ES2270024T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de quinolina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la estructura (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de la estructura (II) con un compuesto de la estructura (III) bajo condiciones de alquilación reductora usando complejo de borano-piridina en ácido acético como disolvente, y después, la separación del grupo protector de la ftalimida, y opcionalmente después la formación de una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
de quinolina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ciertos derivados de quinolina
sustituidos, útiles como agentes antimalaria.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.617.394
describe diferentes compuestos de quinolina mencionados como útiles
agentes antimalaria. Se ha encontrado que uno de estos compuestos,
es decir, succinato de
8-(4-amino-1-metilbutilamino)-2,6-dimetoxi-4-metil-5-(3-trifluorometilfenoxi)quinolina
(INN: tafenoquina) es particularmente prometedor en los estudios
clínicos, y presenta un fuerte potencial como un agente
anti-malaria eficaz.
La estructura quinolínica de la tafenoquina es
compleja, y el procedimiento para su preparación descrito en el
documento US 4.417.394 es un procedimiento de
multi-etapas ineficiente que tiene una serie de
problemas cuando se aplica a la fabricación a gran escala del
compuesto.
Un procedimiento mejorado para la fabricación de
tafenoquina y compuestos relacionados ha sido descrito en el
documento WO 97/13753 (publicado el 17 de Abril de 1997).
El documento WO 97/36590 (publicado el 9 de
Octubre de1997) describe la síntesis de derivados de quinolina
sustituidos. En particular, la solicitud de patente describe la
alquilación reductora de un grupo amino en la posición 8 con
4-oxo-ftalimidopentano utilizando
borohidruro de sodio como agente reductor.
Se ha encontrado ahora que todavía se pueden
hacer mejoras inesperadas en el procedimiento descrito en el
documento WO 97/13753 mediante el uso de una fuente alternativa del
grupo amino de la posición 8 que proporciona una síntesis mejorada
del intermedio precursor protegido del producto final tafenoquina.
Esta mejora de la síntesis lleva sobre todo a una síntesis muy
eficiente de 8 etapas de tafenoquina en comparación con el
procedimiento de 12 etapas descrito en el documento US
4.617.394.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona, en un primer aspecto:
un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la estructura (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende, hacer reaccionar un
compuesto de la estructura
(II)
con un compuesto de la estructura
(III)
y opcionalmente
después,
- \bullet
- separar cualquier grupo protector, y/o
- \bullet
- formar una sal.
De forma adecuada, la reacción entre los
compuestos de las estructuras (II) y (III) se lleva a cabo en
condiciones de alquilación reductora usando un agente reductor
adecuado en un disolvente o mezcla de disolventes. Preferiblemente,
la reacción se lleva a cabo usando un complejo de
borano-piridina (BH_{3}-piridina)
en ácido acético solo, o en una combinación de ácido acético y
tetrahidrofurano o un alcohol C_{1-4} tal como
metanol o etanol como disolvente. Más preferiblemente, la reacción
se lleva a cabo usando complejo de borano-piridina,
en mezcla de 20-30% de ácido acético y
70-80% de metanol como disolvente, en particular,
aproximadamente 20% de ácido acético y aproximadamente 80% de
metanol. Muy preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en ácido
acético solo como disolvente.
En particular, la presente invención se puede
usar para preparar el compuesto tafenoquina, es decir el compuesto
de la estructura (I)
por la reacción del compuesto de la
estructura (II) con el derivado ftalimido (III), y después,
separando el grupo protector de ftalimida y formando la sal
succinato.
Se debe observar que la preparación de los
compuestos de la estructura (I) se consigue en la técnica anterior
(en WO 97/13753), por la reacción del intermedio de la estructura
(V),
en la cual L es un grupo lábil,
preferiblemente halo, tal como yodo y R^{7} es amina o un grupo
amina protegido, con los compuestos de la estructura (II). La
reacción de un compuesto de la estructura (V) con un compuesto de
la estructura (II) es sin embargo una reacción ineficiente que
proporciona los compuestos de la estructura (I) con rendimientos
relativamente pobres (de aproximadamente 50-60%),
con la formación de muchos desechos de yoduros. Las reacciones
ineficientes que forman considerables productos secundarios no
deseados y difíciles de eliminar, son indeseables para la
preparación de productos farmacéuticos de gran pureza a gran escala.
La reacción reivindicada ahora, por contraste, proporciona los
compuestos de la estructura (I) (antes de cualquier desprotección o
formación de sal) con rendimientos >85%, siendo precipitados los
productos directamente de la solución, y aislados por simple
filtración. La calidad del producto es tal que no es necesaria una
etapa posterior de recristalización. La presente invención
proporciona por tanto un procedimiento para la fabricación de
compuestos de la estructura (I) con alto rendimiento sin necesidad
de posterior purificación y evita además la formación de desechos
de yoduros tóxicos e
indeseables.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación del
compuesto intermedio de la estructura (III).
Procedimientos conocidos para la preparación,
por ejemplo, del derivado de ftalimida (III) como los publicados en
Chem. Ind. 1957, 1215, J. Med. Chem; 1974, 17,
447-451 y Naturforsch B., 1987, 42,
238-242 producen bajos rendimientos
(40-60%) y la formación de productos secundarios de
ftalimida que tienen que ser eliminados antes de seguir con el
proceso. Se ha encontrado ahora que por cuidadosa selección de
reactivos y control de las condiciones de reacción se puede
preparar el compuesto requerido de la estructura (IIIA) con altos
rendimientos (80-90%), sin necesidad de
purificación posterior.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona por tanto un procedimiento para la preparación del
compuesto de la estructura (III).
que comprende la reacción de una
halo-pentanona de la estructura
(VI)
en la que X es halo, con un
compuesto de la estructura (VII), en la presencia de una base, en un
disolvente aprótico dipolar, caracterizado porque la base y el
compuesto (VI) están en exceso con relación al compuesto (VII), y
porque la base se selecciona entre carbonato de potasio o de
cesio.
De forma adecuada, X es halo, preferiblemente
yodo.
De forma adecuada la base es carbonato de cesio,
preferiblemente carbonato de potasio.
De forma adecuada la base está en un exceso de 1
a 1,5 equivalentes en relación con la ftalimida (VII),
preferiblemente un exceso de 1,5 equivalentes.
De forma adecuada, la
halo-pentanona de la estructura (VI) está en un
exceso de 1 a 2 equivalentes en relación con la ftalimida (VII),
preferiblemente un exceso de 2 equivalentes.
De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a
temperatura elevada, preferiblemente de 60-100°C, lo
más preferiblemente a unos 80°C.
Los compuestos de la estructura (II) se pueden
preparar por procedimientos conocidos en la técnica, en particular,
por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/13753.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención, pero no deben ser considerados como limitantes del
alcance de la misma:
Ejemplo
1.1
Se agitó y se calentó a 80°C durante
18-24 h, una mezcla de ftalimida (73,5 g, 0,5 mol),
5-cloro-2-pentanona
(120,6 g, 1 mol), carbonato de potasio (105 g, 0,75 mol) y
N,N-dimetilformamida (500 ml). Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió la mezcla a agua enfriada con hielo
(2,5 litros). La suspensión resultante se agitó a
0-5°C durante 1 hora, después se separó por
filtración el producto precipitado, se lavó cuidadosamente con agua
(1,5 litros) y se secó con alto vacío a 50°C durante 18 horas.
Rendimiento 102 g (88%).
1H NMR (400 MHz): Consistente con la
estructura.
HPLC: 98,9% PAR.
Ejemplo
1.2
Se añadió complejo de
borano-piridina (concentración de borano
aproximadamente 9 M; 18 ml, 162 mmol) gota a gota durante
aproximadamente 10 minutos a una solución en agitación de
8-amino-2,6-dimetoxi-5-(3-triflurometil)fenoxi-4-metilquinolina
(108,9 g, 288 mmol) y el producto del Ejemplo 1.1 (100,0 g, 432
mmol) en ácido acético glacial (855 ml), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas.
Se añadió metanol (1,5 litros), y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se separó el producto precipitado por
filtración, se lavó con metanol (1,1 litros) y se secó en vacío a
50°C durante 24 h.
Rendimiento 160,3 g (94%).
Pureza según HPLC PAR = 99,5%.
1H NMR (400 MHz): Consistente con la
estructura.
Ejemplo
1.3
Se calentó a reflujo durante 7 horas una mezcla
en agitación del producto del Ejemplo 1.2 (159,0 g, 0,27 mol) e
hidrato de hidrazina (26,2 ml, 0,51 mol,) en etanol (1,35 litros).
Se enfrió la mezcla a 80°C y se añadió solución acuosa de hidróxido
de potasio 1,7 M (0,8 litros). Se enfrió la mezcla a 39°C y se
añadió éter terc-butilmetílico (1,35 litros). Se enfrió la
mezcla a 26°C y se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica
con solución acuosa de hidróxido de potasio 1,7 M (0,8 litros) y
salmuera (475 ml) y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el
residuo en IMS (475 ml), se añadió ácido succínico (41,3 g, 0,35
mol) y se calentó la mezcla en agitación a reflujo durante 30
minutos. Se filtró la solución caliente a través de Celite con vacío
y se lavó el filtro con IMS caliente (160 ml). El filtrado y los
lavados se reunieron, se dejaron enfriar a 35°C y se sembraron con
cristales de tafenoquina (0,1 g). Se enfrió la mezcla a 5°C durante
30 minutos y se agitó a 0-5°C durante 1,5 horas. Se
aisló el producto por filtración, se lavó con IMS frío (2 x 160 ml)
y se secó a 45-50°C a presión reducida durante 2
días para dar el producto final (115,0 g, 74%, pureza 98,56%).
Ejemplo
2.1
Se mezclaron
metil-vinil-cetona (4,17 ml, 0,05
moles), nitrometano (24,4 ml, 0,45 moles) y THF (250 ml) y se
agitaron juntos bajo nitrógeno. Se añadió fluoruro de potasio sobre
alúmina (10 g) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se filtró la reacción y se evaporó el filtrado para dar
5-nitro-2-pentanona
cruda como un aceite amarillo pálido (6,11 g, 93%).
Los lotes de
5-nitro-2-pentanona
cruda (total 29,7 g) se reunieron y purificaron por destilación a
vacío (punto de ebullición 57-75°C/0,3 mm de Hg)
para dar
5-nitro-2-pentanona
como un aceite amarillo pálido (17,7 g, 60% de recuperación).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H,
CH_{3}-CO), 2,25 (dt, 2H, CH_{2}), 2,62 (t, 2H,
CH_{2}-CO), 4,44 (t, 2H,
CH_{2}-NO_{2}).
Ejemplo
2.2
Se añadió complejo de
borano-piridina (contenido en borano aproximadamente
9 M; 1,5 ml, 13 mmol) a una solución en agitación de
8-amino-2,6-dimetoxi-5-(3-trifluorometil)fenoxi-4-metilquinolina
(8,9 g, 23 mmol) y
5-nitro-2-pentanona
(4,6 g, 35 mmol) en ácido acético glacial (70 ml) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó el
disolvente, y el residuo oleoso pardo se disolvió en etanol (25 ml).
Se enfrió la solución a 4°C durante 18 horas para que cristalice el
producto. Se separó el producto sólido por filtración, se lavó con
etanol frío (10 ml) y se secó en vacío a 50°C durante 18 horas para
dar
8-[(1-metil-4-nitrobutil)amino]-2,6-dimetoxi-4-metil-5-(3-trifluorometilfenoxi)quinolina
como un sólido amarillo pálido (8,2 g, 72%).
p.f. 84,8-85,1°C.
1H NMR (d6-DMSO) \delta 1,36
(d, 3H, CH_{3}), 1,78 (m, 2H, CH_{2}), 2,14-2,28
(m, 2H, CH_{2}), 2,55 (s, 3H, CH_{3}-Ar), 3,71
(m, 1H, CH-N), 3,79 (s, 3H,
CH_{3}-OAr), 4,01 (s, 3H,
CH_{3}-OAr), 4,45 (t, 2H,
CH_{2}-NO_{2}), 5,80 (d, 1H, NH), 6,49 (s, 1H, H
aromático), 6,66 (s, 1H, H aromático), 6,94 (d,1H, H aromático),
7,07 (s, 1H, H aromático), 7,21 (d,1H, H aromático), 7,33 (dd, 1H, H
aromático).
13C NMR (d6-DMSO) \delta 20,9
(CH_{3}), 23,1 (CH_{3}-Ar), 24,2 (CH_{2}),
33,6 (CH_{2}), 48,1 (CH-N), 52,9
(CH_{3}-OAr), 57,0 (CH_{3}-OAr),
75,5 (CH_{2}-NO_{2}), 95,1 (CH aromático), 112,0
(CH aromático), 115,4 (CH aromático), 117,9 (CH aromático), 118,2
(CH aromático), 119,9 (C aromático), 124,0 (q, CF_{3}), 127,3 (C
aromático), 130,0 (CH aromático), 131,0 (C aromático), 132,9 (q, C
-CF3 aromático), 141,6 (C aromático), 146,4 (C aromático), 148,9 (C
aromático), 159,6 (C aromático), 159,7 (C aromático).
MS m/z 493 (M^{+}).
| Calculado: | C 58,41 H 5,31 N 8,51 | |
| Encontrado: | C 58,15 H 5,30 N 8,39. |
Ejemplo
2.3
Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo 2.2
(7,5 g, 15,2 mmol), etanol (150 ml) y Pd al 5%-C (2 g) bajo
aproximadamente 1 bar de hidrógeno durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
disolvente para dejar un volumen de aproximadamente 25 ml. Se añadió
ácido succínico (2,3 g, 19,8 mmol), y se calentó la mezcla a
reflujo durante 30 minutos. Se enfrió entonces la solución a
0-5°C, se sembró con el compuesto deseado puro, y
se agitó durante 2 horas. El producto cristalino se separó por
filtración, se lavó con etanol (15 ml) y se secó en vacío a 50°C
durante 24 horas para dar succinato de
8-[(4-amino-1-metilbutil)amino]-2,6-dimetoxi-4-metil-5-(3-trifluorometilfenoxi)quinolina
como un sólido cristalino casi blanco (6,0 g, 68%).
Se recristalizó una porción del producto (4,0 g)
en etanol (15 ml). Se separó el producto cristalino por filtración,
se lavó con etanol (5 ml) y se secó en vacío a 50°C durante 24 horas
para dar el producto como un sólido cristalino casi blanco (3,2 g,
80% de recuperación).
1H NMR (d6-DMSO) \delta 1,07
(d, 3H, CH_{3}), 1,49 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}), 2,09 (s,3H,
CH_{3}-Ar), 2,27 (s, 4H, succinato), 2,66 (t, 2H,
CH_{2}-N), 3,57 (s,3H,
CH_{3}-OAr), 3,60 (m, 1H, CH-N),
3,76 (s, 3H, CH_{3}-OAr), 5,66 (d, 1H, NH), 6,49
(s, 1H, H aromático), 6,56 (s, 1H, H aromático), 6,79 (d, 1H, H
aromático), 6,84 (s, 1H, H aromático), 7,11 (d, 1H, H aromático),
7,29 (dd, 1H, H aromático).
MS m/z 463 (M^{+} de base libre).
| Calculado: | C 57,82 H 5,89 N 7,23 | |
| Encontrado: | C 57,66 H 5,87 N 7,14. |
Claims (2)
1. Un procedimiento para la preparación
de un compuesto de la estructura (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables
cuyo procedimiento comprende la
reacción de un compuesto de la estructura
(II)
con un compuesto de la estructura
(III)
bajo condiciones de alquilación
reductora usando complejo de borano-piridina en
ácido acético como disolvente, y después, la separación del grupo
protector de la ftalimida, y opcionalmente después la formación de
una
sal.
2. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) se
convierte en la sal succinato.
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