LU83737A7 - Nouveaux derives des nor-tropane et granatane,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
. · > » * S .
. 1 ? La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des nor- tropane et granatane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et h et éroaroylamino-3 nor-tropanes et granatanes, respectivement substitues en position. -8 et ”9» leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
5 . Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule géné rale : (i)
Vch2)b r" , ' V*. - dans laquelle : 15 . - n prend les valeurs 1 ou 2 ; - R représente un groupe cyclohexylméthyle ; un groupe benzyle ; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène , un groupe alkyle de 1 έ 4 atomes de carbone , un groupe alkyloxy de- 1 à ^ atonies de carbone ou un groupe cyano ; •f 20 ou un enchaînement hérerocycle-mêthyle dans lequel le mot if rhét érocyclique est notamment un noyau furyle, thiényle, thiazoyle, pyridinyle ou pyrimidinyle ; et - A-CO représente : . un groupe pyrimiàinique de structure : Γ'5. .N__ · ^—co- "N)R2 dans laquelle représente un groupe amino ou un groupe méthyle et Rg 30 représente un groupe méthyle ou éthyle, R ne pouvant toutefois, dans ce cas, représenter un groupe benzyle, benzyle substitué ou cyclohexylméthyle quand η = 1 ; . les; groupes aromatiques de structure : ^ R5 R- \ / "C°· et \ f—C0’ >0*3 i\ ' V * 2 · dans lesquelles représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ; R^ représente un groupe alkyle de 1 à h atomes de carbone , un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy de 1 à atomes de carbone ; R,, représente un atome d'hydrogènes un atome d'halogène ou un groupe 5 alkyloxy de 1 a h atomes de carbone 9 alkylmexcapto de 1 à k atomes de carbone s alkylsulfonyle de 1 à U atomes de carbone,, nitro, amino, ïï-alkylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à U atomes de carbone, N»N~diaJLkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à U atomes de carbone, alkylcarbonylamino de 2 à U atomes de carbone, sulfonamido, N,W-dialkyl-,10 sulfonamido de 1 à U atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 ä l atomes de carbone ou hydroxy ; m prend les valeurs 1 ou 2 ; et le couple (R^, R^) peut,dans le cas où R représente un groupe benzyle, ( benzyle substitué ou hétérocycle-mlthyle, également prendre les valeurs suivantes : (H, alkylcarbonyle de 2 à U atomes de carbone), (H, alkyl-15 mercapto de 1 â h atomes de carbone), (amino,halogène), (N-alkylamino
de 1 à h atomes de carbone, halogène) 9 (K-alkylcarbonylamina de 2 à U
M · atomes de carbone,halogène) ; l'ensemble (R^, n, E) ne pouvant toute-î fois prendre la valeur (H, 1, benzyle) ; . les groupes aromatiques de structure ; .
t 20 Bê~\ /-“CO- et Ré\ Z“00"
TV O
dans lesquelles Rg» R^ et m ont la meme signification que précédemment ^ 25 et Rg représente un groupe, amino, alkylcarbonylamino de 2 à U atomes de carbone, alkylamino de 1 à h atomes de carbone ou alkyloxy de t à h atomes de carbone, ou un atome d'halogène ou d’hydrogène;lfensemble (RjRg, R^sRgjn) ne pouvant toutefois prendre la valeur (benzyle»CH^»CEt^O,CH^O,1) ; . un groupe aromatique de structure : 30
Rg-^ y-C0- Ή A dans laquelle : 35 - Rg a la même signification que précédemment ; - Rg représente un groupe amino, N-alkylamino de 1 ä k atomes de carbone, Ν,Ν-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 â H atomes de carbone, N-alkylcarbonylamino de 2 à U atomes de carbone ou N-alkyl N'-alkylcarbonylamino dont les fc, * ί \ 3 groupes alkyle comportent chacun de 1 à U atomes de carbone ; et • ~ représente soit un atome de chlore» auquel cas R ne peut repre-c ; | senter que l'un quelconque des groupes suivants r m-méthylbenzyle, m-chlorohenzyle , nrfluorobenzyie ; soit un atome de brome* auquel • 5 cas toutefois l'ensemble (n, R, Rg, Rq) ue peut prendre les valeurs suivantes : (1, benzyle, CH^ ,1¾) * (1,benzyle, CgHcj, NHp^, (1, benzyle, CH3, CH^COM), (T, CHg-^ ^ , C%*llrV* ^»GH2"W 7 ch3, rh2), (1, ch2 -Q , ch3, hh2), (1, ch2-0 , ch3, hh2), (1, ch2-O~ch3V ch3, kh2), (1, ch2—£)—Et, ch3, hh2), 1Q (1, CHg-O—OMe, CH3, HB^), Ο, Ο^—ζ^—ΟΝ, CYLy HHg), (1, CH2~©—Cl, CH3, HH2), (1, CH2—^—Br, CI^, HH,,}, (T, CHp—0—F, CH3, HH2), (1, , CH3> KHg), ( (1. 0<P , CH3, HH2), (1, CHg-, CH3, HHg), (1, cyclo- • hexylméthyle, CH3, NHg) , (1, CHg -@^-Cl, CH3, NH^) ; 15 .un groupe aromatique de structure : ‘ Vx 20 où R^ et R'9 représentent un groupe alkyle de 1 à k atoraës de carbone, l'ensemble (n, Rs R^, R'^) ne pouvant toutefois prendre la signification (1 » benzyle, CH^, CH3) ; ou enfin : . un groupe aromatique de structure : ( 5
RpO-^""^-CO- où R2 et R^ ont la même signification que précédemment, l'ensemble 30 (n, R, Rg, R^) ne pouvant toutefois prendre la signification (1, benzyle, ch3, ch3). 1 est I noter que dans la formule (I) l’enchaînement A-CO-NH est. en position équatoriale et les tropanes, nor-tropanes et granatanes portant 35 un tel substituant en position équatoriale seront dit /S dans ce qui suit-La présente invention concerne bien entendu également les sels des composés de formule (I) et plus précisément les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, pharmaeeutiquement acceptables.
% ;
U
« . La présente invention concerne en particulier les composés de formule (i) pour lesquels : . A-CO représente le groupe de structure ^0¾ , - où R1 et Rg ont la meme signification que précédemment, et R est le groupe benzyle, ’-· jf) . A-CO représente le groupe de formule : ÏU_ .
c ry- *? Njh, J * 15 où R^, R^ et R^ ont la meme signification que précédemment, et R est i un groupe choisi parmi les suivants î benzyle, *··.' o-fluorobenzyle, m—flucrobenzyle, m—methylbenzyle, m—chlorobenzyle, m—cyanoben— zyle, p-chlorobenzyle, p-mêthylbenzyle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-cyano- j benzyle, dichloro—3benzyle. ...
20 / . A-CO représente le groupe de structure :
: ‘Q’n I
! où Rg et m ont la même signification que précédemment, et R représente un groupe benzyle, et - A-CO représente le groupe de formule : R9°N_. · 0^° ς . Κ·90Γ 35 / s où R_ et R’n ont la même signification oûe précédemment, et R est un.
y y groupe choisi parmi les suivants : benzyle, m-mêthylbenzyle, m-chlorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, dichloro-3,^· benzyle- *, * 5 t ' . Les composes de formule (i) selon l’invention sont obtenus en con densant par la méthode des anhydrides mixtes les acides de formule : A-C00H (II) 5 dans laquelle A-CO a la meme signification que dans la formule (I)s à l’exception de la valeur diméthoxy-2,3 hydroxÿ-5 benzoylea avec les/&-anâno~3 nor-tropanes et /S-amino-3 granatanes de formule : fi (III) ^-<cVn 10
* dans laquelle H et n ont les mêmes significations que dans la formule (l)-Les composés de formule (l) selon l’invention, excepté ceux pour ζ lesquels R^, Rg ou Rg représentent un groupe amino, H-alkylamino de t à U
atomes de carbone ou 11-alkylcarbonylamino de 2 à atomes de carbone, et ceux 15 pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière :
* R=—y y—CO
~or2 où R^ et Rg ont les memes significations que précédemment, peuvent également f 20 être obtenus en condensant, de préférence en milieu tétrahydrofurannique et en présence de triithylamine, les composés de formule (III) précédemment définie, avec les chlorures d’acide des composés de formule s A’-C00H - (Uf) où A’-C0 a la même signification que A-CO dans la formule (i) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R^, Rg, Rg et sans pouvoir avoir la structure :
8,-O-CO
30 0R2
Enfin, les composés de formule (I) selon l’invention, excepté ceux pour lesquels R^, Rg ou R^ représente un atome de chlore ou le groupe nitro, ceux pour lesquels le motif A-CQ a la structure particulière : 35 H-*
HgN—// y—CO
\ü2 - V, s ’·. 6 'et ceux pour lesquels R représente un groupe benzyle, peuvent aussi être prépares par condensation des composés de formule : Λ-Η 5 |V/ (W) Z__(CK2)n so dans laquelle n = 1 ou 2, et A”-CO a les mêmes significations que A-CO dans ç la formule (l) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R,-*
Rg et 'Rj et sans pouvoir avoir la structure î.
Η2Ν“Λ”^—eo
T
tt * avec les composés de formule : 20 X - R* ' (V) où X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, et R’ a la même signification que R dans la formule (l) sans toutefois pouvoir représenter tin*groupe benzyle, cette réaction de condensation étant ^ ^ de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que 1*acétone» l’acétonitrile ou le DMF et en présence d’une base telle que le carbonate de * » potassium ou la triéthylamine.
Les composés de formule (III) sont connus ou à défaut peuvent être préparés conformément aux procédés décrits dans la demande de brevet fran-2q çais 2.¾½.823 et le brevet belge 881.13^·.
Les composés de formule (IV) sont, pour leur part, obtenus par hydrogénolyse, de préférence en milieu alcoolique acide, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en présence de palladium sur charbon à 10 % - l. des composés de formule (X) de structure particulière : S (la) 7 V » ·* s dans laquelle n et A”-CO ont les mêmes significations que dans la formule (IV-)* Α’'-CO- ne pouvant toutefois représenter le motif :
Brv_
Rp~X~\-—co~ .5 6 \—/ · où Rg et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I), et les composés de formule (IV), de formule particulière :
BrV-\
r8~v-/—co—✓y-H
\)r2 h Y/ (IVaî ( ^CH2>n 15 dans laquelle Rg, Rg et nont les .mêmes significations que dans la formule (I) » sont obtenus par bromation» de préférence en milieu acide acétique, des composés s» de formule : W CVI) V X /
so 2 / X
/ dans laquelle Rg» Rg et n ont les mêmes significations que dans la formule (IVa).
Les composés de formule (VI) sont eux-mêmes obtenus par hydrogénolyse ^5 des composés de formule (I) de structure particulière : ® 'a/ <Ib> 'i~-Jcs2>n 30 dans laquelle Rg, Rg et n ont les mêmes significations que dans la formule (IV).
Certains composés de formule (IX) ou (IIr) sont nouveaux. Il s’agit plus précisément de ceux de formules particulières : * 35 V—/—0008 (IIa) V—/—00011 (Itt> . N4' 8 * - » dans lesquelles R'2 représente un groupe alkyle de 1 à 1 atomes de carbone* R2 représente un groupe éthyle ou méthyle» m prend la valeur 1 ou 2 et R'^ représente un groupe alkylmercapto de là U atomes de carbone» alkylsulfonyle de 1 " à U atomes de carbone» cyano» alkylcarhonyle de 2 à I atomes de carbone ou 5 hydroxy.
Les composés de formules (lia) et (llb) pour- lesquels R'^ représente un groupe alkylsulfonyle de 1 à 1; atomes de carbone sont obtenus par oxydation» de préférence par le permanganate de potassium» en milieu aqueux et en présence de carbonate de sodium, des composés de-formules (lia) -et (îlb) 10 pour lesquels R’^ représente un groupe alkylmercapto de 1 à U atomes de carbone.
Ces derniers sont obtenus par une synthèse en deux étapes» qui consiste à réduire par l'étain en milieu chlorhydrique» les composés de formules : ( -
C00H C00H
15 (if0 2 (lIc) nf (™>
ClSOgXS^AoR'g ClSOg/N^^O/ dans lesquels Rg» R'2 et m. ont les mêmes significations que dans les formules ! 20 (lia) et (llb), puis à traiter les composés intermédiaires ainsi^obtenus par le sulfate d'alkyle de 1 à U atomes de carbone correspondant en présence de soude aqueuse.
Les composés de formules (Ile) et (Hd) sont obtenus par traitement par l'acide chlorosulfonique (CISO^H), des composés de formules · C C,00H' Ç00ÏÏ I II .(lie) f II (ïlf ) 3°
Les composés de formules (lia) et (Hb) pour lesquels R'^ représente le groupe -CN sont obtenus en traitant par le cyanure de cuivre en milieu dimêthylformamide, les composés de formules : cooch3 cooch3 35 ^L/°rs XX (iis> {iih>
Br^^NîR’g Br 9 t dans lesquelles Rg, R'g et m ont les mêmes significations que dans les formules (lia) et (llb) ; puis en. saponifiant les composés intermédiaires ainsi obtenus.
Les composés de formule (llb) pour lesquels R’^ représente le groupe hydroxyle sont obtenus par une synthèse en deux stades qui 5 consiste à oxyder, de préférence par l’eau oxygénée en présence d’acide formique, les composés de formule (ïlb) pour lesquels R'^ représente le groupe acêtyle, puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus par un - agent basique tel que la soude aqueuse, ou une solution aqueuse de carbonate de sodium par exemple.
ÎO Les composés (lia) et (llb) pour lesquels R’^ représente un groupe alkylcarbonyle de 2 à U atomes de carbone sont obtenus par oxydation, par le complexe chlorure de pyridinium-oxyde ehromique, des composés de formule :
C COOH ÇOOH
15 R K. Il· (lIi) Rin JL. IL (Uj) OH OH · .
dans lesquelles R^q représente un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, Rg, * 20 R'g et m ayant les mêmes significations que dans les formules r(lia) et (llb).
Enfin, les composés de formules (lli) et (llj) sont obtenus par une réaction en deux étapes qui consiste à traiter les composés de formule : ÂBr J Af>(CH2)n .(Πί) R 2 , OCH^'nXN)'^ * dans lesquelles Rg, R'g et ra ont les memes significations que dans les formules 30 (lia) et (llb), par le dérivé lithié de formule R^-Li où R^q a les mêmes significations que dans les formules (lli) et (llj), puis à faire réagir sur les composés intermédiaires ainsi obtenus, le dioxyde de carbone.
Les préparations suivantes sont données à titre d’exemple pour " illustrer l’invention.
35 Exer.ple 1 ; Chlorhydrate de [(diéthoxy-2,3) benzoylj amino-3ßbenzyl-8 ? nor-tropanyle (I)
Numéro de code : Π5
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 10 g d’acide :2,3-diéthoxybenzoïque dans 30 ml de chlorure de thionyle, puis on évapore le le chlorure de thionyle, reprend le résidu dans le toluène, évapore le
V
* » ; ίο .
toluène et ajoute lentement le résidu à une solution refroidie à 0° C de 10 rai de triéthylamine et 9*85 g d* amino~3/$benzyl-8 nor-tropane dans 250 ml de tétra-hydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant 2 heures 30 mn, filtre* évapore le filtrat* reprend le résidu dans l'eau carbo-5 natêe, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur su?fate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans 150 ml d*acétate d'éthyle et on ajoute 9,17 ml d’acide chlorhydrique éthanolique * H. Puis on filtre et recristallise le précipité dans l'éthanol. Ou obtient ainsi 6 g . ~ du composé attendu.
• 10 . Rendement : 82 % . Point de fusion : 220° C . Formule brute : Cg^H^^ClNgO^ (. . Poids moléculaire : ***,987 . Analyse élémentaire : 15 _ / /....._.....:................· - '.......
C H N
f
Calculé (¢) 67,Vf 7,*8 6,31
Trouve (SC) 67,28 7,*2 6,51 F 20 A .
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i), de numéros de code t 105, 109, 110, 112 à 120, 127, 129, 13¾ à 137, 139 à 1*5, 1^7 à 1*9, 153 à 155, 16*· à 166, 168, 171 à.
175 et 179 à 181 et figurant dans le tableau I ci-après.
'«5 Exemple 2: j( aeétamido-* éthylènedioxy-2,3) benzoylj amino-3/5 benzyl-8 ^ nor-tropane (l)
Numéro de code ; 10* A une solution refroidie à 0° C, de 17 g d'acide (acétamîdo-* ethylènedioxy-2,3) benzoïque et de 10,1 ml de triêthylamine dans 350 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,85 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 30 mn à 0° C, on ajoute lentement 15,6 g d'amino-3^benzyl-8 nor-tropane. On agite une heure à température ambiante, puis lave à l'eau, décante, évapore la phase organique et cristallise le résidu dans un mélange éther isopropylique/ acétate d'éthyle (75/25). Après recristallisation dans l'acétone, on obtient “ 7 g du composé attendu.
35 . Rendement : 30 %
~ « Point de fusion:206° C
. Formule brute : . Poids moléculaire : *35,506 11 ¢.- V * 4 t ... Analyse élémentaire :
C H H
Calcule (¾) 68,9¼ .6,71 9,65
Trouvé (%) 68,68 6,69 9,82
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondantson obtient les composés de formule (I) de numéros de code : 105 à 110 ^ 112 à 137, 139 à 150, 152 à 155, 16¼ à 17¼ et 179 à 181 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 3 :j(diméthoxy-2,3) benzoyj amino-^métaf luoroben2yl-8 nor-tropane (i) Numéro de code : 113 - ζ On porte au reflux pendant 12 heures une suspension de 8 s de [^( di mét hoxy-2,3) benzoylj amino-^nor-tropane [(IV) , numéro de code 111 préparé à l’exemple J, de 5,18 g de chlorure de métafluorobenzyle et de 11,¼ g de carbo-15 nate de potassium dans 100 ml d’acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre» évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l’éther de pétrole. Après recristallisation dans l’éther isopropylique, on obtient 8,6 g ! du composé attendu..
20 · Rendement : 78 % . Point de fusion : 97° C . Formule brute : ^33^27^2°3 . Poids moléculaire : 398,*»62 . Analyse élémentaire : (.5 c' h n 1 Calculé (%) 69,32 6,83 7,03
Trouvé (%) 69,3¼ 6,75 6,9¼ 30
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 105, 109, 110, 112, 113, 116 à 126, 129, 131 à 133, 136, 1U5, 15¼. 155, 169, 172, 173 et 179 à 181.
35 Exemple U : [(diméthoxy-2,3) benzoylj araino-^ nor-tropane (IV)
Numéro de code : 111
On hydrogénolyse en autoclave sous une pression de 90 mbars une suspension de 87,9 g de dimét hoxy-2,3 ) benzoylj amino-^6 benzyl-8 nor-tropane 5 »4 c
V
12 * (i) et de 18 g de palladium sur charbon & 10 % (en suspension à 50 % dans l'eau) dans 900 ml d’éthanol à 96°. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'aide de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, 5 ' cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 62 g du composé attendu.
. Rendement : 92 %
, . Point de fusion : 119° C
. Formule brute : ci6H22ïï2°3 1Q . Point de fusion : 290,352 . Analyse élémentaire :
( C H N
Calculé (%) 66,18 7*6^ 9,65
Trouvé (%) . 66,23 T,38 9>8T
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires a la synthèse des composés de y ' formule (i) selon l'exemple 3, ainsi que les composés de formule(Vl) et notamment 1' £(amino-^· êthoxy-2) benzoylj amino-3/Snor-tropane [numéro de code : 176, point de fusion : 200° C"j nécessaire à la synthèse des composés de formule (iVa) selon l'exemple 5 suivant.
Exemple 5 : (bromo-5 aœino-U éthoxy-2) benzoylj amino-3/5nor-tropane (IVa)
Numéro de code : 177 ( > A une solution de 10 g d' [(amino-U êthoxy-2) benzoylj| amino-3 β> nor-tropane dans 100 ml d’acide acétique, refroidi à 10° C, on ajoute lentement 2 mi de brome. Puis on laisse revenir à température ambiante, filtre le précipite formé, le reprend dans l'éther isopropylique, le filtre et le recristallise dans l'alcool à 96°. On obtient ainsi 7Λ g du produit attendu.
30 . Rendement : 50 % . Point de fusion : ^>260° C . Spectre de RMN (DMS0) : £(ppm) * s 9,3,s, 1 proton amide ; 7,8 et 6,6,s, 2 protons aromatiques et 1 proton amide ; 35w 6,00,s, 2 protons arnino ; h,00,m, 5 protons : -O-CHg- et 3 protons tropaniques (en <b{des atomes d'azote) ; 2,00, m, 8 protons tropaniques ; 1,t,t, O-CHg-CH^ (3 protons).
13 ν'* * -
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (iVa) nécessaires â la synthèse des composés de formule (i) correspondants selon l’exemple 3*
Exemple 6 : Acide méthylmercapto-5 diméthoxy-2*3 benzoïque[(lIa) , E*r ~ SCH^ j 5 A une solution refroidie à - 5° C de 511*7 g (200 ml), d’acide chlo~ rosulfonique (CISO^H) s on ajoute-lentement 80 g d'acide diméthoxy-2,3 benzoïque -Puis on laisse remonter la température à 15° C, verse le mélange dans une solution d'eau et de glace, et filtre le précipité formé. On. obtient ainsi tOO g (Rendement : 80 %) d'acide chlorosulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque |^(llc), 10 Rg = r,2 “ CH3 * p°int de fusion : 15î° cj .
71 g de ce composé sont mis en solution dans 1 litre d'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute lentement 30 g d'étain. Puis on laisse à tempé-( rature ambiante pendant.une nuit, filtre le précipité formé, le recristallïse dans l'éther isopropylique et le dissout dans une solution aqueuse de 1*0 g de 15 soude dans 800 ml d'eau. On ajoute alors lentement 63 g de sulfate de méthyle et laisse une nuit & température ambiante. Puis on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité formé et le sèche sous vide- On isole ainsi 3** g du produit attendu.
. Rendement : 60 % “ 20 · Point de fusion : 92° C Ä
Par. le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide éthylmercapto-5 diméthoxy-2,3 benzoïque £(lla)> R1^ - S-Et,
Point de fusion : 66° cj.
Exemple 7 : Acide méthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque £(lla), R’,. »CH^SoJj ¢5 On agite à température ambiante pendant une heure, un mélange de 15 g de composé de formule (lia) où R'^ = CH^S obtenu à l'exemple 6, de 9 g de carbonate de potassium et de 11, b g de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau. Puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétone. On isole ainsi 10,3 g du composé attendu. 30 · Rendement : 60 % . Point de fusion : 175° C . Formule brute : C^H^OgS . Poids moléculaire : 200,26 = « Analyse élémentaire : 35 _!_____
C H
Calculé (50 1*6,15 ’ b,65
Trouvé {%) 1*6,13 b, 52 i 4 ' 1¾ I.
' Par le même procédés, mais à partir des réactifs correspondants» on obtient l'acide ëthylsulfonyl-5.diméthoxy-2,3 benzoïque [(lia), R'5 = &S02J . Rendement î 60 %
.'Point de fusion : 1^5° C
5 . Formule brute : C^H^OgS
. Poids moléculaire : 27^,29 . Analyse élémentaire : ..... C . .H.
10 : ' * Calculé (3β) 1^8,16 5,1¾
Trouvé (%) ^8,06 5,00
^ Exemple 8 : Acide cyano-5 diméthoxy-2,3 benzoïque £(lla), R*^ “ CnJ
On porte δ réflux pendant 36 heures une suspension de 20 g d'ester mêthylique de l'acide bromo-5 diméthoxy-2,3 benzoïque et de 6,53 g de cyanure » de cuivre dans 200 ml de diméthylformamîde. Puis on filtre, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On filtre, purifie le filtrat par filtration sur silice, évapore le solvant et cristallise le résidu dans un 20 mélange d'éthèr iso et d'hexane (50/50). On obtient ainsi lU g ester méthyli-que de l'acide cyano-5 dimêthoxy-2,3 benzoïque dont le point de fusion est 96°C.
On chauffe à 50° C, 7*8 g de ce composé dans une so3.ution de k»8 g de soude dans 150 ml d'eau et 50 ml de méthanol, puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le méthanol, acidifie par l'acide chlorhydrique ( -'5 concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 5*8 g de l'acide attendu.
. Rendement : jh %
. Point de fusion : 207° C
30 Exemple 9 : Acide (hydroxy-1 êthyl)-5 diméthoxy-2,3 benzoïque f(lli) = ch3] A une solution refroidie à - 30° C de 310 ml de solution êthérée 1,¾ M de methylithium, on ajoute lentement une solution de 30g de broœo-3 diméthoxy-U,5 benzaldéhyde en maintenant la température à - 30° C. Puis après 3 heures de réaction, on ajoute du C0g gazeux, laisse revenir la température à 35 20° C, jette le mélange dans l'eau, basifie à l'aide de soude concentrée, décante la phase éthërêe, lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 5,9 g du produit attendu.
» 15 . Rendement : 21 %
. Point de fusion : 13**° C
• Exemple 10 : Acide acétyl-5 dimethoxy-2,3 benzoïque£(lia) R'^ = CQCH^j
On porte à reflux pendant trois heures une suspension, de 8,8 g de 5 composé (Ili) obtenu à l'exemple précédent et de 36 g de bioxyde de manganèse dans 100 ml de dioxaime. Puis on filtre, évapore le filtrat, et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient T,2 g de l'acide attendu.
.-Rendement : 82 % . Point de fusion : 125° C 10 . Formule brute : . Poids moléculaire : 22l*,21 , Analyse élémentaire : .........C .H . .
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Calculé· {%) 58,92 5,lo
Trouvé (%) 58,1*3 5*1*1 r _ - * ( V * ______ 16 ·___ ή I mcvit— ctiVovococvj S VD 00 WW * 'O ^
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Les composés de formule (i) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et on montré une activité sur le système nerveux central (notamment une action neuroleptique) et/ou sur le système digestif (notamment comme accélérateurs de la motricité gastro-intestinale et antiémétiques).
5 Ainsi, les propriétés psychotropes ont été mises en évidence chez la souris, notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à 1'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et Coll, dans J. Pharmacol.
* (Paris) 1973, U, 3^1-
Pour illustrer l'invention, on a répertorié dans le tableau XI ci-après 10 quelques résultats obtenus avec les composés de formule (l) par mise en oeuvre du test précité.
TABLEAU II
ï _ ^ Antagonisme aux redressements • Composes testes v .., , . , . \ .r s „T 5 , , a 1 'apomorphine (souris; 15 ! Numeros de code _.·» m t /·. /· \ ; DE 50 (mg/kg/i,p.) 106 0,053 112 0,029 113 0,016 115 0,038 118 0,016 120 0,032 121 0,02¾ 123 0,0U1 126 0,05¾ j 127 0,007 | 129 0,008 131 . 0,013 25 132 0,12 135 0,010 139 · 0,010 0,019 1U1 0,035 ; ^2 ; 0,012 1U3 i 0,025 30 1^5 ; 0,3 i ^7 0,0¾2 ! ^8 i 0,008 !. 155 0,005 168 0,28 1Ö9 ’ 0,03¾ 171 0,029 173 0,013 ./35 17¾ 0,03¾ 180 0,010 .117. 0,0l2 3*l· L'activité sur le système digestif a, pour sa part, été mise en évidence par le test de l'évacuation gastrique chez le rat, réalisé selon le protocole suivant. On administre par voie orale, chez des rats vigiles à jeun depuis 20 heures, les composés de formule (l) simultanément à 20 billes d'acier. L'action 5 sur l'évacuation gastrique des composés de formule (i) est appréciée 90 minutes après leur administration, par le pourcentage d'animaux dont l'estomac ne contient plus aucune bille, les billes étant dénombrées par examen radiologique, ς. Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau III ci-après quelques résultats obtenus avec les composés de formule (i) dans le test précité.
35
TABLEAU III
I Y Evacuation gastrique (rat)
Composés tesbés j
Numéros de code Dose % d'animaux dont l'estomac 5 (nig/kg/p.o·) ne contient plus aucune' bille.apres 90 minutes ..
VO ___________________;_·· 132 Gs6 · 25 ( 1*3 50 5 75 10 100 15 lh7 , 0*3 25 0,6 63 _ 10 .90 , - «- T-Vi-.-T -, - ---v,·,- -·ι -*-» »->***" » 1· I I.f .. ίι. n.n. i l. i .. i.j~à—».
* L'activité antiémétique est, quant à elle, appréciée „chez le chien 2o . „ .
vigile, â jeun depuis 20 heuress par le pourcentage d'animaux totalement protégés pendant 30 minâtes contre les vomissements induits par une injection sous-cutanée de chlorhydrate d’apomorphine (0,1 mg/kg), par-administration par voie orale (une heure avant 1* apomorphine) des composés de formule (l). Four illus-^ trer l'invention, quelques résultats obtenus avec les composés de formule (i) 25 dans le test précité sont rassemblés dans le tableau IV ci-après.
TABLEAU IV
_ > Activité antiémétique (chien)
Composes testes _____________________________________________
Numéros de code "* ~ Dose % d'inhibition des vomissements 20 (mg/kg/p.o. ) induits par 1 ’apomorphine 132 0,01 100 - ¥> · -r •a _____ _ t __ 35 1UT 0,1 100 36
La toxicité aiguë des composes selon l'invention a également été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale. Le tableau V ci-après répertorie, à titre d'exemples, quelques résultats obtenus.
TABLEAU V
5 _
Composés testés Toxicité (souris) I Numéros de code DL 50 (mg/kg/i.p.) 106 160 w 112 220 113 i4o JO 115 53 118 90 120 100 121 250 123 >400 126 >400 127 200 129 180 15 131 250 132 200 135 70 139' 76 140 70 ! 141 115 I 142 87,5 20 : 143 110 ! 145 > 4oo : 147 165 148 100 ; 155 : ^0 169 | 70 171 : 115 ! 173 . 160 25 : 17h 95 180 275 168 .. 120 î_____117 __j___>4oo L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (i) dans le traitement des troubles du 30 psychisme et/ou du système digestif.
Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule (i) éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Par exemple, ils seront administrés par voie orale sous forme de com-35 primés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par - jour), sour forme de solution contenant 0,1 à 1 $ de principe actif (10 à βθ gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour).
Claims (15)
- 37 REVfiMDÏ CATIONS
- 1. Nouveaux/3-aroylamino-3 et /5-hêÎêraaroylamino-3 nor-troparies et grans.taness caractérises en ce qu'ils répondent a la formule générale : Αχ. T (i) 5 cJ ë [\ X'CH.-i) cl· P J* y 10 dans laquelle : £ - n prend les valeurs 1 ou 2 : - R représente un groupe cyclohexylméthyle ; un groupe benzyle ; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène s un groupa allcyle de· 1 à h atomes de carbone » un groupe alkyloxy de 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe ey&no ; 15 .... ou un enchaînement hereroeycle-méthyle dans lequel le motif hétérocyclique est notamment un noyau furyle* thiënyLe,.· ihîazoyie» pyrxdinyle ou pyrimidinyle.; et - A-CÜ représente : ^ . un groupe pyriwidinique de structure : 20 ~ ... ,K_. ’ - R —^ -C0- * ( dans laquelle représente un groupe araino ou tin groupe méthyle et R^, représente un groupe méthyle ou éthyle, R ne pouvant toutefois, dans ce cas, représenter un groupe benzyle, benzyle substitué ou cyclohexyl-méthyle quand n « 1 i . les groupes aromatiques de structure :
- 30 V U y—CO- et P -CO- j 4 'DR3 ^ \ MChJ 35 2e " ' 33 dans lesquelles R^ représente un atome d’hydrogêne ou un groupe méthyle ou éthyle 5 Kj. représente un groupe alkyle- de 1 U a atomes de carbone , un groupe hydroxy ou im groupe alkyloxy de t δ- h atomes de carbone j Rf. représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un groupe 5 èükyXo:ry de ; a -J; atomes de carbone, alkjlmercopfca de 1 à h atomes do carbone, alkylsulfcmyle de 1 à t atomes ûe carbone, nitro, amino, N‘-alkylamïno dont le reste alkyle comporte de 1 à H atomes de carbone, ii,fî-difilk.yle.ai.no dont les restes alkyle ont de » a. h· atomes de carbone, ~ alkylcarborxylaraino de 2 à h atomes de carbone, sulfonamido, H ,W-dialk;yX~ 16' sulfonamxdo de i à ^ atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 à U atomes de carbone ou hydroxy ; m prend les valeurs·· 1 ou 2 ; et le couple (RjjS R^} peut^dans le caa où R représente un groupe bensyle, Ç benayie substitue ou hêtêrocyele-méthyle, également prendre les valeurs suivantes : {H, alkylcarbonyle de 2 Ü k atomes de carbone), (H, alkyl— 15 mercagt.o de 1 ë. h atomes de carbone), (aminc^ halogène), (W~aîkylamino de 1 à U atomes de carbone,halogène). (H-alkylcex-bonylamino de 2 à U * atomes de carbone^ halogène) ; l’ensemble (R^, n, R) ne pouvant toute-, fois prendre la valeur (H, 1, benzyle) ; . les groupes aromatiques de structure : μ 20. _k t y/vv f/ .. v- %-\ y—CO- et RW' xy~C0- *o% O . ly» dans lesquelles Kg, et m ont la même signification que précédemment 25 et Rg représente un groupe amino, alkylcai*bonylamino de 2 à U atomes de ' carbone, alkylamino de t à t atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à h atomes de carbone, ou un atome d’halogène ou d’hydrogène;l’ensemble (RjRg, R^,Bg,n) ne pouvant toutefois prendre la valeur (benzyle,Cïï^,CH^O,CII^0,1 ) ; . un groupe aromatique de structure : - 3° BS\ /—c0~ Ή dans laquelle : *
- 35. Rg a la même signification que précédemment ; - - Rq représente un groupe amino, N-alkylantino de 1 à h atomes de carbone, Κ,Ν-dialkylatnino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à k atomes de carbone, N-alkylcarbonylamino de 2 à l» atomes de carbone ou K-alkyl N’-alkylcarbonylamino dont les 39 ? groupes slkyle eoHgporfcent chacun de .1 à k atomes de carbone ; et - Εγ représente soit un atome de chlore, auquel cas R ne peut représenter que l'*an quelconque des groupes suivants : m-mêthylbenzyle> sùrchlorobsnzy3*e 3 ^fluorobsnzyle ; soit' un atome de bromeauquel 5 cas toutefois 1*ensemble (n, R, ϊ<^5 Rg) ne peut prendre les valeurs suivantes : (ls benzyle, Cïlg, jjïL·)* (isbônKyle,. C?K^ * NIIL,^ (1, henzyle, CHg, CH£03g}, (1, CÎi^Q 5 , CH3»j$LV> CUC^'Cf f CEy ®H2), (1, GHg -ζ§ 9 CK3, M2) , (1, CK2-Q> , CKg, NHg), (1, CH2-0^ch3» CÏI3» HHgh. CH2—0—Et, CHg, NHg), 10- .0, CH2*~0—OMe, CH3, HH2)5 il* CHg—CN, CH^ JJHg), (1. CHg~®--Cl» CH3, KH2)(1, GH2-^0—Br, CIÏ^ HH,,), (1, CSp—F, CH3, HHg), {1, Cfl^Û .'CHj, BHg), ( iu CB^ÇJ * Cfi3, WH2)9 <1, CH2—s CH3, (1S cyclo- hexylméthyle, CH3* BHg) , (laCH2-^-ci, CHg, NHg) ; 15 .un groupe aromatique de structure : _ fw r,9°/ 1 20 ou et R*^ représentent un groupe alkyle de 1 à U atomes de carbone, l'ensemble (ns R, R^s R’^î ne pouvant toutefois prendre la signification {1, benzyle, CEL.» CH3) ; - ou enfin : . un groupe aromatique de structure : ( 1 /ΓΛ BjO-fpJV-CO- üRg, où R„ et R,, ont la même signification que précédemment, l'ensemble 2 > 30 (n, R, R2* Rp) ne pouvant toutefois prendre la signification (î, benzyle, CH3» CH3)y ainsi que leurs sels d’addition d’acide.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CQ ^ représente le groupe de structure : 3S ^ S,—ά y— CO ß Uo · · 7 où et Rp ont la même signification que dans la revendication 1, et R est le groupe benzyle.
- 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l’ensemble (n, R. 9 Roï R) prend l’une Quelconque des siguxfications suivantes r (2, CB.,,
- 5 CH35 benzyle) s (2, Mp, CHq, benzyle). b. Composés selon la revendication'1 » caractérisés en ce que A-CO ~ représente le groupe de formule : fÔ Ris_ ' ?>o ( . où R^s R^ et Rjj ont la meme signification que dans la revendication 1, et R est 15 un groupe choisi parmi les suivants : benzyle, o-fluorobenzyle, m-fluorobenzyle 9 m-mêthyibenzyle, m.·-ehlorobenzyle » m-cyanoben*- zyle, p-chlorobenzyle , p-methylbenzyle , p-bromobenzylc, p~fluorobenzyle, p-cyano-«> m benzyle s dicfcloro -S^:· benzyle. 5‘ Composés selon la revendication h, caractérisés en ce que R^ = CJî^» u 20 R^ = CHq0j n = 1 et le couple (R^ , R) prend l’une quelconque des ".valeurs suivantes : (H. p-chlorobenzyle), (H5m~fluorobenzyle) , (lî, dichloro~3,U benzyle}.* (H, m-métbvlberrzyle} s (IL. p-mëthylbenzyle)s (H» p-bromobenzyle) > (CH30, benzyle), (KOg» benzyle), (NK^, benzyle), (Br,‘benzyle), (K, o-fluoro-benzyle), (H, p-fluorobenzyle), (CÏÏ^SOg, benzyle), (EtSOg, benzyle), : £"5-.(CN, benzyle), (CH^S, benzyle), (HgftSOg, benzyle), (CH^CO, benzyle), (H,m-chloro-' benzyle), (EtS, benzyle), (OH, benzyle), (H,m-cyanobenzyle), (H,p-cyanobenzyle)*
- 6. Composés selon la revendication U, caractérisé en ce que l'ensemble (n, R^s R^, Rç|, R) prend l’une quelconque des significations suivantes ï ( 1, CH^, 30 IIHg, Br, benzyle), (1, Et, EtO, H, benzyle), (1, CH^, CH^, H, benzyle), (1, Et, CH30, H, benzyle), (l, CH3, EtO, H, benzyle), (1, Et, CH30, CH30, benzyle), (2, Et, Cï^O, H, benzyle), (1, Et, CH^O, H, dichloro-3,^ benzyle), (2, CH3, CH30, H, benzyle), (1, OH, CH3Q, H, benzyle), (1, CH3, H, CH3Ss benzyle), (2, CH3, H, CH3C0, benzyle). 35r 7 · Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO tj ~ représente le groupe de structure : ,—i L " Ré\ — / C0 .1 lu .où Rg st- » ont la sigaiiloafcion que dans la revendication. 1 et R représente un groupe benzyle» 6» Composes selon la revendication 7, caractérisés en ce que n. — 1 et le couple (mf B A prend la valeiur (2, CH-COîu?), (ls KH,-.) ou (î„ il). 5 9» Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure î - r8-(>co 1Ç l’ensemble (ns P.g, R^,s R) prenant l’une quelconque des significations sui” . C vantes : (1S Et, CH^CONH, Brs benzyle}, (1, CH^, KHg. Br* o-cbloroberiayle)» (1, Et, WHg, Br s, p-fluorobenzyle), (ls Ets NHg, Br, p-ehlarobenzyle), (î. Et, 15 lîHgj, Br-, m-ruethylbenzyle), ( 1 s Et, liïï^. Br, p-méthylbenzyle), (1, Et.. NK,,, Br» m-chlorobenzyle), ( 1, CH^, , Cl, m-fluorobenzyle), ( 1 , CH^, CIîgCONH, Cl, r ' m-fluorobenzyle), (1, CH^, CK-NH3 Br, benzyle) , (l, CH^, NHg» Br, o-fluoroben-zyle), (1, CH^s NH^, Br, furyi-3 méthyle), (1, CH^, CH^COITH, Br, m-fluorobenzyle) (2, CH,,, NHoS Br s benzyle), {1, CH-, HH-, Cl, m-methylbenzyle).
- 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en/’ce que A-CO représente le groupe de formule : ïLO . :çh ' . (-. r.·/ où et B.'g ont la meme signification que dans la revendication 1, et R est un groupe choisi parmi les suivants : benzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-mêthylbensyle, dichloro~3,^ benzyle*
- 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que n = 1 et l’ensemble (R^, R*R) prend l’une quelconque des significations suivantes : (CH^s CH^, m-méthylbenzyle), (CH^, CH^, m-chlorobenzyle), (CH^, Cïï^, p-fluorobenzyle), (CH^, CH^, dichloro-3,1* benzyle), (Et, Et, benzyle), (CH^, CK^, ✓ p-méthylbenzyle), (CH^, CH^, p-chlorobenzyle). 37 U
- 12. Mêdidament notamment pour le traitement des troubles du psychisme et/ou digestifs, caractérisé en ce qu’il est constitué par l’un des composés objet des revendications 1 à 11. \, t i- , k2 : 13. Composition pharmaceutique,, caractérisé·» en ce qu’elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 â 11 , éventuellement en association avec un support pharmaceutiquernent acceptable. 1¼. Procédé de préparation les composés de formule'(l)» à l’exeep-5 txon de ceux paar- lesquels A-CG représente un groupe diriiéthoxy-2,3 hydroxy-Î> benzcyle, caractérisé en ce qu’il consiste à condenser par la méthode des anhydrides mixtes 3 les acides de formule : ~ ' A-COOH (XI) ^ dans laquelle A-CO a la même signification que dans la formule (I), à l’exception de la valeur aiméthoxy~2s3 hyctroxy-5 benzoyle, avec les/$-amino-3 nor-tropanes et y^--aaino--3 granatanes de formule : ^ S\ JHR {I1I) 15 ^CVn dans laquelle R et n ont les memes significations que dans la formule (ï)
- 15· Procédé de préparation des composes de formule (l), a l’exception de ceux pour lesquels R,-, Rg ou 8 représentent un groupe amino, N-alkylamino de 20 1 à 1) atomes de carbone ou N-alkylcarbonylamino de 2 à U atomes de carbone» et de ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière : <«. ^ ; X -* où R^ et Rg ont les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce = qu’il consiste à condenser les composes de formule (ill) definie dans la revendication 11, avec les chlorures d’acide des composés de formule : A’-COOH (II*) 3° où A*-CO a la meme signification que A-CO dans la formule (i) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R^, Rg, Rg et sans pouvoir avoir la structure : uR2 r '$ - U3 ' i 16.Procédé selon In revendication 15, caractérisé en ce 'que la réaction de condensation est effectuée en milieu t.61rahydrofurûuniciue et en présence de triethylamine lî.Procède de préparation den composés uo formule (X) δ l’exception 5 de ceux pour lesquels ΓνR^ ou .Βγ représente un atome de chlore ou le groupe nitros de ceux pour lesquels 1s motif A-CO a la structure particulière : h \\ - —CO
- 10 V> . v et de ceux pour lesquels R représente un groupe benzyle, caracté-^ risé en ce qu’il consiste à condenser les composés de formule : I \/ y' iiv) ‘ ^^ΰΗ2}η f 20· dans laquelle n = 1 ou 2, et A'*~C0 a les mêmes significations .que A-CO dans’ la • formule (i) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant δ R^> et.et sans pouvoir avoir la structure ; ,Κ“Λ H0W—// 'V-CO (-5 0R2 ' avec les composés de formule : » . X - R' (V) 2q où X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, et R' a la même signification que R dans la formule (l) sans toutefois pouvoir représenter un groupe benzyle.
- 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction de condensation est réalisée au reflux dans un solvant organique tel que * l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF et en présence d’une base telle que le s.· - * . 35 carbonate de potassium ou la triéthylamine.
- 19- A titre d’intermediaires de synthèse nouveaux nécessaires a la préparation des composés de formule (I), les composés de formules : *' kk A”-CO-NH-«sète. / iiv> Z_(CH2)n 5 définie dans la revendication 17j Br-_ Γ Rg-v\-CO-sf~K 10. ^0¾ “ J./ ' .(IVa),et Ocilg),, ^ %“^3-C0—· 15 ÔR2 T Y/ (VI) : · ^7^OT2V ^ # où R2, Rg et n ont les mêmes significations que dans la formule (i). y
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