JPWO2012105263A1 - アミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
は、除草剤の合成中間体であることが知られている(特許文献1、2及び3参照)。
(1)ニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体である中間体[Va]のニトロ基を先に還元することにより、(2−アミノフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンに代表されるアミノフェニルピリミジニルケトン誘導体である中間体[Vb]を経由する2工程のルートと、
(2)ニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体である中間体[Va]のカルボニル基を先に還元することにより、(2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールに代表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体である中間体[VIIa]を経由する2工程のルートとが一般式で記載されている。
で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を経由する、つまり、特許文献1及び特許文献3に参考例で具体的に記載されている製造方法における、カルボニル基及びニトロ基の還元の順番を変えることにより、同時に、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を提供することにより、上記課題の解決が可能であることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
(式中、Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、Rはアルコキシメチル基を示す。)
で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体のカルボニル基を還元することにより、一般式(2)
(式中、X、Rは前記と同じ意味を示す。)
で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を製造した後、このアルコール誘導体を還元することを特徴とする、一般式(3)
(式中、Rは前記と同じ意味を示す。)
で表されるアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
まず、本発明製造方法の原料として用いる、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体について説明する。
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン、
(5−ブロモ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−フルオロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−ヨード−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン、
(5−ブロモ−3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−クロロ−3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−エトキシメチル−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−エトキシメチル−5−ヨード−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−プロポキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン、
(5−ブロモ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−クロロ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−フルオロ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−ヨード−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−クロロ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−フルオロ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−ヨード−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ブトキシトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−ブトキシメチル−5−クロロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−ブトキシメチル−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−ブトキシメチル−5−ヨード−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−sec−ブトキシメチル−5−クロロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン、
(3−tert−ブトキシメチル−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン
を挙げることができる。
続いて、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体のカルボニル基を還元することによる、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造工程について説明する。
当工程の反応には、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体のカルボニル基を還元できればいかなる還元剤を用いても良く、具体的には金属水素化物を例示することができるが、これに限定されるものではない。
当反応に還元剤として使用できる金属水素化物としては、具体的には例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、又はボラン・テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物;水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物;トリエチルシラン又はトリクロロシラン等の水素化ケイ素化合物等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。尚、これらの金属水素化物等の還元剤は、単独で又は2種以上を任意の割合で混用しても良い。
当反応における還元剤の使用モル比は、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体(原料化合物)に対して反応が充分に進行する範囲であれば良いが、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0.1〜10.0モル、好ましくは0.2〜10.0モル、より好ましくは0.25〜5モル、更に好ましくは0.25〜3.0モル、特に好ましくは0.25〜1.5モルの範囲を例示することができる。
当反応において、水素化ホウ素化合物を用いる場合にはアルコールを用いることが好ましい。当反応に用いるアルコールとしては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールに代表されるC1〜C6アルカノール;エチレングリコールに代表されるC1〜C6アルカンジオール等を挙げることができる。これらのアルコールは単独で又は任意の割合で用いても良い。尚、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、メタノール、エタノールの使用が好ましく、メタノールの使用がより好ましい。
当反応における、アルコールの使用モル比は、反応が充分に進行する範囲であれば良いが、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体(原料化合物)に対して、通常0.01モル以上、好ましくは0.1〜20.0モル、より好ましくは0.1〜10.0モル、更に好ましくは0.1〜5.0モルの範囲を例示することができる。但し、後述する溶媒を兼ねてアルコールを使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるためには溶媒を用いることが好ましい。
溶媒量としては、反応系の撹拌が充分にできる量であれば良いが、一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0〜20L、好ましくは0.1〜10L、より好ましくは0.3〜2.0L、更に好ましくは0.5〜1.5Lの範囲を例示することができる。
当反応の反応温度としては、−10℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示することができるが、−10℃〜30℃の範囲が好ましく、−10℃〜20℃の範囲がより好ましく、−5℃〜10℃の範囲が更に好ましい。
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは1時間〜48時間を例示することができ、更に好ましくは1時間〜30時間を例示することができる。
続いて、上述のごとく一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体より製造される、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体について説明する。尚、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体は新規化合物である。
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール、
(5−ブロモ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−フルオロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−ヨード−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール、
(5−ブロモ−3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−クロロ−3−エトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−エトキシメチル−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−エトキシメチル−5−ヨード−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)メタノール、
(5−ブロモ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−クロロ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−フルオロ−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−ヨード−2−ニトロ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−クロロ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−フルオロ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−ヨード−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ブトキシトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−ブトキシメチル−5−クロロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−ブトキシメチル−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−ブトキシメチル−5−ヨード−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−ブロモ−3−イソプロポキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(3−sec−ブトキシメチル−5−クロロ−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(5−フルオロ−3−tert−ブトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール
を挙げることができる。
続いて、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を還元することによる、一般式(3)で表されるアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造工程について説明する。
当工程の反応には、Xが水素原子のときは一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体のニトロ基を還元できれば、或いは、Xがハロゲン原子のときは一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体のニトロ基とハロゲン原子を還元できれば、いかなる還元反応を用いても良いが、当反応に用いる還元反応としては、還元剤として鉄粉に代表される金属を用いる還元反応、或いは、パラジウム触媒を用いる還元反応が、特殊な反応装置や高圧の水素等は必要がなく、好ましい。
(金属)
還元剤として金属を用いる還元反応において、還元剤として使用できる金属としては、当該反応が可能な金属であれば何れでも構わず、鉄、亜鉛、スズ又は銅等を例示することができ、これらに限定されるものではないが、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性、価格等の観点から鉄の使用が好ましい。
当反応における、鉄粉に代表される還元剤としての金属の使用量は、反応が充分に進行する量であれば良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0.5〜50.0モル、好ましくは0.5〜20.0モル、より好ましくは2.0〜5.0モル、更に好ましくは2.0〜4.0モル、特に好ましくは2.0〜3.0モルの範囲を例示することができる。尚、還元剤としての金属の理論量は2当量であり、理論量程度の還元剤を使用することにより、還元剤に由来する廃棄物量を低減することができる。
還元剤として鉄粉に代表される金属を用いる上記還元反応には、他にいかなる試剤を用いても良いが、好ましくは塩を用いる。
当反応における塩の使用モル比は、反応が充分に進行する範囲であれば何れでも良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0.01〜50.0モル、好ましくは0.01〜10.0モル、より好ましくは0.05〜5.0モル、更に好ましくは0.1〜3.0モル、特に好ましくは0.1〜1.0モルの範囲を例示することができる。
(遊離のカルボン酸)
還元剤として鉄粉に代表される金属を用いる当該還元反応は、特許文献1等の従来技術と異なり、酢酸等の遊離のカルボン酸に代表される酸を仕込むことなくニトロ基の還元が十分に進行する。言い換えれば、実質的に中性の反応条件下にニトロ基の還元が十分に進行する。従って、酸性の廃液を排出したり、又、これを中和したりする必要がないために、環境負荷を低減することができる。
還元剤として鉄粉に代表される金属を用いる当該還元反応には、水又はアルコール類を用いることが好ましい。当反応に用いることができるアルコール類としては、当反応に用いることができる溶媒として後述するアルコール類を例示することができる。
当反応における、水又はアルコール類の使用モル比は、反応が充分に進行する範囲であれば良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)に対して、通常0モル以上、好ましくは0.01モル以上、より好ましくは0.01〜2000モル、更に好ましくは1〜100モル、特に好ましくは5〜20モルの範囲を例示することができる。但し、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、上記例示の範囲に拘わらず、大過剰量を用いても差し支えない。
還元剤として鉄粉に代表される金属を用いる当反応は、無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行させるために溶媒を用いることが好ましい。
溶媒量としては、反応系の撹拌が充分にできる量であれば良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0〜10L、好ましくは0.05〜10L、より好ましくは0.1〜5L、更に好ましくは0.2〜2L、特に好ましくは0.2〜1.5Lの範囲を例示することができる。
当反応の反応温度としては、通常0℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは0℃〜150℃、より好ましくは20℃〜100℃、更に好ましくは40℃〜100℃、特に好ましくは60〜100℃の範囲を例示することができる。
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは1時間〜48時間を例示することができ、更に好ましくは1時間〜30時間を例示することができる。
(パラジウム触媒)
当該還元反応に用いるパラジウム触媒としては、当該反応が可能なパラジウム触媒であれば何れでも構わないが、具体的には例えば、パラジウムカーボン、パラジウム担持アルミナ、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム等のパラジウム触媒を挙げることができる。
当反応におけるパラジウム触媒は、反応が充分に進行する量であれば良いが、その使用量は、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール(原料化合物)に対して、モル比(金属パラジウム換算)で、通常0.00001〜1.0モル、好ましくは0.0001〜0.1モル、より好ましくは0.005〜0.1モル、更に好ましくは0.005〜0.05モル、特に好ましくは0.005〜0.03モルの範囲を例示することができる。
パラジウム触媒を用いる当該還元反応には還元剤(水素源)を用いる。当反応に用いる還元剤としては、当反応が可能な還元剤であればいずれでも構わないが、具体的には例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム若しくはギ酸カリウム等のギ酸塩、又はギ酸メチル若しくはギ酸エチル等のギ酸エステルのギ酸化合物;水素;水素化ホウ素ナトリウム等のホウ素水素化物;水素化リチウムアルミニウム等のアルミニウム水素化物;メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができる。
当反応における還元剤(水素源)の使用モル比は、反応が充分に進行する量であれば良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モル、より好ましくは1〜6モルの範囲を例示することができる。但し、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。
パラジウム触媒を用いる当該還元反応において、還元剤に水素を用いるときは、水素の圧力は特に限定されないが、工業的な要望から高圧の水素ではなく、常圧の水素の使用が好ましい。
パラジウム触媒を用いる当該還元反応において還元剤に水素を用いるときは、目的の反応が進行すれば、他にいかなる試剤を用いても良いが、Xがハロゲン原子であるときには好ましくは塩基性物質を用いる。
当反応におけるカルボン酸塩等の塩基性物質の使用モル比は、反応が充分に進行する範囲であれば何れでも良いが、一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0.5〜10モル、好ましくは1〜5モル、より好ましくは1〜2モルの範囲を例示することができる。
当反応は反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いることができる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はエチレングリコール等のアルコール類;水;N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)、アセトニトリル又はプロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類;トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素;ジフェニルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒;ペンタン又はヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性、価格等の観点から好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はエチレングリコール等のアルコール類又は水を用いることが良く、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール又は水を用いることが良く、更に好ましくはメタノール又は水を用いることが良く、メタノールを溶媒として用いると特に好ましい。尚、溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
溶媒量としては、反応系の撹拌が充分にできる量であれば良いが、一般式(2)で表されるピリミジニルアルコール誘導体(原料化合物)1モルに対して、通常0.05〜10L、好ましくは0.2〜2Lの範囲を例示することができる。
当反応の反応温度は、通常−10℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは−10〜100℃、より好ましくは0〜80℃、更に好ましくは0〜60℃、特に好ましくは0〜50℃の範囲が良い。
反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは1時間〜48時間を例示することができ、更に好ましくは1時間〜30時間を例示することができる。
続いて、本発明方法により得られる、一般式(3)で表されるアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体について説明する。
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−エトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−プロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−イソプロポキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−ブトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−イソブトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−sec−ブトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール、
(2−アミノ−3−tert−ブトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール
を挙げることができる。
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール{一般式(2)において、X=H、R=メトキシメチルの化合物}の製造:水素化ホウ素ナトリウムによるカルボニル基の還元
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン9.33g(28.0mmоl)、トルエン28ml、メタノール3.2ml(78mmоl)を加え、撹拌しながら0〜5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.32g(8.4mmоl)を少量ずつ分割して仕込んだ。その後0〜5℃で1時間撹拌した。反応液に2%塩酸14.9ml(8.4mmоl)を滴下し、50℃で分液した後、トルエン層を水14mlで洗浄し、減圧下でトルエンを留去した。その後イソプロパノール12ml、水5mlを加えて再結晶することにより精製した。(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノールを類白色固体として91%の収率で得た。
融点:93.3℃
1H−NMR(300MHz,CDCl3,σ):7.43〜7.57(m,3H),6.01(d,J=4.5Hz,1H),5.87(s,1H)4.91(d,J=4.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.90(s,6H),3.35(s,3H)
LC−MS(m/z):336.1[M+H]+
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール{一般式(3)において、X=H、R=メトキシメチルの化合物}の製造:鉄粉によるニトロ基の還元
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール13.33g(0.04mоl)、鉄粉5.58g(0.10mоl、2.5当量)、エタノール40mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ塩化アンモニウム1.07g(0.02mоl)、水12mlの混合液を滴下し、80℃で1時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液から減圧下でエタノールを留去した後、クロロベンゼン20ml、水20mlを加えて撹拌し、分液した。クロロベンゼン層を水40mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は93%であった。
(実施例2の塩化アンモニウムに代わり、酢酸アンモニウムを使用した例)
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、鉄粉6.98g(0.125mоl、2.5当量)、酢酸アンモニウム1.93g(0.025mоl)、水15mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール39g(0.05mоl)、イソプロパノール50mlのスラリー液を滴下し、80℃で4時間攪拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液から減圧下でイソプロパノールを留去した後、クロロベンゼン25mlを加えて攪拌し、分液した。クロロベンゼン層を水50mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は91%であった。
(実施例2の塩化アンモニウムに代わり、酢酸アンモニウムを使用した例)
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた1000mlの四つ口フラスコに、鉄粉121.45g(2.17mоl、2.5当量)、酢酸アンモニウム33.53g(0.435mоl)、水261mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール291.71g(0.87mоl)、イソプロパノール292mlのスラリー液を滴下し、80℃で4時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液から減圧下でイソプロパノールを留去した後、クロロベンゼン435mlを加えて撹拌し、分液した。このときの水層のpHは7.9であった。クロロベンゼン層を水435mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は95%であった。
(実施例2の塩化アンモニウムに代わり、塩化カルシウムを使用した例。)
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた50mlのナス型フラスコに、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール1.68g(5mmоl)、鉄粉0.7g(13mmоl、2.6当量)、エタノール5mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ塩化カルシウム0.28g(3mmоl)、水1.5mlを滴下し、80℃で6時間撹拌した。反応液をHPLC分析した結果、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの収率はHPLC面積百分率で93.4%であった。
(実施例2の塩化アンモニウムに代わり、塩化バリウムを使用した例。)
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた50mlのナス型フラスコに、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノール1.68g(5mmоl)、鉄粉0.7g(13mmоl、2.6当量)、エタノール5mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ塩化バリウム0.52g(3mmоl)、水1.5mlを滴下し、80℃で2時間撹拌した。反応液をHPLC分析した結果、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの収率はHPLC面積百分率で91.9%であった。
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール{一般式(3)において、X=H、R=メトキシメチルの化合物}の製造:パラジウム触媒によるニトロ基の還元
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた200mlの四つ口フラスコに、(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール13.3g(0.04mоl)、5%Pd/C(50%含水)2.69g(0.6mmоl)、ギ酸アンモニウム22.7g(0.24mоl)、メタノール40mlを加え、40℃に保ちながら3時間撹拌した。室温まで冷却し反応液をろ過した。ろ液から減圧下でメタノールを留去した後、クロロベンゼン20ml、水20ml加えて撹拌し、分液した。クロロベンゼン層を水8mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は95%であった。
(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール{一般式(2)において、X=Cl、R=メトキシメチルの化合物}の製造
実施例1と同様の方法で、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンを原料に用いて、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを得た。
融点:92.5℃
1H−NMR(300MHz,CDCl3,σ):7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),6.07(d,J=4.5Hz,1H),5.91(s,1H),4.97(d,J=4.5Hz,1H),4.54(d,J=13.5Hz,1H),4.46(d,J=13.5Hz,1H)3.92(s,6H),3.40(s,3H)ppm.
LC−MS(m/z):370.8[M+H]+
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール{一般式(3)において、X=Cl、R=メトキシメチルの化合物}の製造:パラジウム触媒によるニトロ基とCl基の還元
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール22.3g(0.060mоl)、5%Pd/C(50%含水)4.03g(0.94mmоl)、ギ酸アンモニウム22.7g(0.36mоl)、メタノール60mlを加え、20〜25℃に保ちながら17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧下でメタノールを留去した後、クロロベンゼン30ml、水30mlを加えて攪拌し、分液した。クロロベンゼン層を水30mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は97%であった。
(実施例9のギ酸アンモニウムに代わり、ギ酸カリウムを使用した例)
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール22.3g(0.060mоl)、5%Pd/C(50%含水)4.03g(0.94mmоl)、ギ酸カリウム30.28g(0.36mоl)、水9.6g、メタノール60mlを加え、10〜15℃に保ちながら18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液から減圧下でメタノールを留去した後、クロロベンゼン30ml、水30mlを加えて撹拌し、分液した。クロロベンゼン層を水12mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は97%であった。
(実施例9のギ酸アンモニウムに代わり、常圧の水素を使用した例)
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた25mlのナス型フラスコに、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール0.51g(1.5mmоl)、10%Pd/C(dry品)0.025g(0.024mmоl)、酢酸ナトリウム0.25g(3mmol)、アセトニトリル1.5mlを加え、常圧で水素を吹き込みながら5時間、室温で撹拌した。反応液をHPLC分析した結果、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの収率はHPLC面積百分率で93%であった。
(実施例9のギ酸アンモニウムに代わり、常圧の水素を使用した例)
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた25mlのナス型フラスコに、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール0.51g(1.5mmоl)、10%Pd/C(dry品)0.025g(0.024mmоl)、酢酸ナトリウム0.25g(3mmol)、メタノール1.5mlを加え、常圧で水素を吹き込みながら8時間、室温で撹拌した。反応液をHPLC分析した結果、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの収率はHPLC面積百分率で94%であった。
{実施例3及び4と同様の反応条件で、原料に(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)メタノールではなく、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトンを使用した例}
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンの製造
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、鉄粉0.7g(12.5mmol、2.5当量)、酢酸アンモニウム0.193g(2.5mmоl)、水1.5mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン1.67gg(5mmоl)、イソプロパノール5mlのスラリー液を滴下し、80℃で4時間加熱撹拌した。反応液をHPLC分析した結果、目的の(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンは検出されず、原料の(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトンが残存していた。
{WO 00/06553(特許文献1)、17ページ、参考例2(4)に記載の方法}
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトンの製造:鉄粉によるケトン体のニトロ基の還元
(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン3.3g(10ミリモル)と、鉄粉3g(54ミリモル)と、水20mlと、酢酸エチル150mlと酢酸1mlの混合物を50℃において5時間反応させた。反応液中の不溶物をろ過助剤を用いてろ別し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去し結晶残査をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン2.4g(収率80%)を黄色結晶(融点100〜101℃)として得た。
{特許文献記載1、WO 00/06553(特許文献記載1)、17〜18ページ、参考例2(5)に記載の方法}
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの製造
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン3.1g(10ミリモル)をテトラヒドロフランと水との混合溶媒(容量比1:1)50mlに溶解し、室温で撹拌しながらこの中へ水素化ホウ素ナトリウム0.6g(16ミリモル)を加え、更に2時間室温で撹拌を続けた。次いで氷水50mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧留去し、結晶残査をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノール2.8g(収率92%)を白色粉末(融点40〜42℃)として得た。
(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの製造
撹拌器、還流冷却器、温度計、滴下ロートを備えた100mlの四つ口フラスコに、(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)ケトン16.7g(0.05mоl)、鉄粉22.3g(0.40mоl、8当量)、エタノール50mlを加え、撹拌しながら80℃に昇温した。そこへ酢酸50ml(0.86mоl、17.2当量)を滴下し、80℃で1時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。反応で生じた酢酸鉄を含むろ液を25%水酸化ナトリウムで中和し、析出した水酸化鉄をろ別した。当該水酸化鉄のろ過には17時間もの長時間を要した。ろ液から減圧下でエタノールを留去した後、クロロベンゼンゼン50ml、水50mlを加えて撹拌し、分液した。クロロベンゼン層を水50mlで洗浄し、(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを黄色のクロロベンゼン溶液として得た。この溶液をHPLC絶対検量線法で分析した結果、収率は50%であった。
1.(2−アミノ−5−クロロ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた100mlの四つ口フラスコに、(5−クロロ−3−メトキシメチル−2−ニトロフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)ケトン7.36g(20mmol)、鉄粉8.93g(160mmol、8当量)、エタノール20ml、酢酸20ml(349mmol、17.5当量)を加え、反応系を50℃に昇温した。発熱が収まった後、系の温度75〜80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応系に水100ml、トルエン100mlを加え10分間撹拌した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を分液し、水層をトルエン100mlで再抽出した。トルエン層を併せ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でトルエンを留去し、褐色オイルを得た。このオイルにトルエン50ml、シリカゲル3.4gを加え、10分間撹拌した後、ろ過した。ろ液から減圧下でトルエンを留去し、6.4gの淡黄色オイルを得た。粗収率は94.2%であった。この粗オイルのHPLC純度は93.9%であった。この粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−へキサン)で精製し、更にイソプロピルアルコールで再結晶し、4.7gの(2−アミノ−5―クロロ―3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの白色結晶を収率69.3%で得た。(HPLC純度98.9%)
融点:80〜82℃
1H−NMR(300MHz,CDCl3、δ):7.20(d,J=2.7Hz,1H),6.99(d,J=2.7Hz,1H),5.95(s,1H),5.79(d,J=5.4Hz,1H),5.18(br,2H),4.73(d,J=5.4Hz,1H),4.46(dd,J=15.2,12.3Hz,2H),3.95(s,6H),3.31(s,3H)ppm.
GC−MS(m/z):M+=340.1
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた50mlのナス型フラスコに、(2−アミノ−5−クロロ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールの粗オイル6.4g(18.8mmol)、ギ酸アンモニウム2.38g(37.6mmol)、メタノール19mlを加え、反応系内を窒素置換した後、10%パラジウムカーボン320mg(Aldrich社製)を加え、40℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、ろ過した。減圧下でメタノールを回収した後、反応系に酢酸エチル30ml、水50mlを加え分液し、水層を酢酸エチル30mlで再抽出した。酢酸エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、5.68gの淡黄色オイルとして(2−アミノ−3−メトキシメチルフェニル)(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メタノールを収率99.0%で得た。(HPLC純度96.0%)
1H−NMR(300MHz,CDCl3、δ):7.30(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.01(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.71(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),5.93(s,1H),5.84(br,1H),5.16(br,2H),4.51(dd,J=16.2,12.0Hz,2H),3.94(s,6H),3.32(s,3H)ppm.
GC−MS(m/z):M+=305.
上記したHPLC分析方法の詳細に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
(a):(社)日本化学会編「新実験化学講座9 分析化学 II」、第86〜112頁(1977年)、発行者 飯泉新吾、丸善株式会社(例えば、カラムに使用可能な充填剤−移動相の組合せに関しては、第93〜96頁を参照することができる。)
(b)(社)日本化学会編、「実験化学講座20−1 分析化学」第5版、第130〜151頁(2007年)、発行者 村田誠四郎、丸善株式会社(例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法・条件に関しては、第135〜137頁を参照することができる。)
pHはガラス電極式水素イオン濃度指示計により測定した。ガラス電極式水素イオン濃度指示計としては、具体的には例えば東亜ディーケーケー株式会社製、形式:HM−20Pが使用することができる。
Claims (26)
- 一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体を、金属水素化物を用いて還元する請求項1に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する請求項1に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体におけるXが水素原子である請求項3に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(1)で表されるニトロフェニルピリミジニルケトン誘導体におけるXがハロゲン原子である請求項3に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、金属を用いて還元する請求項4に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、鉄粉を用て還元する請求項4に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、塩の存在下に還元する請求項7に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、アンモニウム塩又はアルカリ土類金属塩の存在下に還元する請求項7に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、ハロゲン化アンモニウム塩、炭酸アンモニウム塩、カルボン酸アンモニウム塩、ハロゲン化アルカリ土類金属塩又は炭酸アルカリ土類金属塩の存在下に還元する請求項7に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体の還元を、遊離の酸を仕込むことなく行う請求項10に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体の還元を、遊離の酢酸を仕込むことなく行う請求項10に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、パラジウム触媒の存在下に還元する請求項1に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、パラジウム触媒の存在下に還元する請求項3に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、パラジウム触媒の存在下に還元する請求項4に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、パラジウム触媒の存在下に還元する請求項5に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、ギ酸化合物の存在下に還元する請求項15に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、ギ酸化合物の存在下に還元する請求項16に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、水素の存在下に還元する請求項15に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、水素の存在下に還元する請求項16に記載のアミノフェニル
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、常圧の水素の存在下に還元する請求項15に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体を、常圧の水素の存在下に還元する請求項16に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
- Xが水素原子である請求項23に記載のニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体。
- Xがハロゲン原子である請求項23に記載のニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体。
- 一般式(2)で表されるニトロフェニルピリミジニルアルコール誘導体におけるXがハロゲン原子であり、ニトロ基とハロゲン原子を別工程で還元する請求項1に記載のアミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
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