SE448457B - Derivat av nor-tropan och granatan, deras framstelling och farmaceutiska komposition - Google Patents

Derivat av nor-tropan och granatan, deras framstelling och farmaceutiska komposition

Info

Publication number
SE448457B
SE448457B SE8106425A SE8106425A SE448457B SE 448457 B SE448457 B SE 448457B SE 8106425 A SE8106425 A SE 8106425A SE 8106425 A SE8106425 A SE 8106425A SE 448457 B SE448457 B SE 448457B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
group
compounds
benzyl
combination
Prior art date
Application number
SE8106425A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8106425L (sv
Inventor
P Dostert
T Imbert
B Bucher
Original Assignee
Delalande Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande Sa filed Critical Delalande Sa
Publication of SE8106425L publication Critical patent/SE8106425L/sv
Publication of SE448457B publication Critical patent/SE448457B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

448 457 2 Bland de sammansättningar, som inrymmas i den allmänna formeln (I) föredrar man särskilt dem för vilka paret (n, R) antar värdet: - (1, bensyl) och (R1, R2, R3) tillsammans antar de följande betydelsorna: (CH3, NH2, Br); (C2H5, OCZHS, H), (CH3, OCH3, OCH3); (C2H5, OCH3, H); (CH3, OC2H5, H); (C2H5, OCH3, 0CH3); (CH3, OCH3, NO2); (CH3, OCH (CH3, OCH3, C2H5S); (CH3, OCH3, COCH3); - (2, bensyl) och (Rl, R2, R3) tillsammans antar värdena (CZHS, OCH3, H); (CH3, OCH3, H); I Cl - (1, cH¿~@-C1>; (1, cflfl n (1, cflå 3 C nä» 1,, (1, ofijg (1, o, C12@ 3,, (1, cu¿_@_sf); e11er (1, cazO N) och (al, Rz, 113) tin- 3! l ; sammans antar värdet (CH3, OCH3, H); , c1 - (1, mzO 1) och (Rl, 112, 113) tineemmene antar värdet (CZHS, OCH3, H); F c1 - (1, cnz fö) ); (1, cnz Jfiy) eller (1, C112 ï É ) och (RL, X) tillsammans antar värdet (CH3, Br); 0 Cl - (1, cs C- > e11cr (1, cf12@c1) och (al, x) 2 tillsammans antar värdet (C2H5, Br); eller F cn - (1, cnz@ ) eller (1, cflzfêf 3) och (Rl, x) tillsammans antar värdet (CH3, Cl).
Det torde bemärkas att i formel (I) kedjan A-CO-NH befinner sig i en ekvatorial position, och tropanerna, nor-tropanerna och granatanerna, som uppvisar en dylik substi- tuend i ckvatorial position kommer i det följande att betecknas med (5 .
Uppfinningen avser också en farmaceutisk kompo- sition för behandling av psykiska och/eller matsmältningsbesvär enligt patentkrav 2.
Br); (CH3, OCH3, SCH3); o 3 448 457 Föreliggande uppfinning avser naturligtvis lika- ledes salterna till föreningarna enligt formel (I) och då spe- ciellt additíonssalterna med sådana mineraliska och organiska J syror, som är farmceutiskt godtagbara.
Föreningarna enligt formel (I) erhålles enligt uppfinningen genom att medelst metoden med blandade anhydridcr kondensera syrorna med formeln: A-COOH (II) i vilken A-CO har samma betydelse som i formel (I), med /9-amino-3 nor-tropanerna och /3-amino-3 granatanerna med formeln: (111) H i vilken R och n har samma betydelser som i formel (I).
Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen undantagandes dem för vilka motivet A-CO har den speciella strukturen: där Rl och X har samma betydelser som i det föregående, kan likaledes erhållas genom att företrädesvis i en miljö med tetra- hydrofuran och i närvaro av trietylamin, kondensera de i det föregående definierade föreningarna enligt formel (III) med syra- klorider av föreningarna med formeln: A'-COOH _ (II') där A'-CO har samma betydelse som A-CO i formel (I) utan att kunna antaga strukturen: 448 457 4 Till sist kan också föreningarna enligt formel (I) enligt upp- finningen, undantagandes dem för vilka motivet A-CO har den speciella strukturen: C ZN co- och dem för vilka R representerar en bensylgrupp, framställas genom kondensation av föreningarna enligt formel: M-co-NH __ (IV) i vilken n = 1 eller 2 och A"-CO har samma betydelser som A-CO i formel (I) men likväl med de inskränkningar, som angivits här ovan, med föreningarna enligt formel: x - R' (V) där X' är en klor- eller bromatom eller en mesyloxi- eller tosyloxigrupp och R' har samma betydelse som R i formel (I) likväl utan att kunna representera en bensylgrupp, varvid denna konden- sationsreaktion företrädesvis utföres under återflöde i ett organiskt lösningsmedel som t.ex. aceton, acetonitril eller DMF och i närvaro av en bas som t.ex. kaliumkarbonat eller trietyl- 2 amin.
Föreningarna med formel (III) kan framställas i överensstämmelse med de förfaringssätt, som beskrivits i den S 448 457 franska patentansökningen nr 2.446.823 och det belgiska patentet Q 861.134.
Föreningarna enligt formel (IV) erhållas a sin sida genom att i en företrädesvis sur alkoholmiljö vid rums- temperatur och under ett tryck av 90 mbar samt i närvaro av palladium på kol i ett l0-procentigt förhållande hydrolysera föreningar enligt formel (I) med den speciella strukturen: A"~co~u'H i vilken n och A"-CO har samma betydelser som i formel (IV), fastän A"-CO- likväl ej kan representera motivet: Br HZN / \ _ 50- OR1 där R har samma betyelser som i formel (I), och föreningarna enligt formel (IV) med den speciella formeln: Br __ / ""\ OR1 (IVa) (man i vilken R och n har samma betydelser som i formel (I), erhålls l genom bromering i en företrädesvis ättiksur miljö av föreningar med formeln: HZN (VI) 448 457 6 i vilken R1 och n har samma betydelser som i formel (IVa).
Föreningarna enligt formel (VI) kan själva er- hållas genom hydrolysering av föreningarna enligt formel (I) med ~^C§> den speciella strukturen: B H2N O-N 0R1 (Ib) i vilken Rl och n har samma betydelser som i formel (IV).
Vissa föreningar enligt formel (II), närmare be- stämt dem med den speciella formeln: I Rs COOH (IIa) OCH3 OCH3 i vilken R'3 representerar en alkylmerkaptogrupp med 1 eller 2 kolatomer eller acetyl är nya.
Föreningarna enligt formel (IIa) där R'3 repre- senterar en alkylmerkaptogrupp med 1 eller 2 kolatomer, erhålls genom en syntes i två steg, vilken består i att medelst tenn i en saltsur miljö reducera föreningen med formeln: COOH H (m) clsoz \/*ocH3 . och därefter behandla den på detta sätt i ett mellanstadium er- hållna föreningen med motsvarande alkylsulfat med l eller 2 kol- atomer i närvaro av en utspädd sodalösning.
Föreningen med formeln (IIb) erhålles genom be- handling med klorsulfonsyra (ClSO3H) av föreningen med formeln: COOH (Ile) 7 448 457 Föreningen (IIa) för vilken R'3 representerar en acetylgrupp erhålles genom oxidation med hjälp av den komplexa kloriden av kromsur pyridinoxid av föreningen med formeln: CÛOH 1 / om H 3 (ud) CH? ~ocH I 3 oH Slutligen erhålles föreningen med formeln (IId) genom en tvåstegsreaktion, som består i att behandla föreningen med formeln: BT OCH3 ocH” _ OCHB (Ile) med litiumderivatet med formeln CH3-Li och att därpå låta kol- dioxid reagera med den på nämnda sätt erhållna mellanprodukten.
Följande preparat är angivna för att illustrera uppfinningen.
EXEMPEL 1: Bdietoxi-2,3) bensoyl] amino-3{3 bensyl-8 nor- tropanyl klorid (I) Kodnummer: 115 Man kondenserar under âterflöde under 3 timmar en lösning av 10 g 2,3-dietoxibensoesyra i 30 ml tionylklorid, varpå man avdunstar tionylkloriden, tar upp återstoden i toluol, avdunstar toluolen och tillsätter långsamt återstoden till en till OOC nedkyld lösning av 10 ml trietylamin och 9,85 g amino-3 P bensyl-8 nor-tropan i 250 ml tetrahydrofuran. Man låter lösningen antaga rumstemperatur igen under omröring under 2 timmar och 30 minuter, filtrerar och avdunstar filtratet, tar upp återstoden i kolhaltigt vatten, extraherar i metylenklorid, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, filtrerar och avdunstar fil- tratet. Aterstoden upplöses i 150 ml etylacetat och man till- sätter 9,17 ml etanolhaltig 4 normal saltsyra. Därefter filtre- rar man och omkristalliserar fällningen i etanol. Man erhåller 6 g av den väntade föreningen. 448 457 8 . Utbyte: 82% . .smä1rpunkt= 22o°c . Bruttoformel: C25H33ClN2O3 . Molekylarvíkt: 444,98? . Elementaranalysz C H N Kalkylerad (%) 67,47 7,48 6,31 Funnen (%) 67,28 7,42 6,51 Med samma tillvägagångssätt, men utgående fràn motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I) med kodnumren 112, 113, 118, 120, 129, 135, 139 till 143, 145, 147, 148, 155, 168, 171, 173 och 174, vilka återfinnas i efterföljande tabell I.
EXEMPEL 2: (dimetoxi-2,3 bensoyl) amino-Bíå paraklorbensyl-8 nor-tropan (I) Kodnummer: 112 Till en till OOC nedkyld lösning av 17 g (dime- toxi-2,3) bensoesyra och 10,1 ml trietylamin i 350 ml metylen- klorid sätter man 6,85 ml etylkloroformiat. Efter 30 minuter vid 0°C tillsätter man långsamt 15,6 g amino-3ç> paraklorbensyl-8 nor-tropan. Man rör om under en timma vid rumstemperatur, tvättar därpå med vatten, dekanterar, avdunstar den organiska fasen och kristalliserar återstoden i en blandning av isopropyleter och etylacetat i förhållandet 75/25. Efter omkristallisering i aceton erhåller man den väntade föreningen.
. Utbyte: 75% . smältpunkt; 131°c . Bruttoformel: C23H27C1N203 . Molekylarvikt: 414,919 . Elementaranalys C H N Kalkylerad (%) 66,57 6,56 6,75 Funnen (%) 66,67 6,70 6,75 Med samma tillvägagångssätt, men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt 9 44s 457 formel (I) med kodnumren: 106, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 127, 129, 131, 132, 135,, 139 till 143, 145, 147, 148, 155, 168, 169, 171, 173, 174 och 180, som återfinnas i efter- följande tabell I.
EXEMPEL 3: Edimetoxi-2,3) bensoyl] amino-Bßy metafluor- bensyl-8 nor-tropan (I) Kodnummer: 113 Man kondenserar med återflöde under 12 timmar en suspension av 8 g Edimetoxi-2,3) bensoyâ] amino-3/5 nor-tropan LKIV), kodnummer lll framställd i exempel 11, 5,18 g metafluor- bensylklorid och 11,4 9 kaliumkarbonat i 100 ml aceton. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet, tar upp återstoden i metylen- klorid, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i petroleu- meter. Efter omkristallation i isopropyleter erhåller man 8,6 g av den väntade föreningen.
. Utbyte; 78% . Smältpunkt: 97°C . Bruttoformel: C23H27FN2O3 . Molekylarvikt: 398,462 . Elementaranalys: C H N Kalkylerad (%) 69,32 6,83 7,03 Funnen (%) 69,34 6,75 6,94 Med samma tillvägagångssätt men utgående från mot- svarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i efterföljande tabell I och har kodnumren: 112, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 131, 132, 145, 155, 169, 173 och 180.
EXEMPEL 4: [šdimetoxi-2,3) bensoyl] amino-3r, nor-tropan (IV) Kodnummer: 111 Man hydrolyserar i en autoklav under ett tryck av 90 mbar en suspension av 87,9 g Edimetoxi-2,3) bensoyl] amino-3/Ä bensyl-8 nor-tropan (I) och 18 g palladium på kol i ett 10%-för- hållande (i 50-procentig suspension i vatten) i 900 ml 96-procen- tig etylalkohol. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet, tar upp återstoden i vatten, alkaliserar med hjälp av natriumkarbonat, 448 457 N extraherar med metylenklorid, torkar på natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet, kristalliserar återstoden i petroleumeter och omkristalliserar i etylacetat. Man erhåller på detta sätt 62 g av den väntade föreningen. . utbyte: 92% . sma1tpunkfl= 119°c . Bruttoformelz H N O C16 22 2 3 . Molekylarvikt: 290,352 . Elementaranalys: C H N Kalkylerad (%) 66,18 7,64 9,65 Funnen (%) 66,23 7,38 9,87 Med samma tillvägagångssätt men utgående från mot- svarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (IV), som är nödvändiga för syntesen av föreningarna enligt formel (I) enligt exempel 3, liksom föreningarna enligt formel (VI) och speciellt [šamino-4 etoxi-2) bensoyl] amino-3|ß nor- tropan Åkodnummerz 176, smältpunkt: 200°d], som är nödvändiga för syntesen av föreningarna enligt formel (IVa) enligt nedan- stående exempel 5.
EXEJMPEL 5: Ebrom-S amino-4 etoxi-Z) bensoyl] amino-3 ß nor-tropan (IVa) Kodnummer: 177 _ Till en lösning av 10 g lïamino-4 etoxi-2) bensovg amino-:fä nor-tropan 1 100 m1 attiksyra neakyla till 1o°c Sätter man långsamt 2 ml brom. Därefter låter man temperaturen återgå till rumstemperatur, filtrerar den bildade fällningen, tar upp den i isopropyleter, filtrerar och omkristalliserar i 96-procen- tig alkohol. Man erhåller på detta sätt 7,4 g av den väntade produkten.
. Utbyte: 50% . smältpunkt; >zso°c . RMN-spektrum (nMso)= § (ppm) = 9,3,s, 1 amidproton; 7,8 och 6,6,s, 2 aromatiska protoner och 1 amidproton; 6,00,s, 2 aminoprotoner; u 11 448 457 4,00,m, 5 protoner: -O-CH2- och 3 tropan- protoner-(i<Å kväveatomer); 2,00,m, 8 tropanprctoner; l,4,t, 0-CH2-CH3 (3 protoner).
Med samma tillvägagångssätt men utgående från mot- svarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (IVa), som är nödvändiga för syntesen av de motsvarande före- ningarna enligt formel (I) enligt exempel 3.
EXEMPEL 6: Metylmerkapto-5 dimetoxi-2,3 bensoesyra Åšlïa), m3 = scnfl Ti11 en tili -s°c neakyia 1ösning av 511,7 g_ (200 ml) klorsulfonsyra (C1SO3H) sätter man långsamt 80 g dime- toxi-2,3 bensoesyra. Därefter låter man temperaturen gå upp till 1500, häller blandningen i en lösning av vatten och is och fil- trerar den bildade fällningen. Man erhåller på detta sätt 100 g (utbyte: 80%) klorsulfonyl-5 dimetoxi-2,3 bensoesyra Elïb), smäl-tpunkt: 1s7°c_]. 71 g av denna förening löses i 1 liter koncentrerad saltsyra och 30 g tenn tillsättes långsamt. Därefter låter man lösningen vara vid rumstemperatur under en natt, filtrerar den bildade fällningen, omkristalliserar den i isopropyleter och löser den i en lösning av 40 g soda i 800 ml vatten. Man till- sätter då långsamt 63 g metylsulfat och låter det hela stå under en natt vid rumstemperatur. Därefter surgör man med koncentrerad saltsyra, filtrerar den bildade fällningen och torkar under I vakuum. Man avskiljer på detta sätt 34 g av den väntade produkten.
. Utbyte: 60% . smä1tpunkt= -92°c Med samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man etylmerkapto-5 dime- toxi-2,3 bensoesyra EdIa), R'3 = S-Et, smältpunkt: 6600 , EXEMPEL 7: (hydroxi-1 etyl)-5 dimetoxi-2,3 bensoesyra Äšïd] Ti11 en till -3o°c neakyid lösning av 310 m1 1,4 M metyllitium i eterlösning sätter man långsamt en lösning av 30 g brom-3 dimetoxi-4,5 bensaldehyd och vidmakthàller temperaturen på -30°C. Efter en reaktionstid pà 3 timmar tillsätter man gas- formig C02, låter temperaturen gå upp till 20°C, häller bland- ningen i vatten, alkaliserar med hjälp av koncentrerad soda, dekanterar eterfasen, tvättar den vattenhaltiga fasen med etyl- 448 457 12 acetat, varpå man surgör med hjälp av koncentrerad saltsyra och extraherar med eter. Man torkar på natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i isopropyl- eter. Man erhåller 5,9 g av den väntade produkten.
. Utbyte: 21% . Smältpunkt: l34°C Acetyl-5 dimetoxi-2,3 bensoesyra (IIa, R' = EXEMPEL 8: 3 COCH3) Man kondenserar med återflöde under 3 timmar en suspension av 8,8 g av föreningen (IId) erhållen i det föregående exemplet och 36 g mangandioxid i 100 ml dioxan. Därefter filtre- rar man, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i isopropyleter. Man erhåller 7,2 g av den väntade syran.
. Utbyte: 82% . smaltpunkt; 12s°c . Bruttoformelz CllHl2O5 . Molekylarvikt: 224,21 . Elementaranalys: C H Kalkylerad (%) 58,92 5,40 Funnen (%) 58,43 5,41 >. ...www-___ .~.. 4.48 457 13 »ua .nu Ed ~<§ 3.3 :ä - Nw EN àïïë momšummfmwu S: S Û m: Sa ä: :ïä då _. âa mfiw âæw E. -o 2 ä ëïmmm mowíäaå wä ï@/\ 2.
QÉ äa Nää :ä .fi mo om: maa Ra 3.3 .Så ¶ - . 2 .Q mšJê .mQNZSäLNNQ må fiQ/\ SÛ N: Ra Sa Sam då _ _ _ sa =~= 9; .am 3 3 :å - v S Nä Em ...nä Nømtmwß än. nä . -s Ü 2: så Qñm mïâ då 5 SS SÅ uvUQ, nma .uxfløm lumfiäx IEDG z ¶ I U R wïnflïïßfimem ååo: fišflowoušøum .EE m -ouà :vom m>fimcmHmucmE0Hm .Ä , 12.1 A 7! m Sv m .amëóuàf H anamma _..._.._.-p~_-._... _._.__..._._..._.-..,_......_._____._ 448 457 14 _ _ . . _ _ _ .. FE »__ 9 __ w MN S .ÉL om 8_ Sñëq Nomzäumfwå må _ / ._ -___ I ___ _~_ 219 2.0 8.8 Év _ \/ / \ ,.ÜC w» Nm m 8 m å 3 :ä ___ 49 âwæmq ...Nofisugmäfmmu må O _ -8 O ___ WE Sa Nmfl 3.8 H3 _ :_ /_ L så âfi Nää n? ä 02 âwaâ Nomzmrammawo WS _ sm Wu v... m2 Sa Nmø moam HS \/ _ / w m .hm _ mïæïïm 2.3 så m_ m5 Efiwë Nofizïmâamu må áu _ åk! _ ___ æfiw âfi wñmm då _ \/ à / \ ___. _ m _ Ä ä: maa m3 Så så N ___ H ___ ä .mmïàm __ :__ m3 _ -s / _ ofi å._ m: _m.N_ då .åwzomäwu / _ :___ $._ mïfi så _ _. _ 8 E Élam møâomfmæo må _ _ m: 2 _ __.. _ ___ 2 då _ __ / SL z W 1 Q _ R m&k& _uxc5m |Hmww% Hc mæflunwumunmëwfim una fiuflwëm lofloz Hflëncwouuøum s_om m |ou|< :wow _ _.w»uom_ H anamma 448 457 15 v ; 1 . å.. E.. H å w å ß å 8 HW ä 08 maa? momzsënæu S: ._ X1/ S. m âø mN§ 3.8 då VK M . . ø wwc, mru E w m. ß ä å E; 2 mä 50.02 momzsäæwu S: QJ u m2 W Sa ä; wwš H5 /\/\ få Ka 2.3 :alm 3 02 ëmøwm mñmzäflmmu eåš ©/\ m2 U Nmø 2.2 3.8 då m mmzm mwzm så så mm SN âfiâé MOMZÃNNTEU m3 ïÛ N: ä. âæ Ba 3.3 då .m u n _ MFC .|| ä m ä m 3 B :MW Nm m8 mmfläq NOmEàMNINNQ må u / :N .ü w äæ aim 9.5 då _ .x H Lu U az aux W äfi äa 3.8 :å 2 s: :gå mowzhmßwäwu må _, .w .Ü mä Sa Nmfi 9.8 då % V Auov #MH> W z I o x wa W uxfldm lnmfiwx Hfl nu: wuàmëm IwHOE .nmëuomoßflñhm Eno... m uou|< lwøx M mæfimcmnmucmëmflm _ .
A.mMHOwv H QHWMQB ......_._.__._...._.____._ V 448 457 15 å.
W _ 26 wwz W .Sw Nmä wwww .BB m. N 3 å _ Q .m _ , . J _ _ _ w 3 ._ s _ _ hwwwzw wN ß ww ww EM E ß N ww om w z 1 w S: u ä, q å ä: “wñw wäw mïww ñwm å. QS :Qwww wONZLwBIwNQ www Ö . s _ a: mwíw äw 2.8 då ( s m :w om: .w n . , n I "B w S w .w R åh 2 wå wwwšw mwwzfiwwßäwww GI s _ . .su wï www www wwš En N _.. o m2 “www :Ä äww så - _ w i wa + I _ ww wä mä :ä S: ._ .s , m: _R.w ww§ wšw då. wwânwwwfwww , \ NW m: om: www w S w 8 ä Sa, ww 9: ozxwä. wwmzä :âw www _. .S .Û Ni wmm.m ow.w ~m.ww Hwx wz _ _ ._ 5 än m2 2 w 8 N 8 ww q w, ww ä; šflwww fwšwwwäww S: p -s z: .www NNÉ wñww då w _ M _ wu n uxcøm aumfiæx 4 un U m>flmcßumuflwEwHm _ Ina nßflmëm lwfioz Hmñuowouudum Egon m |oo|< :wow _.wuHoww H anamma 448 457 17 »za am: _ _ m Cnfm ä m mßm mßom E B. Nmamm mNONZQmINNU »S96 ÖF . .ÉÛ ä. mflm ä m I E då z oss nu: mñm mmfim 3.8 .Bm E :m N23... mQNZÅQNNImNU må p _ -8 /I\ m2 mñm, mmm mmš då s m; ä. mñm å; 2.2 .Bm mm :u .mdä .åwzemääu må Q _ -SA/ \ I. mmm m: moi då mmm: mvÉ m2: mñm mfimm 55 mm om. mmmfiâ Nomšummmmä m8 m »Q _ -BÛÉ m2 mi? Sa .Ram HE ä s wzc om: mfimv Nfim Nmš .må å om mmamš mmowzcmïâu må p _ -s / \ mm: Ba mäm mmš då mm: »za om: _ _ _ Så N å 3 m YH mm m S m E mm 8 mä. Bmšä o ES I U S: ,©( _ -S / \ m2 33 mïm 3:8 HS. m S v va? z 1 u w L%»Q uwnflm lhmfiæx 1 1 HG M mæfimcmumucoümflm _ |us ÅÃWEM IwHOE .fiwäuomouusum Epom m c nu < luövw _ Tmuuømv H anamma .-.fw---~._.._._.......... f 448 457 18 m N uš aš wflm Ra o~sâ :å _ _ o I g _ + N __ _ mm omN z mvfl o I R _ w . ow- Sæ fiaa Bi. Éw momšumäïäu +51 ,@( gå S2 .. z I u a. mAwßmQ ßxvñwm Åflwwvwwfl . HG m>flmcmumumzmw4=mfllnml_ ...um lflflmëw lwfloz Hmüuououudum :Com m c uou|< nwom ÜmMHOmQ H QHWMÉH .w- www.. 19 448 457 Föreningarna enligt formel (I) har studerats vid laboratorieförsök med djur och har visat sig ha verkan på det centrala nervsystemet (särskilt en neuroleptisk verkan) och/eller pà matsmältningssystemet (särskilt som accelerationsmedel för den gasto-intestinala genomgàngsprocessen och som medel motverk- ande kräkning).
De psykotropa egenskaperna har sålunda påvisats å ena sidan hos möss, speciellt genom provet för konstaterande? av antagonism mot uträtning förorsakad av apomorfin, vilket ut- förts med ledning av vad som beskrivits i en rapport av 7 G. GOURET och medarbetare i Journal Pharmacol. (Paris) 1973, i, 341 och, å andra sidan hos råttor speciellt genom provet för konstaterande av antagonism mot medelst apomorfin framkallade stereotypiska beteenden, tester, som utförts med ledning av vad som beskrivits i en rapport av P¿A.J. JANSSEN, C.I.C. NIEMEGEERS och A.H.M. JAGENEAU i Arzneim-Forsch (1960), lg, 1003.
Provet, som kallas "trapp-testen" och utförts med råttor med ledning av vad som beskrivits i en rapport av M.H.
THIEBOT, P. SOUBRIE, P. SIP-IGN Och J.R. BOISSIER i Psychopharma- cologia (Berl) (1973), ål, 77 har tillåtit ett fastställande av den svagt lugnande effekten av föreningarna enligt formel (I) vad deras psykotropiska verkan beträffar.
För belysning av uppfinningen har man i de efter- följande tabellerna II och III sammanställt några resultat er- hållna med föreningarna enligt formel (I) genom att praktiskt utföra de förutnämnda proven. 448 457 20 TABELL II Testade föreningar Antagonism mot uträtning förorsakad 9 Kodnummer av apomorfin (möss) DE 50 (mg/kg/i.p.) 3 106 V 0,053 3 112 0,029 _ 113 0,016 115 0,038 118 2 0,016 120 0,032 121 0,024 123 4 0,041 126 0,054 127 _ 0,007 129 0,008 131 _ 0,013 132 0,12 135 0,010 139 0,010 140 0,019 141 0,035 142 0,012 143 0,025 145 0,3 147 0,042 148 4 0,008 155 0,005 168 0,28 169 3 0,034 171 0,029 173 0,013 174 0,034 180 0,010 ; 21 448 457 TABELL III Testade föreningar Antagonism mot medelst Trapptesten (stair Kodnummer apomorfin framkallade case test) (råttor) stereotypiska beteenden DE 50 (mg/kg/po) (råttor) DES 0 (mg/kg/po) 106 - 1,6 115 0,22 1,3 123 0,2 1,7 139 f 0,06 0,3 143 0,26 1,6 169 0,46 3,5 Verkan på matsmältningssystemet har å sin sida konstaterats genom tarmtömningsprov med råttor, vilka utförts med ledning av följande anvisning. Råttor, som fått mat efter att ha fastat under 20 timmar, ges via oralt intag föreningarna enligt formel (I) samtidigt med 20 stålkulor. Verkan på tarm- tömningen, som föreningarna enligt formel (I) uppvisar, kan uppskattas 90 minuter efter att de getts genom den procent djur, vars mage ej längre innehåller någon kula, varvid räkningen av kulorna sker vid röntgenundersökning; I och för uppfinningens belysning har man i efterföljande tabell lv samlat nâgra resultat, som erhållits med föreningarna enligt formel (I) i samband med de förutnämnda proven.
TABELL IV Testade föreningar rTarmuttömning (råttor) Kodnummer Dosis Procent djur, vars mage ej (mg/kg/po)längre innehåller någon kula efter 90 minuter 132 0,6 7 25 1,3 50 5 75 10 100 -»- ---.,.,.-..-.4-,-».-,x«4=-.»~::».,,,«a-.~ «--- ~~ -- _-..___..-- 448 457 22 TABELL IV (fOrtS.) Testade föreningar Tarmuttömning (råttor) Kodnummer Dosis Procent djur, vars mage ej (mg/kg/po)längre innehåller någon kula efter 90 minuter 147 0,3 25 0,6 63 10 90 vad beträffar förmågan att motverka kräkning, så kan en uppskattning erhållas hos hundar, som fått äta efter att ha fastat under 20 timmar, genom att iakttaga den procent av djuren, som är under 30 minuter fullständigt skyddade mot kräk- ningar, som förorsakas genom underhudsinjektion av apomorfin- hydroklorid (0,1 mg/kg), genom att (en timme innan apomorfinen) via munnen intaga föreningar enligt formel (I). Till belysning av uppfinningen har några resultat erhållna med föreningarna enligt formel (I) i den förutnämnda testen sammanställts i efter- följande tabell V.
TABELL V Testade föreningar Antikräkningsverkan (hundar) Kodnummer Dosis Procent uteblivna kräkningar, (mg/kg/po) som provoceras av apomorfin 132 0,01 100 147 0,1 100 Föreningarnas enligt uppfinningen akuta giftighet har likaledes studerats hos möss genom injektion via bukhinnan.
Efterföljande tabell VI anger i form av exempel några erhållna resultat. u ti) n 23 448 457 TABELL VI .-_...._-v-,~nm~v~v~ww»~.._..._ , . , .....-..-<;-u~v:rtïl'lrfiïavn=flmwwfiflfiw'"” Testade föreningar Giftighet (möss) Kodnummer DL 50 (mg/kg/i.p.) 106 160 112 220 113 140 115 53 118 90 120 100 121 250 123 >400 126 >400 127 200 129 ' 180 131 250 132 200 135 70 139 76 140 70 141 115 142 5 87,5 143 110 145 >4OO 147 165 148 100 155 140 169 70 171 ' 115 173 160 174 95 180 275 168 120 Spännvidden mellan de giftiga doserna och de verksamma doserna tillåter den terapeutiska användningen av före- ningarna enligt førmel (I) vid behandlingen av psykiska och/eller matsmältningsbesvär. 448 457 24 De ges företrädesvis i form av sammansatta farma- ceutiska preparat, som innehåller en eller flera av föreningarna enligt formel (I) eventuellt i förbindelse med en farmaceutiskt godtagbar vehikel.
De kan exempelvis ges genom oralt intag i form av tabletter, dragêer eller gelatinkapslar innehållande från 50 till 300 mg av den verksamma principen (3 till 8 per dag), i form av lösning innehållande 0,1 till 1% av den verksamma principen (10 till 60 droppar från en till tre gånger dagligen), eller för injektion i form av ampuller inn iàllande 5 till 100 mg av den verksamma principen (3 till 8 am" ller dagligen). p: H2.

Claims (7)

ä 448 457 P a t e n t k r a v
1. l. 1 Nya ß -aroylamino-3 och ß -heteroaroylamino-B nor-tropaner och granataner, k ä n n e t e c k n a d e a v att de svarar mot den allmänna formeln: (I) i vilken: - n antar värdena l eller 2; - R representerar: . en bensylgrupp; en bensylgrupp substituerad av en eller två halogenatomer, en metylgrupp eller en cyangrupp; eller en (furyl-3) metylkedja, i vilket fall A-CO representerar en aromatisk grupp med strukturen: R 3 CO- R2 0Rl där Rl = CH3 eller CZHS, R2 representerar en alkyloxigrupp med 1 eller 2 kolatomer och R3 = H, Br, CH30, N02, acetyl eller en alkylmerkaptogrupp med 1 eller 2 kolatomer, varvid paret (Rl, R2) dock ej får representera kombinationen (CH3, CHBO), när (R3, n, R) = (H, l, bensyl); eller . en aromatisk grupp med strukturen: OR 4 ~_..__....-.-._-_-.__. _ , _. 448 457 26 där (ORI, X) representeras antingen kombinationen (CH30, Cl), i vilket fall R = CH2-(::§-F, eller kombinationen (C2H50, Br), i vllken fall n = cnz -@- cl; liksom deras additionssalter med en syra.
2. Farmaceutisk komposition särskilt för behandling av psykiska och/eller matsmältningsbesvär, k ä nen e t e c k n a t a v att den svarar mot den allmänna formeln: (I) i vilken: - n antar värdena 1 eller 2; - R representerar: . en bensylgrupp; en bensylgrupp substituerad av en eller två halogenatomer, en metylgrupp eller en cyangrupp; eller en (furyl-3) metylkedja, i vilket fall A~CO representerar en aromatisk grupp med strukturen: Rs CO- R2 ORI där Rl = CH3 eller C2H5, R2 representerar en alkyloxigrupp med l eller 2 kolatomer och R3 = H, Br, CH30, N02, acetyl eller en alkylmerkaptogrupp med 1 eller 2 kolatomer, varvid paret (RI, R2) dock ej får representera kombinationen (CH3, CH30), när (R3, n, R) = (H, 1, bensyl); eller . en aromatisk grupp med strukturen: "h f , #1- OR 27 448 457 där (Ofil, X) representeras antingen kombinationen (CH3O, Cl), i vilket fall R = cllz - :if E, eller kombinationen (c2u5o, Br), l vilket fall R = cnà - (§)- cl; liksom deras additionssalter med en syra.
3. Förfaringssätt för framställning av föreningar enligt formel (I), k ä n n e t e c k n a t a v att det består i att medelst metoden med blandade anhydrider kondensera syrorna med formeln: A-COOEI (II) i vilken A-CO har samma betydelse som i formel (I), med få- amino-3 nor-tropanerna och /3-amino-3 granatanerna med formel: cxzln i vilken R och n har samma betydelser som i formel (I).
4. Förfaringssätt för framställning av föreningar enligt formel (I) med undantag av dem för vilka motivet A-CO har den speciella strukturen: X Rl där Rl och X har samma betydelser som i det föregående, k ä n- n e t'e c k n a t a v att det består i att kondensera före- ningarna enligt den i patentkrav 3 definierade formeln (III) med fsyraklorider med formeln: A'~COOH (II') där A'-CO har samma betydelse som A-CO i formel (I) utan att kunna ha strukturen: - --,._-...._..v.-_» _ "w-E-.g-.qw-í V ..._-aa ,..._... , 448 457 :za 'H N co~ OR i.. ß I v; a -r
5. Förfaringssätt enligt patentkrav 4, k ä n n e~ t e c k n a t a v att kondensationsreaktionen utföres i en miljö med tetrahydrofuran och i närvaro av trietylamín.
6. 7 Förfaringssätt för framställningen av föreningar enligt formel (I) med undantag av dem för vilka motivet A-CO har den speciella strukturen: Cl OCH3 och av dem för vilka R representerar en bensylgrupp, k ä n n e- t e c k n a t a v att det består i att kondensera föreningarna med formeln: n Ahco--Nflä - (Iv) / Cflzln m Hu i vilken n = 1 eller 2 och A"-CO har samma betydelser som A-CO i formel (I), dock med de inskränkningar, som här ovan angivits, med föreningarna med formeln: X” - R' (V) där X' är en klor~ eller bromatom eller en mesyloxi- eller tosyloxigrupp och R" har samma betydelse som R i formeln (I) likväl utan att kunna representera en bensylgrupp.
7. Förfaringssätt enligt patentkrav 6, k ä n n e- t e c: k n a t a v att kondensationsreaktionen utföres med återflöde i ett organiskt lösningsmedel som t.ex. aceton, ace- tonitril eller DMF och i närvaro av en bas som t.ex. kalium- karbonat eller trietylamin. ...>._.......-..,n>.._...._._-..__...... .....-.-..-.-~..-.....-......-.~....... ..-....._-.-.-..~_.._... . ._ .........._..._.
SE8106425A 1980-11-07 1981-10-30 Derivat av nor-tropan och granatan, deras framstelling och farmaceutiska komposition SE448457B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8023785A FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1980-11-07 Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8106425L SE8106425L (sv) 1982-05-08
SE448457B true SE448457B (sv) 1987-02-23

Family

ID=9247763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106425A SE448457B (sv) 1980-11-07 1981-10-30 Derivat av nor-tropan och granatan, deras framstelling och farmaceutiska komposition

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4434170A (sv)
JP (1) JPS57108090A (sv)
BE (1) BE890962R (sv)
CA (1) CA1209574A (sv)
CH (1) CH651561A5 (sv)
DE (1) DE3144183A1 (sv)
ES (1) ES507394A0 (sv)
FR (1) FR2493848B2 (sv)
GB (1) GB2088364B (sv)
GR (1) GR75112B (sv)
IT (1) IT1140040B (sv)
LU (1) LU83737A7 (sv)
NL (1) NL8105042A (sv)
SE (1) SE448457B (sv)
ZA (1) ZA817675B (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0076592B1 (en) * 1981-10-01 1987-01-28 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0083737A1 (en) * 1981-12-15 1983-07-20 Beecham Group Plc N-azabicycloalkane benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI74707C (sv) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkylenöverbry ggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH664567A5 (de) * 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
DE3587151T2 (de) * 1984-12-20 1993-07-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
EP0201165B1 (en) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Medicaments for the treatment of emesis
GB8516371D0 (en) * 1985-06-28 1985-07-31 Beecham Group Plc Compounds
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
ES2118842T3 (es) * 1992-02-04 1998-10-01 Eisai Co Ltd Derivados del acido aminobenzoico.
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007523905A (ja) * 2004-02-18 2007-08-23 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2581619A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009500442A (ja) * 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
JP4651714B2 (ja) * 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY30822A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Astrazeneca Ab Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones
BRPI0917589A2 (pt) * 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134782A (en) 1964-05-26 Chjxch-
GB774858A (en) 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
FR1162129A (fr) * 1954-10-20 1958-09-09 Sandoz Ag Dérivés amidés du tropane et leur préparation
CH374679A (de) 1958-11-26 1964-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
US4179567A (en) 1978-04-10 1979-12-18 Sterling Drug Inc. 2-Aryltropane compounds
JPS5592384A (en) * 1978-12-30 1980-07-12 Beecham Group Ltd Compound having pharmacological activity
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2446823A1 (fr) * 1979-01-16 1980-08-14 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
GB2088364B (en) 1984-10-31
DE3144183A1 (de) 1982-08-12
FR2493848B2 (fr) 1986-05-16
CH651561A5 (fr) 1985-09-30
ES8301979A2 (es) 1983-02-01
IT1140040B (it) 1986-09-24
NL8105042A (nl) 1982-06-01
GR75112B (sv) 1984-07-13
US4434170A (en) 1984-02-28
CA1209574A (en) 1986-08-12
ES507394A0 (es) 1983-02-01
JPS57108090A (en) 1982-07-05
SE8106425L (sv) 1982-05-08
GB2088364A (en) 1982-06-09
IT8124835A0 (it) 1981-11-03
ZA817675B (en) 1982-10-27
LU83737A7 (fr) 1983-09-01
BE890962R (fr) 1982-05-03
DE3144183C2 (sv) 1992-01-23
JPS6344753B2 (sv) 1988-09-06
FR2493848A2 (fr) 1982-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448457B (sv) Derivat av nor-tropan och granatan, deras framstelling och farmaceutiska komposition
CA2325736A1 (en) Guanidine derivatives
FI63744B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat
US4194045A (en) 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
CH642619A5 (it) Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
EP0492485A1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FI63572C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 5-(1,1-difenyl-3-(2-azabicyklo(2,2,2)okt-2-yl)propyl)-2-metyl-1,3,4-oxadiazol
DD251973A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3(2h)-pyridazinon-derivaten
PL129063B1 (en) Process for preparing novel substituted oxiranocarboxylic acids
PL84191B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
US4301159A (en) N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
DE4015137C2 (de) Thieno-triazolo-diazepinderivate, Verfahren ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
SE442403B (sv) 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner och additionssalter derav
Baggaley et al. Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen
JPH0694464B2 (ja) 三環式化合物およびその中間体
CA1058208A (en) Pharmaceutical n,n&#39;(phenylphenylene) dioxamic acid derivatives
NZ224294A (en) (3,5-di-t-butylphenoxy)-alkyl carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
FI73413B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrrolidinylsulfamoylbensoesyraderivat.
US4069332A (en) Compounds, compositions and methods of use
US4547501A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
GB1564091A (en) M-acyloxanilates and compositions containing them
DK142200B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
DE3239573A1 (de) Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
US3692913A (en) Cyclohexenyl amines in the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8106425-5

Effective date: 19940510

Format of ref document f/p: F