KR101613679B1 - 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 - Google Patents

아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체 Download PDF

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이하라케미칼 고교가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 본 발명은 특수한 반응장치를 사용하지 않고, 간편한 조작으로 또한 온화한 조건하에서 실시 가능한 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체를 제공한다.
[해결 수단] 본 발명은
일반식 (1)
Figure 112013069534252-pct00011

(식 중, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 환원함으로써,
일반식 (2)
Figure 112013069534252-pct00012

(식 중, X, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조한 후, 이 알코올 유도체를 환원하는 것을 특징으로 하는,
일반식 (3)
Figure 112013069534252-pct00013

(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법, 및, 상기 식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제공한다.

Description

아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체{METHOD FOR PRODUCING AMINOPHENYL PYRIMIDINYL ALCOHOL DERIVATIVE, AND SYNTHESIS INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은 특수한 반응장치를 사용하지 않고, 간편한 조작으로 또한 온화한 조건하에서 실시 가능한 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체에 관한 것이다.
아미노페닐피리미디닐알코올 유도체인 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112013069534252-pct00001
은 제초제의 합성 중간체인 것이 알려져 있다(특허문헌 1, 2 및 3참조).
이 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-3일)메탄올을 얻는 방법으로서는 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤의 니트로기를, 촉매로서의 아세트산의 존재하에, 철분에 의해 환원하여 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤으로 한 후, 계속해서 금속수소화착화합물류에 의해 카르보닐기를 환원하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1 및 3 참조).
그러나, 이 방법은, 예를 들면, 특허문헌 3의 실시예에 의하면, 철분을 대량으로 사용하고 있기 때문에 경제적이지 않고, 폐기물도 많아지고, 게다가 아세트산을 사용하기 때문에 산성의 폐수를 발생시키므로, 경제면, 환경면이나 조작면 등으로부터도 개선이 요망되고 있다.
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 얻는 다른 방법으로서 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 염소 원자, 니트로기, 카르보닐기의 3개소를, 접촉 수소첨가법에 의해 동일계 내에서 1공정에서 환원하는 방법도 알려져 있다(특허문헌 2 참조). 그러나, 이 방법은 약 2MPa 의 높은 수소압을 요하기 때문에 바람직하지 않다.
한편, 특허문헌 3, 41페이지의 반응식(화9)에, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(2-니트로페닐)케톤으로 대표되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Va]로부터, (2-아미노페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올로 대표되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체인 중간체 [VIIb]를 제조하는 방법으로서,
(1) 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Va]의 니트로기를 먼저 환원함으로써, (2-아미노페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤으로 대표되는 아미노페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Vb]를 경유하는 2 공정의 루트와,
(2) 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Va]의 카르보닐기를 먼저 환원함으로써, (2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올로 대표되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체인 중간체 [VIIa]를 경유하는 2 공정의 루트가 일반식으로 기재되어 있다.
여기에서, (2-아미노-3-알콕시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 제조 방법에 대하여, 중간체 [Va]의 니트로기를 먼저 환원하여 아미노페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Vb]를 경유하는 상기 루트 (1)은 특허문헌 3, 참고예 3에 뿐만 아니라, 특허문헌 1, 참고예 2, (4) 및 (5)에 구체적으로 기재되어 있다. 그렇지만, 중간체 [Va]의 카르보닐기를 먼저 환원하여 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체인 중간체 [VIIa]를 경유하는 상기 루트 (2)는 구체적으로 기재되어 있지 않다. 또한 (3-알콕시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올에 대한 구체적인 기재는 없으며, 당해 중간체 [VIIa]를 경유하는 루트의 공업적인 이점은 시사조차 되어 있지 않다.
WO 00/06553 일본 특개 2003-212861 일본 특개 평11-60562
본 발명의 목적은, 상기한 종래기술에 있어서의 난점을 해결하는 것이 가능한, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤 또는(5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤으로 대표되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체로부터 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올로 대표되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 효율이 좋고, 간편한 조작에 의한 공업적 규모에서의 실시가 가능하며, 게다가 고수율이기 때문에 공업적으로 바람직하고, 더욱이 환경부하를 줄인 당해 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 입수 용이한 철분으로 대표되는 환원제로서의 금속의 적절한 양 또는 팔라듐 촉매의 적절한 양을 사용하여, 특수한 반응장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서 실시가 가능한, 공업적으로 바람직한 당해 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조하는 방법에 있어서 유용한 중간체를 제공하는 것에 있다.
상기한 바와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자가 (2-아미노-3-알콕시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 제조하는 방법에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 의외로, 하기 일반식 (2)
Figure 112013069534252-pct00002
로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 경유하는, 즉, 특허문헌 1 및 특허문헌 3에 참고예로 구체적으로 기재되어 있는 제조 방법에 있어서의, 카르보닐기 및 니트로기의 환원의 순서를 바꿈으로써, 동시에, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제공함으로써, 상기 과제의 해결이 가능한 것을 발견하고, 이 발견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기 [1] 내지 [67] 항에 기재된 발명을 제공함으로써 상기 과제를 해결한 것이다.
[1] 일반식 (1)
Figure 112013069534252-pct00003
(식 중, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 환원함으로써, 일반식 (2)
Figure 112013069534252-pct00004
(식 중, X, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조한 후, 이 알코올 유도체를 환원하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (3)
Figure 112013069534252-pct00005
(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[2] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체를 금속 수소화물을 사용하여 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[3] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체를 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[4] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 X가 수소 원자인 [2]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[5] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 X가 수소 원자인 [3]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[6] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 X가 할로겐 원자인 [2]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[7] 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 X가 할로겐 원자인 [3]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[8] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 금속을 사용하여 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[9] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 금속을 사용하여 환원하는 [4]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[10] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 금속을 사용하여 환원하는 [5]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[11] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 철분을 사용하여 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[12] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 철분을 사용하여 환원하는 [4]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[13] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 철분을 사용하여 환원하는 [5]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[14] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 염의 존재하에 환원하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[15] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 암모늄염또는 알칼리 토류 금속염의 존재하에 환원하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[16] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 할로겐화 암모늄염, 탄산암모늄염, 카르복실산암모늄염, 할로겐화 알칼리 토류 금속염 또는 탄산 알칼리 토류 금속염의 존재하에 환원하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[17] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 할로겐화암모늄염, 카르복실산암모늄염 또는 할로겐화 알칼리 토류 금속염의 존재하에 환원하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[18] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리산을 장입하지 않고 행하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[19] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 카르복실산을 장입하지 않고 행하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[20] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 아세트산을 장입하지 않고 행하는 [13]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[21] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리산을 장입하지 않고 행하는 [14]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[22] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 카르복실산을 장입하지 않고 행하는 [14]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[23] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 아세트산을 장입하지 않고 행하는 [14]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[24] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리산을 장입하지 않고 행하는 [15]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[25] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 카르복실산을 장입하지 않고 행하는 [15]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[26] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 아세트산을 장입하지 않고 행하는 [15]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[27] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리산을 장입하지 않고 행하는 [16]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[28] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 카르복실산을 장입하지 않고 행하는 [16]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[29] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 아세트산을 장입하지 않고 행하는 [16]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[30] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리산을 장입하지 않고 행하는 [17]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[31] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 카르복실산을 장입하지 않고 행하는 [17]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[32] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 환원을 유리 아세트산을 장입하지 않고 행하는 [17]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[33] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 염화암모늄, 아세트산암모늄, 염화칼슘 또는 염화바륨의 존재하에 환원하는 [20]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[34] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 염화암모늄 또는 아세트산암모늄의 존재하에 환원하는 [20]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[35] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 염화암모늄의 존재하에 환원하는 [20]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[36] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 아세트산암모늄의 존재하에 환원하는 [20]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[37] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체 1몰에 대하여, 철분 2.0∼3.0몰을 사용하여 환원하는 [11] 내지 [36] 중 어느 1항에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[38] R이 메톡시메틸기인 [1] 내지 [37] 중 어느 1항에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[39] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 팔라듐 촉매의 존재하에 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[40] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 팔라듐 촉매의 존재하에 환원하는 [3]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[41] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 팔라듐 촉매의 존재하에 환원하는 [5]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[42] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 팔라듐 촉매의 존재하에 환원하는 [7]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[43] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산 화합물의 존재하에 환원하는 [39]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[44] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산 화합물의 존재하에 환원하는 [40]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[45] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산 화합물의 존재하에 환원하는 [41]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[46] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산 화합물의 존재하에 환원하는 [42]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[47] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산암모늄 또는 포름산칼륨의 존재하에 환원하는 [39]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[48] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산암모늄 또는 포름산칼륨의 존재하에 환원하는 [40]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[49] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산암모늄 또는 포름산칼륨의 존재하에 환원하는 [41]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[50] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 포름산암모늄 또는 포름산칼륨의 존재하에 환원하는 [42]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[51] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 수소의 존재하에 환원하는 [39]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[52] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 수소의 존재하에 환원하는 [40]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[53] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 수소의 존재하에 환원하는 [41]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[54] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 수소의 존재하에 환원하는 [42]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[55] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 상압의 수소의 존재하에 환원하는 [39]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[56] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 상압의 수소의 존재하에 환원하는 [40]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[57] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 상압의 수소의 존재하에 환원하는 [41]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[58] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 상압의 수소의 존재하에 환원하는 [42]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[59] R이 메톡시메틸기인 [41], [45], [49], [53] 또는 [57] 중 어느 1항에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[60] R이 메톡시메틸기인 [42], [46], [50], [54] 또는 [58] 중 어느 1항에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[61] X가 염소 원자인 [60]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[62] 일반식 (2)
Figure 112013069534252-pct00006
(식 중, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 알콕시메틸기를 나타낸다.)
로 표시되는 것을 특징으로 하는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체.
[63] X가 수소 원자인 [62]에 기재된 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체.
[64] X가 할로겐 원자인 [62]에 기재된 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체.
[65] X가 염소 원자인 [62]에 기재된 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체.
[66] R이 메톡시메틸기인 [62] 내지 [65] 중 어느 1항에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
[67] 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체에 있어서의 X가 할로겐 원자이며, 니트로기와 할로겐 원자를 다른 공정에서 환원하는 [1]에 기재된 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
본 발명에 의해, 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 신규한 공업적 제조법 및 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체가 제공된다.
본 발명 방법에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서, X가 수소 원자인 경우, 그 카르보닐기를 먼저 환원함으로써, 계속되는 니트로기의 환원이, 입수 용이한 철분으로 대표되는 금속을 환원제로 하고, 게다가 특허문헌 1의 실시예에 기재된 반응과 같이 대과잉이 아니고, 이론량 정도를 사용하여 행하는 것이 가능하며, 특수한 반응장치를 필요로 하지 않고, 고압의 수소를 사용하지 않는다고 하는 온화한 조건하에, 효율적으로, 간편한 조작으로, 게다가 높은 수율로 목적으로 하는 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조할 수 있다. 더욱이, 상기 환원제에 유래하는 폐기물량을 저감함으로써 환경부하를 저감할 수 있다.
상기 니트로기의 환원은 특허문헌 1에 기재된 반응에서 사용되고 있는 아세트산을 필요로 하지 않고, 유리산을 장입하지 않고, 즉 실질적으로 중성의 반응조건하에 행하는 것이 가능하며, 폐기물의 성질을 바람직한 것으로 한다 것이어도, 환경부하를 저감할 수 있다. 또한, 특허문헌 1 및 특허문헌 3에서 참고예로서 구체적으로 기재되어 있는, 니트로기의 환원을 먼저 행하고 아미노페닐피리미디닐케톤 유도체인 중간체 [Vb]를 경유하는 루트에서는, 후술하는 비교예 1에 나타내는 바와 같이, 아세트산 등의 카르복실산으로 대표되는 유리산을 장입하지 않고, 즉 실질적으로 중성 조건하에서 니트로기의 환원을 행한 바 반응은 충분하게는 진행되지 않았다.
또한 본 발명 방법에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서, X가 수소 원자인 경우, 그 카르보닐기를 먼저 환원함으로써 계속되는 니트로기의 환원이 입수 용이한 팔라듐 촉매를 적절한 양으로 사용해도 행하는 것이 가능하며, 특수한 반응장치를 필요로 하지 않고, 고압의 수소를 사용하지 않는다고 하는 온화한 조건하에, 효율적으로, 간편한 조작으로, 게다가 높은 수율로 목적으로 하는 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조할 수 있다. 더욱이, 폐기물량을 저감하거나, 폐기물의 성질을 바람직한 것으로 하거나 함으로써 환경 부하를 저감할 수 있다.
또한 본 발명 방법에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서, X가 할로겐 원자인 경우, 그 카르보닐기를 먼저 환원함으로써 계속되는 니트로기의 환원과 할로겐 원자의 환원이, 입수 용이한 팔라듐 촉매를 적절한 양으로 사용하여 가능하며, 특수한 반응장치를 필요로 하지 않고, 고압의 수소를 사용하지 않는다고 하는 온화한 조건하에, 효율적으로, 간편한 조작으로, 게다가 높은 수율로 목적으로 하는 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조할 수 있다. 더욱이, 폐기물량을 줄이거나, 폐기물의 성질을 바람직한 것으로 하거나 함으로써 환경 부하를 줄일 수 있다.
따라서, 특허문헌 1 및 특허문헌 3에 참고예로 구체적으로 기재되어 있는 제조 방법에 있어서의, 카르보닐기 및 니트로기의 환원의 순서를 변경함으로써, 동시에, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제공함으로써, 이것들의 성질이 상이한 복수의 효과가 얻어져, 복수의 난점을 동시에 해결할 수 있었다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명은, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 먼저 환원하고, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조한 후, 당해 유도체를 환원하는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법, 및 유용한 중간체인 일반식 (2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체에 관한 것이다.
또한, 상기한 바와 같이, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서, X가 할로겐 원자일 때에는, 일반식 (2)로 표시되는 알코올 유도체의 니트로기의 환원과 당해 할로겐 원자의 환원에 의한 제거를 1공정으로 행할 수 있지만, 공정수의 증가나 수율의 저하 등의 불이익을 무시하면, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 니트로기와 할로겐 원자를 다른 공정에서 환원해도 된다.
{일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체}
우선, 본 발명 제조 방법의 원료로서 사용하는, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 대하여 설명한다.
일반식 (1)에 있어서의 치환기 X는 수소 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자로 이루어지는 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식 (1) 중의 기 R은 알콕시메틸기를 나타낸다.
알콕시메틸기란, 예를 들면, (직쇄 또는 분지 C1∼C4알콕시)-메틸기를 나타낸다. 또한, 「C1∼C4」는 이것에 이어지는 치환기의 탄소수가 1부터 4인 것을 의미하고, 예컨대, (직쇄 또는 분지 C1∼C4알콕시)-메틸기란, 예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기, tert-부톡시메틸기를 나타낸다.
따라서, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체로서는 구체적으로는, 예를 들면,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤,
(5-브로모-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-플루오로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-요오도-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-에톡시메틸-2-니트로페닐)케톤,
(5-브로모-3-에톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-클로로-3-에톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-에톡시메틸-5-플루오로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-에톡시메틸-5-요오도-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-프로폭시메틸-2-니트로페닐)케톤,
(5-브로모-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-클로로-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-플루오로-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-요오도-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)케톤,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-클로로-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-플루오로-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-요오도-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-부톡시메틸-5-클로로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-부톡시메틸-5-플루오로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-부톡시메틸-5-요오도-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-sec-부톡시메틸-5-클로로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤,
(3-tert-부톡시메틸-5-플루오로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤
을 들 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체는 공지의 화합물이거나, 또는, 예를 들면, 특허문헌 1, 2, 및 3에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있는 화합물이다.
{일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법}
계속해서, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 환원하는 것에 의한, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조공정에 대하여 설명한다.
(환원제)
당 공정의 반응에는, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 환원할 수 있으면 어떠한 환원제를 사용해도 되고, 구체적으로는 금속 수소화물을 예시할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
(금속 수소화물)
당 반응에 환원제로서 사용할 수 있는 금속 수소화물로서는 구체적으로는, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화트리(sec-부틸)붕소리튬, 수소화붕소칼슘, 또는 보란·테트라히드로푸란 착물 등의 수소화붕소 화합물; 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등의 수소화알루미늄 화합물; 트리에틸실란 또는 트리클로로실란 등의 수소화규소 화합물 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 금속 수소화물 등의 환원제는 단독으로 또는 2종 이상을 임의의 비율로 혼용해도 된다.
입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼슘, 보란·테트라히드로푸란 착물 또는 수소화리튬알루미늄의 사용이 바람직하고, 수소화붕소나트륨 또는 수소화리튬알루미늄의 사용이 보다 바람직하고, 수소화붕소나트륨의 사용이 더욱 바람직하다.
(금속 수소화물 등의 환원제의 사용량)
당 반응에 있어서의 환원제의 사용 몰비는, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체(원료 화합물)에 대하여 반응이 충분히 진행되는 범위이면 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.1∼10.0몰, 바람직하게는 0.2∼10.0몰, 보다 바람직하게는 0.25∼5몰, 더욱 바람직하게는 0.25∼3.0몰, 특히 바람직하게는 0.25∼1.5몰의 범위를 예시할 수 있다.
(알코올)
당 반응에 있어서, 수소화붕소 화합물을 사용하는 경우에는 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용하는 알코올로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올로 대표되는 C1∼C6알칸올; 에틸렌글리콜로 대표되는 C1∼C6알칸디올 등을 들 수 있다. 이들 알코올은 단독으로 또는 임의의 비율로 사용해도 된다. 한편, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성 등의 관점에서, 메탄올, 에탄올의 사용이 바람직하고, 메탄올의 사용이 보다 바람직하다.
(알코올의 사용량)
당 반응에 있어서의 알코올의 사용 몰비는 반응이 충분히 진행되는 범위이면 되지만, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체(원료 화합물)에 대하여, 통상 0.01몰 이상, 바람직하게는 0.1∼20.0몰, 보다 바람직하게는 0.1∼10.0몰, 더욱 바람직하게는 0.1∼5.0몰의 범위를 예시할 수 있다. 단, 후술하는 용매를 겸하여 알코올을 사용하는 경우에는, 여기에 예시의 범위와 관계없이, 대과잉량을 사용해도 지장이 없다.
(용매)
당 반응은 무용매이어도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴 또는 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 디페닐에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 펜탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디클로로메탄 등의 함할로겐 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
그 중에서도 용매로서는 디페닐에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 물이 바람직하고, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류가 더욱 바람직하고, 톨루엔 또는 메탄올이 특히 바람직하다. 한편, 용매는 단독으로 또는 임의의 혼합비율의 혼합용매로서 사용할 수 있다.
(용매량)
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0∼20L, 바람직하게는 0.1∼10L, 보다 바람직하게는 0.3∼2.0L, 더욱 바람직하게는 0.5∼1.5L의 범위를 예시할 수 있다.
(반응온도)
당 반응의 반응온도로서는 -10℃∼사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, -10℃∼30℃의 범위가 바람직하고, -10℃∼20℃의 범위가 보다 바람직하고, -5℃∼10℃의 범위가 더욱 바람직하다.
(반응시간)
당 반응의 반응시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등에서, 바람직하게는 1시간∼48시간을 예시할 수 있고, 더욱 바람직하게는 1시간∼30시간을 예시할 수 있다.
(일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체)
계속해서, 상기한 바와 같이 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체로부터 제조되는, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체에 대하여 설명한다. 또한, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체는 신규 화합물이다.
일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체 중의 X 및 R은 상기 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 그것들과 동일한 의미를 나타낸다.
일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체로서는 구체적으로는 예를 들면,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올,
(5-브로모-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-플루오로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-요오도-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-에톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올,
(5-브로모-3-에톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-클로로-3-에톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-에톡시메틸-5-플루오로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-에톡시메틸-5-요오도-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)메탄올,
(5-브로모-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-클로로-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-플루오로-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-요오도-2-니트로-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)메탄올,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-클로로-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-플루오로-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-요오도-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-부톡시메틸-5-클로로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-부톡시메틸-5-플루오로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-부톡시메틸-5-요오도-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-브로모-3-이소프로폭시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(3-sec-부톡시메틸-5-클로로-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(5-플루오로-3-tert-부톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 들 수 있다.
{일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법}
계속해서, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 환원하는 것에 의한, 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 공정에 대하여 설명한다.
(환원 반응)
당 공정의 반응에는, X가 수소 원자일 때는 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 니트로기를 환원할 수 있다면, 또는, X가 할로겐 원자일 때는 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체의 니트로기와 할로겐 원자를 환원할 수 있다면, 어떠한 환원반응을 사용해도 되지만, 당 반응에 사용하는 환원반응으로서는 환원제로서 철분으로 대표되는 금속을 사용하는 환원반응, 또는, 팔라듐 촉매를 사용하는 환원반응이 특수한 반응장치나 고압의 수소 등이 필요 없어 바람직하다.
(환원제로서 금속을 사용하는 환원반응)
(금속)
환원제로서 금속을 사용하는 환원반응에 있어서, 환원제로서 사용할 수 있는 금속으로서는 당해 반응이 가능한 금속이면 어떤 것이어도 상관없지만, 철, 아연, 주석 또는 구리 등을 예시할 수 있고, 이것들에 한정되는 것은 아니지만, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서 철의 사용이 바람직하다.
이들 환원제로서 금속은 반응이 진행되는 것이라면 어떠한 형태의 것이어도 사용할 수 있지만, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서, 분말상태의 금속이 바람직하고, 따라서, 당 반응에 사용할 수 있는 금속으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 철분의 사용이 보다 바람직하다.
(철분 등의 금속의 사용량)
당 반응에 있어서의 철분으로 대표되는 환원제로서의 금속의 사용량은 반응이 충분히 진행하는 양이면 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.5∼50.0몰, 바람직하게는 0.5∼20.0몰, 보다 바람직하게는 2.0∼5.0몰, 더욱 바람직하게는 2.0∼4.0몰, 특히 바람직하게는 2.0∼3.0몰의 범위를 예시할 수 있다. 또한, 환원제로서의 금속의 이론량은 2당량이며, 이론량 정도의 환원제를 사용함으로써, 환원제에 유래하는 폐기물량을 저감할 수 있다.
(염)
환원제로서 철분으로 대표되는 금속을 사용하는 상기 환원반응에는, 이외에 어떠한 시약을 사용해도 되지만, 바람직하게는 염을 사용한다.
당 반응에 사용할 수 있는 염으로서는 양이온과 음이온으로 형성되는 화합물을 나타낼 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
당해 화합물(염)을 형성하는 양이온으로서는 금속 이온, 암모늄 이온(NH4 +), 아미늄 이온, 4차 암모늄 이온 또는 4차 포스포늄 이온 등을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 금속이온에 있어서의 금속원자로서는 리튬 원자, 나트륨 원자 또는 칼륨 원자의 알칼리 금속 원자; 마그네슘 원자, 칼슘 원자 또는 바륨 원자 등의 알칼리 토류 금속 원자; 아연 등의 아연족 금속 원자; 철 원자, 주석 원자 또는 구리 원자 등의 천이금속 원자를 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 아미늄 이온에 있어서의 아민으로서는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린 등의 아민류를 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 4차 암모늄 이온으로서는 테트라부틸암모늄 이온, 트리메틸부틸암모늄 이온, 트리옥틸메틸암모늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C1∼C8알킬기 또는 페닐기를 갖는 4차 암모늄 이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 4차 포스포늄 이온으로서는 테트라부틸포스포늄 이온, 테트라페닐포스포늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C1∼C8알킬기 또는 페닐기를 갖는 4차 포스포늄 이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
당해 화합물(염)을 형성하는 음이온으로서는 산 유래의 음이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 음이온에 있어서의 산으로서는 염산, 브롬화수소산 혹은 불화수소산 등의 할로겐화수소산이나, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산 등의 카르복실산; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 당 반응에 사용할 수 있는 염으로서는 암모늄염, 4차 암모늄염, 4차 포스포늄염, 아민염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 아연족 금속염 또는 천이금속염을 제시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 염으로서는, 구체적으로는, 염화암모늄 또는 브롬화암모늄 등의 할로겐화암모늄염; 브롬화테트라부틸암모늄, 염화트리메틸부틸암모늄 이온 또는 염화트리옥틸메틸암모늄 이온 등의 할로겐화 4차 암모늄염; 브롬화테트라페닐포스포늄 등의 할로겐화 4차 포스포늄염; 트리에틸아민염산염 또는 피리딘염산염 등의 아민할로겐화수소산염; 염화리튬, 염화나트륨 또는 염화칼륨 등의 할로겐화 알칼리 금속염; 염화마그네슘, 염화바륨 또는 염화칼슘 등의 할로겐화 알칼리 토류 금속염; 염화아연 등의 할로겐화 아연족 금속염; 염화철(II), 염화철(III), 염화주석(II), 염화주석(IV)염화구리(I) 또는 염화구리(II) 등의 할로겐화천이금속염; 탄산암모늄 또는 탄산수소암모늄 등의 탄산암모늄염; 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 등의 탄산알칼리금속염; 탄산마그네슘, 탄산바륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소칼슘 등의 탄산 알칼리 토류 금속염; 탄산철(II), 탄산수소철(II) 또는 탄산구리(II) 등의 탄산 천이금속염; 황산암모늄 또는 황산수소암모늄의 황산암모늄염; 황산수소테트라부틸암모늄 등의 황산 4차 암모늄염; 황산나트륨 또는 황산칼륨 등의 황산 알칼리 금속염; 황산바륨, 황산칼슘 또는 황산수소칼슘 등의 황산 알칼리 토류 금속염; 황산철(II), 황산철(III), 황산주석(II), 황산주석(IV) 황산구리(I) 또는 황산구리(II) 등의 황산 천이금속염; 질산암모늄; 질산철(II) 또는 질산철(III) 등의 질산 천이금속염; 인산암모늄; 인산나트륨, 인산2수소나트륨 또는 인산수소2나트륨 등의 인산 알칼리 금속염; 포름산암모늄, 아세트산암모늄, 프로피온산암모늄, 트리플루오로아세트산암모늄 또는 벤조산암모늄 등의 카르복실산암모늄염; 아세트산테트라부틸암모늄 등의 카르복실산4차암모늄염; 아세트산테트라부틸포스포늄 등의 카르복실산 4차 포스포늄염; 트리에틸아민아세트산염 또는 피리딘아세트산염 등의 카르복실산아민염; 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨, 아세트산칼륨 또는 프로피온산칼륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염; 아세트산마그네슘, 프로피온산마그네슘, 아세트산칼슘 또는 프로피온산칼슘 등의 카르복실산 알칼리 토류 금속염; 카르복실산철(II) 또는 카르복실산철(III)등의 카르복실산 천이금속염; 벤젠술폰산암모늄 등의 술폰산암모늄염; 트리플루오로메탄술폰산테트라부틸암모늄 등의 술폰산 4차 암모늄염; 트리에틸아민벤젠술폰산염 등의 아민술폰산염; p-톨루엔술폰산나트륨 등의 술폰산 알칼리 금속염; 벤젠술폰산바륨 등의 술폰산 알칼리 토류 금속염을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서, 암모늄염 또는 알칼리 토류 금속염의 사용이 바람직하고, 할로겐화암모늄염, 탄산암모늄염, 카르복실산암모늄염, 할로겐화 알칼리 토류 금속염 또는 탄산 알칼리 토류 금속염의 사용이 보다 바람직하고, 할로겐화 암모늄염, 카르복실산암모늄염 또는 할로겐화 알칼리 토류 금속염의 사용이 더욱 바람직하고, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 염화칼슘 또는 염화바륨의 사용이 더욱 바람직하고, 염화암모늄 또는 아세트산암모늄의 사용이 특히 바람직하다.
이들 염은 무수물이어도 수화물이어도 되고, 이들 염은 단염이어도 복염이어도 된다. 또한, 이들 염은 단독으로 또는 2종 이상을 임의의 비율로 혼용해도 된다.
(염의 사용량)
당 반응에 있어서의 염의 사용 몰비는 반응이 충분히 진행되는 범위이면 어느 것이어도 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.01∼50.0몰, 바람직하게는 0.01∼10.0몰, 보다 바람직하게는 0.05∼5.0몰, 더욱 바람직하게는 0.1∼3.0몰, 특히 바람직하게는 0.1∼1.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
(유리산)
(유리 카르복실산)
환원제로서 철분으로 대표되는 금속을 사용하는 당해 환원반응은 특허문헌 1 등의 종래기술과 달리, 아세트산 등의 유리 카르복실산으로 대표되는 산을 장입하지 않고 니트로기의 환원이 충분히 진행된다. 바꿔 말하면, 실질적으로 중성의 반응조건하에 니트로기의 환원이 충분히 진행된다. 따라서, 산성의 폐액을 배출하거나, 또한, 이것을 중화하거나 할 필요가 없기 때문에, 환경 부하를 저감할 수 있다.
(물 또는 알코올류)
환원제로서 철분으로 대표되는 금속을 사용하는 당해 환원반응에는 물 또는 알코올류를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 알코올류로서는 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서 후술하는 알코올류를 예시할 수 있다.
(물 또는 알코올류의 사용량)
당 반응에 있어서의 물 또는 알코올류의 사용 몰비는 반응이 충분히 진행되는 범위이면 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물)에 대하여, 통상 0몰 이상, 바람직하게는 0.01몰 이상, 보다 바람직하게는 0. 01∼2000몰, 더욱 바람직하게는 1∼100몰, 특히 바람직하게는 5∼20몰의 범위를 예시할 수 있다. 단, 후술하는 용매를 겸하여 사용하는 경우에는, 상기 예시의 범위에 관계되지 않고, 대과잉량을 사용해도 지장이 없다.
(용매)
환원제로서 철분으로 대표되는 금속을 사용하는 당 반응은 무용매로도 실시할 수 있지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위하여 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴 또는 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 디페닐에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 펜탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등의 함 할로겐 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류: 물 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 그중에서도 용매로서는 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류 또는 물이 바람직하고, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 물이 더욱 바람직하다. 또한, 용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합비율의 혼합용매로서 사용할 수 있다.
(용매량)
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0∼10L, 바람직하게는 0.05∼10L, 보다 바람직하게는 0.1∼5L, 더욱 바람직하게는 0.2∼2L, 특히 바람직하게는 0.2∼1.5L의 범위를 예시할 수 있다.
(반응온도)
당 반응의 반응온도로서는 통상 0℃∼사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 0℃∼150℃, 보다 바람직하게는 20℃∼100℃, 더욱 바람직하게는 40℃∼100℃, 특히 바람직하게는 60∼100℃의 범위를 예시할 수 있다.
(반응시간)
당 반응의 반응시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등에서, 바람직하게는 1시간∼48시간을 예시할 수 있고, 더욱 바람직하게는 1시간∼30시간을 예시할 수 있다.
(팔라듐 촉매를 사용하는 환원반응)
(팔라듐 촉매)
당해 환원반응에 사용하는 팔라듐 촉매로서는 당해 반응이 가능한 팔라듐 촉매이면 어떠한 것이어도 상관없지만, 구체적으로는 예를 들면, 팔라듐 카본, 팔라듐 담지 알루미나, 팔라듐 담지 황산바륨, 팔라듐 담지 탄산칼슘 등의 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
그중에서도, 반응성이 높고, 고가의 팔라듐 촉매를 반응 후에 용이하게 회수할 수 있는 팔라듐 카본, 팔라듐 담지 알루미나의 사용이 바람직하고, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성 등의 관점에서는 팔라듐 카본의 사용이 보다 바람직하다. 이들 팔라듐 촉매는 단독으로 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
(팔라듐 촉매의 사용량)
당 반응에 있어서의 팔라듐 촉매는 반응이 충분히 진행되는 양이면 되지만, 그 사용량은, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올(원료 화합물)에 대하여, 몰비(금속 팔라듐 환산)로, 통상 0.00001∼1.0몰, 바람직하게는 0.0001∼0.1몰, 보다 바람직하게는 0.005∼0.1몰, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.05몰, 특히 바람직하게는 0.005∼0.03몰의 범위를 예시할 수 있다.
(수소원으로서의 환원제)
팔라듐 촉매를 사용하는 당해 환원반응에는 환원제(수소원)를 사용한다. 당 반응에 사용하는 환원제로서는 당 반응이 가능한 환원제이면 어떤 것이어도 상관없지만, 구체적으로는 예를 들면, 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨 혹은 포름산칼륨 등의 포름산염, 또는 포름산메틸 혹은 포름산에틸 등의 포름산에스테르의 포름산 화합물; 수소; 수소화붕소나트륨 등의 붕소수소화물; 수소화리튬알루미늄 등의 알루미늄수소화물; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있다.
그중에서도, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성 등의 관점에서 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 포름산메틸, 포름산에틸 또는 수소의 사용이 바람직하고, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 포름산칼륨 또는 수소의 사용이 보다 바람직하고, 포름산암모늄, 포름산칼륨 또는 수소의 사용이 더욱 바람직하다. 또한, 이들 환원제는 단독으로, 또는 임의의 비율로 혼용해도 된다.
(환원제의 사용량)
당 반응에 있어서의 환원제(수소원)의 사용 몰비는 반응이 충분히 진행하는 양이면 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 1∼20몰, 바람직하게는 1∼10몰, 보다 바람직하게는 1∼6몰의 범위를 예시할 수 있다. 단, 후술하는 용매를 겸하여 사용하는 경우에는, 여기에 예시의 범위와 관계없이, 대과잉량을 사용해도 지장 없다.
(수소)
팔라듐 촉매를 사용하는 당해 환원반응에 있어서, 환원제에 수소를 사용할 때는, 수소의 압력은 특별히 한정되지 않지만, 공업적인 요망으로 고압의 수소가 아니고, 상압의 수소의 사용이 바람직하다.
(염기성 물질)
팔라듐 촉매를 사용하는 당해 환원반응에서 환원제에 수소를 사용할 때는, 목적의 반응이 진행되면, 달리 어떠한 시약을 사용해도 되지만, X가 할로겐 원자일 때에는 바람직하게는 염기성 물질을 사용한다.
당 반응에 사용할 수 있는 염기성 물질로서는 구체적으로는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화바륨 등의 알칼리 토류 금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염류; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 또는 탄산바륨 등의 알칼리 토류 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염; 탄산수소마그네슘 또는 탄산수소칼슘 등의 알칼리 토류 금속 중탄산염; 나트륨메톡시드 또는 tert-부톡시칼륨 등의 알코올 금속염류; 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 또는 프로피온산칼륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염; 아세트산마그네슘, 프로피온산마그네슘, 아세트산칼슘, 프로피온산칼슘 등의 카르복실산 알칼리 토류 금속염; 피리딘, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기류; 수소화나트륨 등의 금속 수소화물류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 알칼리 금속 아미드류를 제시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
그중에서도, 입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서는 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨, 프로피온산칼륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염 또는 아세트산마그네슘, 프로피온산마그네슘, 아세트산칼슘 또는 프로피온산칼슘 등의 카르복실산 알칼리 토류 금속염 등의 카르복실산염의 사용이 바람직하고, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 프로피온산나트륨 또는 프로피온산칼륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염의 사용이 보다 바람직하고, 아세트산나트륨의 사용이 더욱 바람직하다.
(염기성 물질의 사용량)
당 반응에 있어서의 카르복실산염 등의 염기성 물질의 사용 몰비는, 반응이 충분히 진행되는 범위이면 어느 것이어도 되지만, 일반식 (2)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.5∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰, 보다 바람직하게는 1∼2몰의 범위를 예시할 수 있다.
(용매)
당 반응은 반응을 원활하게 진행하기 위하여 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴 또는 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디페닐에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 펜탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 입수성이나 취급의 간편함, 반응성, 가격 등의 관점에서 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류 또는 물을 사용하는 것이 좋고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 또는 물을 사용하는 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 물을 사용하는 것이 좋고, 메탄올을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다. 또한, 용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합비율의 혼합용매로서 사용할 수 있다.
(용매량)
용매량으로서는 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 되는데, 일반식 (2)로 표시되는 피리미디닐알코올 유도체(원료 화합물) 1몰에 대하여, 통상 0.05∼10L, 바람직하게는 0.2∼2L의 범위를 예시할 수 있다.
(반응온도)
당 반응의 반응온도는 통상 -10℃∼사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 -10∼100℃, 보다 바람직하게는 0∼80℃, 더욱 바람직하게는 0∼60℃, 특히 바람직하게는 0∼50℃의 범위가 좋다.
(반응시간)
반응의 반응시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등에서, 바람직하게는 1시간∼48시간을 예시할 수 있고, 더욱 바람직하게는 1시간∼30시간을 예시할 수 있다.
{일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체}
계속해서, 본 발명방법에 의해 얻어지는 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체에 대하여 설명한다.
일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체 중의 X 및 R은 상기 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체에 있어서의 그것들과 동일한 의미를 나타낸다.
일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체로서는 구체적으로는, 예를 들면,
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-에톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-이소프로폭시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-부톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-이소부톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-sec-부톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올,
(2-아미노-3-tert-부톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올
을 들 수 있다.
(실시예)
다음에 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올{일반식 (2)에 있어서, X=H, R=메톡시메틸의 화합물}의 제조: 수소화붕소나트륨에 의한 카르보닐기의 환원
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤 9.33g(28.0mmol), 톨루엔 28ml, 메탄올 3.2ml(78mmol)를 가하고, 교반하면서 0∼5℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 0.32g(8.4mmol)을 소량씩 분할하여 장입했다. 그 후 0∼5℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 2% 염산 14.9ml(8.4mmol)를 적하하고, 50℃에서 분액한 후, 톨루엔층을 물 14ml로 세정하고, 감압하에서 톨루엔을 증류 제거했다. 그 후 이소프로판올 12ml, 물 5ml를 가하고 재결정함으로써 정제했다. (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올을 백색류의 고체로서 91%의 수율로 얻었다.
융점: 93.3℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3, σ): 7.43∼7.57(m,3H), 6.01(d, J=4.5Hz, 1H), 5.87(s, 1H) 4.91(d, J=4.5Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.35(s, 3H)
LC-MS(m/z): 336.1[M+H]+
실시예 2
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올{일반식 (3)에서, X=H, R=메톡시메틸의 화합물}의 제조: 철분에 의한 니트로기의 환원
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올 13.33g(0.04mol), 철분 5.58g(0.10mol, 2.5당량), 에탄올 40ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 염화암모늄 1.07g(0.02mol), 물 12ml의 혼합액을 적하하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 25℃까지 냉각한 후, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과액으로부터 감압하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 20ml, 물 20ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 40ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 93%이었다.
실시예 3
(실시예 2의 염화암모늄 대신에, 아세트산암모늄을 사용한 예)
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, 철분 6.98g(0.125mol, 2.5당량), 아세트산암모늄 1.93g(0.025mol), 물 15ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올 39g(0.05mol), 이소프로판올 50ml의 슬러리액을 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 25℃까지 냉각한 후, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과액으로부터 감압하에서 이소프로판올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 25ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 50ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 91%이었다.
실시예 4
(실시예 2의 염화암모늄 대신에, 아세트산암모늄을 사용한 예)
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 1000ml의 4구 플라스크에, 철분 121.45g(2.17mol, 2.5당량), 아세트산암모늄 33.53g(0.435mol), 물 261ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올 291.71g(0.87mol), 이소프로판올 292ml의 슬러리액을 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 25℃까지 냉각한 후, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과액으로부터 감압하에서 이소프로판올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 435ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 이 때의 수층의 pH는 7.9이었다. 클로로벤젠층을 물 435ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 95%이었다.
유리산을 장입하지 않은 실시예 4의 상기 수상, 즉 폐수의 pH는 7.9이며 산성이 아니기 때문에, 특별히 중화를 필요로 하지 않는다. 또한, 사용하고 있는 화합물이나 시약 등에 비추어보아, 다른 실시예에서도 수상의 액성은 중성이라고 예상된다.
실시예 5
(실시예 2의 염화암모늄 대신에, 염화칼슘을 사용한 예.)
마그넷 스터러, 적하 깔때기를 구비한 50ml의 가지형 플라스크에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올 1.68g(5mmol), 철분 0.7g(13mmol, 2.6당량), 에탄올 5ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 염화칼슘 0.28g(3mmol), 물 1.5ml를 적하하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 수율은 HPLC 면적 백분률로 93.4%이었다.
실시예 6
(실시예 2의 염화암모늄 대신에, 염화바륨을 사용한 예.)
마그넷 스터러, 적하 깔때기를 구비한 50ml의 가지형 플라스크에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올 1.68g(5mmol), 철분 0.7g(13mmol, 2.6당량), 에탄올 5ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 염화바륨 0.52g(3mmol), 물 1.5ml를 적하하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 수율은 HPLC 면적 백분률로 91.9%이었다.
실시예 7
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올{일반식 (3)에서, X=H, R=메톡시메틸의 화합물}의 제조: 팔라듐 촉매에 의한 니트로기의 환원
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 200ml의 4구 플라스크에, (3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 13.3g(0.04mol), 5% Pd/C(50% 함수) 2.69g(0.6mmol), 포름산암모늄 22.7g(0.24mol), 메탄올 40ml를 가하고, 40℃로 유지하면서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각하고 반응액을 여과했다. 여과액으로부터 감압하에서 메탄올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 20ml, 물 20ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 8ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 95%이었다.
실시예 8
(5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올{일반식 (2)에서, X=Cl, R=메톡시메틸의 화합물}의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤을 원료로 사용하여, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 얻었다.
융점: 92.5℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3, σ): 7.59(d, J=2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=2.4Hz, 1H), 6.07(d, J=4.5Hz, 1H), 5.91(s, 1H), 4.97(d, J=4.5Hz, 1H), 4.54(d, J=13.5Hz, 1H), 4.46(d, J=13.5Hz, 1H) 3.92(s, 6H), 3.40(s, 3H)ppm．
LC-MS(m/z): 370.8[M+H]+
실시예 9
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올{일반식 (3)에서, X=Cl, R=메톡시메틸의 화합물}의 제조: 팔라듐 촉매에 의한 니트로기와 Cl기의 환원
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 22.3g(0.060mol), 5% Pd/C(50% 함수) 4.03g(0.94mmol), 포름산암모늄 22.7g(0.36mol), 메탄올 60ml를 가하고, 20∼25℃로 유지하면서 17시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액으로부터 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 30ml, 물 30ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 30ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 97%이었다.
실시예 10
(실시예 9의 포름산암모늄 대신에, 포름산칼륨을 사용한 예)
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 22.3g(0.060mol), 5% Pd/C(50% 함수) 4.03g(0.94mmol), 포름산칼륨 30.28g(0.36mol), 물 9.6g, 메탄올 60ml를 가하고, 10∼15℃로 유지하면서 18시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액으로부터 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 30ml, 물 30ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 12ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 황색의 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 97%이었다.
실시예 11
(실시예 9의 포름산암모늄 대신에, 상압의 수소를 사용한 예)
마그넷 스터러, 적하 깔때기를 구비한 25ml의 가지형 플라스크에, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 0.51g(1.5mmol), 10% Pd/C(건조품) 0.025g(0.024mmol), 아세트산나트륨 0.25g(3mmol), 아세토니트릴 1.5ml를 가하고, 상압에서 수소를 불어 넣으면서 5시간, 실온에서 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 수율은 HPLC 면적 백분률로 93%이었다.
실시예 12
(실시예 9의 포름산암모늄 대신에, 상압의 수소를 사용한 예)
마그넷 스터러, 적하 깔때기를 구비한 25ml의 가지형 플라스크에, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 0.51g(1.5mmol), 10% Pd/C(건조품) 0.025g(0.024mmol), 아세트산나트륨 0.25g(3mmol), 메탄올 1.5ml를 가하고, 상압에서 수소를 불어 넣으면서 8시간, 실온에서 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 수율은 HPLC 면적 백분률로 94%이었다.
비교예 1
{실시예 3 및 4와 동일한 반응조건으로, 원료에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)메탄올이 아니고, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤을 사용한 예}
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 제조
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, 철분 0.7g(12.5mmol, 2.5당량), 아세트산암모늄 0.193g(2.5mmol), 물 1.5ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤 1.67gg(5mmol), 이소프로판올 5ml의 슬러리액을 적하하고, 80℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, 목적의 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤은 검출되지 않고, 원료의 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤이 잔존해 있었다.
또한 동 온도에서 4시간 가열 교반했다. 반응액을 HPLC 분석한 결과, 목적의 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 생성은 HPLC 면적 백분률로 32%로 소량이었다. 또한, HPLC 면적 백분률로 43%의 대량의 원료인 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤이 잔존해 있었다. 더욱이 HPLC 면적 백분률로 25%의 대량의 불순물이 부생하고 있었다.
상기한 바와 같이, 실시예 3 및 4와 동일한 반응시간에서는 반응이 진행하지 않았기 때문에, 반응시간을 실시예 3 및 4의 2배로 연장하면, 반응이 진행했지만, 실시예 3 및 4의 높은 수율에 비해 대폭 낮은 수율밖에 얻어지지 않아, 대량인 불순물이 부생했다.
비교예 2
{WO 00/06553(특허문헌 1), 17페이지, 참고예 2(4)에 기재된 방법}
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 제조: 철분에 의한 케톤체의 니트로기의 환원
(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤 3.3g(10밀리 몰)과, 철분 3g(54밀리 몰)과, 물 20ml와, 아세트산에틸 150ml와 아세트산 1ml의 혼합물을 50℃에서 5시간 반응시켰다. 반응액 중의 불용물을 여과 조제를 사용하여 여과 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 결정 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤 2.4g(수율 80%)을 황색 결정(융점 100∼101℃)으로서 얻었다.
상기한 바와 같이, 철분의 사용량이 많기 때문에, 철 유래의 폐기물이 많아지고, 게다가 아세트산을 사용하기 때문에, 산성의 폐수를 생기게 하고, 폐기를 위해서는 중화가 필요하게 된다.
비교예 3 (X=H)
{특허문헌 기재 1, WO 00/06553(특허문헌 기재 1), 17∼18페이지, 참고예 2(5)에 기재된 방법}
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 제조
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤 3.1g(10밀리 몰)을 테트라히드로푸란과 물과의 혼합용매(용량비 1:1) 50ml에 용해하고, 실온에서 교반하면서 이 속에 수소화붕소나트륨 0.6g(16밀리몰)을 가하고, 2시간 실온에서 교반을 더 계속했다. 이어서 빙수 50ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 결정 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올 2.8g(수율 92%)을 백색 분말(융점 40∼42℃)로서 얻었다.
상기 비교예 2 및 3을 연속해서 행함으로써, 본원에 따른 제조 방법의 목적 화합물에 포함되는 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 얻을 수 있지만, 비교예 2 및 3을 연속해서 행한 경우의 수율은 73.6%이며, 예를 들면, 상기 실시예 1 및 2를 연속해서 행한 경우의 수율인 84.6%에는 미치지 못한다.
비교예 4
(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 제조
교반기, 환류 냉각기, 온도계, 적하 깔때기를 구비한 100ml의 4구 플라스크에, (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤 16.7g(0.05mol), 철분 22.3g(0.40mol, 8당량), 에탄올 50ml를 가하고, 교반하면서 80℃로 승온했다. 거기에 아세트산 50ml(0.86mol, 17.2당량)를 적하하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 25℃까지 냉각한 후, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 반응에서 발생한 아세트산철을 포함하는 여과액을 25% 수산화나트륨으로 중화하고, 석출한 수산화철을 여과 분리했다. 당해 수산화철의 여과에는 17시간의 장시간을 필요로 했다. 여과액으로부터 감압하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 클로로벤젠 50ml, 물 50ml를 가하고 교반하여, 분액했다. 클로로벤젠층을 물 50ml로 세정하고, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 노란 클로로벤젠 용액으로서 얻었다. 이 용액을 HPLC 절대검량선법으로 분석한 결과, 수율은 50%이었다.
상기 비교예 4에 제시되는 제조 방법은 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(3-메톡시메틸-2-니트로페닐)케톤으로부터 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 제조할 때에, 1공정으로 니트로기와 카르보닐기를 환원하는 것이지만, 당해 제조 방법은, 대량의 철분과 대량의 아세트산을 사용하고 있기 때문에 경제적이 아니고, 폐기물도 많아지고, 또한, 아세트산을 사용하고 있으므로 중화가 필요하게 된다. 더욱이 당해 중화시에 생성한 수산화철의 여과성은 대단히 나빠, 여과 분리에 장시간을 요할 뿐만 아니라, 수율도 좋지 않다. 따라서, 대량의 철분과 대량의 아세트산을 사용하는 당해 제조 방법은 공업적 규모에서의 실시에는 바람직하지 않다.
비교예 5
1.(2-아미노-5-클로로-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 제조
기계식 스터러, 온도계, 환류관을 구비한 100ml의 4구 플라스크에, (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤 7.36g(20mmol), 철분 8.93g(160mmol, 8당량), 에탄올 20ml, 아세트산 20ml(349mmol, 17.5당량)를 가하고, 반응계를 50℃로 승온했다. 발열이 진정된 후, 계의 온도 75∼80℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응계에 물 100ml, 톨루엔 100ml를 가하고 10분간 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과액을 분액하고, 수층을 톨루엔 100ml로 재추출했다. 톨루엔층을 합치고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 톨루엔을 증류 제거하여, 갈색 오일을 얻었다. 이 오일에 톨루엔 50ml, 실리카겔 3.4g을 가하고, 10분간 교반한 후, 여과했다. 여과액으로부터 감압하에서 톨루엔을 증류 제거하고, 6.4g의 담황색 오일을 얻었다. 미정제 수율은 94.2%이었다. 이 미정제 오일의 HPLC 순도는 93.9%이었다. 이 미정제 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하고, 또한 이소프로필알코올로 재결정하여, 4.7g의 (2-아미노-5-클로로-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 백색 결정을 수율 69.3%로 얻었다.(HPLC 순도 98.9%)
융점: 80∼82℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.20(d, J=2.7Hz, 1H), 6.99(d, J=2.7Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 5.79(d, J=5.4Hz, 1H), 5.18(br, 2H), 4.73(d, J=5.4Hz, 1H), 4.46(dd, J=15.2, 12.3Hz, 2H), 3.95(s, 6H), 3.31(s, 3H)ppm．
GC-MS(m/z):M+=340.1
2.(2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 제조
마그넷 스터러, 적하 깔때기를 구비한 50ml의 가지형 플라스크에, (2-아미노-5-클로로-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올의 미정제 오일 6.4g(18.8mmol), 포름산암모늄 2.38g(37.6mmol), 메탄올 19ml를 가하고, 반응계 내를 질소 치환한 후, 10% 팔라듐카본 320mg(Aldrｉcｈ사제)을 가하고, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계를 실온까지 냉각하고, 여과했다. 감압하에서 메탄올을 회수한 후, 반응계에 아세트산에틸 30ml, 물 50ml를 가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸 30ml로 재추출했다. 아세트산에틸층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 아세트산에틸을 증류 제거하여, 5.68g의 담황색 오일로서 (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 수율 99.0%로 얻었다.(HPLC 순도 96.0%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.30(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.71(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 5.84(br, 1H), 5.16(br, 2H), 4.51(dd, J=16.2, 12.0Hz, 2H), 3.94(s, 6H), 3.32(s, 3H)ppm．
GC-MS(m/z):M+=305.
비교예 5에 제시되는 제조 방법은 (5-클로로-3-메톡시메틸-2-니트로페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)케톤의 니트로기 및 카르보닐기의 2개소를 1공정에서 환원한 후에, 할로겐 원자를 환원함으로써, (2-아미노-3-메톡시메틸페닐)(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메탄올을 얻는 것이다.
당해 제조 방법은, 특허문헌 2 기재의 염소 원자, 니트로기, 카르보닐기의 3개소를 1공정에서 환원하는 제조 방법에 있어서의, 높은 수소압을 요한다는 난점을 해결할 수 있는 우수한 제조 방법이지만, 당해 제조 방법도, 대량의 철분과 대량의 아세트산을 사용하고 있기 때문에, 공업적인 실시에 있어서는, 후처리의 조작이 번잡하게 되는데다 장시간을 요하고, 게다가 폐기물도 많고, 비교적 수율이 낮으므로, 더한층의 개선이 요망되고 있었다.
(HPLC 분석방법)
상기한 HPLC 분석방법의 상세에 관해서는, 필요에 따라, 이하의 문헌을 참조할 수 있다.
(a): (사)일본화학회 편 「신실험화학강좌 9 분석화학 II」, 제86∼112쪽(1977년), 발행자 이이즈미 신고, 마루젠가부시키가이샤(예를 들면, 컬럼에 사용 가능한 충전제-이동상의 조합에 관해서는, 제93∼96쪽을 참조할 수 있다.)
(b) (사)일본화학회 편 「실험화학강좌 20-1 분석화학」 제5판, 제130∼151쪽(2007년), 발행자 무라타 세이시로, 마루젠가부시키가이샤(예를 들면, 역상 크로마토그래피 분석의 구체적인 사용방법·조건에 관해서는 제135∼137쪽을 참조할 수 있다.)
(pH의 측정 방법)
pH는 유리전극식 수소이온 농도 지시계에 의해 측정했다. 유리전극식 수소이온 농도 지시계로서는 구체적으로는, 예를 들면, 토아 디케이케이 가부시키가이샤제, 형식: HM-20P를 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 신규한 공업적 제조법과 유용한 제조중간체가 제공된다.
즉, 본 발명에 의하면, 원료로서 입수 용이한 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체를 사용하는 것이 가능하며, 특수한 반응 장치를 사용하지 않고, 간편한 조작으로 또한 온화한 조건하에서, 목적으로 하는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체를 효율적으로, 고수율로 제조할 수 있고, 더욱이 폐기물량을 저감하거나, 폐기물의 성질을 바람직한 것으로 하거나 함으로써 환경에도 친화적이다.
얻어지는 일반식 (3)으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체는 제초제의 합성 중간체로서 유용한 화합물이며, 따라서, 본 발명은 공업적인 이용가치가 높다.

Claims (26)

  1. 일반식 (1)
    Figure 112016008972883-pct00007

    (식 중, X는 수소 원자를 나타내고, R은 메톡시메틸기를 나타낸다.)
    로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체의 카르보닐기를 환원함으로써, 일반식 (2)
    Figure 112016008972883-pct00008

    (식 중, X, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    로 표시되는 니트로페닐피리미디닐알코올 유도체를 제조한 후, 이 알코올 유도체를, 할로겐화 암모늄염, 카르복실산암모늄염 또는 할로겐화 알칼리 토류 금속염의 존재하에, 유리산을 장입하지 않고, 철분을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (3)
    Figure 112016008972883-pct00009

    (식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    으로 표시되는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체를 금속 수소화물을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 니트로페닐피리미디닐케톤 유도체를 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 아미노페닐피리미디닐알코올 유도체의 제조 방법.
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JP2006056870A (ja) * 2004-04-01 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag ジフルオロメタンスルホンアミド誘導体及び除草剤

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