TW201920106A - 製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法 - Google Patents

製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201920106A
TW201920106A TW107131434A TW107131434A TW201920106A TW 201920106 A TW201920106 A TW 201920106A TW 107131434 A TW107131434 A TW 107131434A TW 107131434 A TW107131434 A TW 107131434A TW 201920106 A TW201920106 A TW 201920106A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
chlorine
Prior art date
Application number
TW107131434A
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯托弗 薛特
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW201920106A publication Critical patent/TW201920106A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本發明關於製備式(I)化合物之方法 其中R代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基、氟或氯、R1代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基，及X代表氟或氯；該方法係藉由將式(II)化合物 在第一步驟A)與式R’MgY(III)化合物反應，其中R’代表C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基；及Y代表氯或溴；及在步驟B)中與式(IV)之酐反應 且該式(I)化合物視需要進一步反應成式(VI)之三唑衍生物

Description

製備1-[6-鹵-3-吡啶基]酮之方法
本發明關於製備1-[6-鹵-3-吡啶基]酮之方法及視需要地進一步使此等酮反應成三唑衍生物之方法。本發明進一步關於1-[6-鹵-3-吡啶基]酮及3-溴-6-氯-2-(三氟甲基)吡啶。
已知1-[6-鹵-3-吡啶基]酮為合成作物保護領域中有用的化合物之有價值的中間物。WO 2017/029179 A1揭示個別的三唑化合物及許多合成彼等之途徑。該等途徑之一在WO 2017/029179 A1中以方法B提及且包含1-[6-鹵-3-吡啶基]酮之合成，其以數個步驟轉化成三唑衍生物。根據該方法B，1-[6-鹵-3-吡啶基]酮係藉由將二鹵化吡啶衍生物轉化成格任亞(Grignard)化合物及隨後將此等格任亞化合物與醯基氯反應成所欲酮而形成。醯化步驟係在觸媒的存在下進行，特別為選自氯化銅、氯化鋁或氯化鋰之觸媒。儘管此程序提供到達標的酮之入口，但是其具有特定的缺點。必然存在的催化劑需要承擔催化劑的高成本及不方便移除。特別地，若使用銅觸媒，則需要採取移除及安全的沈積任何銅殘餘物之額外步驟，以確保此等殘餘物不進入環境中。而且，需要進一步改進產率以容許以工業規模有效的合成。
因此，本發明之目的係提供合成1-[6-鹵-3-吡啶基]酮之改進方法。
驚訝地發現1-[6-鹵-3-吡啶基]酮可藉由將二鹵化吡啶衍生物轉化成格任亞試劑及將該等試劑與醯基酐(acyl anhydride)進一步反應而以高產率且不需要添加任何觸媒而合成。
據此，本發明之目的為製備式(I)化合物之方法 其中R 代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基、氟或氯；R1 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基；及X 代表氟或氯；該方法之特徵在於將式(II)化合物 其中R和X係如式(I)中所定義；在第一步驟A)中與式(III)化合物反應R’MgY (III)，其中R’ 代表C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基；及Y 代表氯或溴；且將所得產物在步驟B)中與式(IV)之酐反應 其中R1 係如式(I)中所定義。
在步驟A)中，將式(II)化合物與格任亞試劑反應。格任亞試劑係以式(III)代表。然而，如熟習此項技術者概括已知，格任亞化合物在不同的鎂化合 物之間經歷溶劑依賴性平衡，其可以所謂的史蘭克(Schlenck)平衡說明。根據式(III)之格任亞試劑的史蘭克平衡可如下以流程例證：2 R'MgY(R')2Mg+MgY2 (R')2Mg * MgY2
此外，已知常用於與格任亞試劑反應的溶劑分子(特別為醚，諸如二乙醚或THF)可添加至格任亞試劑之鎂中，由此形成醚化物。因此，式(III)不僅包含如所述之結構，且亦包含起因於史蘭克平衡以及各個溶劑加成物之結構。
關於格任亞試劑之結構的概括訊息，亦參見Milton Orchin,Journal of Chemical Education,Volume 66,Number 7,1999，第586至588頁。
式(I)提供根據本發明之程序可獲得的酮之概括定義。在上下文所示之式(I)的較佳基團定義於下文給出。該等定義適用於攜有各個基團的式(I)之最終產物且同樣適用於所有的析出物及中間物。
R 較佳地代表C1-C2-鹵烷基或C1-C2-鹵烷氧基。
R 更佳地代表C1-鹵烷基。
R 更佳地代表CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2或OCH2F。
R 最佳地代表CF3。
R1 較佳地代表C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基、苯基、苯甲基、苯基乙烯基或苯基乙炔基。
R1 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、CF3、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH。
R1 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基。
R1 更佳地代表甲基或乙基。
R1 最佳地代表甲基。
X 最佳地代表氯。
R’ 較佳地代表C1-C4-烷基或C2-C6-環烷基。
R’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基。
R’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
R’ 最佳地代表異丙基。
Y 最佳地代表氯。
然而，在上文以概括術語給出或在較佳的範圍內陳述之基團定義及解釋亦可依要求彼此組合，亦即包括在介於特定的範圍與較佳的範圍之間。該等同時適用於最終產物與相應的前驅物及中間物。另外，個別的定義可能不適用。
優先選擇為那些其中基團中之各者具有上述較佳的定義之例子。
特別優先選擇為那些其中基團中之各者具有上述更佳及/或最佳的定義之例子。
因此，特別佳的是製備式(Ia)化合物之方法 該方法之特徵在於將式(IIa)化合物 在第一步驟A)中與式(III)化合物反應R’MgY (III)，其中R’ 代表C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基，較佳為異丙基；及Y 代表氯或溴，較佳為氯；且將所得產物在步驟B)中與式(IVa)之酐反應
如上文所述，式(I)化合物為合成作物保護領域中有用的化合物之有價值的中間物，特別為WO 2017/029179 A1中所揭示之三唑化合物。
因此，在特別的態樣中，本發明提及一方法，其中式(I)化合物係如上述方式合成且進一步反應成式(VI)之三唑衍生物 其中R和R1係如式(I)中所定義；R4 代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基或五氟-λ6-硫烷基；及m 為整數且為0、1、2、3、4或5；該方法之特徵在於式(I)化合物成為式(VI)之三唑衍生物的反應包含下列步驟：步驟C)：將式(I)化合物與式(VII)之酚衍生物 其中R4和m係如式(VI)中所定義；在鹼的存在下反應成式(VIII)化合物 其中R、R1、R4和m係如式(VI)中所定義；步驟D)：將式(VIII)化合物與鹵化三甲基氧化鋶(sulfoxonium)、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶反應成式(IX)之環氧化物 其中R、R1、R4和m係如式(VI)中所定義；及步驟E)：將式(IX)化合物與1H-1,2,4-三唑在鹼的存在下反應成式(VI)之三唑衍生物。
R4 較佳地代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基或五氟-λ6-硫烷基。
R4 更佳地代表CF3、OCF3、Br、Cl或五氟-λ6-硫烷基。
R4 更佳地代表在苯基部分的4位置上之CF3、OCF3、Br、Cl或五氟-λ6-硫烷基。
R4 最佳地代表Br或Cl，較佳地在苯基部分的4位置上。
m 較佳為1、2或3。
m 更佳為1或2。
m 最佳為為1。
式(II)化合物可藉由建立之合成途徑輕易地取得。然而，式(II)化合物較佳地藉由將式(V)化合物 其中R 係如式(I)中所定義；與氯化氫在三氧化二氮或有機亞硝酸酯的存在下反應而製備。
較佳地使用氣態氯化氫。這意指氯化氫係以氣態添加且在特定的反應條件下維持在氣態。
反應較佳地在從0至30℃之溫度及從0.5至2巴之壓力下進行。
此反應較佳地在溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自二氯甲烷、三 氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、環己烷、甲基環己烷、庚烷、己烷、三氟甲基苯、4-氯-三氟甲基苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、乙酸、三氟乙酸、硝苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二噁烷、乙腈、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物，更佳地選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環己烷、硝苯、氯苯、二噁烷、三氟甲基苯、4-氯-三氟甲基苯、2-甲基四氫呋喃、乙酸、環丙基甲醚及其混合物。
有機亞硝酸酯較佳地選自亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯，亞硝酸異丙酯、硝酸異丁酯和亞硝酸三級丁酯。較佳為亞硝酸三級丁酯。
在上式中所給出之符號的定義中，使用一般代表下列取代基之集合術語：定義C1-C6-烷基包含在此就烷基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及亦於各例子中包含所有的異構性戊基和己基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-3-甲基丙基，特別為丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基乙基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、3-甲基戊基。較佳的範圍為C1-C4-烷基，諸如甲基、乙基、異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基。定義C1-C2-烷基包含甲基和乙基。
定義鹵素包含氟、氯、溴和碘。
經鹵素取代之烷基(例如以鹵烷基(halogenalkyl)、鹵烷基(halogenoalkyl)或鹵烷基(haloalkyl)提及，例如C1-C4-鹵烷基或C1-C2-鹵烷基)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C1-C4-烷基或 C1-C2-烷基。C1-C4-鹵烷基較佳地代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二(氟甲基)-乙基、1-氯丁基。C1-C2-鹵烷基較佳地代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基。
單或多氟化C1-C4-烷基代表經一或多個氟取代基取代之如上文定義之例如C1-C4-烷基。單或多氟化C1-C4-烷基較佳地代表氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二(氟甲基)-乙基、1-甲基-3-三氟甲基丁基、3-甲基-1-三氟甲基丁基。
定義C2-C6-烯基包含在此就烯基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、三級丁烯基及亦於各例子中包含所有的異構性戊烯基、己烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-丁烯基。經鹵素取代之烯基(以C2-C6-鹵烯基提及)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C2-C6-烯基。
定義C2-C6-炔基包含在此就炔基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、二級丁炔基、三級丁炔基及亦於各例子中包含所有的異構性戊炔基、己炔基。經鹵素取代之炔基(以C2-C6-鹵炔基提及)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C2-C6-炔基。
定義C3-C8-環烷基包含具有3至8個碳環員的單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
在根據本發明之方法的步驟A)中，可形成格任亞化合物，其係以式 (II-Gr)及/或(II-Br)代表 其中R、X和Y係如上文所述方式定義。
如上文所述關於式(III)之格任亞試劑，格任亞化合物通常在不同的鎂化合物之間經歷溶劑依賴性平衡，其可以所謂的史蘭克平衡說明。上述各個標註就實際情況適用於式(II-Gr)和(II-Br)化合物。
通常可整理來自步驟A)的所得反應產物，例如以便於分離、濃縮、稀釋或純化格任亞化合物或其溶液或懸浮液。然而，較佳的是進行步驟A)和步驟B)而無需任何處理，如分離或純化來自步驟A)的所得反應產物。特別佳的是添加來自步驟A)的所得反應混合物至式(IV)之酐中。
步驟A)和步驟B)較佳地在非質子性溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯及其混合物，更佳為四氫呋喃、甲苯及其混合物。
步驟A)和步驟B)較佳地在-30℃至50℃，較佳為-10℃至10℃之溫度下進行。
式(II)化合物與式(III)化合物較佳地以1：0.8至1：1.5，更佳地以1：0.9至1：1.4，更佳地以約1：1至1：1.3，最佳地以1：1至1：1.1之莫耳比反應。
式(III)之格任亞試劑較佳地以非質子性溶劑中的溶液，特別地以四氫呋喃中的溶液，特別佳地以四氫呋喃中的1.0至3.0莫耳溶液使用。
式(III)之格任亞試劑典型地以非質子性溶劑(較佳為四氫呋喃)中的溶液添加至含有式(II)化合物及非質子性溶劑(較佳為甲苯)的反應容器或燒瓶中。
式(II)化合物及式(IV)之酐的莫耳比較佳為1：1至1：2，更佳為1：1.05至1：1.8，更佳為1：1.1至1：1.5，最佳為1：1.1至1：1.3。
步驟A)和步驟B)較佳地在無水條件下進行，較佳地在氬氣氛圍下。
步驟B)較佳地在沒有銅觸媒的存在下進行，更佳地在沒有任何觸媒的 存在下。甚至更佳的是亦沒有觸媒存在於步驟A)中。
來自步驟B)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水及/或氯化銨飽和水溶液淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為甲苯)萃取，且將合併的有機相清洗(較佳地以NaCl飽和水溶液)，乾燥(較佳地經硫酸鎂)且過濾。將所得式(I)化合物溶液直接用於根據本發明之方法的步驟C)中。亦有可能分離式(I)化合物，較佳地藉由蒸發有機溶劑，較佳地在減壓下。根據本發明之方法得到高產率的式(I)化合物。然而，若要求時，式(I)化合物可以已知的技術進一步純化，例如蒸餾或層析術。
步驟C)係在鹼的存在下進行。該等鹼較佳地包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、二級丁醇鈉或三級丁醇鈉或甲醇鉀、乙醇鉀、正或異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、二級丁醇鉀或三級丁醇鉀；及亦包括鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物，更佳地選自NaOMe、KOMe、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。特別佳的鹼為KOMe。
酚鹽親核劑可藉由使用上述鹼而現場產生或自式(VII)之酚衍生物及鹼製備且可能地在反應之前分離。當使用NaOMe或KOMe作為較佳的鹼 以達成此製備時，則所產生的MeOH通常與所有或一部分的任何存在的溶劑一起蒸餾出。
步驟C)較佳地在非質子性溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲基異丁酮、甲基乙酮、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物。步驟C)更佳地在甲基異丁酮、甲基乙酮、甲苯或其混合物的存在下進行。反應最佳地在甲苯的存在下進行。
反應在適合的觸媒存在下更快完成。因此，步驟C)較佳地在觸媒的存在下進行，較佳為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。觸媒較佳地以式(I)化合物的量為基礎計從1至20莫耳%的量存在。
在步驟C)中所使用的試劑較佳地在室溫(23℃)下混合。在試劑混合之後，較佳地溫度增加。步驟C)較佳地在從30℃至150℃，較佳地在50℃至100℃之升溫下進行。
來自步驟C)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水及/或氯化銨飽和水溶液淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為甲苯)萃取，且將合併的有機相清洗(較佳地以NaCl飽和水溶液)，乾燥(較佳地經硫酸鎂)且過濾。可將所得式(VIII)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑而獲得的粗製產物直接用於根據本發明之方法的步驟D)中。然而，若要求時，式(VIII)化合物可以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
在步驟D)中，式(VIII)化合物係藉由與鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶，較佳為氯化三甲基氧化鋶、氯化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶反應而轉化成式(IX)之環氧化物。有可能分開製備鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶，然後於步驟D)中使用。然而，亦有可能現場製備該試劑，例如來自二甲硫醚與硫酸二甲酯之混合物的甲基硫酸三甲基鋶，較佳地在鹼的存在下，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫 酸三甲基鋶的使用量較佳為以每1莫耳式(VIII)化合物計1.1至2.5，特別為1.2至2，更佳為1.3至1.6莫耳當量。
較佳地使用甲基硫酸三甲基鋶。特別佳地使用甲基硫酸三甲基鋶水溶液，較佳為含有38至40重量%，較佳為38至39.5重量%，更佳為38至39.0重量%之甲基硫酸三甲基鋶的水溶液。
步驟D)較佳地在-30℃至50℃，較佳地在-10℃至40℃，特別佳地在20℃至40℃之溫度下進行。
步驟D)較佳地在水、二甲硫醚或彼之混合物的存在下進行。
該步驟較佳地在鹼的存在下進行。鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，鹼更佳為KOH。
來自步驟D)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為三級丁基甲醚)萃取。可將所得式(IX)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑及其他的有機組分而獲得的粗製產物直接用於根據本發明之方法的步驟E)中。然而，若需要時，式(IX)化合物可以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
步驟E)係在鹼的存在下進行。該等鹼較佳地包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、二級丁醇鈉或三級丁醇鈉或甲醇鉀、乙醇鉀、正或異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、二級丁醇鉀或三級丁醇鉀；及亦包括鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜 雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，更佳地選自KOH、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。
在此步驟特別的具體例中，使用1H-1,2,4-三唑之鈉或鉀鹽作為鹼。該鈉或鉀鹽可藉由將1H-1,2,4-三唑與鈉或鉀鹼反應而製備，該鈉或鉀鹼較佳地分別選自NaOH、NaH和Na-醇鹽或KOH和K-醇鹽。
步驟E)較佳地在有機溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯、正丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物，更佳地在正丁醇的存在下。
步驟E)較佳地在20℃至150℃，較佳地在120℃至150℃，特別佳地在120℃至140℃之溫度下進行。
來自步驟E)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序處理。較佳地在反應完成之後，將所有的揮發性化合物在減壓下蒸發且將殘餘物再溶解於適合的有機溶劑中，如乙酸乙酯。添加水且pH(室溫)以引入強酸(如濃縮水性氫氯酸)調整至約6。將水相以適合的有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取，且將合併的有機相乾燥(較佳地經硫酸鎂)。較佳地移除有機溶劑且將所得粗製產物以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
根據本發明之方法的每一步驟之反應時間係取決於反應規模及反應溫度而不等，但是通常介於幾分鐘(例如5分鐘)與48小時之間。
若沒有另外其他的限定，則根據本發明之方法步驟通常係在標準壓力下(1大氣壓)進行。然而，亦有可能在升壓或減壓下操作。
本發明特別有用於生產式(I)化合物 其中R 代表CF3； R1 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；及X 代表氟或氯。
較佳為式(I)化合物，其中R 代表CF3；R1 代表甲基；及X 代表氯。
特別有用的析出物為式(IIa)化合物
本發明係以下列實施例例證。然而，本發明不限於該等實施例。
實施例 實施例1：
在氬氣毯下，將89克3-溴-6-氯-2-(三氟甲基)吡啶(336,6毫莫耳)添加至200毫升甲苯中，將混合物冷卻至-5℃且逐滴添加iPrMgCl(在THF中的1.7M溶液，336,6毫莫耳，1當量)，同時維持內溫在-5℃。在第二容器中，將200毫升甲苯添加至38.5毫升乙酸酐(41.7克，404毫莫耳，1.2當量)中。將第一容器中的格任亞溶液在冷卻下添加至含有乙酸酐的第二容器中，同時保持內溫在-5℃至0℃。在該溫度下攪拌1小時(h)之後，將反應以150毫升在水中的氯化銨飽和溶液淬滅。將相分離且將水相以甲苯萃取兩次。將合併的有機相以NaCl飽和溶液清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以給出80.7克1-[6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮，具有82%純度(87.9%產率)。
比較例1：
根據自WO 2017/029179 A1已知的方法B，在氬氣毯下，將20克3-溴-6-氯-2-(三氟甲基)吡啶(75.5毫莫耳)添加至50毫升甲苯中，將混合物冷 卻低於-5℃且經60分鐘逐滴添加iPrMgCl(在THF中的1.7M溶液，75.5毫莫耳，1當量)，同時維持內溫低於-5℃。在第二容器中，將40毫升甲苯添加至0.37克氯化銅(I)(3.7毫莫耳，0.05當量)中且引入6.45毫升乙醯氯(7.1克，90.6毫莫耳，1.2當量)。將第一容器中的格任亞溶液在冷卻下添加至含有乙酸酐的第二容器中，同時保持內溫低於10℃。在該溫度下攪拌30分鐘之後，將反應以水中的氯化銨飽和溶液(50毫升)淬滅。將相分離且將水相以甲苯萃取兩次。將合併的有機相以水清洗兩次及以NaCl飽和溶液清洗兩次，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以給出16.28克1-[6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮，具有78%純度(74.7%產率)。
此實施例顯示自WO 2017/029179 A1已知的方法B在標的化合物之產率及純度方面比不上根據本發明之方法。

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法 其中R 代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基、氟或氯；R1 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基；及X 代表氟或氯；該方法之特徵在於將式(II)化合物 其中R和X係如式(I)中所定義；在第一步驟A)中與式(III)化合物反應R’MgY (III)，其中R’ 代表C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基；及Y 代表氯或溴；且將該所得產物在步驟B)中與式(IV)之酐反應 其中R1 係如式(I)中所定義。
  2. 根據請求項1之方法，其中R代表C1-C2-鹵烷基或C1-C2-鹵烷氧基。
  3. 根據請求項1及2中至少一項之方法，其中R代表CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2或OCH2F，較佳為CF3。
  4. 根據請求項1至3中至少一項之方法，其中R1代表C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基、苯基、苯甲基、苯基乙烯基或苯基乙炔基。
  5. 根據請求項1至4中至少一項之方法，其中R1代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基，較佳為甲基。
  6. 根據請求項1至5中至少一項之方法，其中X代表氯。
  7. 根據請求項1至6中至少一項之方法，其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，較佳為異丙基。
  8. 根據請求項1至7中至少一項之方法，其中Y代表氯。
  9. 根據請求項1至8中至少一項之方法，其中進行步驟A)和步驟B)而無需分離或純化來自步驟A)的所得反應產物。
  10. 根據請求項1至9中至少一項之方法，其中步驟A)和步驟B)係在非質子性溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲苯及彼之混合物。
  11. 根據請求項1至10中至少一項之方法，其中該方法係在-30℃至50℃，較佳地在-10℃至10℃之溫度下進行。
  12. 根據請求項1至11中至少一項之方法，其中該式(II)化合物與該式(III)化合物係以1：0.8至1：1.5，較佳為1：1至1：1.1之莫耳比反應。
  13. 根據請求項1至12中至少一項之方法，其中式(II)化合物及式(IV)之酐的該莫耳比為1：1至1：2，較佳為1：1.1至1：1.3。
  14. 根據請求項1至13中至少一項之方法，其中該式(II)化合物係藉由將式(V)化合物 其中R係如請求項1至3中任一項所定義；與氯化氫在三氧化二氮或有機亞硝酸酯(nitrite)的存在下反應而製備。
  15. 根據請求項1至14中至少一項之方法，其中將式(I)化合物進一步反應成式(VI)之三唑衍生物 其中R和R1係如請求項1至5中任一項所定義；R4 代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基或五氟-λ6-硫烷基；及m 為整數且為0、1、2、3、4或5；該方法之特徵在於 使該式(I)化合物成為該式(VI)之三唑衍生物的反應包含下列步驟：步驟C)：將該式(I)化合物與式(VII)之酚衍生物 其中R4和m係如式(VI)中所定義；在鹼的存在下反應成式(VIII)化合物 其中R、R1、R4和m係如式(VI)中所定義；步驟D)：將該式(VIII)化合物與鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶反應成式(IX)之環氧化物 其中R、R1、R4和m係如式(VI)中所定義；及步驟E)：將該式(IX)化合物與1H-1,2,4-三唑在鹼的存在下反應成式(VI)之三唑衍生物。
TW107131434A 2017-09-11 2018-09-07 製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法 TW201920106A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17190359 2017-09-11
??17190359.4 2017-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201920106A true TW201920106A (zh) 2019-06-01

Family

ID=59846483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107131434A TW201920106A (zh) 2017-09-11 2018-09-07 製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201920106A (zh)
WO (1) WO2019048526A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017026791B1 (pt) * 2015-06-17 2021-02-23 Basf Agro B.V processos para a preparação de compostos
TN2018000054A1 (en) 2015-08-14 2019-07-08 Bayer Cropscience Ag Triazole derivatives, intermediates thereof and their use as fungicides.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019048526A1 (en) 2019-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6513178B2 (ja) ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法
TW201107303A (en) Process for the production of benzofurans
ES2417315T3 (es) Procedimiento para la preparación de amidas de ácidos carboxílicos de pirazol
US20200283401A1 (en) Novel method for preparing (2r)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxane-4-yloxy)ethane-1-ol compound, and intermediate used therein
WO2016161826A1 (zh) 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
KR100339310B1 (ko) 농업용으로 유용한 화학적 중간체
JP2017025014A (ja) ベンゾオキサゾール化合物の製造方法
TW201920106A (zh) 製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法
TW202019883A (zh) 用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物
JPWO2012105263A1 (ja) アミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
EP3181545B1 (en) Process for the preparation of ospemifene
CA2154215A1 (en) Process for preparation of fluorinated beta-keto ester
TW201936597A (zh) 製備經取代之（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）醇類之方法
JP6998957B2 (ja) ３－置換２－ビニルフェニルスルホネート類を製造する方法
JP4568404B2 (ja) ピラゾールカルボン酸エステル誘導体の製造法
JP3268459B2 (ja) アセトフェノン類の製造法
JP2012056906A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
US9745281B2 (en) Method for the synthesis of 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3,-diol compounds
JP2009269848A (ja) 多官能含フッ素アルコールの製造方法
TW202311275A (zh) 烷基矽烷氧取代苄基化合物之製造方法
WO2020120284A1 (en) Preparation of 6-halo-2-(haloalkyl)-3-acylpyridines and intermediates therefor
JP4402951B2 (ja) エリスロマイシン化合物の製造方法
JP2017043561A (ja) イソチアゾール−５−メタノール化合物の製造方法
JP5034277B2 (ja) ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法
JP4396025B2 (ja) ４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法