ES2249588T3 - Procedimiento para preparar un compuesto de eritromicina. - Google Patents
Procedimiento para preparar un compuesto de eritromicina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de eritromicina que comprende someter el compuesto 1 6, 9- hemicetal de 2¿-O-acetil-4¿¿- O-formil-11-oxo-8, 9- anhidroeritromicina A representado por la fórmula (1): en la que R1 y R2 cada uno de ellos representa un grupo alquilo inferior, a alquilación, en la que el compuesto 1 se hace reaccionar con un agente alquilante en presencia de una base en un disolvente mixto de 0, 18 a 1, 05 equivalentes de agua basándose en la cantidad de compuesto 1 y un disolvente orgánico, proporcionando el compuesto 6, 9- hemiacetal de 2¿-O- acetil-4¿¿-O-formil-11-oxo-12-alcoxi- 8, 9-anhidroeritromicina A (compuesto 3) representado por la fórmula (3): en la que R representa un grupo alquilo inferior, R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Description
Procedimiento para preparar un compuesto de
eritromicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de eritromicina que
contiene un procedimiento de alquilación de un compuesto de
eritromicina.
El compuesto A (6,9-hemicetal de
11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A) que es un compuesto de eritromicina representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa un grupo
alquilo inferior, es un compuesto útil como una materia prima
sintética de un agente gastroprocinético (por ejemplo, véase,
6,9-hemiacetal de
des(N-metil)-11-desoxi-N-isopropil-12-O-metil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (GM-611), New Current 7 (13), páginas 19–21,
publicado el 10 de junio de 1996). Ya se conoce un procedimiento
para producir el compuesto de eritromicina. De éstos, un
procedimiento para producir el compuesto A a partir del compuesto B
(6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A) representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
mediante el compuesto C (hemiacetal
6,9 de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A) representado por la
fórmula:
en la que R' tiene el mismo
significado que se ha definido anteriormente, se ha descrito en la
publicación de patente provisional japonesa Nº 100291/1997 (que
corresponde a la patente de Estados Unidos Nº 5.959.088). Este
procedimiento se hace reaccionar con el compuesto B con tosilato de
metilo en presencia de hidruro sódico en un disolvente polar
aprótico (por ejemplo dimetilformamida) formando el compuesto C, y
después, desproteger el compuesto resultante obteniendo el compuesto
A con un rendimiento de 59% (basándose en el compuesto B). Sin
embargo, en este procedimiento, existen problemas, el rendimiento
del compuesto A es bajo, y el cristal resultante es de color (es
decir, la pureza es baja y la calidad es mala), y adicionalmente la
operación es dificultosa y similar, de manera que es impracticable
como procedimiento de preparación
industrial.
El documento
EP-A-0 643 068 describe un compuesto
representado por la fórmula general [I] o una sal de mismo, siendo
extremadamente reducido en la capacidad de descomposición por el
jugo gástrico comparado con otros derivados de eritromicina
conocidos y teniendo excelente actividad de promoción del movimiento
del tracto digestivo, en la que R_{1} representa hidrógeno o
acilo; R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes entre sí y
cada uno representa hidrógeno, hidroxilo, aciloxi o amino, o como
alternativa R_{2} y R_{3} se combinan juntos para representar =O
o =NOR_{10}, en la que R_{10} representa hidrógeno o alquilo
inferior; R_{4} representa hidrógeno o alquilo inferior; e Y
representa -NR_{5}R_{6} o -N^{+}R_{7}R_{8}R_{9}X^{-},
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden ser
iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno,
alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior,
alquinilo inferior o cicloalquilo, o un grupo heterocíclico de 3 a 7
miembros que contiene oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomo,
y X representa un anión, con tal que un par de R_{5} y R_{6} y
un par de R_{7} y R_{8} se puedan cada uno de ellos combinar con
el átomo de nitrógeno adyacente para representar
azacicloalquilo.
Para solucionar los problemas anteriores, los
presentes inventores han llevado a cabo estudios serios para buscar
un procedimiento que pueda obtener un compuesto
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A tal como el compuesto A con un procedimiento simple y fácil y un
alto rendimiento y alta pureza sometiendo un compuesto
6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A tal como el compuesto B a alquilación, y después, a desprotección.
Como resultado, han encontrado que la alquilación procede con un
alto rendimiento y alta pureza cuando la alquilación del compuesto
6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A se lleva a cabo en presencia de una base en un sistema de
reacción en el que una cantidad específica de agua está contenida
en una cantidad del compuesto, por lo que han completado la
presente invención.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para alquilar el compuesto
6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) representado por la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} cada
uno de ellos representa un grupo alquilo
inferior,
que comprende hacer reaccionar un compuesto 1 con
un agente alquilante en presencia de una base en un disolvente mixto
de 0,18 a 1,05 equivalentes de agua basándose en la cantidad de
compuesto 1 y un disolvente orgánico, obteniendo el compuesto
6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 3) representado por la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo
alquilo inferior, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados
que se han definido
anteriormente.
\newpage
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) representado por la fórmula (2):
en la que R, R^{1}y R^{2}
tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente,
mediante eliminación adicional del grupo acetilo
en la posición 2' y el grupo formilo en la posición 4'' del
compuesto 3 obtenido después de la alquilación anteriormente
mencionada.
Los procedimientos anteriormente mencionados de
la presente invención se muestran mediante el siguiente esquema de
reacción.
en la que R, R^{1}y R^{2}
tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente.
En el compuesto 1 que se puede alquilar de
acuerdo con el procedimiento de la presente invención, R^{1} y
R^{2} son cada uno de ellos un grupo alquilo inferior, y como el
grupo alquilo inferior, se puede mencionar específicamente un grupo
alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono
incluyendo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo y
similares. Puede ser preferiblemente un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo n-propilo y un grupo isopropilo. De
éstos, se prefiere el caso en el que R^{1} y R^{2} sean ambos
grupos metilo, y un caso en el que R^{1} es un grupo metilo y
R^{2} es un grupo isopropilo.
En el procedimiento de la presente invención, la
alquilación se puede llevar a cabo, en presencia de una base, el
compuesto 1 se hace reaccionar con un agente alquilante que tiene un
grupo alquilo que se desea introducir en un disolvente mixto de agua
en una cantidad de aproximadamente 0,18 a 1,05 equivalentes
basándose en la cantidad de compuesto 1 y un disolvente orgánico.
Llevando a cabo la alquilación en presencia de agua en una cantidad
total de aproximadamente 0,18 a 1,05 equivalentes basándose en la
cantidad de compuesto 1 en el sistema de reacción antes de la
reacción, se puede obtener el compuesto 3 que es un compuesto en el
que un grupo hidroxilo en la posición 12 del compuesto 1 se alquilo
mediante un grupo alquilo deseado.
En esta etapa de alquilación, la alquilación se
puede llevar a cabo mediante un agente alquilante que tiene un grupo
alquilo inferior deseado dependiendo del uso. De éstos, la
alquilación se puede específicamente llevar a cabo usando un agente
alquilante que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo, un
grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo
hexilo, y la alquilación se puede llevar a cabo mediante un agente
alquilante preferiblemente teniendo un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo n-propilo o un grupo isopropilo, más
preferiblemente un grupo metilo.
En la etapa de alquilación, se pueden usar
diversos tipos de agentes de alquilación que tienen el grupo alquilo
deseado mencionado anteriormente, y se pueden usar, por ejemplo, un
haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, etc.;
un dialquilsulfato tal como sulfato de dimetilo, distilsulfato,
etc.; un éster alquílico de ácido alquilsulfónico tal como
metanosulfonato de metilo, etanosulfonato de metilo, metanosulfonato
de etilo, etc.; y un éster alquílico de ácido arilsulfónico tal como
bencenosulfonato de metilo, p-toluenosulfonato de
metilo, p-bromobencenosulfonato de metilo,
p-toluenosulfonato de etilo, etc. Se usa
preferiblemente un dialquilsulfato, un éster alquílico de ácido
alquilsulfónico, un ester alquílico de ácido arilsulfónico, más
preferiblemente un dialquilsulfato y un éster alquílico de ácido
arilsulfónico, particularmente preferiblemente un dialquilsulfato.
Por ejemplo, en la metilación a llevar a cabo, se pueden usar
sulfato de dimetilo y p-toluenosulfonato de metilo,
particularmente preferiblemente sulfato de dimetilo.
Una cantidad del agente alquilante anteriormente
mencionado es preferiblemente aproximadamente 1,0 a 5,0 veces de
moles, más preferiblemente aproximadamente 1,0 a 1,2 veces de moles
basándose en la cantidad de compuesto 1.
En la etapa de alquilación, una cantidad total de
agua a estar presente en el sistema de reacción antes de la reacción
es aproximadamente 0,18 a 1,05 equivalentes, preferiblemente
aproximadamente 0,18 a 0,80 equivalentes, más preferiblemente
aproximadamente 0,18 a 0,70 equivalentes basándose en a cantidad de
compuesto 1. Si la cantidad total de agua a estar presente en el
sistema de reacción está fuera del intervalo mencionado
anteriormente, el rendimiento después de la alquilación es bajo.
Como la base a usar en la siguiente etapa de
alquilación, se puede mencionar, por ejemplo, un hidruro de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo tal como hidruro de sodio,
hidruro de potasio, hidruro de calcio, etc.; se pueden usar un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, etc.; y un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido
de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de
potasio, etc., preferiblemente haluro de metal alcalino, más
preferiblemente hidruro de sodio. Estas bases se pueden usar
individualmente o en combinación de dos o más tipos en la
mezcla.
Una cantidad de la base anteriormente mencionada
a usar es preferiblemente aproximadamente 1,0 a 5,0 veces de moles,
más preferiblemente aproximadamente 1,0 a 1,5 veces de moles
basándose en la cantidad del compuesto 1.
El disolvente orgánico a usar en la etapa de
alquilación, no se limita específicamente mientras que no inhiba la
reacción, y se puede mencionar preferiblemente un éter, y, por
ejemplo, se pueden usar éter dietílico, éter diisopropílico, éter
dibutílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc., más
preferiblemente se puede usar tetrahidrofurano. Estos disolventes
orgánicos se pueden usar individualmente o en combinación de dos o
más tipos en mezcla.
Una cantidad del disolvente orgánico
anteriormente mencionado a usar se puede controlar opcionalmente
dependiendo de la uniformidad de la solución de reacción y
posibilidad de agitación de la misma, y se usa preferiblemente en
una cantidad aproximadamente 100 a 10.000 ml, más preferiblemente
aproximadamente 500 a 5.000 ml basándose en 1 mol del compuesto
1.
La etapa de alquilación se puede llevar a cabo,
por ejemplo, en la atmósfera de un gas inerte (por ejemplo,
nitrógeno, argón, helio, etc.), mezclando una base, compuesto 1,
aproximadamente 0,18 a 1,05 equivalentes de agua basándose en la
cantidad del compuesto 1, un disolvente orgánico y un agente de
alquilación para llevar a cabo la reacción, y similares.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo preferiblemente
mezclando una vez una base, compuesto 1, aproximadamente 0,18 a 1,05
equivalentes de agua basándose en la cantidad del compuesto 1 y un
disolvente orgánico, y después, añadiendo una gente alquilante a la
mezcla para llevar a cabo la reacción. Una temperatura de reacción
es en ese momento preferiblemente aproximadamente -20ºC a 70ºC, más
preferiblemente aproximadamente -10ºC a 20ºC, y no está limitada
específicamente una presión de reacción. Un tiempo de reacción es
aproximadamente 2 a 24 horas.
El compuesto 3 obtenido mediante la etapa de
alquilación se puede aislar y purificar después de la finalización
de la reacción de acuerdo con el procedimiento conocido
convencionalmente tal como destilación, recristalización,
cromatografía en columna, etc. Sin embargo, cuando se llevan a cabo
sucesivamente las eliminaciones del grupo el grupo acetilo y el
grupo formilo, la alquilación y eliminaciones del grupo acetilo y
grupo formilo del compuesto 3 se llevan a cabo preferiblemente
mediante un procedimiento en un recipiente en el que el aislamiento
y purificación del compuesto 3 después de la alquilación no se lleva
a cabo en vista de la operación de la reacción.
Después de la alquilación de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención, se lleva a cabo la
desprotección en la que se eliminan el grupo acetilo en la posición
2' y el grupo formilo en la posición 4'' del compuesto obtenido 3
obteniendo el compuesto 2.
La etapa de desprotección no se limita
específicamente mientras que sea un procedimiento de eliminación
general del grupo acetilo y el grupo formilo, y se lleva a cabo
preferiblemente en condiciones básicas en un disolvente.
Como una base a usar para preparar el sistema de
reacción básico en la etapa de desprotección, se puede mencionar,
por ejemplo, carbonato sódico, carbonato ácido de sodio, carbonato
potásico, carbonato ácido de potasio, hidróxido sódico, etc.,
preferiblemente se puede usar carbonato ácido de sodio. Estas bases
se pueden usar individualmente o en combinación de dos o más clases
en mezcla.
Una cantidad de la base anteriormente mencionada
a usar se puede controlar opcionalmente dependiendo de la
posibilidad de agitación de la solución de reacción o posibilidad de
agitación de la misma, y se usa preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a 20 veces de moles, particularmente
preferiblemente aproximadamente 0,5 a 5 veces de moles basándose en
la cantidad de compuesto 1 usada en al etapa de alquilación.
El disolvente a usar en la etapa de
desprotección, no está limitado específicamente mientras que no
interfiera la reacción, y preferiblemente se menciona un alcohol
inferior, o una mezcla de estos alcoholes inferiores y agua, y, se
puede usar, por ejemplo, metanol, etanol, o un disolvente mixtote
éstos con agua.
Una cantidad del disolvente anteriormente
mencionado está preferiblemente entre aproximadamente 100 y 10000
ml, más preferiblemente entre aproximadamente 500 y 5000 ml
basándose en 1 mol del compuesto 1 usado en la etapa de alquilación.
Incidentalmente, cuando se usa un disolvente mixto de un alcohol
inferior y agua, una relación de mezcla está preferiblemente
aproximadamente entre 0,1 y 5 veces el volumen, más preferiblemente
aproximadamente entre 0,5 y 3 veces el volumen basándose en la
cantidad de un alcohol inferior.
La etapa de desprotección se puede llevar a cabo,
por ejemplo, en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno,
argón, helio, etc.), compuesto 3 (que no se puede aislar o
purificar), una base y un disolvente se mezclan y se hacen
reaccionar entre sí, y similares. Una temperatura de reacción en ese
momento está preferiblemente entre aproximadamente 0 y 100ºC, más
preferiblemente entre aproximadamente 40 y 80ºC, particularmente
preferiblemente entre aproximadamente 50 y 60ºC. También, un tiempo
de reacción está entre aproximadamente 3 y 20 horas.
El compuesto 2 obtenido mediante la etapa de
desprotección mencionada anteriormente se puede aislar y purificar
después de la finalización de la reacción, de acuerdo con el
procedimiento convencional tal como destilación, recristalización,
cromatografía en columna, etc., y llevando a cabo la siguiente etapa
de purificación sucesivamente, se puede obtener el compuesto 2 con
una mayor pureza.
Esta purificación se lleva a cabo calentando el
compuesto 2 obtenido en la etapa de desprotección mencionada
anteriormente con agitación en un disolvente hidrocarburo saturado,
en el que se pueden obtener los cristales del compuesto 2 con mayor
pureza.
Como un disolvente hidrocarburo saturado a usar
en al etapa de purificación, se puede mencionar preferiblemente un
hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico que tenga 5 a 12
átomos de carbono, más específicamente, por ejemplo, se pueden usar
pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, nonano, decano
(diversos tipos de isómeros se incluyen en los hidrocarburos
anteriormente mencionados, ciclopentano, ciclohexano, ciclopentano,
etc. Se usa preferiblemente hexano y/o ciclohexano, más
preferiblemente hexano. Estos disolventes hidrocarburos saturados se
pueden usar individualmente o en combinación de dos o más en una
mezcla.
Una cantidad del disolvente hidrocarburo saturado
mencionado anteriormente a usar está preferiblemente entre
aproximadamente 100 y 10000 ml, más preferiblemente entre
aproximadamente 500 y 5000 ml basándose en 1 mol del compuesto 1
usado en al etapa de alquilación.
La etapa de purificación se puede llevar a cabo,
por ejemplo, mediante el procedimiento en el que el compuesto 2
obtenido mediante la etapa de desprotección mencionada anteriormente
y un disolvente hidrocarburo saturado se mezclan, se calientan
preferiblemente entre aproximadamente 35 y 100ºC, más
preferiblemente entra aproximadamente 50 y 80ºC, y agitarse durante
entre aproximadamente 0,5 y 10 horas, etc. Incidentalmente, los
cristales purificados del compuesto 2 con mayor pureza se pueden
fácilmente aislar mediante secado después de filtración.
Incidentalmente, el compuesto 1 representado por
la fórmula (1) que es un material de partida del procedimiento de
acuerdo con la presente invención se puede preparar de acuerdo con
el procedimiento como se describe en la solicitud de patente
provisional japonesa Nº Hei. 9-100291 (que
corresponde a la patente de Estados Unidos Nº 5.959.088), y mediante
un procedimiento bien conocido en este campo de la técnica.
A continuación, la presente invención se explica
específicamente mediante referencia a los ejemplos y ejemplos
comparativos, pero el alcance de la presente invención no está
limitado por éstos.
A un matraz que tiene un volumen interno de 300
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro y un
embudo de adición se cargaron, en una atmósfera de nitrógeno, 20,0 g
(25,5 mmoles) de 6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1, obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito
solicitud de patente provisional japonesa Nº 100291/1997) y 80 ml de
tetrahidrofurano, y la mezcla de hizo uniforme agitando a
temperatura ambiente. Cuando se midió el contenido en agua en el
sistema de esta solución, era 1582 ppm (valor analítico mediante
dispositivo de medición de contenido en agua de Karl Fisher). Se
añadieron 56 \mul (3,11 mmoles) de agua a la solución. El
contenido en agua total en el sistema era 0,43 equivalentes
basándose en la cantidad del compuesto 1. Después, se añadieron
gradualmente gota a gota 1,33 g (33,2 mmoles) de hidruro sodios al
60% y 2,57 ml (27,2 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla en
este orden en un baño de hielo y manteniéndola a 5ºC, llevando a
cabo una reacción de alquilación a entre 5 y 10ºC durante 4 horas.
Después, se añadieron adicionalmente 102 mg (2,55 mmoles) de hidruro
de sodio al 60% y 0,048 ml (0,51 mmoles) de sulfato de dimetilo a la
mezcla llevando a cabo la reacción de alquilación durante 2 horas.
Después de la reacción de alquilación, se añadieron a la mezcla 200
ml de una solución de cloruro amónico acuoso saturado enfriada en
hielo y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, y después,
se añadieron 330 ml de acetato de etilo a la misma. Después, los
materiales insolubles de retiraron por filtración, la fase de
acetato de etilo se recogió mediante separación, se lavaron dos
veces casa vez con 200 ml de agua, y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró
a presión reducida, y adicionalmente se añadieron 200 ml de hexano
al concentrado precipitando cristales. Los cristales obtenidos se
filtraron y se secaron obteniendo 17,3 gramos de
6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 3) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
85%) en forma de cristales blancos con una pureza de 90% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 1).
Las propiedades físicas del compuesto 3 eran como
se mencionan a continuación.
Punto de fusión: 229 a 235ºC.
BAR - EM; 798 (MH +)
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, \delta (ppm)); 0,95
(3H, t), 2,04 (3H, s), 2,26 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,35 (3H, s),
4,52 (1H, d), 5,02 (1H, d), 5,63 (1H, dd), 8,19 (1H, d)
A un matraz que tiene un volumen interno de 200
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro y un
condensador de reflujo se cargaron 12,0 g (15 mmoles) de
6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-metoxi-,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 3, obtenido en el ejemplo 1, 24 ml (27 mmoles) de una
solución saturada de carbonato ácido de sodio y 46 ml de metanol, y
se llevó a cabo una reacción de desprotección bajo reflujo (60 a
65ºC) durante 3,5 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después
de la finalización de de la reacción de desprotección, la mezcla se
concentró a presión reducida, y se añadieron 120 ml de acetato de
etilo y 30 ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se
recogió por separación, se lavó dos veces cada una con 60 ml de agua
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron
19 ml de acetona y 15 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a
entre 0 y 5ºC durante una hora precipitando los cristales. Los
cristales obtenidos se filtraron y se secaron proporcionando 9,9
gramos del 6,9- hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 3:
90%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Las propiedades físicas del compuesto 2 eran como
se mencionan a continuación.
Punto de fusión: 197 a 199ºC.
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, \delta (ppm)); 0,93
(3H, t), 1,30 (3H, s), 1,90 a 2,10 (1H, dd), 2,34 (6H, s), 2,40 a
2,70 (4H, m), 3,01 a 3,08 (4H, m), 3,22 (1H, dd), 3,32 (3H, s), 3,50
a 4,10 (5H, m), 4,36 (1H, d), 4,95 (1H, d), 5,60 (1H, d)
A un matraz que tiene un volumen interno de 500
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 225 \mul
(12,5 mmoles) de agua, 110 ml de tetrahidrofurano y 2,98 g (74
mmoles) de hidruro sódico al 60% en una atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó a 17ºC durante 20 minutos. Después se añadieron a la
mezcla 45,0 g (57,4 mmoles) de 6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-
oxo-8,9-anhidroeritromicina A
(compuesto 1) y 25 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se
agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. El contenido de
agua total en el sistema en este momento era 0,30 equivalentes con
relación al compuesto 1. Después se añadieron gradualmente 5,70 ml
(60,3 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo una
reacción de alquilación a la misma temperatura durante 2 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 93 ml (103 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 176 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (65ºC)
durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 455 ml de acetato de etilo y 220
ml de agua a la mezcla. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 220 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 73,1 ml de
acetona y 56,3 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora,
y a entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los
cristales obtenidos se retiraron por filtración y se secaron
proporcionando 33,7 gramos del 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
81%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Posteriormente, se mezclaron el compuesto 2
anteriormente mencionado con una pureza de 96% y 160 ml de
n-hexano, y la mezcla se agitó a reflujo (67ºC)
durante 30 minutos, y adicionalmente entre 5 y 15ºC durante 30
minutos. Los cristales obtenidos se filtraron y se secaron
proporcionando 29,3 g de compuesto 2 (velocidad de recuperación:
91%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Las propiedades físicas del compuesto 2 eran como
se mencionan a continuación.
Punto de fusión: 197 a 199ºC.
A un matraz que tiene un volumen interno de 200
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 149 \mul
(8,27 mmoles) de agua, 70 ml de tetrahidrofurano y 1,33 g (33,5
mmoles) de hidruro sódico al 60% en una atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó a 17ºC durante 10 minutos. Después, se añadieron a
la mezcla 20,0 g (25,5 mmoles) de 6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 10 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante
se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. El contenido de
agua total en el sistema en este momento era 0,66 equivalentes con
relación al compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a
gota 2,53 ml (26,7 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla
llevando a cabo una reacción de alquilación a la misma temperatura
durante 2,5 horas. Además, se añadieron adicionalmente 0,048 ml
(0,51 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo la
reacción de alquilación durante 1,25 horas, se añadieron
adicionalmente 132 mg (2,6 mmoles) de hidruro sódico al 60% y 0,048
ml (0,51 mmoles) de sulfato de dimetilo a la misma durante 1,5
horas, se añadieron adicionalmente 0,048 ml (0,51 mmoles) de sulfato
de dimetilo a la misma durante 1,5 horas, y se añadieron
adicionalmente 132 mg (2,6 mmoles) de hidruro sódico al 60% y 0,048
ml (0,51 mmoles) de suslfato de dimetilo a la misma durante 1,5
horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 41 ml (45 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 78 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (65ºC)
durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 200 ml de acetato de etilo y 100
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 100 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 32,5 ml de
acetona y 25,0 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora,
y a entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los
cristales obtenidos se filtraron y se secaron proporcionando 14,5
gramos del 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
78%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Posteriormente, se mezclaron el compuesto 2
anteriormente mencionado con una pureza de 96% y 70 ml de
n-hexano, y la mezcla se agitó a reflujo (67ºC)
durante 30 minutos, y adicionalmente entre 5 y 15ºC durante 30
minutos. Los cristales obtenidos se filtraron y se secaron
proporcionando 12,0 g de compuesto 2 (velocidad de recuperación:
86%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 20 ml de
tetrahidrofurano y 730 mg (18,3 mmoles) de hidruro sódico al 60% en
una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 29ºC durante 20
minutos. Después, se añadieron a la mezcla 11,0 g (14,0 mmoles) de
6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 13 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante
se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. El contenido de
agua total en el sistema en este momento era 0,37 equivalentes con
relación al compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a
gota 1,39 ml (14,7 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla
llevando a cabo una reacción de alquilación a la misma temperatura
durante 2 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 23 ml (25 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 43,3 ml de metanol a la
mezcla llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo
(65ºC) durante 8 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de
la finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se
concentró a presión reducida, y se añadieron 111 ml de acetato de
etilo y 30 ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se
recogió mediante separación, se lavó dos veces con 30 ml de agua
cada vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron
17,9 ml de acetona y 13,8 ml de amoníaco acuoso al 10% al
concentrado, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una hora, y a entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando
cristales. Los cristales obtenidos se filtraron y se secaron
proporcionando 7,97 gramos del 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
78%) en forma de cristales blancos con una pureza de 97% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 8,03 g
(10,24 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-
acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 32 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 1330 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). A la solución se
añadieron 8 \mul (0,44 mmoles) de agua. Después, se añadieron 532
mg (13,31 mmoles) de hidruro sódico al 60% a la solución mientras se
mantenía una temperatura del líquido a 5ºC en un baño de hielo, y
después de agitación durante 5 minutos, se añadieron 24,1 \mul
(1,34 mmoles) de agua a la solución y la solución se agitó durante
10 minutos. El contenido de agua total en el sistema en este momento
era 0,43 equivalentes con relación al compuesto 1. Después se
añadieron gradualmente gota a gota 1,02 ml (10,75 mmoles) de sulfato
de dimetilo a la solución llevando a cabo una reacción de
alquilación a entre 5 y 10ºC durante 5 horas, y se añadieron
adicionalmente 40,8 g (1,02 mmoles) de hidruro sódico al 60% y 19,4
\mul (0,20 mmoles) de sulfato de dimetilo a la solución llevando a
cabo la reacción de alquilación durante una hora.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 17 ml (19 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 31 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 81 ml de acetato de etilo y 40 ml
de agua a la mezcla de reacción. La fase de acetato de etilo se
recogió mediante separación, se lavó dos veces con 40 ml de agua
cada vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron
13 ml de acetona y 10 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a
entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales
obtenidos se filtraron y se secaron produciendo 6,82 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
92%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 5000
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 400 mg
(0,51 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 1600 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 2133 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). A la solución se
añadieron 0,11 ml (6,1 mmoles) de agua a temperatura ambiente, y se
añadieron a la solución 26,5 g (633 mmoles) de hidruro sódico al 60%
mientras se mantenía la temperatura del líquido a entre 0 y 10ºC en
un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos.
El contenido en agua del sistema en este momento era 0,43
equivalentes con relación al compuesto 1. Después se añadieron
gradualmente gota a gota 51 ml (0,54 moles) de sulfato de dimetilo a
la solución llevando a cabo una reacción de alquilación a entre 0 y
10ºC durante 2 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 823 ml (909 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 1560 ml de metanol a la
solución llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60
a 65ºC) durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después
de la finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se
concentró a presión reducida, y se añadieron 4050 ml de acetato de
etilo y 2000 ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo
se recogió mediante separación, se lavó dos veces con 2000 ml de
agua cada vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después
de la filtración, la mezcla se concentró a presión reducida, se
añadieron 650 ml de acetona y 500 ml de amoníaco acuoso al 10% al
concentrado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora, y a entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los
cristales obtenidos se filtraron y se secaron produciendo 319,5
gramos del 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
87%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Posteriormente, se mezclaron el compuesto 2
anteriormente mencionado con una pureza de 98% y 1580 ml de
n-hexano, y la mezcla se agitó a reflujo (65 a 70ºC)
durante 30 minutos, y entre 5 y 15ºC durante 30 minutos. Los
cristales obtenidos se filtraron y se lavaron con 316 ml de
n-hexano, y se secaron proporcionando 293,8 g de
compuesto 2 (velocidad de recuperación: 93%) en forma de cristales
blancos con una pureza de 98% (valor analítico mediante
cromatografía líquida de alta resolución, condición analítica
2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 10,0 g
(12,76 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 90 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 50 ml de tetrahidrofurano se retiraron mediante
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 313 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 663,5 ml (16,59 mmoles) de hidruro sódico al
60% y 0,135 ml de agua mientras se mantenía la temperatura del
líquido a 9ºC en un baño de hielo y se agitó la mezcla. El contenido
en agua del sistema en este momento era 0,65 equivalentes con
relación al compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a
gota 1,27 ml (13,4 mmoles) de sulfato de dimetilo a la solución
llevando a cabo una reacción de alquilación a 10ºC durante 3
horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 21 ml (23 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 39 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 6 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron 16 ml de
acetona y 13 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a entre 0
y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 6,23 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
67%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 10,0 g
(12,76 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-
acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 90 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 50 ml de tetrahidrofurano se retiraron mediante
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 350,8 ppm (valor analítico mediante dispositivo
de medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 34 \mul (1,89 mmoles) de agua a temperatura
ambiente, la mezcla se agitó durante 20 minutos, y se añadieron 664
mg (16,6 mmoles) de hidruro sódico al 60% mientras se mantenía la
temperatura del líquido a 9ºC en un baño de hielo y se agitó la
mezcla. El contenido en agua del sistema en este momento era 0,22
equivalentes con relación al compuesto 1. Después se añadieron
gradualmente gota a gota 1,27 ml (13,4 mmoles) de sulfato de
dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de alquilación a
entre 5 y 10ºC durante 7 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 21 ml (23 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 39 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 6 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 16 ml de
acetona y 13 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a entre 0
y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 7,49 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
80%) en forma de cristales blancos con una pureza de 95% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 50 ml
equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 5,0 g
(6,38 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 45 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 25 ml de tetrahidrofurano se retiraron mediante
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 185 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 31 \mul (1,72 mmoles) de agua a temperatura
ambiente, y después de agitación durante 10 minutos, se añadieron a
la mezcla 332 mg (8,29 mmoles) de hidruro sódico al 60% mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC en un baño de hielo y se
agitó la mezcla durante 5 minutos. El contenido en agua del sistema
en este momento era 0,30 equivalentes con relación al compuesto 1.
Después se añadieron gradualmente gota a gota 0,6 ml (6,38 mmoles)
de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de
alquilación a entre 5 y 10ºC durante 5 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 11 ml (12 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 19,5 ml de metanol a la
mezcla llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a
65ºC) durante 9,5 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después
de la finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se
concentró a presión reducida, y se añadieron 50 ml de acetato de
etilo y 25 ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se
recogió mediante separación, se lavó dos veces con 25 ml de agua
cada vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron
8,1 ml de acetona y 6,3 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a
entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales
obtenidos se filtraron y se secaron produciendo 4,25 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
92%) en forma de cristales blancos con una pureza de 95% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 10,0 g
(12,76 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 90 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 50 ml de tetrahidrofurano se retiraron mediante
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 333,9 ppm (valor analítico mediante dispositivo
de medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 52 \mul (2,89 mmoles) de agua mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC en un baño de hielo, y
después de agitar durante 5 minutos, se añadieron 740,5 mg (18,51
mmoles) de hidruro sódico al 60% a la mezcla y la mezcla resultante
se agitó durante 5 minutos. El contenido en agua del sistema en este
momento era 0,43 equivalentes con relación al compuesto 1. Después
se añadieron gradualmente gota a gota 1,2 ml (12,96 moles) de
sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de
alquilación a 5ºC durante 7 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 21 ml (23 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 39 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 6 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 16 ml de
acetona y 13 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a 0 a 5ºC
durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos se
filtraron y se secaron produciendo 8,23 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
92%) en forma de cristales blancos con una pureza de 94% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 10,0 g
(12,76 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 90 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 50 ml de tetrahidrofurano se retiraron mediante
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 392 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 52 \mul (2,89 mmoles) de agua a temperatura
ambiente y 664 mg (16,59 mmoles) de hidruro sódico al 60% a 20ºC, y
después de agitar la mezcla, se añadieron 30 \mul (1,66 mmoles) de
agua a la mezcla resultante. El contenido en agua del sistema en
este momento era 0,43 equivalentes con relación al compuesto 1.
Después se añadieron gradualmente gota a gota 1,27 ml (13,4 moles)
de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de
alquilación a 20ºC durante 5 horas. Después, se añadieron 10,4 mg
(0,26 mmoles) de hidruro sódico al 60% y se añadieron adicionalmente
0,025 ml (0,26 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a
cabo una reacción de alquilación durante una hora.
\newpage
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 21 ml (23 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 39 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 8 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 16 ml de
acetona y 13 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a entre 0
y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 7,26 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
78%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 100
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 10,0 g
(12,76 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 40 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 2088,3 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 664 mg (16,6 mmoles) de hidruro sódico al 60%
mientras se mantenía la temperatura del líquido a 0ºC en un baño de
hielo, y se agitó la mezcla. El contenido en agua del sistema en
este momento era 0,41 equivalentes con relación al compuesto 1.
Después se añadieron gradualmente gota a gota 1,27 ml (13,4 moles)
de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de
alquilación a 0ºC durante 6 horas. Después, se añadieron 10,4 mg
(0,26 mmoles) de hidruro sódico al 60% y se añadieron adicionalmente
0,025 ml (0,26 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla llevando a
cabo una reacción de alquilación durante una hora.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 21 ml (23 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 39 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 8,5 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 50
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 16 ml de
acetona y 13 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y a entre 0
y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 7,55 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
81%) en forma de cristales blancos con una pureza de 97% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 25 ml
equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 2,50 g
(3,19 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 20 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme, y después, 10 ml de tetrahidrofurano se retiraron por
destilación. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de
esta solución, era 492,18 ppm (valor analítico mediante dispositivo
de medición de contenido en agua de Karl Fisher). Después, a la
solución se añadieron 19,4 \mul (1,08 mmoles) de agua a
temperatura ambiente, y después, 166 mg (4,15 mmoles) de hidruro
sódico al 60% mientras se mantenía la temperatura del líquido a 5ºC
en un baño de hielo, y se agitó la mezcla. El contenido en agua del
sistema en este momento era 0,43 equivalentes con relación al
compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a gota 0,51 ml
(3,38 moles) de p-toluenosulfonato de metilo a la
mezcla llevando a cabo una reacción de alquilación a entre 5 y 10ºC
durante 20 horas. Después se añadieron adicionalmente 12,8 mg (0,32
moles) de hidruro de sodio al 60% y 9,6 \mul (0,063 mmoles) de
p-toluenosulfonato de metilo a la mezcla llevando a
cabo una reacción de alquilación durante una hora.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 5 ml (6 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 9,8 ml de metanol a la
mezcla, y llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo
(60 a 65ºC) durante 5 horas en una atmósfera de gas nitrógeno.
Después de la finalización de la reacción de desprotección, la
mezcla se concentró a presión reducida, y se añadieron 25 ml de
acetato de etilo y 12,5 ml de agua al concentrado. La fase de
acetato de etilo se recogió mediante separación, se lavó dos veces
con 12,5 ml de agua cada vez y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de la filtración, la mezcla se concentró a presión
reducida, se añadieron 4,1 ml de acetona y 3,1 ml de amoníaco acuoso
al 10% al concentrado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora, y a entre 0 y 5ºC durante 1 hora precipitando
cristales. Los cristales obtenidos se filtraron y se secaron
produciendo 1,58 gramos del 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
69%) en forma de cristales blancos con una pureza de 96% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 200
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 15,0 g
(19,13 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 60 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 660 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). A la solución se
añadieron 18 \mul (1,00 mmoles) de agua. El contenido en agua del
sistema en este momento era 0,18 equivalentes con relación al
compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a gota 1063 mg
(26,6 moles) de hidruro sódico al 60% a la mezcla mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC y la mezcla resultante se
agitó durante 5 minutos. Después se añadieron gradualmente gota a
gota 1,96 ml (20,73 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla
llevando a cabo una reacción de alquilación a entre 5 y 10ºC durante
4 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 31 ml (35 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 59 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 152 ml de acetato de etilo y 38
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 76 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 24 ml de
acetona y 19 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a entre 0
y 5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 12,23 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
88%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
A un matraz que tiene un volumen interno de 200
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 15,0 g
(19,13 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 60 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 1100 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). El contenido en agua
del sistema en este momento era 0,22 equivalentes con relación al
compuesto 1. Después se añadieron gradualmente gota a gota 1065 mg
(26,6 moles) de hidruro sódico al 60% a la mezcla mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC y la mezcla resultante se
agitó durante 5 minutos. Después se añadieron gradualmente gota a
gota 1,96 ml (20,73 mmoles) de sulfato de dimetilo a la mezcla
llevando a cabo una reacción de alquilación a 5-10ºC
durante 3 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 31 ml (35 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 59 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 7 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 152 ml de acetato de etilo y 38
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 76 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 24 ml de
acetona y 19 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a 0 a 5ºC
durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos se
filtraron y se secaron produciendo 12,23 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
88%) en forma de cristales blancos con una pureza de 98% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Ejemplo comparativo
1
A un matraz que tiene un volumen interno de 300
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 11,0 g
(14,0 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 44 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 324,8 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). A la solución se
añadieron 16,5 \mul (0,92 mmoles) de agua. Después, se añadieron
730 mg (18,2 moles) de hidruro sódico al 60% a la mezcla mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC en un baño de hielo. El
contenido en agua total en el sistema en este momento era 0,13
equivalentes con relación al compuesto 1. Después se añadieron
gradualmente gota a gota 1,41 ml (14,9 mmoles) de sulfato de
dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de alquilación
entre 5 y 10ºC durante 2,5 horas, y se añadieron a la mezcla
gradualmente 11 \mul (0,61 mmoles) de agua. (El contenido en agua
total en el sistema en este momento era 0,17 equivalentes con
relación al compuesto 1) llevando a cabo una reacción de alquilación
durante 4 horas. Después de la finalización de la reacción de
alquilación, cuando se analizó la mezcla de reacción mediante
cromatografía líquida de alta resolución (condición analítica 1),
se formó únicamente el 20% o así de 6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina,
(compuesto 3) y de este modo, se detuvo la reacción de alquilación y
no se llevó a cabo una reacción de desprotección posterior.
Ejemplo comparativo
2
A un matraz que tiene un volumen interno de 330
ml equipado con un dispositivo de agitación, un termómetro, un
condensador de reflujo y un embudo de adición se cargaron 11,0 g
(14,0 mmoles) de 9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 1) y 44 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente haciéndola
uniforme. Cuando se midió el contenido en agua en el sistema de esta
solución, era 1102 ppm (valor analítico mediante dispositivo de
medición de contenido en agua de Karl Fisher). A la solución se
añadieron 220 \mul (12,2 mmoles) de agua. Después, se añadieron
730 mg (18,2 moles) de hidruro sódico al 60% a la mezcla mientras se
mantenía la temperatura del líquido a 5ºC en un baño de hielo. El
contenido en agua total en el sistema en este momento era 1,09
equivalentes con relación al compuesto 1. Después se añadieron
gradualmente gota a gota 1,41 ml (14,9 mmoles) de sulfato de
dimetilo a la mezcla llevando a cabo una reacción de alquilación a
entre 5 y 10ºC durante 2,5 horas, y se añadieron a la misma
adicionalmente 56,1 mg (1,40 mmoles) de hidruro sódico al 60% y 26,6
\mul (0,28 mmoles) de sulfato de dimetilo llevando a cabo la
reacción durante 2 horas, y se añadieron a la misma 56,1 mg (1,40
mmoles) de hidruro sódico al 60% (26,6 \mul (0,28 mmoles) de
sulfato de dimetilo llevando a cabo la reacción durante 3 horas.
Después de la finalización de la reacción de
alquilación, se añadieron 23 ml (25 mmoles) de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido de sodio y 43 ml de metanol a la mezcla
llevando a cabo una reacción de desprotección a reflujo (60 a 65ºC)
durante 8,5 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de la
finalización de la reacción de desprotección, la mezcla se concentró
a presión reducida, y se añadieron 111 ml de acetato de etilo y 58
ml de agua al concentrado. La fase de acetato de etilo se recogió
mediante separación, se lavó dos veces con 50 ml de agua cada vez y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración,
la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron 18 ml de
acetona y 14 ml de amoníaco acuoso al 10% al concentrado, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y entre 0 y
5ºC durante 1 hora precipitando cristales. Los cristales obtenidos
se filtraron y se secaron produciendo 6,1 gramos del
6,9-hemicetal de
11-oxo-12-metoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 2) (rendimiento aislado basándose en el compuesto 1:
61%) en forma de cristales blancos con una pureza de 92% (valor
analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución,
condición analítica 2).
Incidentalmente, las condiciones analíticas para
la cromatografía líquida de alta resolución en los ejemplos y
ejemplos comparativos mencionados anteriormente son como sigue.
- Condición analítica 1
-
Columna: Kromasil KR100 - 5C18
Temperatura de columna: 30ºC.
Eluyente: acetonitrilo/agua/amoníaco acuoso al
28% (= 700/300/3 (relación de volumen))
Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda de detección: 215 nm
- Condición analítica 2
-
Columna: columna L ODS
Temperatura de columna: 25ºC.
Eluyente: acetonitrilo/agua/amoníaco acuoso al
28% (= 725/275/40 (relación de volumen))
Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda de detección: 215 nm
De acuerdo con la presente invención, un
compuesto 6,9-hemicetal de
11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A se puede obtener con un alto rendimiento y alta pureza mediante un
procedimiento sencillo y fácil alquilando el compuesto
6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A con alto rendimiento y alta pureza y después mediante
desprotección.
Claims (13)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
eritromicina que comprende someter el compuesto 1
6,9-hemicetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-8,9-anhidroeritromicina
A representado por la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} cada
uno de ellos representa un grupo alquilo
inferior,
a alquilación, en la que el compuesto 1 se hace
reaccionar con un agente alquilante en presencia de una base en un
disolvente mixto de 0,18 a 1,05 equivalentes de agua basándose en la
cantidad de compuesto 1 y un disolvente orgánico, proporcionando el
compuesto 6,9-hemiacetal de
2'-O-acetil-4''-O-formil-11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A (compuesto 3) representado por la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo alquilo inferior,
R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente.
\newpage
2. El procedimiento de preparación de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que después de alquilación, un grupo
acetilo en la posición 2 y un grupo formilo en la posición 4'' del
compuesto 3 se retiran adicionalmente proporcionando el compuesto 2
6,9-hemiacetal de
11-oxo-12-alcoxi-8,9-anhidroeritromicina
A representado por la fórmula (2):
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen los mismos significados como se han definido en la
reivindicación
1.
3. El procedimiento de preparación de acuerdo con
la reivindicación 2, en el que la alquilación y retirada del grupo
acetilo y el grupo formilo del compuesto 3 se llevan a cabo sin
aislar y purificar el compuesto formado.
4. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} y
R^{2} son cada uno un grupo metilo.
5. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es
un grupo metilo, y R^{2} es un grupo isoppropilo.
6. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto
1 se hace reaccionar con el agente alquilante en un disolvente mixto
de agua en una cantidad de 0,18 a 0,80 equivalentes con relación a
la cantidad del compuesto 1 y un disolvente orgánico.
7. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto
1 se hace reaccionar con el agente alquilante en un disolvente mixto
de agua en una cantidad de 0,18 a 0,70 equivalentes con relación a
la cantidad del compuesto 1 y un disolvente orgánico.
8. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el
disolvente orgánico es un éter.
9. El procedimiento de preparación de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente
alquilante es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido
por sulfato de dialquilo, alquilsulfonato de alquilo y arilsulfonato
de alquilo.
10. El procedimiento de preparación de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el
agente alquilante es al menos uno seleccionado entre el grupo
constituido por dialquilsulfato y arilsulfonato de alquilo.
11. El procedimiento de preparación de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el
agente alquilante es al menos uno seleccionado entre el grupo
constituido por sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo,
metanosulfonato de metilo, etanosulfonato de metilo, metanosulfonato
de etilo, bencenosulfonato de metilo,
p-toluenosulfonato de metilo, bencenosulfonato de
p-bromometilo y toluenosulfonato de
p-etilo.
12. El procedimiento de preparación de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el
agente alquilante es dialquilsulfato seleccionado entre sulfato de
dimetilo y sulfato de dietilo.
13. El procedimiento de preparación de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la
reacción se lleva a cabo añadiendo el agente alquilante después de
mezclar la base, el compuesto 1 y el disolvente mixto en la etapa de
alquilación.
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