ES2217771T3 - Nuevo procedimiento. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
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Abstract
Una sal de alcanosulfonato C1-6 lineal, ramificado o cíclico, o una sal de toluenosulfonato, de una cianobencilamina, en la que la cianobencilamina está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo C1-4 lineal o ramificado (grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), hidroxi, alcoxi C1-4 lineal o ramificado, -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb) (en la que p es 0, 1, 2, 3 ó 4, y Ra y Rb representan independientemente H, alquilo C1-6 lineal o ramificado, o cicloalquilo C3-7), N(Rc)Rd (en la que Rc y Rd representan independientemente H, alquilo C1-4 lineal o ramificado, o C(O)Re (en la que Re representa H o alquilo C1-4 lineal o ramificado)), o SRf (en la que Rf representa H o alquilo C1-4 lineal o ramificado).
Description
Nuevo procedimiento.
Esta invención se refiere a nuevas sales de
cianobencilaminas (CBA), y a procedimientos que se pueden usar para
producir tales sales.
La hidrogenación selectiva de
1,4-dicianobenceno para formar
4-cianobencilamina (4-CBA) es una
reacción bien conocida.
Por ejemplo, la patente UK nº 814.631, y la
solicitud de patente japonesa nº 49085041, describen ambas la
hidrogenación de 1,4-dicianobenceno en presencia de
un catalizador de paladio o de platino, amoniaco y, en último caso,
un álcali inorgánico.
La hidrogenación de
1,4-dicianobenceno en presencia de un catalizador de
paladio, usando metanol como disolvente, también se ha descrito en
la patente US nº 3.050.544 y en Catalytic Hydrogenation over
Platinum Metals, Rylander, P., Academic Press, New Cork (1967),
en la página 218.
Ninguno de estos documentos de la técnica
anterior se refieren al uso de un alcohol alquílico
C_{3-5} como disolvente. El uso de un alcohol como
disolvente en la hidrogenación selectiva de
1,4-dicianobenceno para formar 4-CBA
se ha descrito en la patente GB 1.226.187 y en el documento
WO-A-98/33766 (publicado el
06.08.98).
Sin embargo, en todos los documentos de la
técnica anterior anteriormente mencionados, la 4-CBA
se aísla en forma de una base libre. Ninguno describe o sugiere el
aislamiento de 4-CBA en forma de una sal tras su
formación.
Las sales de CBA son conocidas en la técnica,
incluyendo la sal de hidrocloruro de 4-CBA (véase,
por ejemplo, McKay et al, J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4328,
Short et al, J. Med. Chem. (1967) 10, 833 y Goldberg et
al, J. Chem. Soc. (1947) 1369). Sin embargo, la CBA nunca se ha
aislado en forma de una sal de alcanosulfonato.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las CBA
se pueden aislar fácilmente en una forma químicamente pura, y con
gran rendimiento, en forma de sales de alcanosulfonatos
inferiores.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona una sal de alcanosulfonato inferior de una CBA. Las
sales de alcanosulfonatos inferiores de CBA se denominan en lo
sucesivo como "las sales de la invención".
Las sales de alcanosulfonatos inferiores que se
han encontrado útiles son las sales de alcanosulfonatos
C_{1-6} lineales, ramificados o cíclicos,
preferiblemente alcanosulfonato C_{1-3}, y
especialmente las sales de etano- y metanosulfonato. También se
pueden mencionar las sales de toluenosulfonatos.
Las CBA que se pueden mencionar incluyen aquellas
que están no sustituidas, o aquellas en las que uno o ambos átomos
de hidrógeno disponibles en el grupo metileno, entre el anillo
bencénico y el grupo amino en la CBA, y/o uno o más de los cuatro
átomos de hidrógeno disponibles en el anillo bencénico, están
sustituidos con un sustituyente seleccionado de: halo (por ejemplo
fluoro, cloro, bromo o yodo); alquilo inferior (por ejemplo,
C_{1-4} lineal o ramificado) (grupo alquilo el
cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo);
hidroxi; alcoxi inferior (por ejemplo, C_{1-4}
lineal o ramificado);
-O(CH_{2})_{p}C(O)N(R^{a})(R^{b})
(en la que p es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R^{a} y R^{b} representan
independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo,
C_{1-6} lineal o ramificado) o cicloalquilo
inferior (por ejemplo, C_{3-7}));
N(R^{c})R^{d} (en la que R^{c} y R^{d}
representan independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo,
C_{1-4} lineal o ramificado) o
C(O)R^{e} (en la que R^{e} representa H o alquilo
inferior (por ejemplo, C_{1-4} lineal o
ramificado))); o SR^{f} (en la que R^{f} representa H o alquilo
inferior (por ejemplo, C_{1-4} lineal o
ramificado)). Tales CBA sustituidas son conocidas en la técnica, o
se pueden preparar usando técnicas conocidas.
Las sales preferidas de la invención incluyen las
sales de alcanosulfonatos inferiores de las 4-CBA,
particularmente 4-CBA no sustituida.
Las sales de la invención se pueden preparar
fácilmente y de forma ventajosa vía la cristalización selectiva de
una CBA con un ácido alcanosulfónico inferior.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de una sal de la
invención que comprende cristalizar selectivamente una CBA con un
ácido alcanosulfónico inferior.
Los disolventes adecuados que se pueden usar en
la cristalización selectiva incluyen alcoholes de alquilo inferior,
tales como alcoholes de alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol,
butanol), y mezclas de los mismos.
La cristalización de las sales de la invención se
puede lograr obteniendo la sobresaturación en una disolución de una
CBA y un ácido alcanosulfónico inferior (por ejemplo, enfriando
hasta la temperatura de sobresaturación, y/o mediante evaporación
del disolvente). Las temperaturas finales de cristalización dependen
de la concentración de la sal en la disolución, y del sistema
disolvente que se usa, pero, para los sistemas disolventes
anteriormente mencionados, las temperaturas están típicamente en el
intervalo de -20 hasta 30ºC, por ejemplo 0ºC hasta 25ºC.
La cristalización también se puede efectuar con o
sin siembra con cristales de la sal apropiada de la invención.
La sal cristalina se puede aislar usando técnicas
que son bien conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo
decantando, filtrando o centrifugando.
Se ha encontrado que, empleando la cristalización
selectiva como se describe aquí, es posible producir sales de la
invención con una pureza química por encima de 90%, por ejemplo por
encima de 95% y, en particular, por encima de 96%, dependiendo de la
pureza de la CBA a cristalizar en primer lugar.
La purificación adicional de la sal se puede
efectuar usando técnicas que son bien conocidas para los expertos en
la técnica. Por ejemplo, las impurezas se pueden eliminar añadiendo
una base a una disolución acuosa de la sal, y entonces repartiendo
entre las fases acuosa y orgánica. Las impurezas también se pueden
eliminar por medio de recristalización en un sistema disolvente
apropiado (por ejemplo, una alcohol de alquilo inferior (por ejemplo
C_{1-6}), tal como metanol, propanol (por ejemplo
iso-propanol), butanol o, particularmente, etanol, o una
combinación de estos disolventes), y/o como se describe a
continuación. Las temperaturas adecuadas para la recristalización
dependen de la concentración de la sal en disolución, y del sistema
disolvente que se use, pero, para los sistemas disolventes
anteriormente mencionados, las temperaturas están típicamente en el
intervalo de -20 hasta 35ºC, por ejemplo -5ºC hasta 30ºC,
preferiblemente 5 hasta 30ºC.
La purificación de las sales de la invención
también puede comprender filtrar una disolución caliente (es decir,
por encima de la temperatura ambiente) de la sal, a fin de eliminar
las impurezas insolubles. (Esta filtración "en caliente"
también se puede llevar a cabo en una disolución impura de CBA,
antes de que se lleve a cabo la cristalización selectiva).
Aunque las sales de la invención se pueden aislar
y almacenar si se desea, la liberación de la CBA a partir de la sal,
tras la cristalización selectiva, se puede lograr desplazando el
ácido alcanosulfónico inferior de la sal, usando técnicas que son
bien conocidas por los expertos en la técnica. La CBA también se
puede liberar mediante extracción en dos fases, por ejemplo
añadiendo base (por ejemplo, hidróxido metálico, alcóxido metálico,
carbonato metálico o hidrogenocarbonato metálico) a una mezcla
bifásica (orgánica/acuosa) que incluye la sal, separando y tratando
de forma estándar. La CBA se puede purificar también usando técnicas
convencionales (por ejemplo, recristalización en un disolvente
apropiado, destilación, o cromatografía, o purificando obteniendo
una sal apropiada (por ejemplo, un alcanosulfonato o un hidrato),
según técnicas que son bien conocidas por los expertos en la
técnica).
Sin embargo, a la vista de su estabilidad
química, las sales de la invención se pueden usar en reacciones
subsiguientes, para formar otros compuestos químicos sin la
necesidad de la liberación previa de la amina libre.
Aunque el procedimiento de cristalización
selectiva descrito anteriormente en este documento se puede usar
para proporcionar sales de la invención en una variedad de
relaciones estequiométricas, las relaciones preferidas de
alcanosulfonato a cianobencilamina están en el intervalo 1,0:0,9 a
1,0:1,1, preferiblemente 1,0:0,95 a 1,0:1,05.
Se ha encontrado que las sales de la invención
poseen ventajas sorprendentes con respecto a las CBA libres, y con
respecto a otras sales de CBA, tales como las sales de hidrocloruro.
Las ventajas que se pueden mencionar incluyen la estabilidad
química. Además, se ha encontrado que las sales de la invención se
pueden cristalizar con buenos rendimientos, y con una pureza mayor
que otras sales (tales como las sales de hidrocloruro), a partir de
una disolución concentrada de la sal.
Las ventajas adicionales, comparadas con las
sales de hidrocloruro correspondientes, incluyen una mayor
solubilidad en disolventes orgánicos, tales como alcoholes de
alquilo inferior, acetatos y cetonas, así como que se evitan las
desventajas bien conocidas que están asociadas con el uso de HCl
gaseoso en la formación de tales sales.
Además, las sales de la invención pueden tener la
ventaja de que se pueden preparar (y, en consecuencia, las CBA) con
mayores rendimientos, con mayor pureza, en menos tiempo, de forma
más conveniente, y a un coste menor, que las sales de CBA (y las
CBA) preparadas previamente.
También se ha encontrado, ventajosamente, que las
sales de la invención se pueden preparar de manera conveniente
siguiendo la hidrogenación selectiva de dicianobencenos
correspondientes (por ejemplo 1,4-dicianobenceno),
especialmente cuando la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en
presencia de un alcohol de alquilo C_{3-5} lineal
o ramificado como disolvente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de una sal de la
invención, que comprende la hidrogenación selectiva de un
dicianobenceno, hidrogenación la cual se lleva a cabo en presencia
de un alcohol de alquilo C_{3-5}, tal como
propanol o butanol, particularmente iso-propanol, seguida de
una cristalización selectiva como se describe en este documento.
La hidrogenación de dicianobencenos en presencia
de un alcohol alquílico C_{3-5} como disolvente se
puede llevar a cabo en condiciones estándar, por ejemplo entre 0º y
70ºC, especialmente 20º y 60ºC, y particularmente 25º y 55ºC, a una
presión de hidrógeno entre alrededor de 303,975 kPa y 709,275 kPa, y
en presencia de catalizadores estándares de hidrogenación, tales
como paladio, o platino, sobre carbono activado.
Se ha encontrado que la hidrogenación, como se
describe aquí, tiene la ventaja de que se puede reciclar el material
o materiales de partida sin reaccionar (que sólo se puede disolver
parcialmente en la mezcla de reacción), a fin de aumentar el
rendimiento global de la hidrogenación. Además, la CBA así formada
se puede convertir subsiguientemente de forma fácil a una sal de
alcanosulfonato inferior por medio de una cristalización selectiva
como se describe en este documento. De este modo, las sales de
alcanosulfonatos inferiores de las CBA también tienen la ventaja de
que se pueden formar fácilmente in situ por medio de una
hidrogenación selectiva como se describe en este documento, seguido
de una cristalización selectiva como se describe en este documento
(es decir, sin la necesidad de aislar la CBA antes de la
cristalización).
Tras la hidrogenación, la mezcla de reacción se
puede filtrar (a la temperatura ambiente o por encima de ella), y/o
una porción del disolvente de la reacción se puede eliminar por
evaporación, a fin de eliminar el material de partida sin
reaccionar, los reactivos químicos y los subproductos, y a fin de
aumentar el rendimiento. También se pueden eliminar los subproductos
de la reacción de hidrogenación mediante adición preliminar de ácido
alcanosulfónico inferior (la cantidad de ácido que necesita ser
añadida para eliminar los subproductos se puede predeterminar, por
ejemplo, como se describe en este documento a continuación), seguido
de filtración o centrifugación. La cristalización selectiva de la
CBA que queda en disolución se puede llevar a cabo entonces como se
describe aquí, vía la adición de ácido alcanosulfónico inferior.
Las sales de la invención son útiles como
intermedios químicos. En particular, se pueden usar en reacciones de
acoplamiento de péptidos para formar compuestos a base de péptidos
de bajo peso molecular, que pueden tener ellos mismos una variedad
de usos, por ejemplo como sustancias farmacéuticamente útiles.
Además, el grupo ciano de la CBA se puede convertir en un grupo
amidino (-C(NH)NH_{2}), o un grupo hidroxiamidino
(-C(NOH)NH_{2}), usando técnicas que son bien
conocidas por los expertos en la técnica. Esto se puede realizar
antes o después de llevar a cabo una reacción de acoplamiento de
péptidos, a fin de obtener compuestos a base de péptidos que
incluyen un resto bencilamínico para-amidínico
(-Pab-H) o un resto bencilamínico
para-hidroxiamidínico (-Pab-OH).
La invención se ilustra pero no se limita de
ningún modo mediante los siguientes ejemplos.
La reacción de hidrogenación se monitorizó
mediante la monitorización de la cantidad de H_{2} gaseoso
consumida durante la reacción, y/o mediante técnicas cromatográficas
estándar. La pureza de la CBA en la mezcla de reacción se monitorizó
mediante GC o LC. La pureza de las sales de la invención se
monitorizó mediante técnicas cromatográficas en columna estándares
(tal como HPLC).
Se suspendió en iso-propanol (30 ml), a
50ºC, 1,4-dicianobenceno (2,0 g; 15,6 mmoles) y
paladio sobre carbono activado (1,0% en moles de
Pd/1,4-dicianobenceno). Se añadió continuamente
hidrógeno a una presión de 607,95 kPa. Cuando se obtuvo la
conversión deseada (2,5 h), el hidrógeno se sustituyó por nitrógeno,
y el material sólido (Pd/C y 1,4-dicianobenceno sin
reaccionar) se separó por filtración. A la disolución clara se
añadió ácido metanosulfónico (1,5 g; 15,6 mmoles). Los cristales que
se formaron se centrifugaron, se lavaron con una pequeña cantidad de
iso-propanol, y se secaron, para producir 2,77 g (79%) de
metanosulfonato de 4-cianobencilamonio, con una
pureza según HPLC de 91,2% ae.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 2,35 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,67 (2H, d), 7,93 (2H, d),
8,29 (3H, s)
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}):
\delta 39,20, 42,70, 111,45, 117,70, 127,37, 132,30, 142,20.
Se suspendió en iso-propanol (285 l), a
30ºC, 1,4-dicianobenceno (15,0 kg; 115 moles) y
paladio sobre carbón activado (0,8% en moles de
Pd/1,4-dicianobenceno). Se añadió continuamente
hidrógeno a una presión de 607,95 kPa. Cuando se obtuvo la
conversión deseada (2,3 h), el hidrógeno se sustituyó por nitrógeno,
la temperatura se redujo hasta 20ºC, y el material sólido (Pd/C y
1,4-dicianobenceno sin reaccionar) se separó por
filtración. El volumen de la mezcla de reacción clara se redujo en
1/3 a vacío.
Se realizó un análisis de la disolución que
queda, para establecer la cantidad de impureza de
1,4-di(aminometil)-benceno.
Se añadieron dos equivalentes en moles de ácido metanosulfónico, a
20ºC, con relación a la cantidad determinada de
1,4-di(aminometil) benceno. La suspensión,
que incluye bismetanosulfonato de
1,4-di(amoniometil)benceno que se
formó, se separó por filtración.
Se añadió a la disolución clara resultante un
equivalente de ácido metanosulfónico. Los cristales que se formaron
se centrifugaron, se lavaron con una pequeña cantidad de
iso-propanol (29 l), y se secaron a vacío a alrededor de 50ºC
para producir 16,0 kg (61%) de metanosulfonato de
4-cianobencilamonio, con una pureza según HPLC de
96,2% ae.
Se encontró que el metanosulfonato de
1,4-cianobencil-amonio preparado
según el método descrito en el Ejemplo 1 contiene grandes cantidades
de análogos diméricos. Se purificó de la siguiente manera.
Se disolvieron en agua (680 ml) y tolueno (450
ml) aproximadamente 170 g de metanosulfonato de
4-cianobencilamonio, que tiene aproximadamente 8%
de análogos diméricos. Se añadió hidróxido sódico acuoso al sistema
de dos fases hasta que se extrajeron los análogos diméricos en la
fase orgánica. Las dos fases se separaron, y se añadió acetato de
etilo (680 ml) seguido de hidróxido sódico acuoso hasta que se
obtuvo un valor de pH de 11. Las fases se separaron, y la fase
orgánica se evaporó a vacío. El material orgánico se disolvió
en iso-propanol (500 ml) a temperatura ambiente. Entonces se
añadió ácido metanosulfónico (48,4 ml). Se formó inmediatamente una
suspensión, y los cristales se filtraron y se secaron a 65ºC para
producir 107 g de metanosulfonato de
4-cianobencilamonio, que se recristalizó como en el
Ejemplo 5 (véase a continuación) para producir 89 g (57%) de
metanosulfonato de 4-cianobencilamonio, con una
pureza según HPLC de 96,1% ae.
El metanosulfonato de
4-cianobencilamonio bruto (25,0 kg; 110 moles;
pureza de 96,5% ae; obtenido como en el Ejemplo 2) se disolvió en
etanol (86 l) a reflujo. La disolución se enfrió lentamente hasta
aproximadamente 20ºC. Los cristales que se formaron se
centrifugaron, se lavaron con una pequeña cantidad de etanol (10 l)
y se secaron, para producir 20,4 kg (85%) de metanosulfonato de
4-cianobencilamonio, con una pureza según HPLC de
>99,5% ae.
Se disolvió en etanol (150 ml) a reflujo
metanosulfonato de 4-cianobencilamonio (29,35 g; 129
mmoles; obtenido como en el Ejemplo 1), que se encontró que contenía
pequeñas cantidades de impureza de bismetanosulfonato de
1,4-di(amoniometil) benceno. La suspensión se
filtró a la temperatura de reflujo para eliminar el
bismetanosulfonato de
1,4-di(amoniometil)benceno. El licor
madre se enfrió lentamente hasta aproximadamente 20ºC. Los cristales
que se formaron se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de
etanol, y se secaron, para producir 26,1 g (89%) de metanosulfonato
de 4-cianobencilamonio, con una pureza de 96,0%
ae.
El metanosulfonato de
4-cianobencilamonio bruto (5,0 g; 22 mmoles), que
contiene pequeñas cantidades de impureza de bismetanosulfonato de
1,4-di(amoniometil)benceno, se
disolvió en iso-propanol (225 ml) a reflujo. La suspensión se
filtró a la temperatura de reflujo para eliminar la impureza de
bismetanosulfonato de
1,4-di(amoniometil)benceno; y el licor
madre se enfrió lentamente hasta aproximadamente 20ºC. Los cristales
que se formaron se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de
iso-propanol, y se secaron, para producir 3,26 g (65%) de
metanosulfonato de 4-cianobencilamonio, con una
pureza de 96,3% ae.
% ae = por ciento de área
Claims (14)
1. Una sal de alcanosulfonato
C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico, o una sal de
toluenosulfonato, de una cianobencilamina, en la que la
cianobencilamina está opcionalmente sustituida con uno o más
sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado (grupo alquilo el
cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo),
hidroxi, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
-O(CH_{2})_{p}C(O)N(R^{a})(R^{b})
(en la que p es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R^{a} y R^{b} representan
independientemente H, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, o cicloalquilo C_{3-7}),
N(R^{c})R^{d} (en la que R^{c} y R^{d}
representan independientemente H, alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, o C(O)R^{e} (en la que R^{e}
representa H o alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado)), o SR^{f} (en la que R^{f} representa H o alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado).
2. Una sal según la reivindicación 1, en la que
el alcanosulfonato es un alcanosulfonato
C_{1-6}.
3. Una sal según la reivindicación 2, en la que
el alcanosulfonato es un alcanosulfonato
C_{1-3}.
4. Una sal según la reivindicación 3, en la que
el alcanosulfonato es etanosulfonato o metanosulfonato.
5. Una sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la cianobencilamina es una
4-cianobencilamina.
6. Una sal según la reivindicación 5, en la que
la 4-cianobencilamina es
4-cianobencilamina no sustituida.
7. Una sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación estequiométrica de
alcanosulfonato a cianobencilamina está entre 1:0,9 y 1,0:1,1.
8. Una sal según la reivindicación 7, en la que
la relación estequiométrica está entre 1,0:0,95 y 1,0:1,05.
9. Un procedimiento para la producción de una sal
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la
cristalización selectiva de una cianobencilamina con un ácido
alcanosulfónico C_{1-6} lineal, ramificado o
cíclico, o un ácido toluenosulfónico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que el disolvente a partir del que se cristaliza la sal es un
alcohol de alquilo C_{1-6}.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el disolvente es iso-propanol.
12. Un procedimiento para la producción de una
sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende la hidrogenación selectiva de un dicianobenceno en
presencia de un alcohol de alquilo C_{3-5},
seguido de una cristalización según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el alcohol es iso-propanol.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12 o
reivindicación 13, que comprende, después de que se lleve a cabo la
hidrogenación, y antes de que se lleve a cabo la cristalización, las
etapas adicionales de (i) filtrar la mezcla de reacción, (ii)
evaporar una parte del disolvente de la reacción, y/o (iii) añadir
preliminarmente el ácido alcanosulfónico inferior, seguido de la
filtración o centrifugación.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE9802074 | 1998-06-11 | ||
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