエピマーの約１：１
の混合物）を白色固体（７３ｍｇ）として得た。

【０２５９】¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）δ５．２３および５．１９（２つのｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）。

【０２６０】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８２６（Ｍ＋Ｌ
ｉ）。

【０２６１】実施例３４ ２′−Ｏ−アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ

【０２６２】

【化５４】 ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．３７
ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．２６ｍＬ、
２．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液を、
室温で２７分間攪拌し、次にピリジン（０．１５ｍＬ、
１．８３ｍｍｏｌ）で処理しさら１８分間攪拌した。得
られた混合物を減圧で蒸発させて大部分の酢酸エチルを
除去した。残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）と水（１
２ｍＬ）とともに攪拌し、水性相のｐＨを水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加することによって１１に注意深く調節
した。層を分離し、水性部分をさらにジクロロメタン
（１２ｍＬ）で抽出した。抽出液を合し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて、２′−Ｏ−
アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（１．４５ｇ）を泡状物として得た。この物質はそれ以
上精製することなく次のステップに使用した。

【０２６３】実施例３５ ４″−デオキシ−４″−オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ

【０２６４】

【化５５】 ２′−Ｏ−アセチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（１．４５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）溶液を、ジメチルスルホキシド
（１．３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．
０６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトリフ
ルオロアセテート（１．０６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で
順に処理した。得られた溶液を室温で３．５時間攪拌
し、次に水（１２ｍＬ）で希釈して攪拌し、水性相のｐ
Ｈを、水酸化ナトリウム水溶液を使って９．５にした。
層を分離し、水性部分をさらにジクロロメタン（３×３
５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンの抽出液を合し、
炭酸水素ナトリウムの５％水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸発させて、粗製の
２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ−
８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを泡状物と
して得た。

【０２６５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．５２
（ｄ，ＮＨ）、５．３５（ｔ，Ｈ−１″）、４．９４
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．７２（ｄｄ，Ｈ−２′）、
４．３７（ｍ，Ｈ−３およびＨ−５″）、４．３１
（ｄ，Ｈ−１′）、４．１７（ｍ，Ｈ−８）、３．４７
（ｄ，Ｈ−５）、３．３７（ｍ，Ｈ−５′）、３．４３
（ｓ，Ｈ−１１）、３．３２（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、２．５
８（ｍ，Ｈ−２）、２．２７（ｂｒｓ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ）、２．０６（ｓ，ＯＣＯＣＨ₃ ）、０．８９
（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２６６】上記の生成物をメタノール（１２ｍＬ）に
溶解し、トリエチルアミン（約０．２ｍＬ）を添加し、
得られた溶液を室温で３日間攪拌することによって脱ア
セチル化反応を行った。溶媒を減圧で除去し、残渣を、
ＥＭシリカゲル６０のクロマトグラフィー（２３０〜４
００メッシュ、１．５×４．５ｃｍのカラム、ジクロロ
メタン−メタノール−水酸化アンモニウム濃溶液の９
０：１０：１混合液で湿潤充填し同じ混合液で溶離す
る。２５ｍＬずつの画分を６回採取し続いて８ｍＬずつ
の画分を採取する）に付した。画分１１〜１５をプール
し、減圧で蒸発させて、４″−デオキシ−４″−オキソ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．９
５ｇ）を泡状物として得た。

【０２６７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ６．０６
（ｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．３７（ｔ，Ｈ−１″）、４．
９２（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４３（ｍ，Ｈ−３）、
４．４１（ｑ，Ｈ−５″）、４．２１（ｄ，Ｈ−
１′）、４．１６（ｍ，Ｈ−８）、３．５０（ｄ，Ｈ−
５）、３．４４（ｓ，Ｈ−１１）、３．３６（ｍ，Ｈ−
５′）、３．２９（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１２（ｄｄ，
Ｈ−２′）、２．６０（ｄｑ，Ｈ−２）、２．４２
（ｍ，Ｈ−３′）、２．２３（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、
１．８７（ｍ，Ｈ−４およびＨ−１４ａ）、１．６３
（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、０．８７（ｔ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₃ ）。

【０２６８】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ２１２．
１、１７７．８、１７６．６、１０３．７、９５．４、
８３．２、７７．４、７７．３、７７．０、７６．８、
７６．７、７４．７、７４．１、７１．６、７０．４、
７０．０、６９．３、６５．４、５１．２、４５．５、
４２．７、４２．６、４１．６、４０．５、４０．２、
３６．８、２８．４、２７．６、２３．４、２１．６、
２１．４、２０．８、１６．２、１６．１、１４．８、
１１．３、９．２。

【０２６９】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７４８（Ｍ＋Ｈ）、
５９１、１５８。

【０２７０】実施例３６ ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ

【０２７１】

【化５６】 ４″−デオキシ−４″−オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（０．９０ｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８５ｇ、１２ｍｍ
ｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物を、室温で２
４時間攪拌し次いで減圧で蒸発させた。残渣を水（２５
ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）とともに攪拌
し、水酸化ナトリウム水溶液を使って水性相のｐＨを５
から１１まで調節した。層を分離し、水性部分をさらに
ジクロロメタン（６ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン
抽出液を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減
圧で蒸発させ、次いで温トルエン（２０ｍＬ）に溶解し
て減圧蒸発させる処理を３回行って、粗製の４″−デオ
キシ−４″−ヒドロキシイミノ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（０．９０ｇ）を、オキシム異性
体の３：１混合物として得た。

【０２７２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．９７
（ｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．２２（ｔ，少量異性体のＨ−
１″）、５．１４（ｔ，主異性体のＨ−１″）、５．０
７（ｑ，主異性体のＨ−５″）、４．９５（ｂｒ ｄ，
主異性体のＨ−１３）、４．９２（ｂｒ ｄ，少量異性
体のＨ−１３）、４．５４（ｑ，少量異性体のＨ−
５″）、４．３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．２４（ｍ，Ｈ
−３）、４．１５（ｍ，Ｈ−８）、３．７４（ｄ，Ｈ−
５）、３．５６（ｍ，Ｈ−５′）、３．４５（ｂｒ
ｓ，Ｈ−１１）、３．２７（ｓ，ＯＣＨ₃ ）、３．１６
（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．４７（ｍ，Ｈ−３′）、２．
３４（ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．８７（ｔ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ ₃ ）。

【０２７３】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７７．
６、１７６．３、１６０．４、１５７．４、１０４．
１、１０２．９、９５．６、９５．４、８３．８、８
３．２、７９．９、７６．９、７６．６、７５．０、７
４．９、７４．２、７４．０、７０．６、７０．３、６
９．４、６８．９、６６．８、６５．８、６５．５、６
５．４、５１．１、５０．３、４５．３、４２．８、４
２．４、４１．７、４１．６、４１．４、４０．７、３
９．４、３５．３、２９．０、２８．９、２７．４、２
７．３、２５．２、２３．４、２３．０、２１．７、２
１．５、２１．４、２１．３、１７．５、１７．３、１
６．５、１５．４、１４．８、１１．２、１１．１、
９．４。

【０２７４】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７８５（Ｍ＋Ｎ
ａ）、７６９（Ｍ＋Ｌｉ）、７６３（Ｍ＋Ｈ）、５９
２、４１７、１５８。

【０２７５】実施例３７ ４″−デオキシ−４″−アミノ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ

【０２７６】

【化５７】 ４″−デオキシ−４″−ヒドロキシイミノ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２００ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、酢酸アン
モニウム（４５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、９５％純度、０．７
３ｍｍｏｌ）および塩化チタン（ＩＩＩ）（２０％塩酸
による１５％溶液の０．５０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）
で順に処理した。得られた混合物を、室温で２４．５時
間攪拌し、次いでニトロメタン（８滴）で処理して数分
間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発して得られた残渣をジク
ロロメタンと水とともに攪拌し、水性相のｐＨを水酸化
ナトリウムを使って９．５に調節した。層を分離し、水
性部分をさらにジクロロメタンで抽出した。有機抽出液
を合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧で蒸
発させて泡状物（１６３ｍｇ）を得た。

【０２７７】上記の粗生成物をＥＭシリカゲル６０のク
ロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１．５×
３０．５ｃｍのカラム、ジクロロメタン−メタノール−
水酸化アンモニウム濃水溶液の９０：１０：１混合液で
湿潤充填し同じ混合液で溶離、７×８ｍＬずつの画分を
集め続いて４３×３ｍＬずつの画分を集め次に８ｍＬず
つの画分を収集）に付した。画分５３〜６２を合し、減
圧で蒸発させ、得られた残渣を、数滴のジクロロメタン
を含有するベンゼン（８ｍＬ）から凍結乾燥させて、
４″−デオキシ−４″−アミノ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（７６ｍｇ）を、４″−異性体の
混合物（ ¹Ｈ ＮＭＲによる測定結果では、（４″
Ｒ）：（４″Ｓ）比が約５５：４５の混合物であった）
として得た。

【０２７８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ６．６９お
よび６．５４（２つのｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．０８およ
び５．０６（２つの重複したｄ，Ｈ−１″）、４．８７
（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．５６（ｑ，４″Ｒ−異性体の
Ｈ−５″）、４．５０（ｄ，４″Ｒ−異性体のＨ−
１′）、４．４４（ｄ，４″Ｓ−異性体のＨ−１′）、
４．３０（ｍ，Ｈ−３）、４．１３（ｍ，Ｈ−８）、
３．９９（ｄｑ，４″Ｓ−異性体のＨ−５″）、３．５
５および３．５３（２つの重複したｄ，Ｈ−５）、３．
４６および３．４５（２つのｓ，Ｈ−１１）、３．２６
（ｓ，４″Ｒ−異性体のＯＣＨ₃ ）、３．２４（ｓ，
４″Ｓ−異性体のＯＣＨ₃ ）、３．１６および３．１３
（２つの重複したｄｄ，Ｈ−２′）、２．３１（ｂｒ
ｓ，４″Ｓ−異性体のＮ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．７７（ｂ
ｒ ｓ，４″Ｒ−異性体のＮ（ＣＨ₃ ）₂ ）、１．６７
（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．４８（ｓ，６−ＣＨ₃ ）、
０．８６（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ）。

【０２７９】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、６０℃）δ１
７７．６、１７７．５、１７６．５、１７６．３、１０
３．０、１０２．６、９５．１、９４．９、８３．４、
８３．０、７７．３、７７．２、７７．０、７６．８、
７６．６、７５．１、７４．８、７４．１、７４．０、
７２．７、７０．５、７０．２、６８．６、６８．４、
６６．１、６５．８、６５．７、６２．８、６１．９、
５７．９、４９．２、４５．７、４３．２、４３．０、
４２．６、４２．５、４１．６、４１．５、４０．６、
４０．５、４０．１、３５．１、２９．１、２９．０、
２７．７、２３．２、２２．０、２１．７、２１．２、
１８．７、１７．８、１６．２、１６．１、１４．６、
１４．５、１１．０、９．７、９．６、９．２、９．
１。

【０２８０】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７７１（Ｍ＋Ｎ
ａ）、５９２、１５８。

【０２８１】本発明の化合物の活性を測定するのに使用
した試験法は下記の通りである。

【０２８２】実施例３８ 一連の好気性のグラム陽性菌とグラム陰性菌に対する実
施例８と１０の化合物の抗菌活性を下記の表に示す。検
定法には、ブロス培地内での最小阻止濃度（ＭＩＣ）を
測定する液体濁度測定のマイクロタイター法を採用して
いる。ＭＩＣの終点（ｍｃｇ／ｍｌ）は、細菌の増殖を
完全に阻害する（濁りがない）被験化合物の最小濃度と
定義する。ＭＩＣは一般に絶対値ではなく、２倍希釈法
の限界内にある濃度範囲である。一般に被験化合物の２
倍希釈を、１２８ｍｃｇ／ｍｌに設定された初期濃度に
対して１２回行う。

【０２８３】

【表１】

【０２８４】

【表２】

【０２８５】

【効果】式（ＩＩ）の化合物は、生体外および生体内の
両方において抗菌剤として有用であり、その活性スペク
トルはエリスロマイシンＡと類似している。その結果、
これらの化合物は、エリスロマイシンＡと同じ目的のた
めに同じ方式で使用することができる。一般に式ＩＩの
抗菌化合物とその塩は、例えばストレプトコッカス・ピ
オゲネスのような各種のグラム陽性微生物、および球形
もしくは楕円体形（球菌）のようなある種のグラム陰性
菌に対する生体外活性を示す。これらの活性は、各種の
微生物に対する生体外の試験によって容易に実証するこ
とができる。これらの化合物はその生体外の活性によっ
て、局所用；例えば病室の台所用具を滅菌するための用
途；ならびに産業用抗菌剤として例えば、水処理用、ス
ライム制御剤および塗料と木材の保存剤用に有用であ
る。マクロライド化合物の上記のような有用性を裏付け
る上記の生体外の試験の応用については先に挙げた米国
特許第４，５１８，５９０号に教示されている。

【０２８６】本発明の方法を、その好ましい実施態様に
ついて記載し、例示しおよび例証してきたが、当該技術
分野の熟練者ならば、本発明の思想と適用範囲から逸脱
することなく、本発明の各種の変更、改変および置換を
行うことができることは分かるであろう。

【０２８７】それ故に本発明は、特許請求の範囲の適用
範囲によってのみ限定され、かつその特許請求の範囲は
妥当な限り広く解すべきである。

フロントページの続き (72)発明者 ロバート・アール・ウイルケニング アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07042、メイプルウツド、サルター・プレ イス・11

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）下記式： 【化１】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-10アルキルもし
   くはＣ_1-10アルコキシ−カルボニルＣ_1-10アルキル）で
   表される化合物を酸化して、下記式： 【化２】 の化合物を製造し、次いで （ｂ）上記ステップ（ａ）の生成物をアミノ化して下記
   式： 【化３】 で表される製品化合物を製造する、ステップからなる、
   ９−デオキソー８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホ
   モエリスロマイシンＡの４″アミノ化誘導体の製造方
   法。
2. 【請求項２】 ステップ（ｂ）の生成物を置換して下記
   式： 【化４】 （式中、Ｒ¹²は、Ｃ_1-10アルキルカルボニル、Ｃ_1-10ア
   ルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ
   _1-10アルキルカルボニルまたはアリールＣ_1-10アルコキ
   シカルボニル）で表される化合物を製造する追加のステ
   ップを含む請求項１記載の方法。