JP4975933B2 - ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−（８ａ−アルキル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法 - Google Patents
９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−（８ａ−アルキル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法 Download PDFInfo
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡおよびその８ａ−アルキル化誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
本発明は特に、エリスロマイシン(erythromycine)型のマクロライド抗生物質、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるそのアザマクロライド(aza-Macrolide)誘導体に関するものである：
【０００３】
【化６】
（ここで、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基またはＣ6−Ｃ12アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されていてもよい）
【０００４】
【従来の技術】
この化合物はエリスロマイシンＡから得られ、その合成法は下記の２つの主要段階から成る：
（１）エリスロマイシンＡの９（Ｅ）−オキシムから９（Ｚ）−オキシムに異性化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイクルを作り、
（２）４''位のクラディノーズ（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）基を改質して４''（Ｓ）−ＯＨを４''（Ｒ）−ＮＨ2へ変換する。
【０００５】
本発明は特にこの合成の第１段階に関するもので、下記の一般式ＩＩの９−（Ｚ）オキシムエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ(必要に応じて８ａアルキル化されていてもよい)を直接製造する新規な方法に関するものである。
従来の合成法は下記の図で表すことができる：
【０００６】
【化７】
【０００７】
しかし、この従来法の反応条件は工業的規模で用いることはできない。
すなわち、第１に、従来法の反応条件ではイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを単離する必要があるが、ピリジンが抑制剤となるため、イミド化中間体を含む反応媒体を水素化ホウ素ナトリウムで直接還元することができない。さらに、この中間体は不安定で、単離時にデハイドレートし易いため、収率が大幅に低下する。
【０００８】
また、一般式ＩＶのイミド化物は１０位でエピマー化し易いため、生産性はさらに低下する。さらに、従来の還元条件、すなわちエチレングリコールまたはメタノールで調製した水素化ホウ素ナトリウムは一般式ＩＩＩのイミド化物に対して効果が十分ではない。
【０００９】
従って、従来の実験条件下では上記の２つの段階すなわちベックマン転位の段階と２種のイミド化物を中間単離して水素化ホウ素ナトリウムで還元する段階とで全収率を３０％以上にするのは難しい。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記の合成法に代わる効率的な方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決する手段】
本発明の対象は、ピリジンを主溶媒として用いた反応媒体中で、下記一般式ＩＩ：
【００１１】
【化８】
【００１２】
の化合物を立体特異的ベックマン転位よって下記一般式ＩＩＩおよびＩＶ：
【００１３】
【化９】
【００１４】
の２つの中間イミド化物を作り、次いで、これらの化合物ＩＩＩおよびＩＶを還元して下記一般式Ｖ：
【００１５】
【化１０】
【００１６】
の化合物を製造する方法において、
還元段階において、ベックマン転位反応の媒体中に生成した上記化合物ＩＩＩおよびＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形の上記イミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出した後に、十分な量のホウ化水素を直接作用させることを特徴とする方法にある。
【００１７】
本発明方法の別の特徴は、還元反応後に生じる一般式Ｖの化合物を反応媒体から単離せずに、この混合物に十分量のアルキル化剤を添加して混合物中で直接Ｎ−アルキル化させて、一般式ＶＩの９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造することにある。
【００１８】
本発明者達は、中間イミド化合物ＩＩＩおよびＩＶをベックマン転位混合物から予め単離せずに、ピリジンとは混和性があるが３'−ジメチルアミノ基をプロトン化したイミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いて反応媒体からピリジンを抽出することによって極めて満足のいく収率で上記化合物を還元できるということを偶然に見出した。
【００１９】
本発明方法は、反応媒体からイミド化物を抽出する従来法とは逆の方法で、イミド化物を含む転位で得られた残留物をジクロロメタンによって水／ジクロロメタン混合物中で分配抽出する。
驚くべきことに、炭化水素を用いることによってイミド化物ＩＶをほとんど分解せずに混合物からピリジンを抽出除去でき、従って、収率および工業規模での実施に不利なイミド化中間体の単離段階を効果的に省略でき、さらに、水および／または有機溶媒中でアルカリ金属ホウ化水素でイミド化中間体を効率的に還元することができる。本発明方法は、全収率値が３０％である従来法に比べて、全収率が著しく向上するという利点がある。
【００２０】
本発明者達はさらに、アルデヒドを添加することで、得られた還元化合物を反応媒体中で直接Ｎ−アルキル化でき、この還元化合物を単離する必要がないということを見出した。
特にＮ−メチル化の場合には、上記の欧州特許第５０８，６９９号で用いられるエシュヴァイラー−クラーク法のクロロホルムおよび蟻酸を使用しないで済み、さらに、温度および時間の点で単純化された条件下で反応が行われるという利点もある。
以下、本発明の方法を下記の反応式を参照してさらに詳細に説明する：
【００２１】
【実施の形態】
【化１１】
【００２２】
【化１２】
【００２３】
反応方法１では、最初に一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムをピリジンベースの媒体中でベックマン転位してイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを生成する。これらは単離しない。
この転位は塩化スルホニル、好ましくは塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化メシルの中から選択される塩化スルホニルを用いて行う。
【００２４】
本発明の好ましい実施例では、一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムを無水ピリジン中で固体またはトルエン等の有機溶媒中の溶液の形をした塩化トシルで処理する。塩化トシルの量は一般に９−（Ｚ）−オキシムに対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量である。上記の有機溶媒は一般に塩化トシルを溶解するのに十分な量で存在する。反応は好ましくは０〜５℃の温度で行う。
【００２５】
反応後、反応媒体中に存在するピリジンおよびその他の有機溶媒とは混和性があるが３'位のジメチルアミノ基がプロトン化されたイミド化中間体は不溶である炭化水素を反応媒体中に添加する。この炭化水素は５〜１５個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の中から選択するのが好ましい。その代表例としてはペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタンが挙げられる。ヘプタンがより好ましい。
【００２６】
次に、反応媒体を静置分離し、ピリジンを含む有機溶媒を含む上側相を除去する。その後、還元反応用の溶媒を残留物に添加する。この還元反応用の溶媒は水および／またはＣ1−Ｃ10アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノールから選択される有機溶媒、またはアミド型の溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または環状ウレア型の溶媒、好ましくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）にすることができる。
【００２７】
次に、ホウ化水素、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリを添加し、反応温度を好ましくは０〜５℃に維持する。ホウ化水素化物の量は還元される化合物に対して一般に３〜１５当量、好ましくは４〜５当量である。
【００２８】
反応後、一般式Ｖのアミンを反応方法１に従って単離するか、反応方法２に従って８ａ位を直接Ｎ−アルキル化する。
アミンＶは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる。
本発明の別の実施例では、一般式Ｖのアミンを十分量のアルデヒドＲ'ＣＨＯ（ここで、Ｒ'は水素原子またはＣ1−Ｃ9アルキルまたはＣ2−Ｃ9アルケニル基）を添加して還元用反応媒体中で直接変換させて下記一般式ＶＩＩの化合物を製造することができる：
【００２９】
【化１３】
（ここで、Ｒ'は上記定義のもの）
【００３０】
アルデヒドとしてはＣ1−Ｃ4アルデヒド、さらに好ましくはホルムアルデヒド、エタナールまたはプロパナールを用いるのが好ましい。
本発明方法のこの実施例では、還元用反応媒体中に含まれるアミンＶを単離せずに、この媒体中にホルムアルデヒドを直接添加する。反応温度は−１０℃から＋３０℃である。反応時間は一般に２時間である。
こうして生成した下記一般式ＶＩの８ａ−Ｎ−メチル化アミンは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる：
【００３１】
【化１４】
【００３２】
従って、本発明方法は、ピリジンベースの媒体中で行われる９−（Ｚ）−オキシムエリスロマイシンＡのベックマン転位反応と、その結果生成したイミド化中間体を単離せずにホウ化水素で還元する反応とを連続的に行うことができるという利点がある。
【００３３】
本発明方法の別の実施例では、還元用反応媒体中で還元された化合物のアルキル化反応、例えばメチル化を単純化された条件下で直接行うことができる。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。実験は全て不活性雰囲気下で行う。
【００３４】
【実施例】
実施例１
反応方法１による固体塩化トシルの添加と水中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．６７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１．３２ｇの塩化トシル（６．９ｍｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去し、再び２０ｍｌのヘプタンを攪拌せずに添加し、次いで、上側相を吸引で除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら１０ｍｌの蒸留水を添加した後、０．４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１．７３ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％、すなわち定量収率は６０％である。
【００３５】
実施例２
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の加と水／イソプロパノール混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に１０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１３．３５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、７０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、６．６ｇの塩化トシル（３４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を４０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で８０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら７０ｍｌの蒸留水と３０ｍｌのイソプロパノールとを添加した後、２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
８．６ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して７５．５％すなわち定量収率は６５％である。
【００３６】
実施例３
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２６０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら２００ｍｌのＤＭＦを添加した後、４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、２０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１８．２５ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６４．６％、すなわち定量収率は５９％である。
【００３７】
実施例４
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／イソプロパノール混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度で２４０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃に維持したまま攪拌しながら１４０ｍｌの水と６０ｍｌのイソプロパノールとを添加した後、５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１３２．５ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。
続いて、２２．８ｇの３５％水性ホルムアルデヒド（２６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、この反応媒体を室温で１時間半放置する。次いで、２０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去し、次いで、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１８．４ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％すなわち定量収率は６８％である。
【００３８】
実施例５
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１５０ｇ、０．１９ｍｏｌ、純度９４％ｗ／ｗ）を入れ、次いで、ピリジン（１０８９ｇ）を加える。得られた溶液を−１０℃に冷却した後、塩化トシル（７６．７ｇ、０．４ｍｏｌ、２．１当量）をトルエン溶液（２８１ｇ）で調製したものを３０分かけて入れる。得られた反応媒体を−８〜−４℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度でヘプタン（１０１１ｇ）を添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。下側の粘性相を攪拌せずに再度ヘプタン（３９３ｇ）で希釈する。続いて上側相を吸引除去する。反応媒体をＤＭＥＵ（１４０．４ｇ）で希釈した後、この溶液を水（１２２７ｇ）で調製した水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．８５当量）溶液に添加する。反応媒体を室温に戻し、この温度で２時間攪拌する。続いて、この混合物をメタノール（３５１．１ｇ）で処理した後、３７％水性ホルムアルデヒド（１４０ｇ、１．７３ｍｏｌ、９．２当量）で処理する。この反応媒体を室温で２時間維持する。次いで、反応媒体を３６％塩酸水溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化する。得られた水相をトルエン（３５５ｇ）で抽出する。次いで水相を３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０に塩基性化する。５０℃のトルエンで２回（２×３５５ｇ）抽出した後、有機相を合わせて５０℃の水（３２２ｇ）で洗浄し、減圧濃縮する。こうして得られた有機相をヘプタンに数回取り、ヘプタン／ピリジン共沸混合物を減圧蒸留して除去する。
１５１ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６５％すなわち定量収率は６０％である。
【発明の分野】
本発明は、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡおよびその８ａ−アルキル化誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
本発明は特に、エリスロマイシン(erythromycine)型のマクロライド抗生物質、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるそのアザマクロライド(aza-Macrolide)誘導体に関するものである：
【０００３】
【化６】
【０００４】
【従来の技術】
この化合物はエリスロマイシンＡから得られ、その合成法は下記の２つの主要段階から成る：
（１）エリスロマイシンＡの９（Ｅ）−オキシムから９（Ｚ）−オキシムに異性化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイクルを作り、
（２）４''位のクラディノーズ（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）基を改質して４''（Ｓ）−ＯＨを４''（Ｒ）−ＮＨ2へ変換する。
【０００５】
本発明は特にこの合成の第１段階に関するもので、下記の一般式ＩＩの９−（Ｚ）オキシムエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ(必要に応じて８ａアルキル化されていてもよい)を直接製造する新規な方法に関するものである。
従来の合成法は下記の図で表すことができる：
【０００６】
【化７】
しかし、この従来法の反応条件は工業的規模で用いることはできない。
すなわち、第１に、従来法の反応条件ではイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを単離する必要があるが、ピリジンが抑制剤となるため、イミド化中間体を含む反応媒体を水素化ホウ素ナトリウムで直接還元することができない。さらに、この中間体は不安定で、単離時にデハイドレートし易いため、収率が大幅に低下する。
【０００８】
また、一般式ＩＶのイミド化物は１０位でエピマー化し易いため、生産性はさらに低下する。さらに、従来の還元条件、すなわちエチレングリコールまたはメタノールで調製した水素化ホウ素ナトリウムは一般式ＩＩＩのイミド化物に対して効果が十分ではない。
【０００９】
従って、従来の実験条件下では上記の２つの段階すなわちベックマン転位の段階と２種のイミド化物を中間単離して水素化ホウ素ナトリウムで還元する段階とで全収率を３０％以上にするのは難しい。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記の合成法に代わる効率的な方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決する手段】
本発明の対象は、ピリジンを主溶媒として用いた反応媒体中で、下記一般式ＩＩ：
【００１１】
【化８】
の化合物を立体特異的ベックマン転位よって下記一般式ＩＩＩおよびＩＶ：
【００１３】
【化９】
の２つの中間イミド化物を作り、次いで、これらの化合物ＩＩＩおよびＩＶを還元して下記一般式Ｖ：
【００１５】
【化１０】
の化合物を製造する方法において、
還元段階において、ベックマン転位反応の媒体中に生成した上記化合物ＩＩＩおよびＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形の上記イミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出した後に、十分な量のホウ化水素を直接作用させることを特徴とする方法にある。
【００１７】
本発明方法の別の特徴は、還元反応後に生じる一般式Ｖの化合物を反応媒体から単離せずに、この混合物に十分量のアルキル化剤を添加して混合物中で直接Ｎ−アルキル化させて、一般式ＶＩの９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造することにある。
【００１８】
本発明者達は、中間イミド化合物ＩＩＩおよびＩＶをベックマン転位混合物から予め単離せずに、ピリジンとは混和性があるが３'−ジメチルアミノ基をプロトン化したイミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いて反応媒体からピリジンを抽出することによって極めて満足のいく収率で上記化合物を還元できるということを偶然に見出した。
【００１９】
本発明方法は、反応媒体からイミド化物を抽出する従来法とは逆の方法で、イミド化物を含む転位で得られた残留物をジクロロメタンによって水／ジクロロメタン混合物中で分配抽出する。
驚くべきことに、炭化水素を用いることによってイミド化物ＩＶをほとんど分解せずに混合物からピリジンを抽出除去でき、従って、収率および工業規模での実施に不利なイミド化中間体の単離段階を効果的に省略でき、さらに、水および／または有機溶媒中でアルカリ金属ホウ化水素でイミド化中間体を効率的に還元することができる。本発明方法は、全収率値が３０％である従来法に比べて、全収率が著しく向上するという利点がある。
【００２０】
本発明者達はさらに、アルデヒドを添加することで、得られた還元化合物を反応媒体中で直接Ｎ−アルキル化でき、この還元化合物を単離する必要がないということを見出した。
特にＮ−メチル化の場合には、上記の欧州特許第５０８，６９９号で用いられるエシュヴァイラー−クラーク法のクロロホルムおよび蟻酸を使用しないで済み、さらに、温度および時間の点で単純化された条件下で反応が行われるという利点もある。
以下、本発明の方法を下記の反応式を参照してさらに詳細に説明する：
【００２１】
【実施の形態】
【化１１】
【化１２】
反応方法１では、最初に一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムをピリジンベースの媒体中でベックマン転位してイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを生成する。これらは単離しない。
この転位は塩化スルホニル、好ましくは塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化メシルの中から選択される塩化スルホニルを用いて行う。
【００２４】
本発明の好ましい実施例では、一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムを無水ピリジン中で固体またはトルエン等の有機溶媒中の溶液の形をした塩化トシルで処理する。塩化トシルの量は一般に９−（Ｚ）−オキシムに対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量である。上記の有機溶媒は一般に塩化トシルを溶解するのに十分な量で存在する。反応は好ましくは０〜５℃の温度で行う。
【００２５】
反応後、反応媒体中に存在するピリジンおよびその他の有機溶媒とは混和性があるが３'位のジメチルアミノ基がプロトン化されたイミド化中間体は不溶である炭化水素を反応媒体中に添加する。この炭化水素は５〜１５個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の中から選択するのが好ましい。その代表例としてはペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタンが挙げられる。ヘプタンがより好ましい。
【００２６】
次に、反応媒体を静置分離し、ピリジンを含む有機溶媒を含む上側相を除去する。その後、還元反応用の溶媒を残留物に添加する。この還元反応用の溶媒は水および／またはＣ1−Ｃ10アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノールから選択される有機溶媒、またはアミド型の溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または環状ウレア型の溶媒、好ましくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）にすることができる。
【００２７】
次に、ホウ化水素、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリを添加し、反応温度を好ましくは０〜５℃に維持する。ホウ化水素化物の量は還元される化合物に対して一般に３〜１５当量、好ましくは４〜５当量である。
【００２８】
反応後、一般式Ｖのアミンを反応方法１に従って単離するか、反応方法２に従って８ａ位を直接Ｎ−アルキル化する。
アミンＶは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる。
本発明の別の実施例では、一般式Ｖのアミンを十分量のアルデヒドＲ'ＣＨＯ（ここで、Ｒ'は水素原子またはＣ1−Ｃ9アルキルまたはＣ2−Ｃ9アルケニル基）を添加して還元用反応媒体中で直接変換させて下記一般式ＶＩＩの化合物を製造することができる：
【００２９】
【化１３】
【００３０】
アルデヒドとしてはＣ1−Ｃ4アルデヒド、さらに好ましくはホルムアルデヒド、エタナールまたはプロパナールを用いるのが好ましい。
本発明方法のこの実施例では、還元用反応媒体中に含まれるアミンＶを単離せずに、この媒体中にホルムアルデヒドを直接添加する。反応温度は−１０℃から＋３０℃である。反応時間は一般に２時間である。
こうして生成した下記一般式ＶＩの８ａ−Ｎ−メチル化アミンは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる：
【００３１】
【化１４】
従って、本発明方法は、ピリジンベースの媒体中で行われる９−（Ｚ）−オキシムエリスロマイシンＡのベックマン転位反応と、その結果生成したイミド化中間体を単離せずにホウ化水素で還元する反応とを連続的に行うことができるという利点がある。
【００３３】
本発明方法の別の実施例では、還元用反応媒体中で還元された化合物のアルキル化反応、例えばメチル化を単純化された条件下で直接行うことができる。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。実験は全て不活性雰囲気下で行う。
【００３４】
【実施例】
実施例１
反応方法１による固体塩化トシルの添加と水中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．６７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１．３２ｇの塩化トシル（６．９ｍｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去し、再び２０ｍｌのヘプタンを攪拌せずに添加し、次いで、上側相を吸引で除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら１０ｍｌの蒸留水を添加した後、０．４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１．７３ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％、すなわち定量収率は６０％である。
【００３５】
実施例２
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の加と水／イソプロパノール混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に１０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１３．３５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、７０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、６．６ｇの塩化トシル（３４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を４０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で８０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら７０ｍｌの蒸留水と３０ｍｌのイソプロパノールとを添加した後、２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
８．６ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して７５．５％すなわち定量収率は６５％である。
【００３６】
実施例３
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２６０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃を維持したまま攪拌しながら２００ｍｌのＤＭＦを添加した後、４ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、２０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１８．２５ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６４．６％、すなわち定量収率は５９％である。
【００３７】
実施例４
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／イソプロパノール混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度で２４０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。
０℃に維持したまま攪拌しながら１４０ｍｌの水と６０ｍｌのイソプロパノールとを添加した後、５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１３２．５ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。
続いて、２２．８ｇの３５％水性ホルムアルデヒド（２６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、この反応媒体を室温で１時間半放置する。次いで、２０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除去し、次いで、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。
１８．４ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％すなわち定量収率は６８％である。
【００３８】
実施例５
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造
アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に（９Ｚ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１５０ｇ、０．１９ｍｏｌ、純度９４％ｗ／ｗ）を入れ、次いで、ピリジン（１０８９ｇ）を加える。得られた溶液を−１０℃に冷却した後、塩化トシル（７６．７ｇ、０．４ｍｏｌ、２．１当量）をトルエン溶液（２８１ｇ）で調製したものを３０分かけて入れる。得られた反応媒体を−８〜−４℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度でヘプタン（１０１１ｇ）を添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去する。下側の粘性相を攪拌せずに再度ヘプタン（３９３ｇ）で希釈する。続いて上側相を吸引除去する。反応媒体をＤＭＥＵ（１４０．４ｇ）で希釈した後、この溶液を水（１２２７ｇ）で調製した水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．８５当量）溶液に添加する。反応媒体を室温に戻し、この温度で２時間攪拌する。続いて、この混合物をメタノール（３５１．１ｇ）で処理した後、３７％水性ホルムアルデヒド（１４０ｇ、１．７３ｍｏｌ、９．２当量）で処理する。この反応媒体を室温で２時間維持する。次いで、反応媒体を３６％塩酸水溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化する。得られた水相をトルエン（３５５ｇ）で抽出する。次いで水相を３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０に塩基性化する。５０℃のトルエンで２回（２×３５５ｇ）抽出した後、有機相を合わせて５０℃の水（３２２ｇ）で洗浄し、減圧濃縮する。こうして得られた有機相をヘプタンに数回取り、ヘプタン／ピリジン共沸混合物を減圧蒸留して除去する。
１５１ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６５％すなわち定量収率は６０％である。
Claims (16)
- 塩化スルホニルの存在下でピリジンを主溶媒として用いた反応媒体中で立体特異的ベックマン転位によって下記一般式ＩＩ：
還元段階で、ベックマン転位反応で媒体中に生成した上記化合物ＩＩＩおよびＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形のイミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である5〜15個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素を用いてピリジンを抽出した後に、十分な量のアルカリ金属ホウ化水素を用いて直接作用させることを特徴とする方法。 - 塩化スルホニルが塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化メシルの中から選択される請求項１に記載の方法。
- 炭化水素がペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタンから選択される請求項１または２に記載の方法。
- 炭化水素がペンタンである請求項３に記載の方法。
- ベックマン転位用媒体中に存在するピリジンを含む有機溶媒を静置分離で除去する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- ベックマン転位用媒体からピリジン等の有機溶媒を除去した後、その残留物に還元反応用溶媒として水を添加する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した後、その残留物に還元反応用溶媒としてＣ1−Ｃ10アルコールまたはＣ 1 −Ｃ 10 アルコーと水との混合物を添加する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- Ｃ 1 −Ｃ 10 アルコールがメタノールまたはイソプロパノールである請求項７に記載の方法。
- ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した後、その残留物に還元反応用溶媒としてアミド溶媒またはアミド溶媒と水との混合物を添加する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- アミド溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項９に記載の方法。
- ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した後、その残留物に還元反応用溶媒として環状ウレア溶媒または環状ウレア溶媒と水との混合物を添加する請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 環状ウレア溶媒が１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）である請求項１１に記載の方法。
- 還元反応を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリを用いて行う請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
- 還元反応で生成する一般式Ｖの化合物を反応媒体から単離せずに、十分な量のアルデヒドＲ'ＣＨＯを添加して媒体中で直接変換させて下記一般式ＶＩＩの化合物を製造する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法：
- アルデヒドとしてＣ1−Ｃ4アルデヒドを用いる請求項１４に記載の方法。
- アルデヒドとしてホルムアルデヒドを用いて下記一般式ＶＩの９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造する請求項１４または１５に記載の方法：
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