JPH0735393B2 - ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及びその８ａ−アルキル誘導体の新規な製造方法 - Google Patents
９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及びその８ａ−アルキル誘導体の新規な製造方法Info
- Publication number
- JPH0735393B2 JPH0735393B2 JP4135542A JP13554292A JPH0735393B2 JP H0735393 B2 JPH0735393 B2 JP H0735393B2 JP 4135542 A JP4135542 A JP 4135542A JP 13554292 A JP13554292 A JP 13554292A JP H0735393 B2 JPH0735393 B2 JP H0735393B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deoxo
- mixture
- aza
- homoerythromycin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】本発明は、抗菌性を有する新規な化合物の
新規な製造方法に関する。この化合物は哺乳動物におけ
る細菌感染症の治療に有用である。本発明の方法によっ
て製造されるこれら化合物はそれ自体抗菌性化合物とし
て有用である。さらに特定すると、本発明の製造方法お
よび新規出発物質を製造に用いる方法は下記式の構造を
有する良く知られたマクロライド抗生物質エリスロマイ
シンＡの誘導体に関する。
新規な製造方法に関する。この化合物は哺乳動物におけ
る細菌感染症の治療に有用である。本発明の方法によっ
て製造されるこれら化合物はそれ自体抗菌性化合物とし
て有用である。さらに特定すると、本発明の製造方法お
よび新規出発物質を製造に用いる方法は下記式の構造を
有する良く知られたマクロライド抗生物質エリスロマイ
シンＡの誘導体に関する。
【化１２】 さらに詳しく述べると、本発明は下記の一般式の９−デ
オキソ−８ａ−アザ−ホモエリスロマイシンＡおよびそ
の８ａ−アルキルおよびヒドロキシ誘導体およびその薬
学的に許容される塩の製造方法に関する。
オキソ−８ａ−アザ−ホモエリスロマイシンＡおよびそ
の８ａ−アルキルおよびヒドロキシ誘導体およびその薬
学的に許容される塩の製造方法に関する。
【化１３】 〔式中、Ｒは水素、水酸基、または１−１０炭素原子ア
ルキルであり、ｎは０または１である〕。ここで用いら
れる命名方法は米国特許第４，３２８，３３４号のマク
ロライドの説明に用いられたものによる。
ルキルであり、ｎは０または１である〕。ここで用いら
れる命名方法は米国特許第４，３２８，３３４号のマク
ロライドの説明に用いられたものによる。
【０００２】本発明を要約すると、式（ＩＩ）の化合物
を得るため、下記式を有する新規な８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシン環状イミノエーテル
を得るため、下記式を有する新規な８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシン環状イミノエーテル
【化１４】 （式中の点線は、６−９架橋体、９−１２架橋体、ある
いはこれらの混合物を表わす。）を適切な還元剤と反応
させて、下記式（ＩＶ）の化合物を得る。
いはこれらの混合物を表わす。）を適切な還元剤と反応
させて、下記式（ＩＶ）の化合物を得る。
【化１５】 ついで化合物ＩＶをアルキル化して式（ＩＩ）の化合物
を得る。
を得る。
【化１６】 （式中Ｒは上で定義したアルキル置換基である）なお、
式（ＩＩＩ）の化合物における６−９架橋体は後述する
式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、９−１２架橋体は後述
する式（ＩＸ）の化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物における６−９架橋体は後述する
式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、９−１２架橋体は後述
する式（ＩＸ）の化合物である。
【０００３】以下本発明を詳細に説明する。式ＩＩの化
合物は、容易に入手できる出発物質や試薬および従来の
合成方法を用い、以下の詳細な説明とそれに続く実施例
あるいはその変法によって容易に製造することができ
る。全体のプロセスは以下のフローシートで説明され、
そこでアルキル化工程が明確に説明される。
合物は、容易に入手できる出発物質や試薬および従来の
合成方法を用い、以下の詳細な説明とそれに続く実施例
あるいはその変法によって容易に製造することができ
る。全体のプロセスは以下のフローシートで説明され、
そこでアルキル化工程が明確に説明される。
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【０００４】８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
環状イミノエーテルを合成するための出発物質として
は、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡを使用する。この化合物は新規であ
り、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡの異性化により得られる。プロトン性
溶媒または非プロトン性溶媒の存在下で式：
環状イミノエーテルを合成するための出発物質として
は、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡを使用する。この化合物は新規であ
り、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡの異性化により得られる。プロトン性
溶媒または非プロトン性溶媒の存在下で式：
【化２０】 の（Ｅ）幾何異性体を適切な塩基と反応させる。好まし
くは塩基はアルカリ金属の水酸化物であり、もっとも好
ましいのは水酸化リチウムである。溶媒は好ましくはア
ルコールであり、もっとも好ましいのはエタノールであ
る。異性化の工程を最適にするには、（Ｖ）の９位のヒ
ドロキシイミノ基を実質的に脱プロトン化するに十分な
塩基と溶媒の組み合わせを必要とする。さらにオキシム
のアニオンは、反応条件下異性化を完了するに必要な期
間中それなりに安定でなければならない。（Ｖ）に塩基
を加えると以下の式でしめされるように、平衡状態が生
じる。
くは塩基はアルカリ金属の水酸化物であり、もっとも好
ましいのは水酸化リチウムである。溶媒は好ましくはア
ルコールであり、もっとも好ましいのはエタノールであ
る。異性化の工程を最適にするには、（Ｖ）の９位のヒ
ドロキシイミノ基を実質的に脱プロトン化するに十分な
塩基と溶媒の組み合わせを必要とする。さらにオキシム
のアニオンは、反応条件下異性化を完了するに必要な期
間中それなりに安定でなければならない。（Ｖ）に塩基
を加えると以下の式でしめされるように、平衡状態が生
じる。
【化２１】
【０００５】アニオンに対して実施される仕上げ操作は
オキシムアニオンをプロトン化して中性オキシム生成物
混合物を得る操作を包含する。この混合物から所望のＺ
−異性体（ＶＩ）が結晶化あるいはクロマトグラフィー
とそれに続く結晶化によって単離される。
オキシムアニオンをプロトン化して中性オキシム生成物
混合物を得る操作を包含する。この混合物から所望のＺ
−異性体（ＶＩ）が結晶化あるいはクロマトグラフィー
とそれに続く結晶化によって単離される。
【化２２】 平衡混合物中のＥオキシムアニオンとＺオキシムアニオ
ン（および仕上げ後の中性オキシム）の相対的量は複数
のファクターに依存しかつそれにより制御可能である。
それらのファクターには次ぎのものが含まれる。（ａ）
塩基試薬の強度と量、（ｂ）対抗イオン +Ｍのサイズと
分極性、（ｃ）反応溶媒、（ｄ）反応温度。
ン（および仕上げ後の中性オキシム）の相対的量は複数
のファクターに依存しかつそれにより制御可能である。
それらのファクターには次ぎのものが含まれる。（ａ）
塩基試薬の強度と量、（ｂ）対抗イオン +Ｍのサイズと
分極性、（ｃ）反応溶媒、（ｄ）反応温度。
【０００６】適当な塩基は水酸化物、アルコキシド、カ
ーボネート、金属アミド、アミン、金属水素化物などで
ある。下記の試薬リストは適当な塩基と溶媒を例示する
ためのものである。このリストは網羅的なものではな
く、当業者に公知の他の塩基および溶媒を除外するもの
ではない。好ましい塩基と溶媒には＊印がつけられてお
り、最も好ましいものには＋印がつけられている。塩基 １．水酸化物 ＊＋ ＬｉＯＨ 水酸化リチウム ＊＋ ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム ＊ ＫＯＨ 水酸化カリウム ＣｓＯＨ 水酸化セシウム Ｃａ（ＯＨ）2 水酸化カルシウム Ｍｇ（ＯＨ）2 水酸化マグネシウム ＊ Ｍｅ4 ＮＯＨ テトラメチルアンモニウム水酸化物 ＢｎＭｅ3 ＮＯＨ ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物 Ｅｔ4 ＮＯＨ テトラエチルアンモニウム水酸化物 Ｂｕ4 ＮＯＨ テトラブチルアンモニウム水酸化物 ２．アルコキシド ＊＋ ＬｉＯＭｅ リチウムメトキシド ＊＋ ＬｉＯＥｔ リチウムエトキシド ＬｉＯｉＰｒ リチウムイソプロポキシド ＬｉＯｎＢｕ リチウムｎ−ブトキシド ＬｉＯｓＢｕ リチウムsec-ブトキシド ＊＋ ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド ＊＋ ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド ＮａＯＰｒ ナトリウムｎ−プロポキシド ＮａＯｉＰｒ ナトリウムイソプロポキシド ＮａＯｎＢｕ ナトリウムｎ−ブトキシド ＮａＯｓＢｕ ナトリウムsec-ブトキシド ＮａＯｔＢｕ ナトリウムtert−ブトキシド ＮａＯＳｉＭｅ3 ナトリウムトリメチルシラノエート ＫＯＭｅ カリウムメトキシド ＊ ＫＯＥｔ カリウムエトキシド ＫＯｔＢｕ カリウムtert−ブトキシド ＫＯＳｉＭｅ3 カリウムトリメチルシラノエート ＫＯｓＢｕ カリウムsec-ブトキシド ＣｓＯｔＢｕ セシウムtert−ブトキシド Ｃａ（ＯＭｅ）2 カルシウムメトキシド ＊ Ｍｇ（ＯＥｔ）2 マグネシウムエトキシド Ｔｉ（ＯＥｔ）4 チタニウム（IV) エトキシド Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4 チタニウム（IV) イソプロポキシド ＢｎＭｅ3 ＮＯＭｅ ベンジルトリメチルアンモニウムメトキシド ３．カーボネート Ｋ2 ＣＯ3 炭酸カリウム ＊ Ｃｓ2 ＣＯ3 炭酸セシウム Ｎａ2 ＣＯ3 炭酸ナトリウム ４．アミド（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＮＨ2 リチウムアミド ＬｉＮＭｅ2 リチウムジメチルアミド ＊ ＬｉＮｉＰｒ2 リチウムジイソプロピルアミド ＬｉＮ（Ｃ6 Ｈ11）2 リチウムジシクロヘキシルアミド ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3 ）2 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＮａＮＨ2 ナトリウムアミド ＫＮ（ＳｉＭｅ3 ）2 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ５．アミン ＊ ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデカ−７−エン プロトンスポンジ １，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン ６．水素化物（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＨ 水素化リチウム ＊ ＮａＨ 水素化ナトリウム ＫＨ 水素化カリウム ７．溶媒 ａ．プロトン溶媒 Ｈ2 Ｏ（通常アルコール溶媒と組合せて使用される） ＊＋ ＭｅＯＨ メタノール ＊＋ ＥｔＯＨ エタノール ＊ ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール ｓ−ＢｕＯＨ ｓｅｃ−ブタノール ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール ｂ．非プロトン溶媒 ｉ．非極性（このグループは一般にプロトン性または極
性溶媒と組み合わせて使用される） Ｅｔ2 Ｏ ジエチルエーテル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＰｈＭｅ トルエン ＣＨ2 Ｃｌ2 ジクロロメタン ＣＨＣｌ3 クロロホルム ii. 極性 ＊ ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド ＤＭＩ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン ＊ ＮＥＰ １−エチル−２−ピロリジノン ＊ ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド ＭｅＮＯ2 ニトロメタン ＊ ＭｅＣＮ アセトニトリル ジオキサン ── ピリジン ── ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド 好ましくは、異性化は溶媒に対してＥ−オキシム１乃至
２５％ｗ／ｖ、最も好ましくは１０％ｗ／ｖの濃度で実
施される。塩基の使用量は出発Ｅ−オキシムの量を基準
にして好ましくは１．０乃至１０．０モル当量、より好
ましくは１．０乃至３．０モル当量、最も好ましくは
２．０モル当量である。反応は一般に０乃至８０℃の温
度、より好ましくは２２乃至２５℃の温度で実施され
る。反応時間は０．５時間乃至２０日間であり得る。た
だし、２０乃至２４時間実施するのが最も好ましい。
ーボネート、金属アミド、アミン、金属水素化物などで
ある。下記の試薬リストは適当な塩基と溶媒を例示する
ためのものである。このリストは網羅的なものではな
く、当業者に公知の他の塩基および溶媒を除外するもの
ではない。好ましい塩基と溶媒には＊印がつけられてお
り、最も好ましいものには＋印がつけられている。塩基 １．水酸化物 ＊＋ ＬｉＯＨ 水酸化リチウム ＊＋ ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム ＊ ＫＯＨ 水酸化カリウム ＣｓＯＨ 水酸化セシウム Ｃａ（ＯＨ）2 水酸化カルシウム Ｍｇ（ＯＨ）2 水酸化マグネシウム ＊ Ｍｅ4 ＮＯＨ テトラメチルアンモニウム水酸化物 ＢｎＭｅ3 ＮＯＨ ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物 Ｅｔ4 ＮＯＨ テトラエチルアンモニウム水酸化物 Ｂｕ4 ＮＯＨ テトラブチルアンモニウム水酸化物 ２．アルコキシド ＊＋ ＬｉＯＭｅ リチウムメトキシド ＊＋ ＬｉＯＥｔ リチウムエトキシド ＬｉＯｉＰｒ リチウムイソプロポキシド ＬｉＯｎＢｕ リチウムｎ−ブトキシド ＬｉＯｓＢｕ リチウムsec-ブトキシド ＊＋ ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド ＊＋ ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド ＮａＯＰｒ ナトリウムｎ−プロポキシド ＮａＯｉＰｒ ナトリウムイソプロポキシド ＮａＯｎＢｕ ナトリウムｎ−ブトキシド ＮａＯｓＢｕ ナトリウムsec-ブトキシド ＮａＯｔＢｕ ナトリウムtert−ブトキシド ＮａＯＳｉＭｅ3 ナトリウムトリメチルシラノエート ＫＯＭｅ カリウムメトキシド ＊ ＫＯＥｔ カリウムエトキシド ＫＯｔＢｕ カリウムtert−ブトキシド ＫＯＳｉＭｅ3 カリウムトリメチルシラノエート ＫＯｓＢｕ カリウムsec-ブトキシド ＣｓＯｔＢｕ セシウムtert−ブトキシド Ｃａ（ＯＭｅ）2 カルシウムメトキシド ＊ Ｍｇ（ＯＥｔ）2 マグネシウムエトキシド Ｔｉ（ＯＥｔ）4 チタニウム（IV) エトキシド Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4 チタニウム（IV) イソプロポキシド ＢｎＭｅ3 ＮＯＭｅ ベンジルトリメチルアンモニウムメトキシド ３．カーボネート Ｋ2 ＣＯ3 炭酸カリウム ＊ Ｃｓ2 ＣＯ3 炭酸セシウム Ｎａ2 ＣＯ3 炭酸ナトリウム ４．アミド（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＮＨ2 リチウムアミド ＬｉＮＭｅ2 リチウムジメチルアミド ＊ ＬｉＮｉＰｒ2 リチウムジイソプロピルアミド ＬｉＮ（Ｃ6 Ｈ11）2 リチウムジシクロヘキシルアミド ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3 ）2 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＮａＮＨ2 ナトリウムアミド ＫＮ（ＳｉＭｅ3 ）2 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ５．アミン ＊ ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデカ−７−エン プロトンスポンジ １，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン ６．水素化物（非プロトン溶媒中で使用） ＬｉＨ 水素化リチウム ＊ ＮａＨ 水素化ナトリウム ＫＨ 水素化カリウム ７．溶媒 ａ．プロトン溶媒 Ｈ2 Ｏ（通常アルコール溶媒と組合せて使用される） ＊＋ ＭｅＯＨ メタノール ＊＋ ＥｔＯＨ エタノール ＊ ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール ｓ−ＢｕＯＨ ｓｅｃ−ブタノール ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール ｂ．非プロトン溶媒 ｉ．非極性（このグループは一般にプロトン性または極
性溶媒と組み合わせて使用される） Ｅｔ2 Ｏ ジエチルエーテル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＰｈＭｅ トルエン ＣＨ2 Ｃｌ2 ジクロロメタン ＣＨＣｌ3 クロロホルム ii. 極性 ＊ ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド ＤＭＩ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン ＊ ＮＥＰ １−エチル−２−ピロリジノン ＊ ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド ＭｅＮＯ2 ニトロメタン ＊ ＭｅＣＮ アセトニトリル ジオキサン ── ピリジン ── ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド 好ましくは、異性化は溶媒に対してＥ−オキシム１乃至
２５％ｗ／ｖ、最も好ましくは１０％ｗ／ｖの濃度で実
施される。塩基の使用量は出発Ｅ−オキシムの量を基準
にして好ましくは１．０乃至１０．０モル当量、より好
ましくは１．０乃至３．０モル当量、最も好ましくは
２．０モル当量である。反応は一般に０乃至８０℃の温
度、より好ましくは２２乃至２５℃の温度で実施され
る。反応時間は０．５時間乃至２０日間であり得る。た
だし、２０乃至２４時間実施するのが最も好ましい。
【０００７】（９Ｚ）−９−デオキソ−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡのベックマン転位
ノエリスロマイシンＡのベックマン転位
【化２３】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（ＶＩ）の８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマ
イシン生成物（ＶII）、（ＶIII)および（ＩＸ）への変
換はベックマン転位〔“Comprehensive Organic Chemis
try ”.,I.O.Sutherland（編集）１９７９年、ニューヨ
ーク、Pergamon Press社出版、２巻３９８−４００頁お
よび９６７−９６８頁参照〕によって行なわれる。一般
的にいえば、ケトオキシムはベックマン転位によりカル
ボキシアミドとなり、環系では、環拡大されたラクタム
となる。この転位のメカニズムはつぎのとおりである。
すなわち最初にオキシムヒドロキシ基が１つの脱離基に
変換され、この脱離基は該脱離基に対してanti位置にあ
るオキシム炭素置換基の附随的移動により消失する。水
性媒体中では、これによって形成された中間ニトリリウ
ムカチオンは通常水と反応してアミド生成物を与える。
このニトリリウム中間体は他の適当な求核性物質によっ
て捕捉されることもあり、その結果としてイミデートや
アミジンのようなイミノ生成物を与える。
イシンＡ（ＶＩ）の８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマ
イシン生成物（ＶII）、（ＶIII)および（ＩＸ）への変
換はベックマン転位〔“Comprehensive Organic Chemis
try ”.,I.O.Sutherland（編集）１９７９年、ニューヨ
ーク、Pergamon Press社出版、２巻３９８−４００頁お
よび９６７−９６８頁参照〕によって行なわれる。一般
的にいえば、ケトオキシムはベックマン転位によりカル
ボキシアミドとなり、環系では、環拡大されたラクタム
となる。この転位のメカニズムはつぎのとおりである。
すなわち最初にオキシムヒドロキシ基が１つの脱離基に
変換され、この脱離基は該脱離基に対してanti位置にあ
るオキシム炭素置換基の附随的移動により消失する。水
性媒体中では、これによって形成された中間ニトリリウ
ムカチオンは通常水と反応してアミド生成物を与える。
このニトリリウム中間体は他の適当な求核性物質によっ
て捕捉されることもあり、その結果としてイミデートや
アミジンのようなイミノ生成物を与える。
【０００８】上記ベックマン転位は酸性、中性または塩
基性の各種条件で実施されている。この変換反応を促進
する普通の酸性試薬の例は濃硫酸、ポリリン酸、塩化チ
オニル、五塩化リン、二酸化硫黄、ギ酸などである。通
常これら試薬はオキシム（ＶＩ）の転位のために適用で
きるものではない。なぜならば、このマクロライド分
子、特にそのクラジノース糖残基が酸性条件に対して敏
感であるからである。効果的なベックマン転位はキシレ
ン中でシリカゲルと共にオキシムを加熱することによっ
てもあるいは温和な塩基性条件下、ヘキサメチルリン酸
アミド中でオキシムを加熱することによっても起こる。
これらの条件は化合物（ＶＩ）を生成物（ＶII）、（Ｖ
III ）、（ＩＸ）へ変換するために特に有用なものでは
ない。なぜならばかかる反応条件ではオキシム官能基の
競合的異性化が起るからである。ベックマン転位を実施
するための好ましい方法は最初にオキシム基をアルキル
スルホニルハロゲン化物、アリールスルホニルハロゲン
化物またはアリールスルホン酸水素化物を使用して０−
スルホニル化するものである。これにより生成された中
間生成物のオキシムスルホナートは単離することがもで
きるが、より一般的実施法として、反応系内で転位生成
物に変換することができる。アシル化と転位反応は通常
有機塩基または無機塩基の存在で実施される。この方法
はオキシム（ＶＩ）を生成物（ＶII）、（ＶIII ）、
（ＩＸ）へ変換するために特に有用である。
基性の各種条件で実施されている。この変換反応を促進
する普通の酸性試薬の例は濃硫酸、ポリリン酸、塩化チ
オニル、五塩化リン、二酸化硫黄、ギ酸などである。通
常これら試薬はオキシム（ＶＩ）の転位のために適用で
きるものではない。なぜならば、このマクロライド分
子、特にそのクラジノース糖残基が酸性条件に対して敏
感であるからである。効果的なベックマン転位はキシレ
ン中でシリカゲルと共にオキシムを加熱することによっ
てもあるいは温和な塩基性条件下、ヘキサメチルリン酸
アミド中でオキシムを加熱することによっても起こる。
これらの条件は化合物（ＶＩ）を生成物（ＶII）、（Ｖ
III ）、（ＩＸ）へ変換するために特に有用なものでは
ない。なぜならばかかる反応条件ではオキシム官能基の
競合的異性化が起るからである。ベックマン転位を実施
するための好ましい方法は最初にオキシム基をアルキル
スルホニルハロゲン化物、アリールスルホニルハロゲン
化物またはアリールスルホン酸水素化物を使用して０−
スルホニル化するものである。これにより生成された中
間生成物のオキシムスルホナートは単離することがもで
きるが、より一般的実施法として、反応系内で転位生成
物に変換することができる。アシル化と転位反応は通常
有機塩基または無機塩基の存在で実施される。この方法
はオキシム（ＶＩ）を生成物（ＶII）、（ＶIII ）、
（ＩＸ）へ変換するために特に有用である。
【０００９】オキシム（ＶＩ）の転位を実施するために
好ましいアシル化試薬の例としては塩化メタンスルホニ
ル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−アセトアミドベ
ンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物
などが考慮される。この反応は炭酸水素ナトリウムや炭
酸カリウムのごとき無機塩基の存在で、あるいは、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき有機
塩基の存在で実施される。適当な溶媒の例は水性アセト
ンまたは水性ジオキサンのごとき水性混合物ならびにジ
クロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリ
ル、ピリジンのような有機溶媒である。有機溶媒の混合
物、特にピリジンを含む混合物は特に有用である。反応
は一般に−２０℃から５０℃までの反応温度でアシル化
剤の１乃至３モル当量と塩基の１またはそれ以上のモル
当量を使用して実施される。しばしばピリジンが溶媒か
つ塩基として使用される。
好ましいアシル化試薬の例としては塩化メタンスルホニ
ル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−アセトアミドベ
ンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物
などが考慮される。この反応は炭酸水素ナトリウムや炭
酸カリウムのごとき無機塩基の存在で、あるいは、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき有機
塩基の存在で実施される。適当な溶媒の例は水性アセト
ンまたは水性ジオキサンのごとき水性混合物ならびにジ
クロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリ
ル、ピリジンのような有機溶媒である。有機溶媒の混合
物、特にピリジンを含む混合物は特に有用である。反応
は一般に−２０℃から５０℃までの反応温度でアシル化
剤の１乃至３モル当量と塩基の１またはそれ以上のモル
当量を使用して実施される。しばしばピリジンが溶媒か
つ塩基として使用される。
【００１０】オキシム（ＶＩ）のベックマン転位から得
られる複数生成物の分布は使用された特定反応条件によ
り変化する。たとえば、転位反応が塩化ｐ−トルエンス
ルホニルと炭酸水素ナトリウムを使用して水性アセトン
中で実施された場合は、主たる生成物はラクタム（ＶI
I）と環状６，９−架橋されたイミノエーテル（ＶIII）
である。他方、反応がピリジン中の塩化トルエンスルホ
ニルのごとき無水条件で実施された場合は、主たる生成
物は環状６，９−架橋されたイミノエーテル（ＶIII ）
と、９，１２−架橋されたイミノエーテル（ＩＸ）であ
る。
られる複数生成物の分布は使用された特定反応条件によ
り変化する。たとえば、転位反応が塩化ｐ−トルエンス
ルホニルと炭酸水素ナトリウムを使用して水性アセトン
中で実施された場合は、主たる生成物はラクタム（ＶI
I）と環状６，９−架橋されたイミノエーテル（ＶIII）
である。他方、反応がピリジン中の塩化トルエンスルホ
ニルのごとき無水条件で実施された場合は、主たる生成
物は環状６，９−架橋されたイミノエーテル（ＶIII ）
と、９，１２−架橋されたイミノエーテル（ＩＸ）であ
る。
【００１１】生成物（ＶIII ）と（ＩＸ）の割合は共溶
媒の添加、温度、および初期オキシム濃度に影響され
る。一般に溶媒としてのピリジンの割合を上げること、
反応温度を上げること、初期オキシム濃度を下げること
はすべて、６，９−生成物（ＶIII ）より９，１２−生
成物（ＩＸ）の生成に有利に作用する。オキシム（Ｖ
Ｉ）のベックマン転位を行なうのに特に好ましい方法
は、一つには０〜５℃でピリジン中オキシムの溶液にジ
エチルエーテル中２．５モル当量のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドの溶液を加えることである。反応条件下で
オキシム０−スルホニル化とそれに続く転位が起こり、
イミノエーテル生成物（ＶIII ）と（ＩＸ）の１：３混
合物を得る。オキシム（ＶＩ）のベックマン転位により
得られた生成物はクロマトグラフィーによって都合よく
精製される。たとえば、ラクタム（ＶII）はシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーによって、あるいは、逆相
高圧液体クロマトグラフィーによって容易にイミノエー
テル（ＶIII ）から分離される。また、生成物（ＶIII
）と（ＩＸ）もクロマトグラフィーの方法によって分
離することができる。かくして得られた生
媒の添加、温度、および初期オキシム濃度に影響され
る。一般に溶媒としてのピリジンの割合を上げること、
反応温度を上げること、初期オキシム濃度を下げること
はすべて、６，９−生成物（ＶIII ）より９，１２−生
成物（ＩＸ）の生成に有利に作用する。オキシム（Ｖ
Ｉ）のベックマン転位を行なうのに特に好ましい方法
は、一つには０〜５℃でピリジン中オキシムの溶液にジ
エチルエーテル中２．５モル当量のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドの溶液を加えることである。反応条件下で
オキシム０−スルホニル化とそれに続く転位が起こり、
イミノエーテル生成物（ＶIII ）と（ＩＸ）の１：３混
合物を得る。オキシム（ＶＩ）のベックマン転位により
得られた生成物はクロマトグラフィーによって都合よく
精製される。たとえば、ラクタム（ＶII）はシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーによって、あるいは、逆相
高圧液体クロマトグラフィーによって容易にイミノエー
テル（ＶIII ）から分離される。また、生成物（ＶIII
）と（ＩＸ）もクロマトグラフィーの方法によって分
離することができる。かくして得られた生
【００１２】成物（ＩＸ）は結晶化によりさらに精製す
ることができる。しかし、一般にはそれ以上の精製を行
なわずにそのまま（ＶIII ）と（ＩＸ）異性体混合物を
次の反応工程に用いるのが得策である。前記したよう
に、無水条件でのオキシム（ＶＩ）のベックマン転位反
応は６，９−架橋イミノエーテル（ＶIII ）と９，１２
−架橋イミノエーテル（ＩＸ）とからなる生成物混合物
を与える。９，１２−架橋生成物、すなわちＣ−１２の
位置においてヒドロキシル基によって中間ニトリリウム
体の立体選択的分子内トラッピングにより生成される生
成物はイミノ二重結合に関して異性体である主量異性体
型と少量異性体型との混合物としてはじめは単離され
る。この最初の異性体混合物は溶液中、あるいは泡状粗
生成物として貯蔵中においても、室温において、ほぼ
１：１の異性体混合物となって平衡に達する。最初に形
成される主たる異性体はその混合物をニトロメタン溶液
から結晶化することによって単離することができる。し
かし、どちらの形も次の工程で９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに容易に還元される
ので９，１２−架橋イミノエーテル化合物（ＩＸ）の平
衡は全体としてのプロセスにとって重要ではない。
ることができる。しかし、一般にはそれ以上の精製を行
なわずにそのまま（ＶIII ）と（ＩＸ）異性体混合物を
次の反応工程に用いるのが得策である。前記したよう
に、無水条件でのオキシム（ＶＩ）のベックマン転位反
応は６，９−架橋イミノエーテル（ＶIII ）と９，１２
−架橋イミノエーテル（ＩＸ）とからなる生成物混合物
を与える。９，１２−架橋生成物、すなわちＣ−１２の
位置においてヒドロキシル基によって中間ニトリリウム
体の立体選択的分子内トラッピングにより生成される生
成物はイミノ二重結合に関して異性体である主量異性体
型と少量異性体型との混合物としてはじめは単離され
る。この最初の異性体混合物は溶液中、あるいは泡状粗
生成物として貯蔵中においても、室温において、ほぼ
１：１の異性体混合物となって平衡に達する。最初に形
成される主たる異性体はその混合物をニトロメタン溶液
から結晶化することによって単離することができる。し
かし、どちらの形も次の工程で９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに容易に還元される
ので９，１２−架橋イミノエーテル化合物（ＩＸ）の平
衡は全体としてのプロセスにとって重要ではない。
【００１３】９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（ＶIII ）および９−デオキソ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＸ）の還元
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（ＶIII ）および９−デオキソ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＸ）の還元
【化２４】 化合物（ＶIII ）および（ＩＸ）は、巨大環状ラクタム
（ＶII）の環状イミデート（すなわちイミド酸エステ
ル）と見ることができる。このイミデートは、形式的に
は化合物（ＶIII ）からその６位および１２位の水酸基
を環を横切るようにラクタムカルボニル基に付加した後
に水を除去することにより誘導される。しかしイミデー
ト（ＶIII ）および（ＩＸ）は当該ベックマン転位の分
子内妨害により６−および１２−ヒドロキシ基を有する
ニトリリウム中間体をきわめて生じやすい。構造（ＶII
I ）において、イミデート官能部位（−Ｎ＝Ｃ−Ｏ−）
は完全に６員環の内部にあり、それにより５，６−ジヒ
ドロ−１，３−オキサジン構造を生ずる。これに対し、
第２の構造（ＩＸ）では、イミノ窒素原子が酸素原子を
含む５員環の外にあるため、２−イミノテトラヒドロフ
ラン構造を生ずる。
（ＶII）の環状イミデート（すなわちイミド酸エステ
ル）と見ることができる。このイミデートは、形式的に
は化合物（ＶIII ）からその６位および１２位の水酸基
を環を横切るようにラクタムカルボニル基に付加した後
に水を除去することにより誘導される。しかしイミデー
ト（ＶIII ）および（ＩＸ）は当該ベックマン転位の分
子内妨害により６−および１２−ヒドロキシ基を有する
ニトリリウム中間体をきわめて生じやすい。構造（ＶII
I ）において、イミデート官能部位（−Ｎ＝Ｃ−Ｏ−）
は完全に６員環の内部にあり、それにより５，６−ジヒ
ドロ−１，３−オキサジン構造を生ずる。これに対し、
第２の構造（ＩＸ）では、イミノ窒素原子が酸素原子を
含む５員環の外にあるため、２−イミノテトラヒドロフ
ラン構造を生ずる。
【００１４】イミドを対応するアミンに還元するための
何種類かの試薬が知られている（“The Chemistry of A
midines and Imidates”、S. Patai（編）、John Wiley
andSons 、１９７５、４６０−４６１頁および“Compr
ehensive Organic Chemistry ”、I.O. Sutherland
（編）、Pergamon Press、New York、１９７９、第２
巻、４９５頁）。これらには金属／プロトン供与体の組
合せ、たとえば酸溶液中ナトリウムアマルガムやエタノ
ールもしくは液体アンモニア中ナトリウム、加圧下の接
触水素化、および複合金属水素化物、たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムやホウ水素化ナトリウムが含まれ
る。イミデートの電気化学的還元も高い収率でアミンを
得ることができると報告されている。
何種類かの試薬が知られている（“The Chemistry of A
midines and Imidates”、S. Patai（編）、John Wiley
andSons 、１９７５、４６０−４６１頁および“Compr
ehensive Organic Chemistry ”、I.O. Sutherland
（編）、Pergamon Press、New York、１９７９、第２
巻、４９５頁）。これらには金属／プロトン供与体の組
合せ、たとえば酸溶液中ナトリウムアマルガムやエタノ
ールもしくは液体アンモニア中ナトリウム、加圧下の接
触水素化、および複合金属水素化物、たとえば水素化ア
ルミニウムリチウムやホウ水素化ナトリウムが含まれ
る。イミデートの電気化学的還元も高い収率でアミンを
得ることができると報告されている。
【００１５】巨大環状イミデート（ＶIII ）および（Ｉ
Ｘ）をアミン（ＩＶ）に還元するために選択される方法
は、適当な溶媒系において複合金属水素化物を用いるも
のである。適当な水素化物試薬には、水素化アルミニウ
ムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化
ナトリウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムが
ある。水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソ
ブチルアルミニウムは、ともにベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの無水溶媒の使用を必要とするが、ホウ水素化ナ
トリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムの方は、水
の存在下あるいはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒中
で用いることができる。シアノホウ水素化ナトリウムを
用いる場合には、反応媒を通常は酸水溶液（pH＞３）ま
たは酢酸を加えて酸性化する。反応は一般に−２０℃乃
至５０℃の温度でイミデートを１〜５モル当量の還元剤
で１〜２０時間処理することにより行われる。エチレン
グリコールは、ホウ水素化物試薬の活性化およびアミン
生成物のホウ酸エステル複合体の分解という２つの目的
に役だつ。
Ｘ）をアミン（ＩＶ）に還元するために選択される方法
は、適当な溶媒系において複合金属水素化物を用いるも
のである。適当な水素化物試薬には、水素化アルミニウ
ムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化
ナトリウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムが
ある。水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソ
ブチルアルミニウムは、ともにベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの無水溶媒の使用を必要とするが、ホウ水素化ナ
トリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムの方は、水
の存在下あるいはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒中
で用いることができる。シアノホウ水素化ナトリウムを
用いる場合には、反応媒を通常は酸水溶液（pH＞３）ま
たは酢酸を加えて酸性化する。反応は一般に−２０℃乃
至５０℃の温度でイミデートを１〜５モル当量の還元剤
で１〜２０時間処理することにより行われる。エチレン
グリコールは、ホウ水素化物試薬の活性化およびアミン
生成物のホウ酸エステル複合体の分解という２つの目的
に役だつ。
【００１６】イミデート（ＶIII ）および（ＩＸ）をア
ミン（ＩＶ）に還元するための特に好ましい方法は、０
℃乃至２５℃の温度でメタノールまたはエチレングリコ
ール中２〜３モル当量のホウ水素化ナトリウムを用いる
ものである。イミデート（ＶIII ）および（ＩＸ）をア
ミン（ＩＶ）に還元するために選択される第２の方法
は、高圧下での接触水素化である。この反応は、通常、
１０００〜３０００psi の水素圧にて、メタノール、エ
タノール、水性ジオキサンまたは酢酸などの適当な溶媒
中でイミデートと触媒の混合物を常温で２〜２０時間振
とうすることにより行われる。適当な触媒には、白金担
持カーボン、酸化白金（Adamの触媒）、パラジウム担持
カーボン、水酸化パラジウム担持カーボン（Pearlmanの
触媒) およびロジウム担持カーボンがある。イミデート
（ＩＸ）を還元するための特に好ましい方法は、２００
０psi の水素圧にて、酢酸中でほぼ等しい重量の酸化白
金触媒を用い、室温にて１８〜２０時間行うものであ
る。
ミン（ＩＶ）に還元するための特に好ましい方法は、０
℃乃至２５℃の温度でメタノールまたはエチレングリコ
ール中２〜３モル当量のホウ水素化ナトリウムを用いる
ものである。イミデート（ＶIII ）および（ＩＸ）をア
ミン（ＩＶ）に還元するために選択される第２の方法
は、高圧下での接触水素化である。この反応は、通常、
１０００〜３０００psi の水素圧にて、メタノール、エ
タノール、水性ジオキサンまたは酢酸などの適当な溶媒
中でイミデートと触媒の混合物を常温で２〜２０時間振
とうすることにより行われる。適当な触媒には、白金担
持カーボン、酸化白金（Adamの触媒）、パラジウム担持
カーボン、水酸化パラジウム担持カーボン（Pearlmanの
触媒) およびロジウム担持カーボンがある。イミデート
（ＩＸ）を還元するための特に好ましい方法は、２００
０psi の水素圧にて、酢酸中でほぼ等しい重量の酸化白
金触媒を用い、室温にて１８〜２０時間行うものであ
る。
【００１７】９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡのメチル化
リスロマイシンＡのメチル化
【化２５】 （ＩＶ）のような二級アミンが還元剤の存在下にホルム
アルデヒドを用いて三級アミンにまで還元メチル化され
うる。この反応のための適当な還元剤には、貴金属触媒
存在下での水素、ラネーニッケル、ホウ水素化ナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム、およびギ酸がある。
この反応は各種有機溶媒中、たとえばメタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロ
フランまはたジオキサン中で、水の添加もしくは無添加
条件下に行うことができる。これらのメチル化法の中で
最も一般的なものは、おそらくEschweiler−Clarke法で
あり、これはギ酸の存在下にアミンをホルムアルデヒド
と反応させるものである。
アルデヒドを用いて三級アミンにまで還元メチル化され
うる。この反応のための適当な還元剤には、貴金属触媒
存在下での水素、ラネーニッケル、ホウ水素化ナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム、およびギ酸がある。
この反応は各種有機溶媒中、たとえばメタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロ
フランまはたジオキサン中で、水の添加もしくは無添加
条件下に行うことができる。これらのメチル化法の中で
最も一般的なものは、おそらくEschweiler−Clarke法で
あり、これはギ酸の存在下にアミンをホルムアルデヒド
と反応させるものである。
【００１８】Eschweiler−Clarke法を化合物（ＩＶ）に
適用すると環状メチル化生成物（Ｘ）が得られる。この
反応は、（ＩＶ）を不活性溶媒中２０〜１００℃にて１
〜２モル当量のホルムアルデヒドおよび２〜３モル当量
のギ酸で処理することにより行われる。好適な系は３７
％水性ホルムアルデヒドとギ酸を用い、四塩化炭素又は
クロロホルム中で１〜２日間還流加熱するものである。
生成物は水性エタノールから晶出させて単離するのが便
利である。
適用すると環状メチル化生成物（Ｘ）が得られる。この
反応は、（ＩＶ）を不活性溶媒中２０〜１００℃にて１
〜２モル当量のホルムアルデヒドおよび２〜３モル当量
のギ酸で処理することにより行われる。好適な系は３７
％水性ホルムアルデヒドとギ酸を用い、四塩化炭素又は
クロロホルム中で１〜２日間還流加熱するものである。
生成物は水性エタノールから晶出させて単離するのが便
利である。
【００１９】
【化２６】 化合物（ＩＶ）のメチル化は３工程からなる手順を用い
て行うこともできる（G.M.Brightら、J.Antibiotics 、
４１、１０２９（１９８８）および米国特許第４，４７
４，７６８号を参照）。この手順は、（ＩＶ）をまずＮ
−ヒドロキシド−Ｎ′−オキシド中間体（ＸＩ）に酸化
し、次にそれをメチル化剤で処理して中間（ＸII) と
し、最後にそれを脱酸素して所望の生成物にするもので
ある。この手順においては、Ｎ′−酸素がそのデスオキ
シアミンのジメチルアミノ基の四級化を防ぐための一時
的な保護基として働くのである。
て行うこともできる（G.M.Brightら、J.Antibiotics 、
４１、１０２９（１９８８）および米国特許第４，４７
４，７６８号を参照）。この手順は、（ＩＶ）をまずＮ
−ヒドロキシド−Ｎ′−オキシド中間体（ＸＩ）に酸化
し、次にそれをメチル化剤で処理して中間（ＸII) と
し、最後にそれを脱酸素して所望の生成物にするもので
ある。この手順においては、Ｎ′−酸素がそのデスオキ
シアミンのジメチルアミノ基の四級化を防ぐための一時
的な保護基として働くのである。
【００２０】酸化工程は、不活性溶媒中で、過酸化水素
又は過酢酸もしくは３−クロロペルオキシ安息香酸など
の過酸を酸化剤として用いて行う。この反応のための適
当な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールお
よび酢酸がある。一般に、メタノールや酢酸などの水と
混和する溶媒は過酸化水素や過酢酸のような水と混和す
る酸化剤とともに用い、ジクロロメタンやテトラヒドロ
フランなどの無水溶媒は３−クロロペルオキシ安息香酸
とともに用いる。反応は、通常、過剰の酸化剤を用い
（２〜４０モル当量）、０℃乃至５０℃の温度で２４時
間以内行う。特に好ましい態様は、過剰の３０％過酸化
水素水を酸化剤として用い、メタノール溶媒中室温にて
１８〜２０時間行うものである。
又は過酢酸もしくは３−クロロペルオキシ安息香酸など
の過酸を酸化剤として用いて行う。この反応のための適
当な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールお
よび酢酸がある。一般に、メタノールや酢酸などの水と
混和する溶媒は過酸化水素や過酢酸のような水と混和す
る酸化剤とともに用い、ジクロロメタンやテトラヒドロ
フランなどの無水溶媒は３−クロロペルオキシ安息香酸
とともに用いる。反応は、通常、過剰の酸化剤を用い
（２〜４０モル当量）、０℃乃至５０℃の温度で２４時
間以内行う。特に好ましい態様は、過剰の３０％過酸化
水素水を酸化剤として用い、メタノール溶媒中室温にて
１８〜２０時間行うものである。
【００２１】環Ｎ−メチル基の導入は、Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ′−オキシド中間体（ＸＩ）を不活性溶媒中酸受容
体の存在下にメチル化剤で処理することにより行う。不
活性溶媒とは、反応条件下にメチル化剤と反応しないも
のをいう。適当な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチ
ルスルホキシド、トルエンなどがあるが、これらに限ら
れるわけではない。窒素位におけるアルキル化を行うこ
とが知られている各種メチル化剤の中で、ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、硫酸ジメチルおよびトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルが上記反応には好適である。酸受容
体成分は、メチル化剤が環窒素原子と反応する際に生ず
る酸を中和する役目を果たすものであり、アルカリ金属
水酸化物もしくは炭酸塩のような無機塩基、又はヒンダ
ードアミン塩基が使用できる。適当な酸受容体の例とし
ては、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、および２、６−ルチジンがある。メチル化反応は一
般に、大過剰の（１０〜７５モル当量の）メチル化剤お
よび酸受容体を用い、０℃〜８０℃の温度で１〜２０時
間行う。好ましい方法は、化合物（ＸＩ）をジクロロメ
タン中室温にて約４０モル当量のヨウ化メチルおよび約
７０モル当量の無水炭酸カリウムとともに攪拌するもの
である。メチル化反応の生成物は、通常、各成分（Ｘ
Ｉ、ｎ＝０および１）の混合物として得られ、環窒素原
子は一部が脱酸素されている。これらの成分はクロマト
グラフィーで分離できるが、次の脱酸素工程には一般に
精製しないで用いられる。
−Ｎ′−オキシド中間体（ＸＩ）を不活性溶媒中酸受容
体の存在下にメチル化剤で処理することにより行う。不
活性溶媒とは、反応条件下にメチル化剤と反応しないも
のをいう。適当な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチ
ルスルホキシド、トルエンなどがあるが、これらに限ら
れるわけではない。窒素位におけるアルキル化を行うこ
とが知られている各種メチル化剤の中で、ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、硫酸ジメチルおよびトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルが上記反応には好適である。酸受容
体成分は、メチル化剤が環窒素原子と反応する際に生ず
る酸を中和する役目を果たすものであり、アルカリ金属
水酸化物もしくは炭酸塩のような無機塩基、又はヒンダ
ードアミン塩基が使用できる。適当な酸受容体の例とし
ては、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、および２、６−ルチジンがある。メチル化反応は一
般に、大過剰の（１０〜７５モル当量の）メチル化剤お
よび酸受容体を用い、０℃〜８０℃の温度で１〜２０時
間行う。好ましい方法は、化合物（ＸＩ）をジクロロメ
タン中室温にて約４０モル当量のヨウ化メチルおよび約
７０モル当量の無水炭酸カリウムとともに攪拌するもの
である。メチル化反応の生成物は、通常、各成分（Ｘ
Ｉ、ｎ＝０および１）の混合物として得られ、環窒素原
子は一部が脱酸素されている。これらの成分はクロマト
グラフィーで分離できるが、次の脱酸素工程には一般に
精製しないで用いられる。
【００２２】上記手順の最終工程である（ＸII）の脱酸
素系反応により（Ｘ）を得るのは、接触水素化により容
易に行われる。水素化反応は不活性溶媒中１８℃乃至２
５℃の温度および１５psi 乃至２０００psi の水素圧で
行う。適当な触媒は、貴金属もしくはその酸化物、たと
えばパラジウム担持カーボン、水酸化パラジウム担持カ
ーボン、酸化白金、白金担持カーボン、およびロジウム
担持カーボンである。この接触還元のための代表的な不
活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、酢酸およびそれらの混合物が
ある。典型的な接触還元法は、エタノールを溶媒とし、
水素圧を４５psi とし、１０％のパラジウム担持カーボ
ンを担体／触媒比１：１乃至１：２で用いるものであ
る。
素系反応により（Ｘ）を得るのは、接触水素化により容
易に行われる。水素化反応は不活性溶媒中１８℃乃至２
５℃の温度および１５psi 乃至２０００psi の水素圧で
行う。適当な触媒は、貴金属もしくはその酸化物、たと
えばパラジウム担持カーボン、水酸化パラジウム担持カ
ーボン、酸化白金、白金担持カーボン、およびロジウム
担持カーボンである。この接触還元のための代表的な不
活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、酢酸およびそれらの混合物が
ある。典型的な接触還元法は、エタノールを溶媒とし、
水素圧を４５psi とし、１０％のパラジウム担持カーボ
ンを担体／触媒比１：１乃至１：２で用いるものであ
る。
【００２３】（ＸII）から（Ｘ）への還元脱酸素は各種
の化学的還元剤を用いて行うこともできる。そのような
代表的試薬には、ホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水
素化ナトリウムのような金属水素化物、酢酸中の亜鉛、
およびトリフェニルホスフィンがある。式（II）の化合
物は塩基性であり、酸付加塩を形成する。医薬的に許容
される酸付加塩とは、当業者によく知られた方法で製造
できる非毒性の塩である。
の化学的還元剤を用いて行うこともできる。そのような
代表的試薬には、ホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水
素化ナトリウムのような金属水素化物、酢酸中の亜鉛、
およびトリフェニルホスフィンがある。式（II）の化合
物は塩基性であり、酸付加塩を形成する。医薬的に許容
される酸付加塩とは、当業者によく知られた方法で製造
できる非毒性の塩である。
【００２４】酸付加塩は一般に式IIの化合物を不活性溶
剤中で化学当量の適当な酸と化合させることによって製
造される。塩はこのあと溶剤を蒸発させることによっ
て、あるいは、塩が自発的に沈殿する場合は、濾過によ
り、あるいは、助溶剤または非極性助溶剤を使用して沈
殿させ、続いて濾過することによって回収される。代表
的塩を以下に示す。 酢酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 炭酸水素塩、 硫酸水素塩、 酒石酸水素塩、 ホウ酸塩、 臭化物塩、 エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム、 カムシレート、 炭酸塩、 塩化物、 クラビュラナート（Clavulanate)、 クエン酸塩、 ジヒドロクロライド、 エデテート、 エジシレート（Edisylate)、 エストレート（Estolate) 、 エシレート（Esylate)、 コハク酸エチル、 フマレート、 グルセプテート、 グルコヘプトナート、 グルコナート、 グルタミン酸塩、 グリコアルサニル酸塩およびエステル、 ヘキシルレソルシン酸塩 ハイドラバミン ハイドロブロマイド、 ハイドロクロライド、 ヨウ化物塩、 イソチオン酸塩、 ラクトン酸塩、 ラクトビオン酸塩およびエステル、 ラウリン酸塩、 リンゴ酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 メシレート、 臭化メチル、 硝酸メチル、 硫酸メチル、 ムコ酸塩、 ナプシラート、 硝酸塩、 オレイン酸塩、 シュウ酸塩、 パモ酸塩（エンボナート）、 パルミチン酸塩、 パントテン酸塩、 ホスフェート／ジホスフェート、 ポリガラクチュロン酸塩、 サリチル酸塩およびエステル、 ステアリン酸塩、 セバシン酸塩、 コハク酸塩、 タンニン酸塩、 酒石酸塩、 テオクレート、 トシレート、 トリエチオダイド（Triethiodide) 、 吉草酸塩、
剤中で化学当量の適当な酸と化合させることによって製
造される。塩はこのあと溶剤を蒸発させることによっ
て、あるいは、塩が自発的に沈殿する場合は、濾過によ
り、あるいは、助溶剤または非極性助溶剤を使用して沈
殿させ、続いて濾過することによって回収される。代表
的塩を以下に示す。 酢酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 炭酸水素塩、 硫酸水素塩、 酒石酸水素塩、 ホウ酸塩、 臭化物塩、 エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム、 カムシレート、 炭酸塩、 塩化物、 クラビュラナート（Clavulanate)、 クエン酸塩、 ジヒドロクロライド、 エデテート、 エジシレート（Edisylate)、 エストレート（Estolate) 、 エシレート（Esylate)、 コハク酸エチル、 フマレート、 グルセプテート、 グルコヘプトナート、 グルコナート、 グルタミン酸塩、 グリコアルサニル酸塩およびエステル、 ヘキシルレソルシン酸塩 ハイドラバミン ハイドロブロマイド、 ハイドロクロライド、 ヨウ化物塩、 イソチオン酸塩、 ラクトン酸塩、 ラクトビオン酸塩およびエステル、 ラウリン酸塩、 リンゴ酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 メシレート、 臭化メチル、 硝酸メチル、 硫酸メチル、 ムコ酸塩、 ナプシラート、 硝酸塩、 オレイン酸塩、 シュウ酸塩、 パモ酸塩（エンボナート）、 パルミチン酸塩、 パントテン酸塩、 ホスフェート／ジホスフェート、 ポリガラクチュロン酸塩、 サリチル酸塩およびエステル、 ステアリン酸塩、 セバシン酸塩、 コハク酸塩、 タンニン酸塩、 酒石酸塩、 テオクレート、 トシレート、 トリエチオダイド（Triethiodide) 、 吉草酸塩、
【００２５】抗生物質として、式（II）の化合物は錠
剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、顆粒剤、エリキシル
剤、着色剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳化剤の如き経口
投与形態で投与することができる。同様に、それらの化
合物は静脈内、腹腔内、皮下内または筋肉内で、製薬業
界で周知の投与形態を使用して、投与することもでき
る。一般に、好ましい投与形態は経口投与である。有効
量でしかも無毒性量の化合物はほ乳動物の抗生物質とし
て使用することができる。
剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、顆粒剤、エリキシル
剤、着色剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳化剤の如き経口
投与形態で投与することができる。同様に、それらの化
合物は静脈内、腹腔内、皮下内または筋肉内で、製薬業
界で周知の投与形態を使用して、投与することもでき
る。一般に、好ましい投与形態は経口投与である。有効
量でしかも無毒性量の化合物はほ乳動物の抗生物質とし
て使用することができる。
【００２６】式（II）の化合物を利用する投与量摂取
は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び症状、処
置すべき条件の程度、投与経路、患者の腎機能及び肝機
能、並びに使用する特別な化合物及びその塩を含む種々
な要因により選択される。当業界の医者または獣医は、
患者の状態の進行の予防、治療あるいは阻止に必要な薬
剤の有効量を決定し、更に予測することは容易である。
効果を示すに使用される式（II）の化合物の投与量は、
一日あたり体重１kg当たり約０．２mgから約１２０mgで
あり、好ましくは４−５０mgである。有利には、この化
合物は日用量単回投与が良く、あるいは日用量を２、３
または４回に分割投与してもよい。更に、式（II）の化
合物は適当な賦形剤を用いて局所、あるいは眼用形態で
投与することができる。
は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び症状、処
置すべき条件の程度、投与経路、患者の腎機能及び肝機
能、並びに使用する特別な化合物及びその塩を含む種々
な要因により選択される。当業界の医者または獣医は、
患者の状態の進行の予防、治療あるいは阻止に必要な薬
剤の有効量を決定し、更に予測することは容易である。
効果を示すに使用される式（II）の化合物の投与量は、
一日あたり体重１kg当たり約０．２mgから約１２０mgで
あり、好ましくは４−５０mgである。有利には、この化
合物は日用量単回投与が良く、あるいは日用量を２、３
または４回に分割投与してもよい。更に、式（II）の化
合物は適当な賦形剤を用いて局所、あるいは眼用形態で
投与することができる。
【００２７】化合物（II）の使用方法において、これら
は活性成分にすることができ、そして適当な製薬的希釈
剤、賦形剤またはキャリアー（ここではキャリアーとす
る）と組み合わせて投与することもでき、投与形態、す
なわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロッ
プ剤等に関しては適当に選択され従来の製薬的適用に一
致させることができる。例えば、錠剤またはカプセル剤
の形態における経口投与に対しては、活性薬剤成分は経
口的、非毒性で製薬的に許容された不活性キャリヤー、
例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコー
ス、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、り
ん酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソ
ルビトール等と混合することができる。液体形態での経
口投与に対しては、経口薬剤成分は経口的、非毒性で製
薬的に許容された不活性キャリヤー、例えば、エタノー
ル、グリセロール、水等と混合することができる。更
に、必要ならば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び
着色剤をその混合物に配合させてもよい。適当な結合剤
は、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクト
ースの如き天然糖、コーン甘味剤、天然及び合成ガム、
例えば、アカシア、トラガカントあるいはアルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール、ワックス等がある。崩壊剤としては限定さ
れないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベント
ナイト、キサンタンガム等がある。
は活性成分にすることができ、そして適当な製薬的希釈
剤、賦形剤またはキャリアー（ここではキャリアーとす
る）と組み合わせて投与することもでき、投与形態、す
なわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロッ
プ剤等に関しては適当に選択され従来の製薬的適用に一
致させることができる。例えば、錠剤またはカプセル剤
の形態における経口投与に対しては、活性薬剤成分は経
口的、非毒性で製薬的に許容された不活性キャリヤー、
例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコー
ス、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、り
ん酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソ
ルビトール等と混合することができる。液体形態での経
口投与に対しては、経口薬剤成分は経口的、非毒性で製
薬的に許容された不活性キャリヤー、例えば、エタノー
ル、グリセロール、水等と混合することができる。更
に、必要ならば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び
着色剤をその混合物に配合させてもよい。適当な結合剤
は、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクト
ースの如き天然糖、コーン甘味剤、天然及び合成ガム、
例えば、アカシア、トラガカントあるいはアルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール、ワックス等がある。崩壊剤としては限定さ
れないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベント
ナイト、キサンタンガム等がある。
【００２８】式（II）の化合物はリポソーム輸送形、例
えば小単層嚢、大単層嚢及び複層嚢の形態で投与するこ
ともできる。リポソームはコレステロール、ステアリル
アミンまたはホスファチジルコリンの如き種々な燐脂質
から形成することができる。式（II）の化合物は標的薬
剤キャリヤーとして溶解性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロ
リドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパル
トアミドフェノール、あるいはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。更に、
式（II）の化合物は薬剤の放出を制御するに有用な生物
分解可能なポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリ
エプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、
ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピ
ラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋ま
たは両親媒性のブロック共重合体と結合させてもよい。
えば小単層嚢、大単層嚢及び複層嚢の形態で投与するこ
ともできる。リポソームはコレステロール、ステアリル
アミンまたはホスファチジルコリンの如き種々な燐脂質
から形成することができる。式（II）の化合物は標的薬
剤キャリヤーとして溶解性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロ
リドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパル
トアミドフェノール、あるいはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。更に、
式（II）の化合物は薬剤の放出を制御するに有用な生物
分解可能なポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリ
エプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、
ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピ
ラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋ま
たは両親媒性のブロック共重合体と結合させてもよい。
【００２９】以下の実施例で、本発明実施の詳細を説明
する。当業者には、上記と別の試薬、塩基、及び溶剤と
共に用いられるならば、既知のヴァリエーションを、本
発明実施に利用できることは、容易に理解できる。
する。当業者には、上記と別の試薬、塩基、及び溶剤と
共に用いられるならば、既知のヴァリエーションを、本
発明実施に利用できることは、容易に理解できる。
【００３０】実施例１ （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの調製 ピリジン（５００ml）に、エリスロマイシンＡ（１００
ｇ、純度約９５％、０．１２９ mol、アルドリッヒ ケ
ミカル社、ミルオーキー、ウィスコンシン、Aldrich Ch
emical Inc., Milwaukee、Wisconsin)を含む溶液に、ヒ
ドロキシルアミン ハイドロクロライド（２２４ｇ、
３．２３ mol）を添加した。この得られた混合物を室温
で２７時間攪拌し、次いで減圧下、約４０℃で濃縮し
た。この半固体の残渣を高減圧下に一夜置き、次いでエ
タノール（６００ml）と共に１５分間攪拌し、濾過し
た。採集した固体を熱エタノール（５０℃）で洗浄し
た。濾液と洗浄液をまとめたものを減圧下で蒸発させ淡
青色の泡状物質を得た。この泡状物質を、水（８５０m
l）と振盪し、濃厚な乳濁液を得、これを室温で、２．
５時間急速に攪拌することにより、濾過し得る沈殿物を
得た。この沈殿物を採集し、水（１５０ml）で洗浄、減
圧下で乾燥し、白色の固体（１１７．７ｇ）を得た。
ロマイシンＡの調製 ピリジン（５００ml）に、エリスロマイシンＡ（１００
ｇ、純度約９５％、０．１２９ mol、アルドリッヒ ケ
ミカル社、ミルオーキー、ウィスコンシン、Aldrich Ch
emical Inc., Milwaukee、Wisconsin)を含む溶液に、ヒ
ドロキシルアミン ハイドロクロライド（２２４ｇ、
３．２３ mol）を添加した。この得られた混合物を室温
で２７時間攪拌し、次いで減圧下、約４０℃で濃縮し
た。この半固体の残渣を高減圧下に一夜置き、次いでエ
タノール（６００ml）と共に１５分間攪拌し、濾過し
た。採集した固体を熱エタノール（５０℃）で洗浄し
た。濾液と洗浄液をまとめたものを減圧下で蒸発させ淡
青色の泡状物質を得た。この泡状物質を、水（８５０m
l）と振盪し、濃厚な乳濁液を得、これを室温で、２．
５時間急速に攪拌することにより、濾過し得る沈殿物を
得た。この沈殿物を採集し、水（１５０ml）で洗浄、減
圧下で乾燥し、白色の固体（１１７．７ｇ）を得た。
【００３１】この粗製の、オキシムハイドロクロライド
を、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ml）と、
メチレンクロライド（１０００ml）中に懸濁させ、この
混合物を攪拌しながら、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
を添加してpH９．５に調整した。層を分液し、水相部を
酢酸エチル（５００ml）と、エチルエーテル（５００m
l）で抽出した。まとめた有機層と抽出液を、硫酸ナト
リウム上で脱水し、濾過後、減圧下で蒸発させ白色の固
体（９２．３ｇ）を得た。この固体を熱酢酸エチル（２
５０ml）に溶解し、この溶液を熱ヘキサン（４００ml）
で稀釈し、一夜冷蔵庫内に置いた。（９Ｅ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶
を得、これを冷ヘキサン（２５０ml）で洗浄し、減圧下
で乾燥し、白色結晶（８８．５ｇ）を得た。
を、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ml）と、
メチレンクロライド（１０００ml）中に懸濁させ、この
混合物を攪拌しながら、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
を添加してpH９．５に調整した。層を分液し、水相部を
酢酸エチル（５００ml）と、エチルエーテル（５００m
l）で抽出した。まとめた有機層と抽出液を、硫酸ナト
リウム上で脱水し、濾過後、減圧下で蒸発させ白色の固
体（９２．３ｇ）を得た。この固体を熱酢酸エチル（２
５０ml）に溶解し、この溶液を熱ヘキサン（４００ml）
で稀釈し、一夜冷蔵庫内に置いた。（９Ｅ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶
を得、これを冷ヘキサン（２５０ml）で洗浄し、減圧下
で乾燥し、白色結晶（８８．５ｇ）を得た。
【００３２】ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３５６０、３４００
（ｂｒ）、２９８０、２９５０、１７３５、１４６０、
１３８９、１１６５、１１１０、１０８５、１０５０、
and１０１０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ５．０
５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．９０（ｄ，Ｈ−１″）、
４．３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０１（ｍ，Ｈ−
５″）、３．９９（ｄ，Ｈ−３）、３．７４（ｍ，Ｈ−
８）、３．６６（ｓ，Ｈ−１１）、３．５４（ｄ，Ｈ−
５）、３．４５（ｍ，Ｈ−５′）、３．２８（ｓ，ＯＣ
Ｈ3 ）、３．２３（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．９６（ｔ，
Ｈ−４″）、２．８７（ｍ，Ｈ−２）、２．６４（ｑ，
Ｈ−１０）、２．４３（ｍ，Ｈ−３′）、２．３２
（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
１．９８（ｍ，Ｈ−４）、１．８７（ｍ，Ｈ−１４
ａ）、１．６３（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、及び１．４６
（ｓ，６−ＣＨ3)。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ５．
１９（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４８（ｄ，Ｈ−１′）、
４．１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．９８（ｄ，Ｈ−
３）、３．７６（ｍ，Ｈ−８）、３．７０（ｍ，Ｈ−
５′）、３．６７（ｓ，Ｈ−１１）、３．５８（ｄ，Ｈ
−５）、３．３３（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２３（ｄｄ，Ｈ
−２′）、３．０１（ｄ，Ｈ−４″）、２．９２（ｍ，
Ｈ−２）、２．７２（ｍ，Ｈ−１０）、２．７０（ｍ，
Ｈ−３′）、２．４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．３３
（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、２．０１（ｍ，Ｈ−４）、１．８
８（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．７２（ｍ，Ｈ−４′ｅ
ｑ）、１．５８（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４８
（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４５（ｓ，６−ＣＨ3)、１．
２６（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２３（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ3)、１．１４（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．１０（ｄ，４
−ＣＨ3)、１．０５（ｄ，８−ＣＨ3)、及び０．８４
（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１
７５．３、１７１．３、１０３．１、９６．３、８３．
５、８０．３、７８．１、７７．１、７５．１、７４．
３、７２．６、７１．２、７０．９、６８．８、６５．
４、６５．３、４９．４、４４．６、４０．３、３８．
８、３７．８、３５．１、３２．６、２９．２、２７．
０、２５．４、２１．５、２１．３、１８．７、１８．
６、１６．３、１４．３、１０．６、及び９．３。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１７７．５、１７１．６、１
０４．０、９８．０、８４．２、８１．２、７９．３、
７８．３、７６．３、７４．２、７２．９、７２．２、
６９．０、６６．７、６５．２、５０．０、４６．３、
４０．７、３９．３、３６．２、３２．０、２７．４、
２６．７、２２．３、２２．０、２１．６、１９．３、
１９．１、１７．３、１６．６、１４．８、１１．２、
および１０．２。ＥＩ マス スペクトラムｍ／ｚ７４
８、５９０、５７４、４６２、４３１、４１６、３９
８、１７４、１５９、１５８、及び１１６。
（ｂｒ）、２９８０、２９５０、１７３５、１４６０、
１３８９、１１６５、１１１０、１０８５、１０５０、
and１０１０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ５．０
５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．９０（ｄ，Ｈ−１″）、
４．３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０１（ｍ，Ｈ−
５″）、３．９９（ｄ，Ｈ−３）、３．７４（ｍ，Ｈ−
８）、３．６６（ｓ，Ｈ−１１）、３．５４（ｄ，Ｈ−
５）、３．４５（ｍ，Ｈ−５′）、３．２８（ｓ，ＯＣ
Ｈ3 ）、３．２３（ｄｄ，Ｈ−２′）、２．９６（ｔ，
Ｈ−４″）、２．８７（ｍ，Ｈ−２）、２．６４（ｑ，
Ｈ−１０）、２．４３（ｍ，Ｈ−３′）、２．３２
（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
１．９８（ｍ，Ｈ−４）、１．８７（ｍ，Ｈ−１４
ａ）、１．６３（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、及び１．４６
（ｓ，６−ＣＨ3)。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ５．
１９（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４８（ｄ，Ｈ−１′）、
４．１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、３．９８（ｄ，Ｈ−
３）、３．７６（ｍ，Ｈ−８）、３．７０（ｍ，Ｈ−
５′）、３．６７（ｓ，Ｈ−１１）、３．５８（ｄ，Ｈ
−５）、３．３３（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２３（ｄｄ，Ｈ
−２′）、３．０１（ｄ，Ｈ−４″）、２．９２（ｍ，
Ｈ−２）、２．７２（ｍ，Ｈ−１０）、２．７０（ｍ，
Ｈ−３′）、２．４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．３３
（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、２．０１（ｍ，Ｈ−４）、１．８
８（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．７２（ｍ，Ｈ−４′ｅ
ｑ）、１．５８（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４８
（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４５（ｓ，６−ＣＨ3)、１．
２６（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２３（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ3)、１．１４（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．１０（ｄ，４
−ＣＨ3)、１．０５（ｄ，８−ＣＨ3)、及び０．８４
（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１
７５．３、１７１．３、１０３．１、９６．３、８３．
５、８０．３、７８．１、７７．１、７５．１、７４．
３、７２．６、７１．２、７０．９、６８．８、６５．
４、６５．３、４９．４、４４．６、４０．３、３８．
８、３７．８、３５．１、３２．６、２９．２、２７．
０、２５．４、２１．５、２１．３、１８．７、１８．
６、１６．３、１４．３、１０．６、及び９．３。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１７７．５、１７１．６、１
０４．０、９８．０、８４．２、８１．２、７９．３、
７８．３、７６．３、７４．２、７２．９、７２．２、
６９．０、６６．７、６５．２、５０．０、４６．３、
４０．７、３９．３、３６．２、３２．０、２７．４、
２６．７、２２．３、２２．０、２１．６、１９．３、
１９．１、１７．３、１６．６、１４．８、１１．２、
および１０．２。ＥＩ マス スペクトラムｍ／ｚ７４
８、５９０、５７４、４６２、４３１、４１６、３９
８、１７４、１５９、１５８、及び１１６。
【００３３】実施例２
【化２７】 （９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの、（９ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡへの変換 方法１ 無水エタノール（２００ml）に、水酸化リチウム−水加
物（２．２５ｇ、５３．５mMol）を含む溶液を攪拌しな
がら、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、２６．７mmol）を添
加した。この溶液を窒素で覆い、室温で一夜攪拌した。
溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を塩水（１２０ml）と、
酢酸エチル（２００ml）に分配した。この混合液のpH
を、２Ｎの塩酸を用いて、１１から９．３に調節した。
酢酸エチルを除き、塩水をさらに酢酸エチル（２×２０
０ml）を用いて再抽出した。酢酸エチル抽出液をまと
め、塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で脱水し、濾過後減圧下で蒸発させ、泡状物（約２０
ｇ）を得た。この粗製のオキシム混合物を塩化メチレン
（２２０ml）に溶解させ、室温で１時間攪拌し、濾過可
能の白色固体（１８．７ｇ）を得た。この物質を酢酸エ
チル（１００ml）に溶解させ、ニトロメタン（１００m
l）で稀釈し、減圧下で５０mlの溶剤を蒸発させた。別
のニトロメタン（５０ml）を加え、減圧下で８０mlの溶
剤を蒸発させた。この溶液に（９ｚ）−アイソマーを接
種し、室温で３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過
し、固体をニトロメタン（２０ml）で濯ぎ、窒素気流中
で乾燥させ、白色結晶の（９ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１４．８ｇ、収
率７４％）を得た。融点１５７−１６４℃
ロマイシンＡの、（９ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡへの変換 方法１ 無水エタノール（２００ml）に、水酸化リチウム−水加
物（２．２５ｇ、５３．５mMol）を含む溶液を攪拌しな
がら、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、２６．７mmol）を添
加した。この溶液を窒素で覆い、室温で一夜攪拌した。
溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を塩水（１２０ml）と、
酢酸エチル（２００ml）に分配した。この混合液のpH
を、２Ｎの塩酸を用いて、１１から９．３に調節した。
酢酸エチルを除き、塩水をさらに酢酸エチル（２×２０
０ml）を用いて再抽出した。酢酸エチル抽出液をまと
め、塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で脱水し、濾過後減圧下で蒸発させ、泡状物（約２０
ｇ）を得た。この粗製のオキシム混合物を塩化メチレン
（２２０ml）に溶解させ、室温で１時間攪拌し、濾過可
能の白色固体（１８．７ｇ）を得た。この物質を酢酸エ
チル（１００ml）に溶解させ、ニトロメタン（１００m
l）で稀釈し、減圧下で５０mlの溶剤を蒸発させた。別
のニトロメタン（５０ml）を加え、減圧下で８０mlの溶
剤を蒸発させた。この溶液に（９ｚ）−アイソマーを接
種し、室温で３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過
し、固体をニトロメタン（２０ml）で濯ぎ、窒素気流中
で乾燥させ、白色結晶の（９ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１４．８ｇ、収
率７４％）を得た。融点１５７−１６４℃
【００３４】ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３６８０、３４３５
（ｂｒ）、２９７０、２９４０、１７２５、１４５５、
１３７５、１３４５、１１６５、１１０５、１０８５、
１０４５、１００５、及び９５０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ５．０１（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．８
７（ｄ，Ｈ−１″）、４．４０（ｄ，Ｈ−１′）、３．
９８（ｍ，Ｈ−３及びＨ−５″））、３．８０（ｓ，Ｈ
−１１）、３．４９（ｍ，Ｈ−５及びＨ−５′）、３．
２７（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２１（ｄｄ，Ｈ−２′）、
２．９９（ｍ，Ｈ−４″）、２．８（ｍ，Ｈ−８，Ｈ−
２及びＨ−１０）、２．７４（ｍ，Ｈ−１０）、２．４
３（ｍ，Ｈ−３′）、２．３２（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、
２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、１．９１（ｍ，Ｈ−
４）、１．８７（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．６３（ｍ，
Ｈ−４′ｅｑ）、１．５１（ｍ，Ｈ−２″ａｘ ａｎｄ
Ｈ−７）、１．４２（ｍ，Ｈ−１４ａｘ）、１．３７
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．２８（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．
２４（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．１９（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ3 ）、１．１８（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１２（ｄ，
２−ＣＨ3)、１．１１（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０８
（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０４（ｄ，４−ＣＨ3)、及び
０．７９（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3)。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ５．２０（ｂｒ ｄ，Ｈ−１３）、４．５０（ｂ
ｒ ｄ，Ｈ−１′）、４．１６（ｄｑ，Ｈ−５″）、
４．０２（ｄ，Ｈ−３）、３．７０（ｍ，Ｈ−５′）、
３．５６（ｂｒ ｄ，Ｈ−５）、３．３４（ｓ，ＯＣＨ
3)、３．２５（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０３（ｄ，Ｈ−
４″）、２．８７（ｍ，Ｈ−８）、２．８４（ｍ，Ｈ−
２）、２．７３（ｍ，Ｈ−３′）、２．４４（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、１．９７
（ｍ，Ｈ−４）、１．８８（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．
７３（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｍ，Ｈ−７）、
１．５９（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４７（ｍ，Ｈ−
１４ａｘ）、１．３６（ｂｒ ｓ，６−ＣＨ3)、１．２
８（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２４（ｓ，３″−ＣＨ3)、
１．１８（ｍ，５′−ＣＨ3 ，２−ＣＨ3 ，８−ＣＨ3
及び１０−ＣＨ3 ））、１．１３（ｓ，１２−ＣＨ3)、
１．０８（ｄ，４−ＣＨ3)、及び０．８６（ｔ，ＣＨ2
ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７６．２、１
６８．２、１０２．８、９５．９、８３．６（ｂｒ）、
７９．３（ｂｒ）、７７．９、７７．３、７５．２、７
５．１、７２．７、７１．０、７０．９、６８．８、６
５．５、６５．３、４９．４、４０．２、３９．９（ｂ
ｒ）、３７．８（ｂｒ）、３５．７（ｂｒ）、３４．
９、３４．１（ｂｒ）、２８．９、２６．０（ｂｒ）、
２１．４、２１．３、１９．８（ｂｒ）、１８．４、１
６．８、１５．３（ｂｒ）、１０．７、及び９．２。13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１７７．７、１７０．０、
１０３．９、９７．７、８４．３（ｂｒ）、８０．７、
７９．２、７８．１、７７．０（ｂｒ）、７６．１、７
４．１、７２．８、７１．７（ｂｒ）、６９．２、６
６．７、６５．１、４９．９、４６．２（ｂｒ）、４
１．８（ｂｒ）、４０．８、４０．５（ｂｒ）、３６．
０、３３．８（ｂｒ）、３１．９、２６．７（ｂｒ）、
２２．８、２１．８、２１．７（ｂｒ）、２１．６、１
９．１、１７．５、１５．８（ｂｒ）、１２．２（ｂ
ｒ）、１１．３、及び１０．１。ＦＡＢ マス スペク
トラム ｍ／ｅ７４９、５９１、４１６、３９８、１７
４、１５９、１５８、及び１１６。 元素分析Ｃ37Ｈ68Ｎ2 Ｏ13に対する 理論値：炭素５９．３４ 水素９．１５ 窒素３．７４ 測定値：炭素５９．１２ 水素８．８０ 窒素３．８２
（ｂｒ）、２９７０、２９４０、１７２５、１４５５、
１３７５、１３４５、１１６５、１１０５、１０８５、
１０４５、１００５、及び９５０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ５．０１（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．８
７（ｄ，Ｈ−１″）、４．４０（ｄ，Ｈ−１′）、３．
９８（ｍ，Ｈ−３及びＨ−５″））、３．８０（ｓ，Ｈ
−１１）、３．４９（ｍ，Ｈ−５及びＨ−５′）、３．
２７（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２１（ｄｄ，Ｈ−２′）、
２．９９（ｍ，Ｈ−４″）、２．８（ｍ，Ｈ−８，Ｈ−
２及びＨ−１０）、２．７４（ｍ，Ｈ−１０）、２．４
３（ｍ，Ｈ−３′）、２．３２（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、
２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、１．９１（ｍ，Ｈ−
４）、１．８７（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．６３（ｍ，
Ｈ−４′ｅｑ）、１．５１（ｍ，Ｈ−２″ａｘ ａｎｄ
Ｈ−７）、１．４２（ｍ，Ｈ−１４ａｘ）、１．３７
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．２８（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．
２４（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．１９（ｓ，３″−Ｃ
Ｈ3 ）、１．１８（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１２（ｄ，
２−ＣＨ3)、１．１１（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０８
（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０４（ｄ，４−ＣＨ3)、及び
０．７９（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3)。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ５．２０（ｂｒ ｄ，Ｈ−１３）、４．５０（ｂ
ｒ ｄ，Ｈ−１′）、４．１６（ｄｑ，Ｈ−５″）、
４．０２（ｄ，Ｈ−３）、３．７０（ｍ，Ｈ−５′）、
３．５６（ｂｒ ｄ，Ｈ−５）、３．３４（ｓ，ＯＣＨ
3)、３．２５（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０３（ｄ，Ｈ−
４″）、２．８７（ｍ，Ｈ−８）、２．８４（ｍ，Ｈ−
２）、２．７３（ｍ，Ｈ−３′）、２．４４（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、１．９７
（ｍ，Ｈ−４）、１．８８（ｍ，Ｈ−１４ｅｑ）、１．
７３（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｍ，Ｈ−７）、
１．５９（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４７（ｍ，Ｈ−
１４ａｘ）、１．３６（ｂｒ ｓ，６−ＣＨ3)、１．２
８（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２４（ｓ，３″−ＣＨ3)、
１．１８（ｍ，５′−ＣＨ3 ，２−ＣＨ3 ，８−ＣＨ3
及び１０−ＣＨ3 ））、１．１３（ｓ，１２−ＣＨ3)、
１．０８（ｄ，４−ＣＨ3)、及び０．８６（ｔ，ＣＨ2
ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７６．２、１
６８．２、１０２．８、９５．９、８３．６（ｂｒ）、
７９．３（ｂｒ）、７７．９、７７．３、７５．２、７
５．１、７２．７、７１．０、７０．９、６８．８、６
５．５、６５．３、４９．４、４０．２、３９．９（ｂ
ｒ）、３７．８（ｂｒ）、３５．７（ｂｒ）、３４．
９、３４．１（ｂｒ）、２８．９、２６．０（ｂｒ）、
２１．４、２１．３、１９．８（ｂｒ）、１８．４、１
６．８、１５．３（ｂｒ）、１０．７、及び９．２。13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１７７．７、１７０．０、
１０３．９、９７．７、８４．３（ｂｒ）、８０．７、
７９．２、７８．１、７７．０（ｂｒ）、７６．１、７
４．１、７２．８、７１．７（ｂｒ）、６９．２、６
６．７、６５．１、４９．９、４６．２（ｂｒ）、４
１．８（ｂｒ）、４０．８、４０．５（ｂｒ）、３６．
０、３３．８（ｂｒ）、３１．９、２６．７（ｂｒ）、
２２．８、２１．８、２１．７（ｂｒ）、２１．６、１
９．１、１７．５、１５．８（ｂｒ）、１２．２（ｂ
ｒ）、１１．３、及び１０．１。ＦＡＢ マス スペク
トラム ｍ／ｅ７４９、５９１、４１６、３９８、１７
４、１５９、１５８、及び１１６。 元素分析Ｃ37Ｈ68Ｎ2 Ｏ13に対する 理論値：炭素５９．３４ 水素９．１５ 窒素３．７４ 測定値：炭素５９．１２ 水素８．８０ 窒素３．８２
【００３５】方法２：ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ１．０ 無水エタノール（２．５５ml）に、水酸化リチウム−水
加物（１４．３mg、０．３４mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２５５mg、０．３４mmol）を添加した。得ら
れた溶液を室温で２５時間攪拌し、次いで−２０℃の冷
凍庫に６８時間置いた。室温まで加温し、この溶液を減
圧下で、蒸発させ溶剤を溜去した。残渣を飽和塩化ナト
リウム水溶液（５ml）と、酢酸エチル（５ml）と共に攪
拌し、稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。振盪後、
相を分離し、水相を、さらに酢酸エチル（２×２．５m
l）で抽出した。酢酸エチル抽出液を、まとめ飽和塩化
ナトリウム溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で脱水、濾過後、減圧で蒸発させ白色泡状物（２６３m
g）を得た。この物質を 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結
果、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡとの３１：６９の混合
物であった。
加物（１４．３mg、０．３４mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２５５mg、０．３４mmol）を添加した。得ら
れた溶液を室温で２５時間攪拌し、次いで−２０℃の冷
凍庫に６８時間置いた。室温まで加温し、この溶液を減
圧下で、蒸発させ溶剤を溜去した。残渣を飽和塩化ナト
リウム水溶液（５ml）と、酢酸エチル（５ml）と共に攪
拌し、稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。振盪後、
相を分離し、水相を、さらに酢酸エチル（２×２．５m
l）で抽出した。酢酸エチル抽出液を、まとめ飽和塩化
ナトリウム溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で脱水、濾過後、減圧で蒸発させ白色泡状物（２６３m
g）を得た。この物質を 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結
果、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡと（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡとの３１：６９の混合
物であった。
【００３６】方法３：ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ２．０ 無水エタノール（２．９ml）に、水酸化リチウム−水加
物（３２．６mg、０．７７６mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２９１mg、０．３３３mmol）を添加した。得
られた溶液を窒素環境下、室温で２２．５時間攪拌し
た。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５m
l）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５ml）と共に攪拌
し、２Ｎ塩酸を用いて、pHを９に調節した。この混合液
を振盪し、相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液をまとめ、飽
和塩化ナトリウム溶液（４ml）で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで脱水後、濾過し、減圧で蒸発させ、白色泡状物（２
９９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲで調べた結果、この物質
は、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡとの２１：７９の混
合物であった。
物（３２．６mg、０．７７６mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２９１mg、０．３３３mmol）を添加した。得
られた溶液を窒素環境下、室温で２２．５時間攪拌し
た。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５m
l）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５ml）と共に攪拌
し、２Ｎ塩酸を用いて、pHを９に調節した。この混合液
を振盪し、相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液をまとめ、飽
和塩化ナトリウム溶液（４ml）で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで脱水後、濾過し、減圧で蒸発させ、白色泡状物（２
９９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲで調べた結果、この物質
は、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡとの２１：７９の混
合物であった。
【００３７】方法４：ＥｔＯＨ中にＬｉＯＨ３．０ 無水エタノール（２．４ml）に、水酸化リチウム−水加
物（４０．２mg、０．９５７mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２３９mg、０．３１９mmol）を添加し、得ら
れた溶液を窒素環境下、室温で２１．７時間攪拌した。
方法３に記載したように精製し、白色の泡状物（２３６
mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲによると、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、
（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡとの１９：８１の混合物であった。
物（４０．２mg、０．９５７mmol) を含む溶液に、（９
Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２３９mg、０．３１９mmol）を添加し、得ら
れた溶液を窒素環境下、室温で２１．７時間攪拌した。
方法３に記載したように精製し、白色の泡状物（２３６
mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲによると、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、
（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡとの１９：８１の混合物であった。
【００３８】方法５：ＥｔＯＨ中にＮａＯＥｔ２．０ 窒素環境下で、新しく切った金属ナトリウム（４８mg、
２．０８７mmol）を無水エタノール（７．８ml）に溶解
した。（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（７８２mg、１．０４３mmol）を添
加し、得られた溶液を室温で攪拌した。数時間後に沈澱
した結晶は、薄層クロマトグラフにより出発物質のオキ
シムと同定された。一夜攪拌した後、この混合物は再び
透明な溶液となった。５４時間後に、約半分の量（３．
９ml）の反応混合液を除き、減圧下で蒸発させた。ガム
状の残渣を酢酸エチル（５ml）と飽和塩化ナトリウム水
溶液（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸（２Ｎ及び０．２Ｎ
溶液）を用いて、pHを９．２に調節した。この混合物を
振盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水
（５ml）で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し減
圧下で蒸発させ、白色泡状物（３６１mg）を得た。この
物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法によれば、９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）と
９（Ｚ）のアイソマーの２２：７８の混合物であった。
２．０８７mmol）を無水エタノール（７．８ml）に溶解
した。（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡ（７８２mg、１．０４３mmol）を添
加し、得られた溶液を室温で攪拌した。数時間後に沈澱
した結晶は、薄層クロマトグラフにより出発物質のオキ
シムと同定された。一夜攪拌した後、この混合物は再び
透明な溶液となった。５４時間後に、約半分の量（３．
９ml）の反応混合液を除き、減圧下で蒸発させた。ガム
状の残渣を酢酸エチル（５ml）と飽和塩化ナトリウム水
溶液（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸（２Ｎ及び０．２Ｎ
溶液）を用いて、pHを９．２に調節した。この混合物を
振盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水
（５ml）で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水後、濾過し減
圧下で蒸発させ、白色泡状物（３６１mg）を得た。この
物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法によれば、９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）と
９（Ｚ）のアイソマーの２２：７８の混合物であった。
【００３９】方法６：ＥｔＯＨ中にＮａＯＨ２．０ 方法５からの反応溶液の残りの半量を水（０．０７８８
ml、１．０４mmol）で処理し、効率的に、エタノール中
に水酸化ナトリウムとオキシムを含む溶液を得た。この
溶液を室温で２３時間攪拌し、次いで方法５で記載した
ように精製し、白色泡状物（４０２mg）を得た。この物
質は、 1Ｈ ＮＭＲによれば、９−デオキシ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）
のアイソマーの２４：７６の混合物であった。
ml、１．０４mmol）で処理し、効率的に、エタノール中
に水酸化ナトリウムとオキシムを含む溶液を得た。この
溶液を室温で２３時間攪拌し、次いで方法５で記載した
ように精製し、白色泡状物（４０２mg）を得た。この物
質は、 1Ｈ ＮＭＲによれば、９−デオキシ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）
のアイソマーの２４：７６の混合物であった。
【００４０】方法７：ＭｅＯＨ中にＬｉＯＨ２．０ メタノール（３．３ml）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３３０mg、
０．４４mmol）、水酸化リチウム−水加物（３７mg、
０．８８mmol）からなる溶液を室温で６５．５時間攪拌
した。次いで、この溶液を−２０℃に１３日間置いた
後、室温まで加温し、減圧下で溶剤を蒸発させた。この
残渣を酢酸エチル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌
し、稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。この混合物
を振盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水
（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後減圧下で
蒸発させ、白色泡状物（３２４mg）を得た。この物質
は、ＮＭＲ分析によれば９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）の４
５：５５の混合物であった。
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３３０mg、
０．４４mmol）、水酸化リチウム−水加物（３７mg、
０．８８mmol）からなる溶液を室温で６５．５時間攪拌
した。次いで、この溶液を−２０℃に１３日間置いた
後、室温まで加温し、減圧下で溶剤を蒸発させた。この
残渣を酢酸エチル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌
し、稀塩酸を用いてpHを９．２に調節した。この混合物
を振盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×
２．５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水
（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後減圧下で
蒸発させ、白色泡状物（３２４mg）を得た。この物質
は、ＮＭＲ分析によれば９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）の４
５：５５の混合物であった。
【００４１】方法８：ＭｅＯＨ中にＮａＯＭｅ２．０ 無水メタノール（３．５ml）中に（９Ｅ）−９−デオキ
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７５
mg、０．５mmol）を含む溶液を氷浴中で冷却、攪拌しな
がら、窒素環境下でメタノール性ナトリウムメトキシド
（２５重量％の溶液で０．２３ml、１．０１mmol）をシ
リンジで添加した。冷却用浴を除き、溶液を室温で、窒
素環境下、６６時間攪拌した。次いで、この溶液を−２
０℃で１３．３日間置いた後、方法７に記載したように
処理し、白色泡状物（３２９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９
Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡとの３５：６５の混合物であった。
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７５
mg、０．５mmol）を含む溶液を氷浴中で冷却、攪拌しな
がら、窒素環境下でメタノール性ナトリウムメトキシド
（２５重量％の溶液で０．２３ml、１．０１mmol）をシ
リンジで添加した。冷却用浴を除き、溶液を室温で、窒
素環境下、６６時間攪拌した。次いで、この溶液を−２
０℃で１３．３日間置いた後、方法７に記載したように
処理し、白色泡状物（３２９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９
Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡとの３５：６５の混合物であった。
【００４２】方法９：ＭｅＯＨ中にＮａＯＭｅ１０．０ 無水メタノール（４．７０ml）中に、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
００mg、０．１３４mmol）を含む溶液を、ナトリウムメ
トキシド（メタノールによる２５重量％溶液で０．３０
５ml、１．３３５mmol）で処理し、室温で７４．５時間
攪拌した。減圧下で溶液を溜去し、この残渣を酢酸エチ
ル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌し、２Ｎの塩酸を
用いて、水層のpHを９．４に調節した。この混合物を振
盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．
５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ塩水（５m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後、
減圧で蒸発させ白色の泡状物（１０２mg）を得た。本物
質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結果、９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）
と（９Ｚ）のアイソマーの２６：７４の混合物であっ
た。
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
００mg、０．１３４mmol）を含む溶液を、ナトリウムメ
トキシド（メタノールによる２５重量％溶液で０．３０
５ml、１．３３５mmol）で処理し、室温で７４．５時間
攪拌した。減圧下で溶液を溜去し、この残渣を酢酸エチ
ル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌し、２Ｎの塩酸を
用いて、水層のpHを９．４に調節した。この混合物を振
盪し、層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．
５ml）で抽出した。酢酸エチル溶液をまとめ塩水（５m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過した後、
減圧で蒸発させ白色の泡状物（１０２mg）を得た。本物
質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた結果、９−デオキソ
−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの（９Ｅ）
と（９Ｚ）のアイソマーの２６：７４の混合物であっ
た。
【００４３】方法１０：ｉＰｒＯＨ中にＬｉＯＨ２．０ イソプロパノール（２．７ml）中に水酸化リチウム−水
加物（３０．３mg、０．７２１mmol）を含む部分溶液
に、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（２７９mg、０．３６１mmol）を添加
し、この混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪拌
した。数分で微細な白色沈澱が生成し、一夜攪拌後には
この混合物はもや状の懸濁液となった。２１時間後、こ
の混合物を−２０℃の冷凍庫に移し、１５日間置いた。
室温まで加温し、減圧下で溶剤を溜去し、この残渣を酢
酸エチル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸
でpHを９．２に調節した。この混合物を振盪し、層を分
離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．５ml）で抽出
した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水（４ml）で洗浄、
硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ白色泡
状物（２４９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた
結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−デオキ
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡとの２
６：７４の混合物であった。
加物（３０．３mg、０．７２１mmol）を含む部分溶液
に、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ（２７９mg、０．３６１mmol）を添加
し、この混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪拌
した。数分で微細な白色沈澱が生成し、一夜攪拌後には
この混合物はもや状の懸濁液となった。２１時間後、こ
の混合物を−２０℃の冷凍庫に移し、１５日間置いた。
室温まで加温し、減圧下で溶剤を溜去し、この残渣を酢
酸エチル（５ml）と塩水（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸
でpHを９．２に調節した。この混合物を振盪し、層を分
離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２．５ml）で抽出
した。酢酸エチル溶液をまとめ、塩水（４ml）で洗浄、
硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ白色泡
状物（２４９mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べた
結果、本物質は（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−デオキ
ソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡとの２
６：７４の混合物であった。
【００４４】方法１１：ＭｅＣＮ中にＬｉＯＨ１．０ 無水エタノール（５ml）、水酸化リチウム−水加物（２
８mg、０．６６８mmol）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（５００mg、
０．６６８mmol）の混合物を、１０分間室温で攪拌し溶
液とした。この溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得、こ
の残渣をエタノール（１０ml）で２倍稀釈し、減圧下で
蒸発させ、次いで無水のアセトニトリル（５ml）中に懸
濁させた後、減圧で蒸発させた。固体の残渣を無水のア
セトニトリル（５ml）中に懸濁させ、この混合物を室温
で１８日間攪拌した。減圧下で溶剤を溜去した後、その
残渣を酢酸エチル（５ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液
（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸を用いて水相のpHを９．
５に調節した。この混合物を振盪し、層を分離し、水相
をさらに酢酸エチル（２×２．５ml）で抽出した。酢酸
エチル溶液をまとめ、塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ、泡状物（４４
２mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べたところ、本
物質は９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソマーの４４：５
６の混合物であった。
８mg、０．６６８mmol）、（９Ｅ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（５００mg、
０．６６８mmol）の混合物を、１０分間室温で攪拌し溶
液とした。この溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得、こ
の残渣をエタノール（１０ml）で２倍稀釈し、減圧下で
蒸発させ、次いで無水のアセトニトリル（５ml）中に懸
濁させた後、減圧で蒸発させた。固体の残渣を無水のア
セトニトリル（５ml）中に懸濁させ、この混合物を室温
で１８日間攪拌した。減圧下で溶剤を溜去した後、その
残渣を酢酸エチル（５ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液
（５ml）と共に攪拌し、稀塩酸を用いて水相のpHを９．
５に調節した。この混合物を振盪し、層を分離し、水相
をさらに酢酸エチル（２×２．５ml）で抽出した。酢酸
エチル溶液をまとめ、塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発させ、泡状物（４４
２mg）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法で調べたところ、本
物質は９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソマーの４４：５
６の混合物であった。
【００４５】方法１２：ＤＭＦ中にＬｉＯＨ１．０ ジメチルホルムアミド（５ml）、水酸化リチウム−水加
物（２８mg）、及び（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡ（５００mg、０．６６
８mmol）の混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪
拌した。数時間後、当初の懸濁液は溶液になった。１８
日間と１８時間攪拌した後、この溶液を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を方法１１で記載したように処理して、泡状物
（４０２mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法
により調べた結果、９−デオキソ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの、（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソ
マーの６２：３８の混合物であった。
物（２８mg）、及び（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡ（５００mg、０．６６
８mmol）の混合物を、蓋をしたフラスコ中で、室温で攪
拌した。数時間後、当初の懸濁液は溶液になった。１８
日間と１８時間攪拌した後、この溶液を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を方法１１で記載したように処理して、泡状物
（４０２mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法
により調べた結果、９−デオキソ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの、（９Ｅ）と（９Ｚ）のアイソ
マーの６２：３８の混合物であった。
【００４６】方法１３：ＭｅＣＮ中に、ＬｉＮ（ＳｉＭ
ｅ 3 ) 2 １．２ 無水のアセトニトリル（４ml）中に、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシ−イミノエリスロマイシン（５
００mg、０．６６８mmol）を含む懸濁液を、リチウム
ヘキサメチルジシラジド（ヘキサンによる１Ｍ溶液で
０．８０ml、０．８０mmol）で処理した。得られた懸濁
液は速やかに溶液となり、これは数日間室温で攪拌した
後、再び懸濁液となった。１８日と１９時間後に、この
反応混合物を、方法１１に記載したようにして処理し、
泡状物（４２３mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと
の５０：５０の混合物であった。
ｅ 3 ) 2 １．２ 無水のアセトニトリル（４ml）中に、（９Ｅ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシ−イミノエリスロマイシン（５
００mg、０．６６８mmol）を含む懸濁液を、リチウム
ヘキサメチルジシラジド（ヘキサンによる１Ｍ溶液で
０．８０ml、０．８０mmol）で処理した。得られた懸濁
液は速やかに溶液となり、これは数日間室温で攪拌した
後、再び懸濁液となった。１８日と１９時間後に、この
反応混合物を、方法１１に記載したようにして処理し、
泡状物（４２３mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ
分光法で調べた結果、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｚ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡと
の５０：５０の混合物であった。
【００４７】実施例 ３ （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡの結晶化 （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンの、３：１の混合物（３
０．０ｇ）を、よく攪拌されている酢酸エチル（６０m
l）に、２分間以上をかけて添加した。溶液が得られて
から、メチレンクロライド（１２０ml）を速やかに添加
し、得られた懸濁液を氷浴中で１時間攪拌した。沈澱を
濾別した後、メチレンクロライド（６０ml）で洗浄し、
窒素気流中で乾燥し、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの
８６：１４の混合物（２６．５ｇ）を得た。上記の固体
を酢酸エチル（６０ml）に溶解した溶液を、メチレンク
ロライド（１２０ml）で稀釈した。得られた懸濁液を氷
浴中で冷却し、次いで濾過した。この固体を集め、メチ
レンクロライド（６０ml）で濯ぎ、窒素気流中で乾燥
し、（９Ｚ）−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｅ）−デオキソ−９−ヒドロキシ
ルイミノエリスロマイシンＡの９５：５の混合物（２
３．４ｇ）を得た。
ロマイシンＡの結晶化 （９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−デオキソ−９−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンの、３：１の混合物（３
０．０ｇ）を、よく攪拌されている酢酸エチル（６０m
l）に、２分間以上をかけて添加した。溶液が得られて
から、メチレンクロライド（１２０ml）を速やかに添加
し、得られた懸濁液を氷浴中で１時間攪拌した。沈澱を
濾別した後、メチレンクロライド（６０ml）で洗浄し、
窒素気流中で乾燥し、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡと、（９Ｅ）−９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの
８６：１４の混合物（２６．５ｇ）を得た。上記の固体
を酢酸エチル（６０ml）に溶解した溶液を、メチレンク
ロライド（１２０ml）で稀釈した。得られた懸濁液を氷
浴中で冷却し、次いで濾過した。この固体を集め、メチ
レンクロライド（６０ml）で濯ぎ、窒素気流中で乾燥
し、（９Ｚ）−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリス
ロマイシンＡと、（９Ｅ）−デオキソ−９−ヒドロキシ
ルイミノエリスロマイシンＡの９５：５の混合物（２
３．４ｇ）を得た。
【００４８】実施例 ４
【化２８】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡのベックマン転位による８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 方法１： アセトン（２ml）に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２００mg、０．２
７mmol）を溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却し、窒
素環境下で攪拌した。水（２ml）による重炭酸ナトリウ
ム（８４mg、１．０mmol）の溶液を添加し、次いで、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド（１００mg、０．５３
mmol）のアセトン溶液（２ml）を、５分以上かけて滴下
添加した。０〜５℃で、１時間半攪拌した後、混合物を
ジクロロメタン（１０ml）と水（５ml）で稀釈し、２Ｎ
のＨＣｌを用いてpHを１０から５．５に調節した。ジク
ロロメタン層を廃棄し、水相を別のジクロロメタン（２
×１０ml）で洗浄し、このジクロロメタンも廃棄した。
この水相にジクロロメタン（１０ml）を加え、２．５Ｎ
の水酸化ナトリウムでpHを８．５に調節した。このジク
ロロメタン層を取り、水相をさらにジクロロメタン（２
×２０ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまと
め、無水の硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、減
圧で蒸発させて泡状の標記化合物（１５０mg）の混合物
を得た。上記の混合物を、調製用薄層クロマトグラフィ
ー（０．１mm×２０×２０cmの２つのアナルテク（Anal
tech）のシリカゲルＧＦプレート、ジクロロメタン−メ
タノール濃アンモニア水の６０：１０：１を用い、展
開、溶離）で精製し、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（９５mg、収率４８％）と、９−デオキソ−
６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３３
mg、収率１７％）を得た。
イシンＡのベックマン転位による８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 方法１： アセトン（２ml）に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２００mg、０．２
７mmol）を溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却し、窒
素環境下で攪拌した。水（２ml）による重炭酸ナトリウ
ム（８４mg、１．０mmol）の溶液を添加し、次いで、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド（１００mg、０．５３
mmol）のアセトン溶液（２ml）を、５分以上かけて滴下
添加した。０〜５℃で、１時間半攪拌した後、混合物を
ジクロロメタン（１０ml）と水（５ml）で稀釈し、２Ｎ
のＨＣｌを用いてpHを１０から５．５に調節した。ジク
ロロメタン層を廃棄し、水相を別のジクロロメタン（２
×１０ml）で洗浄し、このジクロロメタンも廃棄した。
この水相にジクロロメタン（１０ml）を加え、２．５Ｎ
の水酸化ナトリウムでpHを８．５に調節した。このジク
ロロメタン層を取り、水相をさらにジクロロメタン（２
×２０ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまと
め、無水の硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、減
圧で蒸発させて泡状の標記化合物（１５０mg）の混合物
を得た。上記の混合物を、調製用薄層クロマトグラフィ
ー（０．１mm×２０×２０cmの２つのアナルテク（Anal
tech）のシリカゲルＧＦプレート、ジクロロメタン−メ
タノール濃アンモニア水の６０：１０：１を用い、展
開、溶離）で精製し、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（９５mg、収率４８％）と、９−デオキソ−
６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３３
mg、収率１７％）を得た。
【００４９】方法２： 重炭酸ナトリウム（０．９０ｇ、１０．７mmol）水溶液
（２０ml）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド
（１．００ｇ、５．２mmol）のアセトン溶液（２０ml）
を加えた。得られた懸濁液を−１０℃の浴中で冷却、攪
拌し、アセトン（２０ml）に（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．００
ｇ、２．７mmol）を溶解させた溶液を、７５分かけて徐
々に添加した。この混合物を−１０℃で５時間攪拌し、
次いで１０分かけて０℃まで加温し、０〜５℃で３０分
間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、アセトン
を溜去した。水性の残渣を水（４０ml）と、ジクロロメ
タン（６０ml）で稀釈、攪拌し、稀塩酸を用いてpHを
５．５に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン（６
０ml）で洗浄、ジクロロメタン（６０ml）で積層、攪拌
し、稀水酸化ナトリウム水溶液でpHを９とした。層を分
離し、水相をさらにジクロロメタン（２×５０ml）で抽
出した。pH９の抽出液をまとめ、硫酸マグネシウムで脱
水、濾過後減圧で蒸発させ、ガム状の物質（１．９７
ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法による分析の結果、本
物質は８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡとの１：１の混合物であった。混合物の粗生
成物を、１２０：１０：１のジクロロメタン−メタノー
ル−濃水酸化アンモニウム（５ml）に溶解し、シリカゲ
ルのカラム（４×１６cm）にかけた。このカラムを１２
０：１０：１のジクロロメタン−メタノール−濃水酸化
アンモニウムで溶離した。１５０mlを流した後、１５ml
ずつの画分を集めた。９−１３の画分をまとめ、減圧下
で蒸発させて、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−
エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得、また２２
−２６の画分をまとめ蒸発させ、８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得た。後者の生
成物をエーテルから結晶化させ、白色結晶のアミド（約
１３０mg）を得た。
（２０ml）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド
（１．００ｇ、５．２mmol）のアセトン溶液（２０ml）
を加えた。得られた懸濁液を−１０℃の浴中で冷却、攪
拌し、アセトン（２０ml）に（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．００
ｇ、２．７mmol）を溶解させた溶液を、７５分かけて徐
々に添加した。この混合物を−１０℃で５時間攪拌し、
次いで１０分かけて０℃まで加温し、０〜５℃で３０分
間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、アセトン
を溜去した。水性の残渣を水（４０ml）と、ジクロロメ
タン（６０ml）で稀釈、攪拌し、稀塩酸を用いてpHを
５．５に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン（６
０ml）で洗浄、ジクロロメタン（６０ml）で積層、攪拌
し、稀水酸化ナトリウム水溶液でpHを９とした。層を分
離し、水相をさらにジクロロメタン（２×５０ml）で抽
出した。pH９の抽出液をまとめ、硫酸マグネシウムで脱
水、濾過後減圧で蒸発させ、ガム状の物質（１．９７
ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ分光法による分析の結果、本
物質は８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡとの１：１の混合物であった。混合物の粗生
成物を、１２０：１０：１のジクロロメタン−メタノー
ル−濃水酸化アンモニウム（５ml）に溶解し、シリカゲ
ルのカラム（４×１６cm）にかけた。このカラムを１２
０：１０：１のジクロロメタン−メタノール−濃水酸化
アンモニウムで溶離した。１５０mlを流した後、１５ml
ずつの画分を集めた。９−１３の画分をまとめ、減圧下
で蒸発させて、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−
エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得、また２２
−２６の画分をまとめ蒸発させ、８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ（約５００mg）を得た。後者の生
成物をエーテルから結晶化させ、白色結晶のアミド（約
１３０mg）を得た。
【００５０】９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの物理的データ： ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３４４０（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、２８８０、１７２５、１６６５、１４
５５、１３７５、１３４５、１３２５、１２４０、１１
７０、１１０５、１０８０、１０５０、１０１５、９９
５、及び９５５cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌＣ3 ）δ
５．０２（ｄ，Ｈ−１″）、４．９０（ｄｄ，Ｈ−１
３）、４．４８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０９（ｄｑ，Ｈ
−５″）、４．０２（ｔ，Ｈ−３）、３．８１（ｄ，Ｈ
−５）、３．５３（ｍ，Ｈ−５′）、３．４９（ｄ，Ｈ
−１１）、３．４３（ｍ，Ｈ−８）、３．３５（ｓ，Ｏ
ＣＨ3)、３．２０（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０７（ｔ，
Ｈ−４″）、２．７５（ｄｑ，Ｈ−２）、２．６８（ｄ
ｑ，Ｈ−１０）、２．５２（ｄｄｄ，Ｈ−３′）、２．
４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)
2)、１．９８（ｄｄｑ，Ｈ−４）、１．９１（ｍ，Ｈ−
１４ａ）、１．９０（ｄｄ，Ｈ−７ａ）、１．６８（ｄ
ｄｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６２（ｄｄ，Ｈ−２″ａ
ｘ）、１．４６（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３９（ｓ，６
−ＣＨ3)、１．３２（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２７
（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．２４（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．
２２（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２１（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．１６（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１５（ｄ，８
−ＣＨ3)、１．１５（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．１４
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．０８（ｄ，４−ＣＨ3)、及び
０．８７（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ１７７．６、１６０．６、１０２．４、９４．
６、８０．１、７８．９、７７．９、７７．４、７６．
５、７５．７、７３．０、７０．６、７０．０、６８．
８、６５．８、６５．６、４９．４、４４．９、４４．
０、４２．３、４２．１、４０．３、３４．５、３２．
０、２８．５、２３．８、２２．４、２１．５、２１．
３、２１．０、１８．２、１７．０、１６．４、１２．
５、１０．８、and ８．４。ＦＡＢマス スペクトラ
ム、ｍ／ｅ ７３１、７１３、６０２、５７３、５５
５、３９８、１５９、１５８、及び１１６。
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡの物理的データ： ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３４４０（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、２８８０、１７２５、１６６５、１４
５５、１３７５、１３４５、１３２５、１２４０、１１
７０、１１０５、１０８０、１０５０、１０１５、９９
５、及び９５５cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌＣ3 ）δ
５．０２（ｄ，Ｈ−１″）、４．９０（ｄｄ，Ｈ−１
３）、４．４８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０９（ｄｑ，Ｈ
−５″）、４．０２（ｔ，Ｈ−３）、３．８１（ｄ，Ｈ
−５）、３．５３（ｍ，Ｈ−５′）、３．４９（ｄ，Ｈ
−１１）、３．４３（ｍ，Ｈ−８）、３．３５（ｓ，Ｏ
ＣＨ3)、３．２０（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０７（ｔ，
Ｈ−４″）、２．７５（ｄｑ，Ｈ−２）、２．６８（ｄ
ｑ，Ｈ−１０）、２．５２（ｄｄｄ，Ｈ−３′）、２．
４３（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)
2)、１．９８（ｄｄｑ，Ｈ−４）、１．９１（ｍ，Ｈ−
１４ａ）、１．９０（ｄｄ，Ｈ−７ａ）、１．６８（ｄ
ｄｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６２（ｄｄ，Ｈ−２″ａ
ｘ）、１．４６（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３９（ｓ，６
−ＣＨ3)、１．３２（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２７
（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．２４（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．
２２（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２１（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．１６（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１５（ｄ，８
−ＣＨ3)、１．１５（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．１４
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．０８（ｄ，４−ＣＨ3)、及び
０．８７（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ１７７．６、１６０．６、１０２．４、９４．
６、８０．１、７８．９、７７．９、７７．４、７６．
５、７５．７、７３．０、７０．６、７０．０、６８．
８、６５．８、６５．６、４９．４、４４．９、４４．
０、４２．３、４２．１、４０．３、３４．５、３２．
０、２８．５、２３．８、２２．４、２１．５、２１．
３、２１．０、１８．２、１７．０、１６．４、１２．
５、１０．８、and ８．４。ＦＡＢマス スペクトラ
ム、ｍ／ｅ ７３１、７１３、６０２、５７３、５５
５、３９８、１５９、１５８、及び１１６。
【００５１】８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの物理的データ； 融点１７０−１７６℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５００（ｂｒ）、３４３０、３３
２０、２９７０、２９３５、２８８０、１７３０、１６
３０、１５６０、１５２５、１４５５、１３７５、１３
２５、１２８０、１１７０、１１６０、１１０５、１０
８５、１０４５、１０１０及び９９５cm-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．８９（ｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．
０７（ｄ，Ｈ−１″）、４．９２（ｄｄ，Ｈ−１３）、
４．４３（ｄ，Ｈ−１′）、４．３５（ｄ，Ｈ−３）、
４．２１（ｍ，Ｈ−８）、４．０１（ｄｑ，Ｈ−
５″）、３．５８（ｄ，Ｈ−５）、３．５０（ｍ，Ｈ−
５′）、３．５０（ｓ，Ｈ−１１）、３．３２（ｓ，Ｏ
ＣＨ3)、３．２１（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０３（ｔ，
Ｈ−４″）、２．６２（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５４
（ｍ，Ｈ−３′）、２．３５（ｍ，Ｈ−１０）、２．３
５（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、２．３１（ｄ，Ｈ−２″ｅ
ｑ）、１．９０（ｍ，Ｈ−４）、１．８９（ｍ，Ｈ−１
４ａ）、１．７５（ｂｒｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５７
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．５１（ｍ，Ｈ−７ａ及び
Ｈ−７ｂ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４３
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．
２４（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２０（ｄ，８
−ＣＨ3)、１．１９（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１８
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．０９（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．
０５（ｄ，４−ＣＨ3)、及び０．８９（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ
3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ１７７．６、１７６．
６、１０２．７、９４．２、８３．０、７７．９、７
７．０、７６．６、７４．６、７３．７、７２．９、７
０．０、６９．８、６８．８、６５．８、６５．２、４
９．２、４５．８、４３．２、４２．４、４１．０、４
０．４、４０．１、３４．５、２８．３、２７．６、２
３．１、２１．７、２１．５、２１．２、１８．０、１
６．１、１４．６、１１．２、１０．０、and ９．１。
ＦＡＢマススペクトル；ｍ／ｅ ７４９、７３１、５９
１、５８９、５７３、４１６、１７４、１５９、１５８
及び１１７。 元素分析：Ｃ37Ｈ68Ｎ2 Ｏ13に対する 理論値 炭素５９．３４； 水素９．１５； 窒素３．７４ 測定値；炭素５９．２４； 水素９．１５； 窒素３．４４ １２０℃による乾燥減失、３．１１％
Ａの物理的データ； 融点１７０−１７６℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５００（ｂｒ）、３４３０、３３
２０、２９７０、２９３５、２８８０、１７３０、１６
３０、１５６０、１５２５、１４５５、１３７５、１３
２５、１２８０、１１７０、１１６０、１１０５、１０
８５、１０４５、１０１０及び９９５cm-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．８９（ｂｒ ｄ，ＮＨ）、５．
０７（ｄ，Ｈ−１″）、４．９２（ｄｄ，Ｈ−１３）、
４．４３（ｄ，Ｈ−１′）、４．３５（ｄ，Ｈ−３）、
４．２１（ｍ，Ｈ−８）、４．０１（ｄｑ，Ｈ−
５″）、３．５８（ｄ，Ｈ−５）、３．５０（ｍ，Ｈ−
５′）、３．５０（ｓ，Ｈ−１１）、３．３２（ｓ，Ｏ
ＣＨ3)、３．２１（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０３（ｔ，
Ｈ−４″）、２．６２（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５４
（ｍ，Ｈ−３′）、２．３５（ｍ，Ｈ−１０）、２．３
５（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、２．３１（ｄ，Ｈ−２″ｅ
ｑ）、１．９０（ｍ，Ｈ−４）、１．８９（ｍ，Ｈ−１
４ａ）、１．７５（ｂｒｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５７
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．５１（ｍ，Ｈ−７ａ及び
Ｈ−７ｂ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４３
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．
２４（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２０（ｄ，８
−ＣＨ3)、１．１９（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１８
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．０９（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．
０５（ｄ，４−ＣＨ3)、及び０．８９（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ
3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ１７７．６、１７６．
６、１０２．７、９４．２、８３．０、７７．９、７
７．０、７６．６、７４．６、７３．７、７２．９、７
０．０、６９．８、６８．８、６５．８、６５．２、４
９．２、４５．８、４３．２、４２．４、４１．０、４
０．４、４０．１、３４．５、２８．３、２７．６、２
３．１、２１．７、２１．５、２１．２、１８．０、１
６．１、１４．６、１１．２、１０．０、and ９．１。
ＦＡＢマススペクトル；ｍ／ｅ ７４９、７３１、５９
１、５８９、５７３、４１６、１７４、１５９、１５８
及び１１７。 元素分析：Ｃ37Ｈ68Ｎ2 Ｏ13に対する 理論値 炭素５９．３４； 水素９．１５； 窒素３．７４ 測定値；炭素５９．２４； 水素９．１５； 窒素３．４４ １２０℃による乾燥減失、３．１１％
【００５２】実施例 ５ ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡのベックマン（BecKmann）転位による、９−デ
オキソ−６，７−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び９−デオ
キソ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
イシンＡのベックマン（BecKmann）転位による、９−デ
オキソ−６，７−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び９−デオ
キソ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
【化２９】 方法１ ピリジン（１８０ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２３、２m
g、０．０３１mmol）を含む溶液を氷冷、攪拌しなが
ら、これにジエチルエーテル（５０ml）中に、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（１５．０ｇ、０．０７９mm
ol）を含む溶液を、８分かけて滴下添加した。得られた
溶液を０−５℃で２時間半攪拌し、次いでジクロロメタ
ン（４００ml）と水（５００ml）で稀釈し、５Ｎ水酸化
ナトリウムを用いてpHを塩基性の９．５に調節した。こ
の層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（２００m
l、１００ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発さ
せ、油状物を得た。残余のピリジンは２回生成物をトル
エン（１００ml）中に抽出して除き、溶剤は減圧下で蒸
発させた。得られた泡状物（２１．４ｇ）は 1Ｈ ＮＭ
Ｒ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−１
２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒ
ドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡとの
２６：７４の混合物であった。
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２３、２m
g、０．０３１mmol）を含む溶液を氷冷、攪拌しなが
ら、これにジエチルエーテル（５０ml）中に、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（１５．０ｇ、０．０７９mm
ol）を含む溶液を、８分かけて滴下添加した。得られた
溶液を０−５℃で２時間半攪拌し、次いでジクロロメタ
ン（４００ml）と水（５００ml）で稀釈し、５Ｎ水酸化
ナトリウムを用いてpHを塩基性の９．５に調節した。こ
の層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（２００m
l、１００ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発さ
せ、油状物を得た。残余のピリジンは２回生成物をトル
エン（１００ml）中に抽出して除き、溶剤は減圧下で蒸
発させた。得られた泡状物（２１．４ｇ）は 1Ｈ ＮＭ
Ｒ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−
６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−１
２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒ
ドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡとの
２６：７４の混合物であった。
【００５３】方法２ ピリジン（２．０ml）に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにジエチルエ
ーテル（０．５ml）にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で１．５時間攪拌し、次
いでジクロロメタン（４ml）と水（４ml）で稀釈し、５
Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に
調節した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタ
ン（２×４ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧下で蒸発
させ、ヘキサン（４×１５ml）でストリップし黄色の固
体（２６０mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光
分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−
エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
エリスロマイシンＡと、９−デオキソ−１２−デオキシ
−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−
アザ−８ａ−エリスロマイシンＡとの２５：７５の混合
物であった。
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにジエチルエ
ーテル（０．５ml）にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で１．５時間攪拌し、次
いでジクロロメタン（４ml）と水（４ml）で稀釈し、５
Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に
調節した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタ
ン（２×４ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をま
とめ、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧下で蒸発
させ、ヘキサン（４×１５ml）でストリップし黄色の固
体（２６０mg）を得た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光
分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−
エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
エリスロマイシンＡと、９−デオキソ−１２−デオキシ
−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−
アザ−８ａ−エリスロマイシンＡとの２５：７５の混合
物であった。
【００５４】方法３ ピリジン（２．０ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにアセトニト
リル（０．５ml）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で８０分間攪拌し、次い
でジクロロメタン（４ml）と水（５ml）で稀釈し、５Ｎ
水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節
した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタン
（２×４ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまと
め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後減圧で蒸発させ
泡状物を得、これを、トルエン（２×１０ml）とヘキサ
ン（１０ml）でストリップし、固体（２３０mg）を得
た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によれば、９−
デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−と、９−
デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡとの３３：６７の混合物であった。
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにアセトニト
リル（０．５ml）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（１６０mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加
した。得られた溶液を０〜５℃で８０分間攪拌し、次い
でジクロロメタン（４ml）と水（５ml）で稀釈し、５Ｎ
水酸化ナトリウムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節
した。この層を分離し、水相をさらにジクロロメタン
（２×４ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまと
め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後減圧で蒸発させ
泡状物を得、これを、トルエン（２×１０ml）とヘキサ
ン（１０ml）でストリップし、固体（２３０mg）を得
た。この物質は、 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によれば、９−
デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−と、９−
デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡとの３３：６７の混合物であった。
【００５５】方法４ ピリジン（２ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、０．
３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにトルエン（０．
５ml）中にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６０
mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加した。得ら
れた溶液を０〜５℃で９０分間攪拌し、次いでジクロロ
メタン（４ml）と水（４ml）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナト
リウムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節した。この
層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（３×４ml）
で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまとめ、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発させ固体（２５０
mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によれ
ば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
と、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡとの２７：７３の混合物であった。
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、０．
３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにトルエン（０．
５ml）中にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６０
mg、０．８４mmol）を含む溶液を急速に添加した。得ら
れた溶液を０〜５℃で９０分間攪拌し、次いでジクロロ
メタン（４ml）と水（４ml）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナト
リウムを用いて、pHを塩基性の９．５に調節した。この
層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（３×４ml）
で抽出した。ジクロロメタン抽出液をまとめ、硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過後、減圧で蒸発させ固体（２５０
mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によれ
ば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
と、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキ
シ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡとの２７：７３の混合物であった。
【００５６】方法５ ピリジン（２．０ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにベンゼンス
ルホニルクロライド（０．１０７ml、０．８４mmol）を
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で７５分
間攪拌し、次いで上記のように処理し、黄色の固体（２
４０mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によ
れば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
−と、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ
キシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡとの３１：６９の混合物であった。
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにベンゼンス
ルホニルクロライド（０．１０７ml、０．８４mmol）を
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で７５分
間攪拌し、次いで上記のように処理し、黄色の固体（２
４０mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分析によ
れば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ
−と、９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ
キシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡとの３１：６９の混合物であった。
【００５７】方法６ ピリジン（２．０ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにメタンスル
ホニルクロライド（０．０６５ml、０．８４mmol）を、
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で２時間
攪拌し、次いで、上記のように処理しオフホワイトの固
体（２４６mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分
析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ、９−デオキソ−１２−デオキシ
−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、及び９−デオキソ
−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−４″−Ｏ−メ
タンスルホニル−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−
８ａホモエリスロマイシンＡの２０：７０：５の混合物
であった。
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を氷冷し、これにメタンスル
ホニルクロライド（０．０６５ml、０．８４mmol）を、
シリンジで添加した。得られた溶液を０〜５℃で２時間
攪拌し、次いで、上記のように処理しオフホワイトの固
体（２４６mg）を得た。この物質は 1Ｈ ＮＭＲ分光分
析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ、９−デオキソ−１２−デオキシ
−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ、及び９−デオキソ
−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−４″−Ｏ−メ
タンスルホニル−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−
８ａホモエリスロマイシンＡの２０：７０：５の混合物
であった。
【００５８】方法７ ピリジン（２．０ml）中に、（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を−２０℃浴で冷却し、これ
をメタンスルホニルクロライド（０．０７１ml、０．９
２mmol）で処理した。得られたもや状の溶液を−１０か
ら−２０℃で９０分間攪拌し、次いで上記のように処理
し黄色の固体（２５４mg）を得た。この物質は、 1Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−
１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと
の８８：１２の混合物であった。
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２５０mg、
０．３３mmol）を含む溶液を−２０℃浴で冷却し、これ
をメタンスルホニルクロライド（０．０７１ml、０．９
２mmol）で処理した。得られたもや状の溶液を−１０か
ら−２０℃で９０分間攪拌し、次いで上記のように処理
し黄色の固体（２５４mg）を得た。この物質は、 1Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、９−デオキソ−６−デオキシ
−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９−デオキソ−
１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと
の８８：１２の混合物であった。
【００５９】方法８ ジクロロメタン（５ml）中にピリジン（０．１６２ml、
２．０ml）、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（０．５０ｇ、０．６７mmo
l）、及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（３１８m
g、１．６７mmol）の混合物を、室温で１．５時間攪拌
した。この混合物を水で稀釈し、激しく攪拌しながら、
５Ｎ水酸化ナトリウムでpHを１１に調節した。有機相を
分離し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発さ
せ、黄色の固体（５７０mg）を得た。粗生成物の 1Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、この物質は、９−デオキソ−
６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンとの８０：２０の混合物であった。
２．０ml）、（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（０．５０ｇ、０．６７mmo
l）、及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（３１８m
g、１．６７mmol）の混合物を、室温で１．５時間攪拌
した。この混合物を水で稀釈し、激しく攪拌しながら、
５Ｎ水酸化ナトリウムでpHを１１に調節した。有機相を
分離し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過後減圧で蒸発さ
せ、黄色の固体（５７０mg）を得た。粗生成物の 1Ｈ
ＮＭＲ分光分析によれば、この物質は、９−デオキソ−
６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡと、９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンとの８０：２０の混合物であった。
【００６０】実施例６ カラム・クロマトグラフィーによる９−デオキソ−１２
−デオキシ−９、１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの精製 以下の還元工程のためには不必要であるが、シリカゲル
またはアルミナのカラム・クロマトグラフィーによっ
て、６，９−エポキシ−および９，１２−エポキシ生成
物の異性体を分離することができる。以下の手順は、９
−デオキソ−１２−デオキシ−９、１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの精製方法を説明するものである。前記の方
法３および４からの粗生成物を合せ、ジクロロメタン／
メタノール／トリエチルアミン＝９４：５：１中に溶解
し、シリカ・ゲルのカラム（２３０〜４００メッシュ、
２．５×２４．５cm、ジクロロメタン／メタノール／ト
リエチルアミン＝９４：５：１を用いて湿式充填）上に
負荷した。このカラムを、ジクロロメタン／メタノール
／トリエチルアミン＝９４：５：１を用いて溶離し、６
mlのフラクションを採取した。フラクション１５〜１８
を合せ、減圧下において蒸発させ、残渣をトルエンで２
回ストリップして、９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１９０mg）を泡体
として得た。この生成物は、 1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペ
クトルによって確認される如く、８ａ，９−イミノ二重
結合に関して異性体である主成分と微量成分との混合物
である。ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３３９０（ｂ
ｒ）、２９７５、２９４０、２８８０、１７３５、１６
９０、１４５５、１３７５、１２４０、１１６５、１０
８５、１０４５、１０１０、および９７０cm-1ＦＡＢマ
ス スペクトル、ｍ／ｅ ７３１、７１３、６０２、５
７３、５５６、および１５８。
−デオキシ−９、１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒド
ロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの精製 以下の還元工程のためには不必要であるが、シリカゲル
またはアルミナのカラム・クロマトグラフィーによっ
て、６，９−エポキシ−および９，１２−エポキシ生成
物の異性体を分離することができる。以下の手順は、９
−デオキソ−１２−デオキシ−９、１２−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの精製方法を説明するものである。前記の方
法３および４からの粗生成物を合せ、ジクロロメタン／
メタノール／トリエチルアミン＝９４：５：１中に溶解
し、シリカ・ゲルのカラム（２３０〜４００メッシュ、
２．５×２４．５cm、ジクロロメタン／メタノール／ト
リエチルアミン＝９４：５：１を用いて湿式充填）上に
負荷した。このカラムを、ジクロロメタン／メタノール
／トリエチルアミン＝９４：５：１を用いて溶離し、６
mlのフラクションを採取した。フラクション１５〜１８
を合せ、減圧下において蒸発させ、残渣をトルエンで２
回ストリップして、９−デオキソ−１２−デオキシ−
９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１９０mg）を泡体
として得た。この生成物は、 1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペ
クトルによって確認される如く、８ａ，９−イミノ二重
結合に関して異性体である主成分と微量成分との混合物
である。ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３３９０（ｂ
ｒ）、２９７５、２９４０、２８８０、１７３５、１６
９０、１４５５、１３７５、１２４０、１１６５、１０
８５、１０４５、１０１０、および９７０cm-1ＦＡＢマ
ス スペクトル、ｍ／ｅ ７３１、７１３、６０２、５
７３、５５６、および１５８。
【００６１】実施例７ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡとのクロマトグラフによる分
離および９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンの結晶化 方法１において記載した如くにして得られた粗生成物の
混合物のサンプル（４．０ｇ）を、ジクロロメタン／メ
タノール／濃アンモニア水＝６０：１０：１（６ml）に
溶解し、この溶液を、ＥＭシリカ・ゲル６０のカラム
（４．５×１８cm、２３０〜４００メッシュ、ジクロロ
メタン／メタノール／濃アンモニア水＝６０：１０：１
を用いて湿式充填）に負荷した。このカラムを、ジクロ
ロメタン／メタノール／濃アンモニア水＝６０：１０：
１を用いて溶離した。溶離液の１５０ml〜１６５mlのフ
ラクションを採取し、これを真空下において蒸発させて
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（０．３４ｇ）を泡体として得た。溶離液の
１８５ml〜２８５mlのフラクションを採取し、これを合
せ、減圧下において蒸発させて、９−デオキソ−１２−
デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの２種類
の異性体の混合物（１．３６ｇ）を泡体として得た。
９，１２−エポキシ異性体混合物のニトロメタン（２m
l）中の溶液を、数日間室温に放置すると、大きな結晶
が析出した。この混合物を、ニトロメタン（１０ml）で
希釈し、濾過して固形物を除き、ニトロメタン（２ml）
で洗浄し、高真空下において乾燥した。かくして得られ
た白色の固体は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法によって、大部分
が９，１２−エポキシ異性体であることが分った。これ
は、ベックマン転位反応において最初に形成されされ
た。固体状態においては安定であるが、クロロホルム中
の結晶の溶液は、室温において数時間で、９−デオキソ
−１２−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの
２つのイミノ二重結合異性体の１：１混合物に異性化す
る。
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡとのクロマトグラフによる分
離および９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エ
ポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンの結晶化 方法１において記載した如くにして得られた粗生成物の
混合物のサンプル（４．０ｇ）を、ジクロロメタン／メ
タノール／濃アンモニア水＝６０：１０：１（６ml）に
溶解し、この溶液を、ＥＭシリカ・ゲル６０のカラム
（４．５×１８cm、２３０〜４００メッシュ、ジクロロ
メタン／メタノール／濃アンモニア水＝６０：１０：１
を用いて湿式充填）に負荷した。このカラムを、ジクロ
ロメタン／メタノール／濃アンモニア水＝６０：１０：
１を用いて溶離した。溶離液の１５０ml〜１６５mlのフ
ラクションを採取し、これを真空下において蒸発させて
９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（０．３４ｇ）を泡体として得た。溶離液の
１８５ml〜２８５mlのフラクションを採取し、これを合
せ、減圧下において蒸発させて、９−デオキソ−１２−
デオキシ−９，１２−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの２種類
の異性体の混合物（１．３６ｇ）を泡体として得た。
９，１２−エポキシ異性体混合物のニトロメタン（２m
l）中の溶液を、数日間室温に放置すると、大きな結晶
が析出した。この混合物を、ニトロメタン（１０ml）で
希釈し、濾過して固形物を除き、ニトロメタン（２ml）
で洗浄し、高真空下において乾燥した。かくして得られ
た白色の固体は、 1Ｈ ＮＭＲ分光法によって、大部分
が９，１２−エポキシ異性体であることが分った。これ
は、ベックマン転位反応において最初に形成されされ
た。固体状態においては安定であるが、クロロホルム中
の結晶の溶液は、室温において数時間で、９−デオキソ
−１２−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデ
ヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの
２つのイミノ二重結合異性体の１：１混合物に異性化す
る。
【００６２】９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの物性 異性体Ａ（結晶性異性体 ） 融点 １２４〜１３０℃（ゆっくりと軟化） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３３８０（ｂｒ）、２９
７０、２９３５、２８７５、１７３５、１６９５、１５
６０、１４６０、１３７５、１２５０、１１６５、１１
１５、１０８５、１０４５、１０１５、and ９７５c
m-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．１７（ｄｄ，Ｈ
−１３）、４．７３（ｄ，Ｈ−１″）、４．４７（ｄ，
Ｈ−１′）、４．１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、４．０９
（ｄｄ，Ｈ−３）、３．９９（ｂｒ ｓ，Ｈ−５）、
３．８１（ｔ，Ｈ−１１）、３．６８（ｍ，Ｈ−８）、
３．６５（ｍ，Ｈ−５′）、３．４０（ｄｄｄ，Ｈ−
２′）、３．２３（ｓ，ＯＣＨ3 ）、２．９６（ｔ，Ｈ
−４″）、２．７０（ｐ，Ｈ−１０）、２．６８（ｍ，
Ｈ−３′）、２．５７（ｂｒ ｄ，１１−ＯＨ）、２．
４５（ｐ，Ｈ−２）、２．３１（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
２．２８（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２０（ｄ，４″−
ＯＨ）、２．０７（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ）、１．９０
（ｂｒ ｄ，Ｈ−７ａ）、１．７５（ｄｄ，Ｈ−７
ｂ）、１．７４（ｍ，Ｈ−４）、１．７０（ｍ，Ｈ−
４′ｅｑ）、１．６９（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４６
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４０（ｓ，６−ＣＨ3)、
１．２９（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．２７（ｄ，１０−
ＣＨ3)、１．２７（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２５（ｄ，
２−ＣＨ3)、１．２４（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２１
（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．１８（ｓ，１２−ＣＨ3)、
１．０７（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０１（ｄ，４−Ｃ
Ｈ3)、および０．８６（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７４．２、１６１．３、１０６．
７、９８．３、８５．４、８４．２、８０．５、７９．
８、７７．４、７５．０、７２．３、７０．３、６９．
４、６６．３、、６３．８、４９．４、４９．２、４
９．０、４７．１、４５．４、４３．２、４０．４、３
５．０、２９．３、２７．５、２４．６、２４．４、２
３．３、２１．４、２１．０、１７．６、１７．２、１
６．９、１１．３、および１１．２。 元素分析： 計算値（Ｃ37Ｈ66Ｎ2 Ｏ12として） Ｃ，６０．８０； Ｈ，９．１０； Ｎ，３．８３ 分析値 Ｃ，６０．７１； Ｈ，９．３８； Ｎ，３．７３ １２０℃において乾燥して２．８２％の損失
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの物性 異性体Ａ（結晶性異性体 ） 融点 １２４〜１３０℃（ゆっくりと軟化） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５５０、３３８０（ｂｒ）、２９
７０、２９３５、２８７５、１７３５、１６９５、１５
６０、１４６０、１３７５、１２５０、１１６５、１１
１５、１０８５、１０４５、１０１５、and ９７５c
m-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．１７（ｄｄ，Ｈ
−１３）、４．７３（ｄ，Ｈ−１″）、４．４７（ｄ，
Ｈ−１′）、４．１５（ｄｑ，Ｈ−５″）、４．０９
（ｄｄ，Ｈ−３）、３．９９（ｂｒ ｓ，Ｈ−５）、
３．８１（ｔ，Ｈ−１１）、３．６８（ｍ，Ｈ−８）、
３．６５（ｍ，Ｈ−５′）、３．４０（ｄｄｄ，Ｈ−
２′）、３．２３（ｓ，ＯＣＨ3 ）、２．９６（ｔ，Ｈ
−４″）、２．７０（ｐ，Ｈ−１０）、２．６８（ｍ，
Ｈ−３′）、２．５７（ｂｒ ｄ，１１−ＯＨ）、２．
４５（ｐ，Ｈ−２）、２．３１（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
２．２８（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２０（ｄ，４″−
ＯＨ）、２．０７（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ）、１．９０
（ｂｒ ｄ，Ｈ−７ａ）、１．７５（ｄｄ，Ｈ−７
ｂ）、１．７４（ｍ，Ｈ−４）、１．７０（ｍ，Ｈ−
４′ｅｑ）、１．６９（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．４６
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４０（ｓ，６−ＣＨ3)、
１．２９（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．２７（ｄ，１０−
ＣＨ3)、１．２７（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２５（ｄ，
２−ＣＨ3)、１．２４（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２１
（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．１８（ｓ，１２−ＣＨ3)、
１．０７（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０１（ｄ，４−Ｃ
Ｈ3)、および０．８６（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７４．２、１６１．３、１０６．
７、９８．３、８５．４、８４．２、８０．５、７９．
８、７７．４、７５．０、７２．３、７０．３、６９．
４、６６．３、、６３．８、４９．４、４９．２、４
９．０、４７．１、４５．４、４３．２、４０．４、３
５．０、２９．３、２７．５、２４．６、２４．４、２
３．３、２１．４、２１．０、１７．６、１７．２、１
６．９、１１．３、および１１．２。 元素分析： 計算値（Ｃ37Ｈ66Ｎ2 Ｏ12として） Ｃ，６０．８０； Ｈ，９．１０； Ｎ，３．８３ 分析値 Ｃ，６０．７１； Ｈ，９．３８； Ｎ，３．７３ １２０℃において乾燥して２．８２％の損失
【００６３】異性体Ｂ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．２０（ｄｄ，Ｈ−１
３）、４．７４（ｄ，Ｈ−１″）、４．４８（ｄ，Ｈ−
１′）、４．１７（ｔ，Ｈ−３）、４．１５（ｍ，Ｈ−
５″）、４．１１（ｄｄ，Ｈ−１１）、３．９７（ｍ，
Ｈ−８）、３．７１（ｄ，Ｈ−５）、３．６２（ｍ，Ｈ
−５′）、３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｈ−２′）、３．２
３（ｓ，ＯＣＨ3 ）、２．９７（ｔ，Ｈ−４″）、２．
８８（ｄ，１１−ＯＨ）、２．８５（ｐ，Ｈ−１０）、
２．６０（ｍ，Ｈ−３′）、２．４６（ｐ，Ｈ−２）、
２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2 ）、２．２７（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．２３（ｄ，４″−ＯＨ）、１．９８
（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ）、１．８４（ｄｄ，Ｈ−７
ａ）、１．７７（ｍ，Ｈ−４）、１．７６（ｍ，Ｈ−１
４ｂ）、１．６６（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｄ
ｄ，Ｈ−７ｂ）、１．４９（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、
１．２９（ｓ，６−ＣＨ3)、１．２７（ｄ，５″−ＣＨ
3)、１．２４（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．２４（ｄ，２
−ＣＨ3)、１．２２（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１９
（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１９（ｓ，３″−ＣＨ3)、
１．１４（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０９（ｄ，８−ＣＨ
3)、１．０９（ｄ，４−ＣＨ3)、および０．９４（ｔ，
ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７４．
４、１６０．５、１０４．６、９７．０、８６．２、７
９．１、７８．６、７７．７、７７．４、７５．１、７
０．５、６９．４、６６．０、、６４．７、４９．４、
４８．２、４７．７、４７．４、４２．３、４０．４、
３４．９、２９．１、２５．６、２４．０、２３．６、
２２．９、２１．５、２１．０、１５．８、１１．７、
１０．７、および９．６。
３）、４．７４（ｄ，Ｈ−１″）、４．４８（ｄ，Ｈ−
１′）、４．１７（ｔ，Ｈ−３）、４．１５（ｍ，Ｈ−
５″）、４．１１（ｄｄ，Ｈ−１１）、３．９７（ｍ，
Ｈ−８）、３．７１（ｄ，Ｈ−５）、３．６２（ｍ，Ｈ
−５′）、３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｈ−２′）、３．２
３（ｓ，ＯＣＨ3 ）、２．９７（ｔ，Ｈ−４″）、２．
８８（ｄ，１１−ＯＨ）、２．８５（ｐ，Ｈ−１０）、
２．６０（ｍ，Ｈ−３′）、２．４６（ｐ，Ｈ−２）、
２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2 ）、２．２７（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．２３（ｄ，４″−ＯＨ）、１．９８
（ｄｄｑ，Ｈ−１４ａ）、１．８４（ｄｄ，Ｈ−７
ａ）、１．７７（ｍ，Ｈ−４）、１．７６（ｍ，Ｈ−１
４ｂ）、１．６６（ｍ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．６４（ｄ
ｄ，Ｈ−７ｂ）、１．４９（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、
１．２９（ｓ，６−ＣＨ3)、１．２７（ｄ，５″−ＣＨ
3)、１．２４（ｍ，Ｈ−４′ａｘ）、１．２４（ｄ，２
−ＣＨ3)、１．２２（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１９
（ｄ，１０−ＣＨ3)、１．１９（ｓ，３″−ＣＨ3)、
１．１４（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０９（ｄ，８−ＣＨ
3)、１．０９（ｄ，４−ＣＨ3)、および０．９４（ｔ，
ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７４．
４、１６０．５、１０４．６、９７．０、８６．２、７
９．１、７８．６、７７．７、７７．４、７５．１、７
０．５、６９．４、６６．０、、６４．７、４９．４、
４８．２、４７．７、４７．４、４２．３、４０．４、
３４．９、２９．１、２５．６、２４．０、２３．６、
２２．９、２１．５、２１．０、１５．８、１１．７、
１０．７、および９．６。
【００６４】実施例８ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡのナトリウムボロハイドライ
ド還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの合成
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡのナトリウムボロハイドライ
ド還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの合成
【化３０】 方法１： ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（２７：７３混合物２２．６
ｇ、０．０３１モル）のメタノール（５０ml）溶液を氷
浴中で冷却し、窒素雰囲気で攪拌した。固形のナトリウ
ムボロハイドライド（３．６ｇ、０．０９３モル）を３
時間かけて分割して加えた。生成した粘稠な溶液をゆっ
くりと室温まで温めそして室温で一晩攪拌した。溶液を
水（５０ml）で希釈し、２Ｎ塩酸でpH２まで酸性化し、
室温で１０分間攪拌した。溶液を水（１５０ml）及びジ
クロロメタン（２００ml）で希釈し、そして５Ｎ苛性ソ
ーダを加えてpHを６．５までとしながら、激しく攪拌し
た。ジクロロメタン層を捨て、水層に新しいジクロロメ
タンを加えて、高速に攪拌し、５Ｎ苛性ソーダでpH９．
５とした。層を分離し、水層を別のジクロロメタン（２
×１００ml）で抽出した。pH９．５ジクロロメタン抽出
液を一緒にし硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧で濃縮して泡状物（１５．４ｇ）を得た。
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（２７：７３混合物２２．６
ｇ、０．０３１モル）のメタノール（５０ml）溶液を氷
浴中で冷却し、窒素雰囲気で攪拌した。固形のナトリウ
ムボロハイドライド（３．６ｇ、０．０９３モル）を３
時間かけて分割して加えた。生成した粘稠な溶液をゆっ
くりと室温まで温めそして室温で一晩攪拌した。溶液を
水（５０ml）で希釈し、２Ｎ塩酸でpH２まで酸性化し、
室温で１０分間攪拌した。溶液を水（１５０ml）及びジ
クロロメタン（２００ml）で希釈し、そして５Ｎ苛性ソ
ーダを加えてpHを６．５までとしながら、激しく攪拌し
た。ジクロロメタン層を捨て、水層に新しいジクロロメ
タンを加えて、高速に攪拌し、５Ｎ苛性ソーダでpH９．
５とした。層を分離し、水層を別のジクロロメタン（２
×１００ml）で抽出した。pH９．５ジクロロメタン抽出
液を一緒にし硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧で濃縮して泡状物（１５．４ｇ）を得た。
【００６５】粗製品を２−プロパノール（９０ml）に溶
解し、そして室温で攪拌して結晶性沈澱を得た。このも
のを集め、冷２−プロパノール（２０ml）で洗浄し、乾
燥して９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（６．０ｇ）を白色固体として得た。母液及
び洗液を真空で濃縮して固体残渣を得た。この固体を水
（５０ml）に懸濁し、pH２とし、室温で３０分間攪拌し
た。混合液を水（５０ml）及びジクロロメタン（１００
ml）で希釈し、そしてpHを６．５までとしながら、激し
く攪拌した。ジクロロメタン層を捨て、水層に新しいジ
クロロメタン（１００ml）を加えた。pHを９．５に調整
しながら混合液を攪拌した。層を分離し、水層を別のジ
クロロメタン（２×１００ml）で抽出した。塩基性抽出
液を一緒にし硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮して泡状物（６．２ｇ）を得た。このものを２
−プロパノール（３０ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷
却して更に結晶性沈澱を得た。この固体を集め、乾燥し
て９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（２．７ｇ）を更に得た。
解し、そして室温で攪拌して結晶性沈澱を得た。このも
のを集め、冷２−プロパノール（２０ml）で洗浄し、乾
燥して９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（６．０ｇ）を白色固体として得た。母液及
び洗液を真空で濃縮して固体残渣を得た。この固体を水
（５０ml）に懸濁し、pH２とし、室温で３０分間攪拌し
た。混合液を水（５０ml）及びジクロロメタン（１００
ml）で希釈し、そしてpHを６．５までとしながら、激し
く攪拌した。ジクロロメタン層を捨て、水層に新しいジ
クロロメタン（１００ml）を加えた。pHを９．５に調整
しながら混合液を攪拌した。層を分離し、水層を別のジ
クロロメタン（２×１００ml）で抽出した。塩基性抽出
液を一緒にし硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮して泡状物（６．２ｇ）を得た。このものを２
−プロパノール（３０ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷
却して更に結晶性沈澱を得た。この固体を集め、乾燥し
て９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（２．７ｇ）を更に得た。
【００６６】 ＭＰ １７７−１８０℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５４０、３３４０（ｂｒ）、２９
７０、２９３０、２８８０、１７２５、１４５０、１３
７５、１３２５、１１２５、１１０５、１０８５、１０
６５、１０４５、９５５、and ８７０cm-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．００（ｄ，Ｈ−１″）、４．７
５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４８（ｂｒ ｄ，Ｈ−
３）、４．３４（ｄ，Ｈ−１′）、４．０２（ｄｑ，Ｈ
−５″）、３．５６（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．５２
（ｄ，Ｈ−５）、３．４５（ｍ，Ｈ−５′）、３．３１
（ｓ，ＯＣＨ3)、、３．１６（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．
０１（ｂｒ ｄ，Ｈ−４″）、２．７８（ｍ，Ｈ−
８）、２．６９（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５９（ｄｄ，Ｈ
−９ａ）、２．４２（ｂｒ ｔ，Ｈ−９ｂ）、２．３０
（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
１．９１（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．７７（ｂｒ ｐ，Ｈ
−４）、１．６１（ｂｒｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４
ｂ）、１．３８（ｍ，Ｈ−７）、１．３６（ｓ，６−Ｃ
Ｈ3)、１．２９（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２１（ｓ，
３″−ＣＨ3)、１．２０（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１８
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．１０（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０
６（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０４（ｄ，４−ＣＨ3)、
０．９４（ｄ，１０−ＣＨ3)、and ０．８６（ｔ，ＣＨ
2 ＣＨ3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７８．６、
１０３．４、９４．６、８３．６、７８．１、７７．
６、７６．６、７４．９、７２．８、７０．７、６８．
９、６６．８、６５．７、６５．２、４９．６、４９．
４、４５．５、４３．４、４０．３、３５．３、３４．
７、２８．７、２７．６、２１．６、２１．３、２０．
８、１８．２、１６．３、１５．１，１２．１、１１．
３、and ９．５。ＦＡＢマス スペクトル、ｍ／ｅ ７
３５、５７７、５５９、４０２、１５９、１５８、and
１１６。 元素分析（Ｃ37Ｈ70Ｎ2 Ｏ12として） 計算値 Ｃ，６０．４７； Ｈ，９．６０； Ｎ，３．８１ 測定値 Ｃ，５９．９８； Ｈ，９．４６； Ｎ，３．６２ １２０℃での乾燥損失：０．３３％
７０、２９３０、２８８０、１７２５、１４５０、１３
７５、１３２５、１１２５、１１０５、１０８５、１０
６５、１０４５、９５５、and ８７０cm-1。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ５．００（ｄ，Ｈ−１″）、４．７
５（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．４８（ｂｒ ｄ，Ｈ−
３）、４．３４（ｄ，Ｈ−１′）、４．０２（ｄｑ，Ｈ
−５″）、３．５６（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．５２
（ｄ，Ｈ−５）、３．４５（ｍ，Ｈ−５′）、３．３１
（ｓ，ＯＣＨ3)、、３．１６（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．
０１（ｂｒ ｄ，Ｈ−４″）、２．７８（ｍ，Ｈ−
８）、２．６９（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５９（ｄｄ，Ｈ
−９ａ）、２．４２（ｂｒ ｔ，Ｈ−９ｂ）、２．３０
（ｄ，Ｈ−２″ｅｑ）、２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)2)、
１．９１（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．７７（ｂｒ ｐ，Ｈ
−４）、１．６１（ｂｒｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５
（ｄｄ，Ｈ−２″ａｘ）、１．４４（ｍ，Ｈ−１４
ｂ）、１．３８（ｍ，Ｈ−７）、１．３６（ｓ，６−Ｃ
Ｈ3)、１．２９（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．２１（ｓ，
３″−ＣＨ3)、１．２０（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．１８
（ｄ，２−ＣＨ3)、１．１０（ｄ，８−ＣＨ3)、１．０
６（ｓ，１２−ＣＨ3)、１．０４（ｄ，４−ＣＨ3)、
０．９４（ｄ，１０−ＣＨ3)、and ０．８６（ｔ，ＣＨ
2 ＣＨ3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１７８．６、
１０３．４、９４．６、８３．６、７８．１、７７．
６、７６．６、７４．９、７２．８、７０．７、６８．
９、６６．８、６５．７、６５．２、４９．６、４９．
４、４５．５、４３．４、４０．３、３５．３、３４．
７、２８．７、２７．６、２１．６、２１．３、２０．
８、１８．２、１６．３、１５．１，１２．１、１１．
３、and ９．５。ＦＡＢマス スペクトル、ｍ／ｅ ７
３５、５７７、５５９、４０２、１５９、１５８、and
１１６。 元素分析（Ｃ37Ｈ70Ｎ2 Ｏ12として） 計算値 Ｃ，６０．４７； Ｈ，９．６０； Ｎ，３．８１ 測定値 Ｃ，５９．９８； Ｈ，９．４６； Ｎ，３．６２ １２０℃での乾燥損失：０．３３％
【００６７】方法２： ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（１：３混合物５．０ｇ、
６．８４ミリモル）のエチレングリコール（２５ml）溶
液を氷浴中で冷却し、緩やかな窒素気流中で攪拌した。
ナトリウムボロハイドライド（０．６０ｇ、１５．８６
ミリモル）を１時間おきに２回に分けてほぼ等量ずつ加
えた。ボロハイドライド添加の後、反応液を０〜５℃で
１．５時間攪拌し、室温まで温めそして室温で一晩攪拌
した。溶液を水（５０ml）およびジクロロメタン（２５
ml）で希釈し、激しく攪拌し、そして層を分離した。水
層を別のジクロロメタン（４×２５ml）で抽出した。抽
出有機液を一緒にして塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して泡状物
（４．０ｇ）を得た。粗製品を２−プロパノール（２０
ml）に溶解し、そして室温で攪拌して結晶性沈澱を得
た。このものを集め、窒素気流中で乾燥して９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．
２ｇ）を白色固体として得た。
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡと９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２
−エポキシ−８ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（１：３混合物５．０ｇ、
６．８４ミリモル）のエチレングリコール（２５ml）溶
液を氷浴中で冷却し、緩やかな窒素気流中で攪拌した。
ナトリウムボロハイドライド（０．６０ｇ、１５．８６
ミリモル）を１時間おきに２回に分けてほぼ等量ずつ加
えた。ボロハイドライド添加の後、反応液を０〜５℃で
１．５時間攪拌し、室温まで温めそして室温で一晩攪拌
した。溶液を水（５０ml）およびジクロロメタン（２５
ml）で希釈し、激しく攪拌し、そして層を分離した。水
層を別のジクロロメタン（４×２５ml）で抽出した。抽
出有機液を一緒にして塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して泡状物
（４．０ｇ）を得た。粗製品を２−プロパノール（２０
ml）に溶解し、そして室温で攪拌して結晶性沈澱を得
た。このものを集め、窒素気流中で乾燥して９−デオキ
ソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．
２ｇ）を白色固体として得た。
【００６８】実施例９ ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの接触水素化による９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
ａ，９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡの接触水素化による９−デオキソ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
【化３１】 ９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８
ａ，９−ジデオドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（１００mg）、酢酸（４ml）および酸化プラ
チニウム（１２０mg）の混合物を、約１４０kg／cm
2 （２０００psi ）において、一晩水素化した。この混
合物を、セライトに通して、濾過し、濾液を真空下にお
いて蒸発して残渣を得た。この残渣を、ジクロロメタン
（１２ml）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ml）と
に分配した。ジクロロメタン層を除き、水層をジクロロ
メタンで、さらに抽出（２×５ml）した。ジクロロメタ
ン抽出物を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下において蒸発して、ガス状物を得た。このガ
ム状物を、分取用薄層クロマトグラフィー〔塩基性アル
ミナ板（０．１mm×２０×２０）、ジクロロメタン中の
５％メタノールを用いて展開し、溶離した〕によって精
製して、表題の化合物を白色の泡体として得た。上記と
同様な方法によって、酢酸（８ml）中の、９−デオキソ
−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒ
ドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４
００mg）と、酸化プラチニウム（４００mg）との混合物
を、約１４０kg／cm2 （２０００psi ）において、一晩
水素化した。ゴム状物（３７２mg）を１％のメタノール
性ジクロロメタン（２ml）中に溶解し、塩基性アルミナ
のカラム（１．７５×２６cm、ジクロロメタン中の１％
メタノールを用いて湿式充填）に負荷した。このカラム
を、ジクロロメタン中の１％メタノールを用いて溶離
し、フラクション６mlを採取した。フラクション２７〜
４２を合せ、減圧下において蒸発させて、９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１７８
mg）を泡体として得た。
ａ，９−ジデオドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ（１００mg）、酢酸（４ml）および酸化プラ
チニウム（１２０mg）の混合物を、約１４０kg／cm
2 （２０００psi ）において、一晩水素化した。この混
合物を、セライトに通して、濾過し、濾液を真空下にお
いて蒸発して残渣を得た。この残渣を、ジクロロメタン
（１２ml）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ml）と
に分配した。ジクロロメタン層を除き、水層をジクロロ
メタンで、さらに抽出（２×５ml）した。ジクロロメタ
ン抽出物を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下において蒸発して、ガス状物を得た。このガ
ム状物を、分取用薄層クロマトグラフィー〔塩基性アル
ミナ板（０．１mm×２０×２０）、ジクロロメタン中の
５％メタノールを用いて展開し、溶離した〕によって精
製して、表題の化合物を白色の泡体として得た。上記と
同様な方法によって、酢酸（８ml）中の、９−デオキソ
−６−デオキシ−６，９−エポキシ−８ａ，９−ジデヒ
ドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４
００mg）と、酸化プラチニウム（４００mg）との混合物
を、約１４０kg／cm2 （２０００psi ）において、一晩
水素化した。ゴム状物（３７２mg）を１％のメタノール
性ジクロロメタン（２ml）中に溶解し、塩基性アルミナ
のカラム（１．７５×２６cm、ジクロロメタン中の１％
メタノールを用いて湿式充填）に負荷した。このカラム
を、ジクロロメタン中の１％メタノールを用いて溶離
し、フラクション６mlを採取した。フラクション２７〜
４２を合せ、減圧下において蒸発させて、９−デオキソ
−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１７８
mg）を泡体として得た。
【００６９】実施例１０ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡのメチル化による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
ンＡのメチル化による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ
−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成
【化３２】 クロロホルム（４５ml）中の９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．３０mg、９．９
ミリモル）の溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．１８ml、１０．８ミリモル）及び９８％ギ酸
（１．０８ml、２８．０ミリモル）で処理した。生成し
た混合液を２５．５時間加熱還流し、そして室温まで冷
却し、ジクロロメタン（１５０ml）及び水（１２０ml）
で希釈し、そして激しく数分間攪拌した。ジクロロメタ
ン層を捨て、新しいジクロロメタン（１００ml）を加え
た。pHを５Ｎ苛性ソーダで９．５に調整しながら混合液
を急速に攪拌した。ジクロロメタン層を除去し、水層を
別のジクロロメタン（５０ml、２５ml）で再抽出した。
ジクロロメタン抽出液を一緒にして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して泡状物（７．２
７ｇ）を得た。泡状物の温エタノール（２４ml）溶液を
水（１２ml）で希釈し、そして室温で５分間攪拌して沈
殿を得た。混合液を別の水（１２ml）で希釈し、氷浴中
で攪拌し、そして冷蔵庫中で一晩放置した。混合液を濾
過し、固体を集め、冷３：１水／エタノール（１２ml）
ですすぎ、窒素気流中で乾燥し、最終的に真空中で乾燥
して標記化合物（６．２０ｇ）を白色固体として得た。
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．３０mg、９．９
ミリモル）の溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．１８ml、１０．８ミリモル）及び９８％ギ酸
（１．０８ml、２８．０ミリモル）で処理した。生成し
た混合液を２５．５時間加熱還流し、そして室温まで冷
却し、ジクロロメタン（１５０ml）及び水（１２０ml）
で希釈し、そして激しく数分間攪拌した。ジクロロメタ
ン層を捨て、新しいジクロロメタン（１００ml）を加え
た。pHを５Ｎ苛性ソーダで９．５に調整しながら混合液
を急速に攪拌した。ジクロロメタン層を除去し、水層を
別のジクロロメタン（５０ml、２５ml）で再抽出した。
ジクロロメタン抽出液を一緒にして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して泡状物（７．２
７ｇ）を得た。泡状物の温エタノール（２４ml）溶液を
水（１２ml）で希釈し、そして室温で５分間攪拌して沈
殿を得た。混合液を別の水（１２ml）で希釈し、氷浴中
で攪拌し、そして冷蔵庫中で一晩放置した。混合液を濾
過し、固体を集め、冷３：１水／エタノール（１２ml）
ですすぎ、窒素気流中で乾燥し、最終的に真空中で乾燥
して標記化合物（６．２０ｇ）を白色固体として得た。
【００７０】ＭＰ １８７−１８８℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３５４０、３３３０（ｂｒ）、２９
７０、２９４０、２８８０、２８３０、１７２５、１４
５５、１３７５、１３５０、１３２５、１２７５、１１
６０、１１２５、１１０５、１０８５、１０６５、１０
４５、９９５、９７５、and ９５５cm-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、５５℃）δ５．１０（ｄ，Ｈ−１″）、
４．８６（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．５１（ｔ，Ｈ−
３）、４．３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０４（ｄｑ，Ｈ
−５″）、３．５３（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．５２
（ｄ，Ｈ−５）、３．５１（ｍ，Ｈ−５′）、３．３２
（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２３（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０
１（ｄｄ，Ｈ−４″）、２．９９（ｍ，Ｈ−８）、２．
８１（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５２（ｍ，Ｈ−９ａ）、
２．４０（ｍ，Ｈ−３′）、２．３４（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)
2)、２．３０（ｍ，Ｈ−９ｂ）、２．３０（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．０４（ｓ，ＮＣＨ3)、１．９９（ｍ，
Ｈ−１０）、１．９２（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．８８
（ｍ，Ｈ−７ａ）、１．８５（ｍ，Ｈ−４）、１．７２
（ｂｒ ｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５（ｄｄ，Ｈ−
２″ａｘ）、１．４８（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３７
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．
２４（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．１９（ｄ，２
−ＣＨ3)、１．１２（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．１０（ｄ，
４−ＣＨ3)、１．１０（ｓ，１２−ＣＨ3)、０．９６
（ｄ，１０−ＣＨ3)、０．９４（ｄ，８−ＣＨ3)、and
０．９２（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 、５５℃）δ１７８．３、１０３．６、９４．７、８
５．５、７８．４、７７．２、７６．７、７５．９、７
４．９、７３．１、７１．０、６９．１、６７．１、、
６５．８、６５．４、６０．０、５６．７、４９．４、
４５．８、４３．５、４０．４、３７．１、３５．１、
３０．９、２９．３、２７．８、２２．１、２１．７、
２１．３、１８．３、１６．４、１４．３、１２．７、
１２．０、１１．４、and １１．３。ＦＡＢマススペク
トル、ｍ／ｅ ７４９、５９１、５７３、１５８、and
１１６。 元素分析（Ｃ38Ｈ72Ｎ2 Ｏ12として） 計算値 Ｃ，６０．９４； Ｈ，９．６９； Ｎ，３．７４ 測定値 Ｃ，６０．８７； Ｈ，９．３９； Ｎ，３．７０ １２０℃での乾燥損失：０．７４％
７０、２９４０、２８８０、２８３０、１７２５、１４
５５、１３７５、１３５０、１３２５、１２７５、１１
６０、１１２５、１１０５、１０８５、１０６５、１０
４５、９９５、９７５、and ９５５cm-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、５５℃）δ５．１０（ｄ，Ｈ−１″）、
４．８６（ｄｄ，Ｈ−１３）、４．５１（ｔ，Ｈ−
３）、４．３８（ｄ，Ｈ−１′）、４．０４（ｄｑ，Ｈ
−５″）、３．５３（ｂｒ ｓ，Ｈ−１１）、３．５２
（ｄ，Ｈ−５）、３．５１（ｍ，Ｈ−５′）、３．３２
（ｓ，ＯＣＨ3)、３．２３（ｄｄ，Ｈ−２′）、３．０
１（ｄｄ，Ｈ−４″）、２．９９（ｍ，Ｈ−８）、２．
８１（ｄｑ，Ｈ−２）、２．５２（ｍ，Ｈ−９ａ）、
２．４０（ｍ，Ｈ−３′）、２．３４（ｓ，Ｎ（ＣＨ3)
2)、２．３０（ｍ，Ｈ−９ｂ）、２．３０（ｄ，Ｈ−
２″ｅｑ）、２．０４（ｓ，ＮＣＨ3)、１．９９（ｍ，
Ｈ−１０）、１．９２（ｍ，Ｈ−１４ａ）、１．８８
（ｍ，Ｈ−７ａ）、１．８５（ｍ，Ｈ−４）、１．７２
（ｂｒ ｄ，Ｈ−４′ｅｑ）、１．５５（ｄｄ，Ｈ−
２″ａｘ）、１．４８（ｍ，Ｈ−１４ｂ）、１．３７
（ｓ，６−ＣＨ3)、１．３０（ｄ，５″−ＣＨ3)、１．
２４（ｄ，５′−ＣＨ3)、１．２３（ｍ，Ｈ−４′ａ
ｘ）、１．２３（ｓ，３″−ＣＨ3)、１．１９（ｄ，２
−ＣＨ3)、１．１２（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．１０（ｄ，
４−ＣＨ3)、１．１０（ｓ，１２−ＣＨ3)、０．９６
（ｄ，１０−ＣＨ3)、０．９４（ｄ，８−ＣＨ3)、and
０．９２（ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3)。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 、５５℃）δ１７８．３、１０３．６、９４．７、８
５．５、７８．４、７７．２、７６．７、７５．９、７
４．９、７３．１、７１．０、６９．１、６７．１、、
６５．８、６５．４、６０．０、５６．７、４９．４、
４５．８、４３．５、４０．４、３７．１、３５．１、
３０．９、２９．３、２７．８、２２．１、２１．７、
２１．３、１８．３、１６．４、１４．３、１２．７、
１２．０、１１．４、and １１．３。ＦＡＢマススペク
トル、ｍ／ｅ ７４９、５９１、５７３、１５８、and
１１６。 元素分析（Ｃ38Ｈ72Ｎ2 Ｏ12として） 計算値 Ｃ，６０．９４； Ｈ，９．６９； Ｎ，３．７４ 測定値 Ｃ，６０．８７； Ｈ，９．３９； Ｎ，３．７０ １２０℃での乾燥損失：０．７４％
【００７１】実施例１１ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシドのメチル化
による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの合成
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシドのメチル化
による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡの合成
【化３３】 工程 １ ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシド メタノール（５ml）中の９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３８５mg、０．５２４ミ
リモル）溶液を３０％過酸化水素水溶液（１．９ml、１
８．６ミリモル）で処理し、混合液を室温で２４時間攪
拌した。混合液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１
０ml）及び水（８ml）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液（１０ml）で処理し、そして１５分間攪拌して過
剰の酸化剤を分解した。層を分離し、水性部分を別のジ
クロロメタン（２×１５ml）で抽出した。有機溶液を一
緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃
縮して粗製の９−デオキソ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシ
ド（３４９mg）を白色固体として得た。
ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシド メタノール（５ml）中の９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３８５mg、０．５２４ミ
リモル）溶液を３０％過酸化水素水溶液（１．９ml、１
８．６ミリモル）で処理し、混合液を室温で２４時間攪
拌した。混合液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１
０ml）及び水（８ml）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液（１０ml）で処理し、そして１５分間攪拌して過
剰の酸化剤を分解した。層を分離し、水性部分を別のジ
クロロメタン（２×１５ml）で抽出した。有機溶液を一
緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃
縮して粗製の９−デオキソ−８ａ−ヒドロキシ−８ａ−
アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシ
ド（３４９mg）を白色固体として得た。
【００７２】工程 ２ ９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ 工程１の生成物の一部（１５０mg、０．１９６ミリモ
ル）をジクロロメタン（３ml）に溶解し、その溶液を粉
末無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ミリモル）及
びヨードメチル（０．５ml、８．０ミリモル）で処理し
た。混合液を窒素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した。
混合液を濾過し、固形物をジクロロメタン（５ml）で洗
浄した。水（３ml）を濾液及び洗液に加え、pHを１Ｎ苛
性ソーダで１１としながら、混合液を激しく攪拌した。
ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮して９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシド及び９−
デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ８ａ，３′−Ｎ−ビスオキシドの混合物（１３６mg）
を泡状物としてを得た。粗生成物をエタノール（６ml）
に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（２４０mg）で
処理し、パール振盪機で約３．１kg／cm2 （４５psi ）
で７５分間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で
濃縮した。ジクロロメタン（２０ml）中の残渣を飽和炭
酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で濃縮して９−デオキソ−８ａ−メチ
ル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０７mg）を泡状
物として得た。本発明による化合物の活性を測定するた
めに採用された試験方法を以下に記載する。
エリスロマイシンＡ 工程１の生成物の一部（１５０mg、０．１９６ミリモ
ル）をジクロロメタン（３ml）に溶解し、その溶液を粉
末無水炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ミリモル）及
びヨードメチル（０．５ml、８．０ミリモル）で処理し
た。混合液を窒素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した。
混合液を濾過し、固形物をジクロロメタン（５ml）で洗
浄した。水（３ml）を濾液及び洗液に加え、pHを１Ｎ苛
性ソーダで１１としながら、混合液を激しく攪拌した。
ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮して９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ
−ホモエリスロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシド及び９−
デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ８ａ，３′−Ｎ−ビスオキシドの混合物（１３６mg）
を泡状物としてを得た。粗生成物をエタノール（６ml）
に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（２４０mg）で
処理し、パール振盪機で約３．１kg／cm2 （４５psi ）
で７５分間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で
濃縮した。ジクロロメタン（２０ml）中の残渣を飽和炭
酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で濃縮して９−デオキソ−８ａ−メチ
ル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０７mg）を泡状
物として得た。本発明による化合物の活性を測定するた
めに採用された試験方法を以下に記載する。
【００７３】実施例１２ 好気性抗菌性グラム陽性菌及び陰性菌に対する化合物
（ＶII）の抗菌活性を以下の表に示す。ブレインハート
インフュージョンブロス中での最小疎外濃度（ＭＩＣ）
の決定は液体懸濁微小滴定測定法（liquid turbidimetr
ic microtiter method）により検定した。mcg/ml中のＭ
ＩＣ終点の菌の増殖を完全に阻害する（懸濁度の消失）
試験化合物の最小濃度として定義した。ＭＩＣは一般に
絶対値ではなく、むしろ二倍希釈限界内に減少する範囲
の濃度である。一般には試験化合物の二倍希釈を１２回
行い、初期濃度は１２８mcl/mlに設定する。 表 Ｉ 化合物（ＩＶ）及び（Ｘ）の試験管内活性 微生物 ＭＩＣ値（mcg/ml） (IV) （X) 腸球菌（Enterococcus faecalis) MB 5407 8 4 腸球菌（Enterococcus faecium) MB 5416 0.25 0.25 連球菌（Streptococcus agalactiae) CL 1343 ＜0.06 ＜0.06 ぶどう球菌（Staphylococcus aureus) MB 2865 0.5 0.5 ぶどう球菌（Staphylococcus epidermidis) MB 5414 1 1 ぶどう球菌（Staphylococcus haemolyticus) MB 5412 0.5 0.5 連球菌（Streptococcus pneumoniae) CL 2883 0.06 ＜0.06 連球菌（Streptococcus pyogenes) MB 2874 0.06 ＜0.06 連球菌（Streptococcus pyogenes) MB 5406 128 128 連球菌（Streptococcus viridans) CL 2943 8 1 大腸菌（Escherichia coli) MB 2884 4 1 大腸菌（Escherichia coli) MB 4926 2 ＜0.06 肺炎かん菌（Klebsiella pneumoniae) MB 4005 64 2 腸炎菌（Yersinia enterocoltica) CL 1598 8 2 シュードモナス菌（Pseudomonas stutzeri) MB 1231 ＜0.06 ＜0.06 （ＩＶ）９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （Ｘ） ９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ シンＡ
（ＶII）の抗菌活性を以下の表に示す。ブレインハート
インフュージョンブロス中での最小疎外濃度（ＭＩＣ）
の決定は液体懸濁微小滴定測定法（liquid turbidimetr
ic microtiter method）により検定した。mcg/ml中のＭ
ＩＣ終点の菌の増殖を完全に阻害する（懸濁度の消失）
試験化合物の最小濃度として定義した。ＭＩＣは一般に
絶対値ではなく、むしろ二倍希釈限界内に減少する範囲
の濃度である。一般には試験化合物の二倍希釈を１２回
行い、初期濃度は１２８mcl/mlに設定する。 表 Ｉ 化合物（ＩＶ）及び（Ｘ）の試験管内活性 微生物 ＭＩＣ値（mcg/ml） (IV) （X) 腸球菌（Enterococcus faecalis) MB 5407 8 4 腸球菌（Enterococcus faecium) MB 5416 0.25 0.25 連球菌（Streptococcus agalactiae) CL 1343 ＜0.06 ＜0.06 ぶどう球菌（Staphylococcus aureus) MB 2865 0.5 0.5 ぶどう球菌（Staphylococcus epidermidis) MB 5414 1 1 ぶどう球菌（Staphylococcus haemolyticus) MB 5412 0.5 0.5 連球菌（Streptococcus pneumoniae) CL 2883 0.06 ＜0.06 連球菌（Streptococcus pyogenes) MB 2874 0.06 ＜0.06 連球菌（Streptococcus pyogenes) MB 5406 128 128 連球菌（Streptococcus viridans) CL 2943 8 1 大腸菌（Escherichia coli) MB 2884 4 1 大腸菌（Escherichia coli) MB 4926 2 ＜0.06 肺炎かん菌（Klebsiella pneumoniae) MB 4005 64 2 腸炎菌（Yersinia enterocoltica) CL 1598 8 2 シュードモナス菌（Pseudomonas stutzeri) MB 1231 ＜0.06 ＜0.06 （ＩＶ）９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ （Ｘ） ９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ シンＡ
【００７４】式（II）の化合物は試験管内でも生体内で
も抗菌剤として有用でありそしてその活性スペクトルは
エリスロマイシンＡのそれと類似している。したがっ
て、本化合物はエリスロマイシンＡと同じ目的にそして
同じ方法で使用することができる。一般的に、式IIの化
合物ならびにその塩は各種グラム陽性菌たとえば化膿連
鎖球菌（Streptecoccus pyogenes) および黄色ぶどう球
菌（Staphylococcus aureus)ならびにある種のグラム陰
性微生物たとえば球状または楕円状（cocci)のものに対
して試験管内活性を示す。それらの活性は各種微生物に
対する試験管試験によって容易に実証される。本化合物
の試験管内活性はそれら化合物が局所使用のため、たと
えば、病室用具の殺菌および産業殺菌剤として水処理、
汚泥処理、塗料や木材の防腐などのために役立つことを
示している。マクロライド化合物についてこのような用
途での有用性を支持する試験管試験の推定は米国特許第
４５１８５９０号明細書に開示されている。局所使用の
目的のためには本化合物を薬物学的に許容されるキャリ
ヤまたは稀釈に配合した医薬組成物たとえば軟膏やクリ
ームの形態にするのが便利である。この目的に適当なキ
ャリヤおよび稀釈剤の例は鉱油、植物油および溶剤たと
えば水、アルコール、グリコールまたはこれらの混合物
である。このような医薬組成物は通常１：４乃至１：２
００の範囲の重量比で式IIの化合物と薬物学的に許容さ
れるキャリヤとを含有する。さらに式IIの抗菌化合物お
よびその薬物学的に許容される塩は生体内で各種グラム
陽性微生物たとえば化膿連鎖球菌（Streptecoccus pyog
enes) および黄色ぶどう球菌（Staphylococcus aureus)
ならびにある種のグラム陰性微生物に対して、ヒトを含
む動物に経口または非経口ルートで投与されて、活性を
示す。本化合物の生体内活性は試験管内活性に比較し感
応微生物の種類に関してより制限される。その生体内活
性はほぼ均等な体重の複数のマウスに試験微生物を感染
させそして次ぎにテスト化合物をマウスに経口投与また
は皮下注射することにより処置する通常方法によって判
定することができる。マクロライド化合物についてヒト
の処置のため有用であることを支持する生体内試験結果
の推定は前記に引用した米国特許第４５１８５９０号明
細書に同じく開示されている。
も抗菌剤として有用でありそしてその活性スペクトルは
エリスロマイシンＡのそれと類似している。したがっ
て、本化合物はエリスロマイシンＡと同じ目的にそして
同じ方法で使用することができる。一般的に、式IIの化
合物ならびにその塩は各種グラム陽性菌たとえば化膿連
鎖球菌（Streptecoccus pyogenes) および黄色ぶどう球
菌（Staphylococcus aureus)ならびにある種のグラム陰
性微生物たとえば球状または楕円状（cocci)のものに対
して試験管内活性を示す。それらの活性は各種微生物に
対する試験管試験によって容易に実証される。本化合物
の試験管内活性はそれら化合物が局所使用のため、たと
えば、病室用具の殺菌および産業殺菌剤として水処理、
汚泥処理、塗料や木材の防腐などのために役立つことを
示している。マクロライド化合物についてこのような用
途での有用性を支持する試験管試験の推定は米国特許第
４５１８５９０号明細書に開示されている。局所使用の
目的のためには本化合物を薬物学的に許容されるキャリ
ヤまたは稀釈に配合した医薬組成物たとえば軟膏やクリ
ームの形態にするのが便利である。この目的に適当なキ
ャリヤおよび稀釈剤の例は鉱油、植物油および溶剤たと
えば水、アルコール、グリコールまたはこれらの混合物
である。このような医薬組成物は通常１：４乃至１：２
００の範囲の重量比で式IIの化合物と薬物学的に許容さ
れるキャリヤとを含有する。さらに式IIの抗菌化合物お
よびその薬物学的に許容される塩は生体内で各種グラム
陽性微生物たとえば化膿連鎖球菌（Streptecoccus pyog
enes) および黄色ぶどう球菌（Staphylococcus aureus)
ならびにある種のグラム陰性微生物に対して、ヒトを含
む動物に経口または非経口ルートで投与されて、活性を
示す。本化合物の生体内活性は試験管内活性に比較し感
応微生物の種類に関してより制限される。その生体内活
性はほぼ均等な体重の複数のマウスに試験微生物を感染
させそして次ぎにテスト化合物をマウスに経口投与また
は皮下注射することにより処置する通常方法によって判
定することができる。マクロライド化合物についてヒト
の処置のため有用であることを支持する生体内試験結果
の推定は前記に引用した米国特許第４５１８５９０号明
細書に同じく開示されている。
【００７５】以上、本発明を特定の好ましい実施例につ
いて詳細に説明したが、本発明の範囲から逸脱すること
なく各種の変更、改変および代替が記載した実施例につ
いて可能であることは当技術分野に通常の知識を有する
者にとって容易に理解されるところであろう。したがっ
て、本発明は特許請求の範囲の記載によってのみ限定さ
れるものでありそして特許請求の範囲は正当に可能なか
ぎり広く解釈されるべきものである。
いて詳細に説明したが、本発明の範囲から逸脱すること
なく各種の変更、改変および代替が記載した実施例につ
いて可能であることは当技術分野に通常の知識を有する
者にとって容易に理解されるところであろう。したがっ
て、本発明は特許請求の範囲の記載によってのみ限定さ
れるものでありそして特許請求の範囲は正当に可能なか
ぎり広く解釈されるべきものである。
Claims (16)
- 【請求項１】 （ａ）式 【化１】 （式中の点線は、６−９架橋体、９−１２架橋体、ある
いはこれらの混合物を表わす。）の環状イミノエーテル
化合物を適当な還元剤で還元し式 【化２】 の化合物を得る工程、 （ｂ）更に、ＲがC1-10 アルキルである場合工程ａの生
成物を酸及び適当なアルキル化試薬の存在下でアルキル
化する工程 からなる式 【化３】 （式中、Ｒは水素またはC1-10 アルキルである）の化合
物の製造方法。 - 【請求項２】 工程（ａ）の環状イミノエーテル化合物
が 【化４】 である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 工程（ａ）の環状イミノエーテル化合物
が 【化５】 である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 該還元剤が水素化金属錯体である請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項５】 該還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであ
る請求項１記載の製造方法。 - 【請求項６】 該還元工程がエタノールの存在下で行わ
れる請求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 該還元工程が更に酸の存在下で行われる
請求項５記載の製造方法。 - 【請求項８】 該酸が酢酸である請求項６記載の製造方
法。 - 【請求項９】 環状イミノエーテルを適当な還元剤で還
元する工程からなる式 【化６】 の化合物の製造において、式 【化７】 の環状イミノエーテル化合物を使用する方法。 - 【請求項１０】 環状イミノエーテルを適当な還元剤で
還元する工程からなる式 【化８】 の化合物の製造において、式 【化９】 の環状イミノエーテル化合物を使用する方法。 - 【請求項１１】 前駆体を酸及び適当なアルキル化試薬
の存在下でアルキル化させる工程からなる式 【化１０】 （式中、ＲはC1-10 アルキルである）の化合物の製造に
おいて前駆体として式 【化１１】 の化合物を使用する方法。 - 【請求項１２】 該アルキル化試薬がアルデヒドである
請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 該アルキル化試薬がホルムアルデヒド
である請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 触媒の存在下で行われる請求項１０記
載の方法。 - 【請求項１５】 該触媒が酸化プラチナである請求項１
４記載の方法。 - 【請求項１６】 更に酢酸の存在下で行われる請求項１
５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US683947 | 1984-12-19 | ||
| US68394791A | 1991-04-11 | 1991-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656871A JPH0656871A (ja) | 1994-03-01 |
| JPH0735393B2 true JPH0735393B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=24746105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4135542A Expired - Lifetime JPH0735393B2 (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-10 | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及びその８ａ−アルキル誘導体の新規な製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0508726A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0735393B2 (ja) |
| CA (1) | CA2065218A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026758A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| US6482931B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-11-19 | Merial | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin A derivatives from 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| FR2806724B1 (fr) * | 2000-03-24 | 2003-12-05 | Merial Sas | Procede pour la preparation de derives 9-deoxo-8a-aza- (8a-alkyl)-8a-homoerythromycine a a partir de la 9-deoxo-9 (z)-hydroxyiminoerythromycine a |
| JP5015016B2 (ja) | 2006-02-07 | 2012-08-29 | 大正製薬株式会社 | １０ａ−アザライド化合物 |
| EP2177526A4 (en) | 2007-08-06 | 2012-08-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12 |
| US8299035B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1992
- 1992-04-06 CA CA002065218A patent/CA2065218A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-07 EP EP92303076A patent/EP0508726A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-10 JP JP4135542A patent/JPH0735393B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2065218A1 (en) | 1992-10-12 |
| JPH0656871A (ja) | 1994-03-01 |
| EP0508726A1 (en) | 1992-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5202434A (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| EP0508699B1 (en) | 9-Deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and 8a-positions | |
| AU737310B2 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| US5985844A (en) | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions | |
| JPH0692434B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 | |
| EP0503932B1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| EP0503949B1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| JPH0735393B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及びその８ａ−アルキル誘導体の新規な製造方法 | |
| US5189159A (en) | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| JPH05222053A (ja) | ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン環状イミノエーテルの新規な製造法 | |
| SE448385B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av erytromycin-a | |
| US4476298A (en) | Erythromycin A derivatives | |
| EP1181300B1 (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
| JPH05213964A (ja) | ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン環式イミノエ−テル | |
| JPH05239086A (ja) | ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン環式ラクタム | |
| JP2003501439A5 (ja) | ||
| HU182559B (en) | Process for producing 4-two comma above-deoxy-4-two comma above-amino-erythromycin a derivatives of antibacterial activity | |
| EP1960413A2 (en) | Macrolides derivatives as antibacterial agents | |
| EP1233971B1 (en) | 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
| JPH05208990A (ja) | ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン環状ラクタムの新規製造方法 | |
| WO2008099368A1 (en) | Macrolide derivatives as antibacterial agents | |
| JP2007223900A (ja) | ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19951004 |