JP4402951B2 - エリスロマイシン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、エリスロマイシン化合物をアルキル化する方法を含むエリスロマイシン化合物の製造方法に関する。
【0002】
背景技術
エリスロマイシン化合物である、式:
【化4】
式中、R′は、低級アルキル基を表す、
で示される化合物A(11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール)は、消化管運動促進剤(例えば、デ(N−メチル)−11−デオキシ−N−イソプロピル−12−O−メチル−11−オキソ−8,9−アンヒドロキシエリスロマイシンA 6,9−ヘミアセタール(GM-611)、New Current 7(13), p 19-21, 1996年6月10日号を参照)の合成原料として有用な化合物である。このエリスロマイシン化合物を製造する方法は既に知られている。そのうち、式:
【化5】
で示される化合物B(2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール)から、式:
【化6】
式中、R′は、上記と同義である、
で示される化合物C(2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール)を経由して、上記の化合物Aを製造する方法が、特開平9−100291号(対応米国特許第5959088号)に記載されている。この方法は、水素化ナトリウムの存在下、化合物Bに非プロトン性極性溶媒(実施例ではジメチルホルムアミド)中でメチルトシレートを反応させて化合物Cを生成させた後、脱保護して化合物Aを収率59%(化合物B基準)で得るものである。しかしながら、この方法では、化合物Aの収率が低く、また得られた結晶が着色しており(即ち、純度が低く、品質が悪い)、更に操作が煩雑である等、工業的な製造法としては非実用的であるという問題があった。
【0003】
上記問題点を解決するために、化合物Bのような2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物をアルキル化し、ついで脱保護することによって、化合物Aのような11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物を簡便な方法により、高収率、高純度で得る方法を求めて鋭意研究を行った結果、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物のアルキル化を、塩基の存在下、該化合物に対して特定の量の水を含む反応系内で行うと、アルキル化が高収率、高純度で進行することを発見し、本発明を完成するに至った。
【0004】
発明の開示
本発明は、一般式(1):
【化7】
式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、低級アルキル基を表す、
で示される2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物(化合物1)をアルキル化する方法であって、塩基の存在下、化合物1を、化合物1に対して0.18〜1.05当量の水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させて、一般式(3):
【化8】
式中、Rは、低級アルキル基を表し、R1及びR2は、前記と同義である、
で示される2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物(化合物3)を得ることを特徴とする方法に関する。
【0005】
本発明はまた、上記のアルキル化の後、更に得られた化合物3の2′位のアセチル基及び4″位のホルミル基を除去して、一般式(2):
【化9】
式中、R、R1及びR2は、上記と同義である、
で示される11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物(化合物2)を得る方法にも関する。
【0006】
発明を実施するための最良の形態
上記の本発明の方法を以下の反応スキームにより示す。
【0007】
【化10】
式中、R、R1及びR2は、前記と同義である。
【0008】
本発明の方法によってアルキル化することができる化合物1において、R1及びR2は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、この低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数1〜4のアルキル基を挙げることができる。好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。なかでもR1及びR2がそれぞれメチル基である場合、並びにR1がメチル基であり、R2がイソプロピル基である場合を好ましく挙げることができる。
【0009】
(A)アルキル化工程
本発明の方法においては、アルキル化は、塩基の存在下、化合物1を、化合物1に対して約0.18〜1.05当量の水及び有機溶媒の混合溶媒中で、導入を希望するアルキル基を有するアルキル化剤と反応させる。反応前の反応系に化合物1に対して合計約0.18〜1.05当量の水を存在させて反応させることによってアルキル化を行なうことにより、化合物1の12位の水酸基が所望のアルキル基によってアルキル化された化合物である化合物3が得られる。
【0010】
このアルキル化の工程においては、用途に応じて所望の低級アルキル基を有するアルキル化剤によりアルキル化をすることができる。なかでも具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数1〜6のアルキル基を有するアルキル化剤によるアルキル化をすることができ、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、更に好ましくはメチル基を有するアルキル化剤によるアルキル化をすることができる。
【0011】
アルキル化の工程においては、上述したような所望のアルキル基を有する各種アルキル化剤を用いることができ、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル;ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸;メタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル等のアルキルスルホン酸アルキルエステル;ベンゼンスルホン酸メチル、p−トルエンスルホン酸メチル、p−ブロモベンゼンスルホン酸メチル、p−トルエンスルホン酸エチル等のアリールスルホン酸アルキルエステルを挙げることができる。好ましくはジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステルを使用することができ、更に好ましくはジアルキル硫酸及びアリールスルホン酸アルキルエステル、特に好ましくはジアルキル硫酸を使用することができる。例えばメチル化する場合には、ジメチル硫酸及びp−トルエンスルホン酸メチル、特にジメチル硫酸を好ましく使用することができる。
【0012】
前記アルキル化剤の使用量は、化合物1に対して、好ましくは約1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは約1.0〜1.2倍モルである。
【0013】
アルキル化の工程において、反応前の反応系内に存在させる水の合計量は、化合物1に対して約0.18〜1.05当量、好ましくは約0.18〜0.80当量、更に好ましくは約0.18〜0.70当量である。反応系内に存在させる水の合計量が、上記の範囲外であると、アルキル化の収率は低い。
【0014】
アルキル化の工程において使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを挙げることができるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、更に好ましくは水素化ナトリウムを使用することができる。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【0015】
前記塩基の使用量は、化合物1に対して、好ましくは約1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは約1.0〜1.5倍モルである。
【0016】
アルキル化の工程において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、好ましくはエーテル類を挙げることができ、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどを使用することができ、更に好ましくはテトラヒドロフランを使用することができる。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【0017】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節することができるが、化合物1 1モルに対して、好ましくは約100〜10000ml、更に好ましくは約500〜5000mlである。
【0018】
アルキル化の工程は、例えば、不活性ガス(例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム等)の雰囲気にて、塩基、化合物1、化合物1に対して約0.18〜1.05当量の水、有機溶媒及びアルキル化剤を混合して反応させる等の方法によって行うことができるが、塩基、化合物1、化合物1に対して約0.18〜1.05当量の水及び有機溶媒を一旦混合した後に、アルキル化剤を加えて反応させるのが好ましい。その際の反応温度は、好ましくは約−20〜70℃、更に好ましくは約−10〜20℃であり、反応圧力は特に制限されない。反応時間は、約2〜24時間である。
【0019】
アルキル化の工程によって得られた化合物3は、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができる。しかし、アセチル基及びホルミル基の除去を続けて行う場合には、アルキル化、並びに化合物3のアセチル基及びホルミル基の除去を、アルキル化後の化合物3を単離精製することなく連続して行うワンポット法で行うのが反応の操作上より好ましい。
【0020】
(B)アセチル基及びホルミル基を除去する脱保護の工程
本発明の方法によるアルキル化の後、得られた化合物3の2′位のアセチル基及び4″位のホルミル基を除去する脱保護を行って、化合物2を得ることができる。
【0021】
脱保護の工程は、一般的なアセチル基、ホルミル基の除去方法であれば特に限定されないが、塩基性条件下、溶媒中で行うのが好ましい。
【0022】
脱保護の工程において反応系を塩基性にするために使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸水素ナトリウムを使用することができる。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【0023】
前記塩基の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節することができるが、アルキル化の工程において使用した化合物1に対して、好ましくは約0.1〜20倍モル、更に好ましくは約0.5〜20倍モル、特に好ましくは約0.5〜5倍モルを使用することができる。
【0024】
脱保護工程において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、好ましくは低級アルコール類、又はそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、例えば、メタノール、エタノール、又はそれらと水との混合溶媒を使用することができる。
【0025】
前記溶媒の使用量は、アルキル化工程において使用した化合物1 1モルに対して、好ましくは約100〜10000ml、更に好ましくは約500〜5000mlである。なお、低級アルコール類と水との混合溶媒を使用する場合には、その混合比は、低級アルコール類に対して、好ましくは約0.1〜5倍容量、更に好ましくは約0.5〜3倍容量である。
【0026】
脱保護工程は、例えば、不活性ガス(例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム等)雰囲気にて、化合物3(単離・精製されていていなくてもよい)、塩基、溶媒を混合して反応させる等の方法によって行うことができる。その際の反応温度は、好ましくは約0〜100℃、更に好ましくは約40〜80℃、特に好ましくは約50〜60℃であり、反応圧力は特に限定されない。また反応時間は、約3〜20時間である。
【0027】
上記の脱保護工程によって得られた化合物2は、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができるが、更に引き続き以下の精製工程を行うことによって、更に高純度の化合物2を得ることができる。
【0028】
(C)精製工程
この精製は、上記の脱保護工程で得られた化合物2を飽和炭化水素溶媒中で加熱攪拌することにより行ない、これにより更に高純度の化合物2の結晶を得ることができる。
【0029】
精製工程において使用する飽和炭化水素溶媒としては、好ましくは直鎖状、分岐状又は環状の炭素数5〜12の飽和炭化水素を挙げることができ、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン(以上は各種異性体を含む)、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等を使用することができる。好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、更に好ましくはヘキサンを使用することができる。これら飽和炭化水素溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【0030】
前記飽和炭化水素溶媒の使用量は、アルキル化工程において使用した化合物11モルに対して、好ましくは約100〜10000ml、更に好ましくは約500〜5000mlである。
【0031】
この精製工程は、例えば、上記の脱保護工程において得られた化合物2と飽和炭化水素溶媒を混合し、好ましくは約35〜100℃、更に好ましくは約50〜80℃に加熱して、約0.5〜10時間攪拌する等の方法によって行うことができる。なお、精製された高純度の化合物2の結晶は、濾過後、乾燥することによって、容易に単離することができる。
【0032】
なお、本願発明の方法の出発化合物である一般式(1)で示される化合物1は、特開平9−100291号(対応米国特許第5959088号)に記載の方法、及び当業界において周知の方法により調製することができる。
【0033】
実施例
次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0034】
実施例1
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1、特開平9−100291号に記載の方法により得た)20.0g(25.5mmol)及びテトラヒドロフラン80mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ1582質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、水56μl(3.11mmol)を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、氷浴中で5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム1.33g(33.2mmol)、ジメチル硫酸2.57ml(27.2mmol)の順でゆるやかに滴下し、5〜10℃で4時間アルキル化反応させた。その後、60%水素化ナトリウム102mg(2.55mmol)及びジメチル硫酸0.048ml(0.51mmol)を追加して、2時間アルキル化反応させた。アルキル化反応終了後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加えて15分攪拌した後、酢酸エチル330mlを加えた。次いで、不溶物を濾別し、酢酸エチル層を分液して水200mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、更にヘキサン200mlを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度90%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件1)の2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物3)17.3gを得た(化合物1基準の単離収率:85%)。
【0035】
化合物3の物性値は以下の通りであった。
融点:229〜235℃
FAB-MS;798(MH+)
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm));0.95(3H,t)、2.04(3H,s)、2.26(6H,s)、3.05(3H,s)、3.35(3H,s)、4.52(1H,d)、5.02(1H,d)、5.63(1H,dd)、8.19(1H,d)
【0036】
実施例2
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのフラスコに、実施例1で得られた2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物3)12.0g(15mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液24ml(27mmol)及びメタノール46mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら3.5時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル120ml及び水30mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水60mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン19ml及び10%アンモニア水15mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)9.9gを得た(化合物3基準の単離収率:90%)。
【0037】
化合物2の物性値は以下の通りであった。
融点:197〜199℃
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm));0.93(3H,t)、1.30(3H,s)、1.90〜2.10(1H,dd)、2.34 (6H,s)、2.40〜2.70(4H,m)、3.01〜3.08(4H,m)、3.22(1H,dd)、3.32(3H,s)、3.50〜4.10(5H,m)、4.36(1H,d)、4.95(1H,d)、5.60(1H,d)
【0038】
実施例3
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのフラスコに、窒素雰囲気下、水225μl(12.5mmol)、テトラヒドロフラン110ml及び60%水素化ナトリウム2.98g(74mmol)を加え、17℃で20分攪拌した。次いで、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)45.0g(57.4mmol)及びテトラヒドロフラン25mlを加え、同温度で20分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.30当量であった。その後、ジメチル硫酸5.70ml(60.3mmol)をゆるやかに滴下し、同温度で2時間アルキル化反応させた。
【0039】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液93ml(103mmol)及びメタノール176mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル455ml及び水220mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水220mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン73.1ml及び10%アンモニア水56.3mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)33.7gを得た(化合物1基準の単離収率:81%)。
【0040】
引き続き、前記の純度96%の化合物2とn−ヘキサン160mlを混合し、還流(67℃)させながら30分間、更に5〜15℃で30分間攪拌した。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の化合物2 29.3gを得た(回収率:91%)。
【0041】
化合物2の物性値は以下の通りであった。
融点:197〜199℃
【0042】
実施例4
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、窒素雰囲気下、水149μl(8.27mmol)、テトラヒドロフラン70ml及び60%水素化ナトリウム1.33g(33.5mmol)を加え、17℃で10分攪拌した。次いで、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)20.0g(25.5mmol)及びテトラヒドロフラン10mlを加え、同温度で10分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.66当量であった。その後、ジメチル硫酸2.53ml(26.7mmol)をゆるやかに滴下して同温度で2.5時間アルキル化反応させた。更に、ジメチル硫酸0.048ml(0.51mmol)を追加して1.25時間、60%水素化ナトリウム132mg(2.6mmol)及びジメチル硫酸0.048ml(0.51mmol)を追加して1.5時間、ジメチル硫酸0.048ml(0.51mmol)を追加して1.5時間、60%水素化ナトリウム132mg(2.6mmol)及びジメチル硫酸0.048ml(0.51mmol)を追加して1.5時間アルキル化反応させた。
【0043】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液41ml(45mmol)及びメタノール78mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル200ml及び水100mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水100mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン32.5ml及び10%アンモニア水25.0mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)14.5gを得た(化合物1基準の単離収率:78%)。
【0044】
引き続き、前記の純度96%の化合物2とn−ヘキサン70mlを混合し、還流(67℃)させながら30分間、更に5〜15℃で30分間攪拌した。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の化合物2 12.0gを得た(回収率:86%)。
【0045】
実施例5
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン20ml及び60%水素化ナトリウム730mg(18.3mmol)を加え、29℃で20分攪拌した。次いで、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)11.0g(14.0mmol)及びテトラヒドロフラン13mlを加え、同温度で10分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.37当量であった。その後、ジメチル硫酸1.39ml(14.7mmol)をゆるやかに滴下し、同温度で2時間アルキル化反応させた。
【0046】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液23ml(25mmol)及びメタノール43.3mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(65℃)させながら8時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル111ml及び水30mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水30mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン17.9ml及び10%アンモニア水13.8mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度97%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)7.97gを得た(化合物1基準の単離収率:78%)。
【0047】
実施例6
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)8.03g(10.24mmol)及びテトラヒドロフラン32mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ1330質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、水8μl(0.44mmol)を加えた。次いで、氷浴中で液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム532mg(13.31mmol)を加えて5分間攪拌した後に、水24.1μl(1.34mmol)を加えて10分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.02ml(10.75mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で5時間、60%水素化ナトリウム40.8mg(1.02mmol)及びジメチル硫酸19.4μl(0.20mmol)を追加して、1時間アルキル化反応させた。
【0048】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液17ml(19mmol)及びメタノール31mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル81ml及び水40mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水40mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン13ml及び10%アンモニア水10mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)6.82gを得た(化合物1基準の単離収率:92%)。
【0049】
実施例7
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積5000mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)400g(0.51mol)及びテトラヒドロフラン1600mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ2133質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、室温で水0.11ml(6.1mmol)を加え、氷浴中で液温を0〜10℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム26.5g(633mmol)を加えて5分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、ジメチル硫酸51ml(0.54mol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で2時間アルキル化反応させた。
【0050】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液823ml(909mmol)及びメタノール1560mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル4050ml及び水2000mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水2000mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン650ml及び10%アンモニア水500mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)315.9gを得た(化合物1基準の単離収率:87%)。
【0051】
引き続き、前記の純度98%の化合物2とn−ヘキサン1580mlを混合し、還流(65〜70℃)させながら30分間、更に5〜15℃で30分間攪拌した。得られた結晶を濾過してn−ヘキサン316mlで洗浄した後に乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の化合物2293.8gを得た(回収率:93%)。
【0052】
実施例8
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)10.0g(12.76mmol)及びテトラヒドロフラン90mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン50mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ313質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、氷浴中で液温を9℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム663.5mg(16.59mmol)、水0.135ml(7.49mmol)を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.65当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.27ml(13.4mmol)をゆるやかに滴下して10℃で3時間アルキル化反応させた。
【0053】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液21ml(23mmol)及びメタノール39mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら6時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル100ml及び水50mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン16ml及び10%アンモニア水13mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)6.23gを得た(化合物1基準の単離収率:67%)。
【0054】
実施例9
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)10.0g(12.76mmol)及びテトラヒドロフラン90mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン50mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ350.8質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、室温で水34μl(1.89mmol)を加えて20分間攪拌した後、氷浴中で液温を9℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム664mg(16.6mmol)を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.22当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.27ml(13.4mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で7時間アルキル化反応させた。
【0055】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液21ml(23mmol)及びメタノール39mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら6時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル100ml及び水50mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン16ml及び10%アンモニア水13mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度95%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)7.49gを得た(化合物1基準の単離収率:80%)。
【0056】
実施例10
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)5.0g(6.38mmol)及びテトラヒドロフラン45mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン25mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ185質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、室温で水31μl(1.72mmol)を加えて10分間攪拌した後、氷浴中で液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム332mg(8.29mmol)を加えて5分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.30当量であった。次いで、ジメチル硫酸0.6ml(6.38mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で5時間アルキル化反応させた。
【0057】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液11ml(12mmol)及びメタノール19.5mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら9.5時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル50ml及び水25mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水25mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン8.1ml及び10%アンモニア水6.3mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度95%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)4.25gを得た(化合物1基準の単離収率:92%)。
【0058】
実施例11
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)10.0g(12.76mmol)及びテトラヒドロフラン90mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン50mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ333.9質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、氷浴中で液温を5℃に保ちながら、水52μl(2.89mmol)を加えて5分間攪拌した後、60%水素化ナトリウム740.5mg(18.51mmol)を加えて5分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.2ml(12.96mmol)をゆるやかに滴下して5℃で7時間アルキル化反応させた。
【0059】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液21ml(23mmol)及びメタノール39mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら6時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル100ml及び水50mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン16ml及び10%アンモニア水13mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度94%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)8.23gを得た(化合物1基準の単離収率:92%)。
【0060】
実施例12
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)10.0g(12.76mmol)及びテトラヒドロフラン90mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン50mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ392質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、室温で水52μl(2.89mmol)、20℃で60%水素化ナトリウム664mg(16.59mmol)を加えて攪拌した後に、水30μl(1.66mmol)を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.27ml(13.4mmol)をゆるやかに滴下して20℃で5時間アルキル化反応させた。その後、60%水素化ナトリウム10.4mg(0.26mmol)及びジメチル硫酸0.025ml(0.26mmol)を追加して1時間アルキル化反応させた。
【0061】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液21ml(23mmol)及びメタノール39mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら8時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル100ml及び水50mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン16ml及び10%アンモニア水13mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)7.26gを得た(化合物1基準の単離収率:78%)。
【0062】
実施例13
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)10.0g(12.76mmol)及びテトラヒドロフラン40mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ2088.3質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、氷浴中で0℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム664mg(16.6mmol)を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.41当量であった。次いで、ジメチル硫酸1.27ml(13.4mmol)をゆるやかに滴下して0℃で6時間アルキル化反応させた。その後、60%水素化ナトリウム10.4mg(0.26mmol)及びジメチル硫酸0.025ml(0.26mmol)を追加して1時間アルキル化反応させた。
【0063】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液21ml(23mmol)及びメタノール39mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら8.5時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル100ml及び水50mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン16ml及び10%アンモニア水13mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度97%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)7.55gを得た(化合物1基準の単離収率:81%)。
【0064】
実施例14
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)2.50g(3.19mmol)及びテトラヒドロフラン20mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン10mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ492.18質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。次いで、この溶液に、室温で水19.4μl(1.08mmol)を加えた後、氷浴中で5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム166mg(4.15mmol)を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.43当量であった。次いで、p−トルエンスルホン酸メチル0.51ml(3.38mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で20時間アルキル化反応させた。その後、60%水素化ナトリウム12.8mg(0.32mmol)及びp−トルエンスルホン酸メチル9.6μl(0.063mmol)を追加して1時間アルキル化反応させた。
【0065】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5ml(6mmol)及びメタノール9.8mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら5時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル25ml及び水12.5mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水12.5mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン4.1ml及び10%アンモニア水3.1mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度96%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)1.58gを得た(化合物1基準の単離収率:69%)。
【0066】
実施例15
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)15.0g(19.13mmol)及びテトラヒドロフラン60mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ660質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、水18μl(1.00mmol)を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.18当量であった。次いで、液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム1063mg(26.6mmol)を加えて5分間攪拌した。次いで、ジメチル硫酸1.96ml(20.73mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で4時間アルキル化反応させた。
【0067】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液31ml(35mmol)及びメタノール59mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル152ml及び水38mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水76mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液にアセトン24ml及び10%アンモニア水19mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)12.25gを得た(化合物1基準の単離収率:88%)。
【0068】
実施例16
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)15.0g(19.13mmol)及びテトラヒドロフラン60mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ1100質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.22当量であった。次いで、液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム1065mg(26.6mmol)を加えて5分間攪拌した。次いで、ジメチル硫酸1.96ml(20.73mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で3時間アルキル化反応させた。
【0069】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液31ml(35mmol)及びメタノール59mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら7時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル152ml及び水38mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水76mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液にアセトン24ml及び10%アンモニア水19mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度98%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)12.23gを得た(化合物1基準の単離収率:88%)。
【0070】
比較例1
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた300mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)11.0g(14.0mmol)及びテトラヒドロフラン44mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ324.8質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、水16.5μl(0.92mmol)を加えた。次いで、氷浴中で液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム730mg(18.2mmol)を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.13当量であった。次いで、ジメチル硫酸(1.41)ml(14.9mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で2.5時間、水11μl(0.61mmol)を追加して(この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して0.17当量であった。)4時間アルキル化反応させた。アルキル化反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析(分析条件1)したところ、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物3)が僅か20%程度しか生成していなかったので、アルキル化反応を中断し、続く脱保護反応を行わなかった。
【0071】
比較例2
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた330mlのフラスコに、窒素雰囲気下、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物1)11.0g(14.0mmol)及びテトラヒドロフラン44mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ1102質量ppm(カールフィッシャー水分測定装置による分析値)であった。この溶液に、水220μl(12.2mmol)を加えた。次いで、氷浴中で液温を5℃に保ちながら、60%水素化ナトリウム730mg(18.2mmol)を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物1に対して1.09当量であった。次いで、ジメチル硫酸(1.41)ml(14.9mmol)をゆるやかに滴下して5〜10℃で2.5時間、更に、60%水素化ナトリウム56.1mg(1.40mmol)及びジメチル硫酸26.6μl(0.28mmol)を加え2時間、60%水素化ナトリウム56.1mg(1.40mmol)及びジメチル硫酸26.6μl(0.28mmol)を加え3時間アルキル化反応させた。
【0072】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液23ml(25mmol)及びメタノール43mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流(60〜65℃)させながら8.5時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル111ml及び水58mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン18ml及び10%アンモニア水14mlを加え、室温で1時間、0〜5℃で1時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度92%(高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件2)の11−オキソ−12−メトキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール(化合物2)6.1gを得た(化合物1基準の単離収率:61%)。
【0073】
なお、上記の実施例及び比較例における高速液体クロマトグラフィーの分析条件は、以下の通りである。
【0074】
−分析条件1−
カラム:クロマシル(Kromasil)KR100-5C18
カラム温度:30℃
流出溶媒:アセトニトリル/水/28%アンモニア水(=700/300/3(容量比))
流速:1.0ml/min.
検出波長:215nm
【0075】
−分析条件2−
カラム:エル−カラム(L-column)ODS
カラム温度:25℃
流出溶媒:アセトニトリル/水/28%アンモニア水(=725/275/40(容量比))
流速:1.0ml/min.
検出波長:215nm
【0076】
産業上の利用可能性
本発明により、2′−O−アセチル−4″−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物を高収率、高純度でアルキル化し、更に脱保護することによって、11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物を簡便な方法により、高収率、高純度で得ることができる。
Claims (11)
- 一般式(1):
で示される2’−O−アセチル−4”−O−ホルミル−11−オキソ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物1をアルキル化する方法であって、塩基の存在下、化合物1を、化合物1に対して0.18〜1.05倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させて、一般式(3):
で示される2’−O−アセチル−4”−O−ホルミル−11−オキソ−12−アルコキシ−8,9−アンヒドロエリスロマイシンA 6,9−ヘミケタール化合物3を得ることを特徴とするエリスロマイシン化合物の製造方法。 - R1及びR2が、それぞれメチル基である、請求の範囲第1項に記載の製造方法。
- R1が、メチル基であり、R2が、イソプロピル基である、請求の範囲第1項に記載の製造方法。
- 化合物1を、化合物1に対して0.18〜0.80倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させる、請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項に記載の製造方法。
- 化合物1を、化合物1に対して0.18〜0.70倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させる、請求の範囲第4項に記載の製造方法。
- 有機溶媒がエーテル類である、請求の範囲第1項〜第5項のいずれか1項に記載の製造方法。
- アルキル化剤が、ジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキルエステル及びアリールスルホン酸アルキルエステルから成る群より選択される少なくとも1種である、請求の範囲第1項〜第6項のいずれか1項に記載の製造方法。
- アルキル化剤が、ジアルキル硫酸及びアリールスルホン酸アルキルエステルから成る群より選択される少なくとも1種である、請求の範囲第7項に記載の製造方法。
- アルキル化剤が、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸メチル、p−トルエンスルホン酸メチル、p−ブロモベンゼンスルホン酸メチル及びp−トルエンスルホン酸エチルから成る群より選択される少なくとも1種である、請求の範囲第1項〜第6項のいずれか1項に記載の製造方法。
- アルキル化剤が、ジメチル硫酸及びジエチル硫酸から選択されるジアルキル硫酸である請求の範囲第9項に記載の製造方法。
- アルキル化工程において、塩基、化合物1及び混合溶媒を混合した後に、アルキル化剤を加えて反応させる、請求の範囲第1項〜第10項のいずれか1項に記載の製造方法。
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