NL8105042A - Nieuwe nor-tropaan- en granataanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen. - Google Patents
Nieuwe nor-tropaan- en granataanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105042A NL8105042A NL8105042A NL8105042A NL8105042A NL 8105042 A NL8105042 A NL 8105042A NL 8105042 A NL8105042 A NL 8105042A NL 8105042 A NL8105042 A NL 8105042A NL 8105042 A NL8105042 A NL 8105042A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- chg
- formula
- benzyl
- compounds
- ochg
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
V
9--- J
813240/vdVeken
Korte aanduiding: Nieuwe nor-tropaan- en granataanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe van nor-tropaan- en granataanverbindingen, in het bijzonder nieuwe 3-aroylamino- en 3-hetero-aroylaminonor-tropaan- en -granataanverbindingen die respektievelijk op plaats 8 en 9 gesubstitueerd zijn, » 5 alsmede op een werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen.
Deze nieuwe verbindingen beantwoorden meer in het bijzonder , aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin - n het getal 1 of 2 , 10 - R een benzylgroep; een met één of twee halogeenatomen gesubstitueerde benzylgroep, een methylgroep of een cyaangroep; of een (3-furyl)methylketen voorstellen, en waarin - A-CO een aromatische groep met de struktuurformule 7 van het formuleblad voorstelt, waarin = CHg of C^g; R2 een alkyl- 15 oxygroep met 1 of 2 koolstofatomen of een aminogroep voorstelt; en Rg = H, Br, CHgO, NOg, een acetyl- of een alkylmercaptogroep met 1 of 2 koolstofatomen, waarbij Rg, n, R gelijktijdig niet respektievelijk Η, 1 en benzyl mogen voorstellen; of - een aromatische groep met de struktuurformule 8 van het 20 formuleblad voorstelt, waarin Rj = CHg of CgHg en X = Br of Cl, waarbij X, n, R^ en R niet gelijktijdig de volgende betekenissen kunnen bezitten; (Cl, 1, CH3, CHg-©,:) ; Br, 1, CHg, CHg-©) ; (Br, 1, C2H5, CHg-©) (Br, 1, CHg, CHg-®"') ; (Br, 1, CHg, CHg-®-F); (Br, 1, CHg,CHg-<ófr) 25 (Br, 1, CHg, CHg-©'Br ).(Br, 1, CHg, CHg-®^); (Br, 1, CHg,CHg-®-Cl) (Br, 1, CH,, );(Br, 1, CHg, CH,-®-CHg);(Br, 1, CHg, CHg-®-^) ; (Br, 1, CHg, CHg_®'-°a
Van de verbindingen die aan algemene formule 1 beantwoorden 30 wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan diegenen waarin n en R respektievelijk; - (1, benzyl) voorstellen en waarin R^, R2 en ^3 v°l9en“ de betekenissen bezitten: (CH3, NH2, Br) ; (^Hg, 0C2Hg, H), (CH3, 0CH3, OCH3) ; (C^g, 0CH3, H) ; (CH3, 0C2H5, H) ; (CgHg, OCH3, 35 0CH3) ; (CH3, OCH3, N02) ; (CH3, 0CH3, Br) ; (CH3, OCH3, SCHg) ; 8105042 .· V. ζ' % - 2 - (CH3, 0CH3/ COCH3) ; (CH och CHS); - (2, benzyl) en (R·), R2, 83) respektievelijk: (^H^, 0CH3, H) ; (CH3, OCHj, H) voorstellen; Cl - (1, CH2—<2>-C1) ; (1, CH,-©7 ) ; (1, CH,-®-F) ;
5 F
(1, CH2-<Ö) ) ; (1, CH2—<0>- CH3) , (1, CH2-© 3 ) ;
Of CH2—<0>— Br) · of (1, CH2—^>~ CN) en (Rv R2, Rg) : respektievelijkï (CH3, 0CH3,^) voorstellen; 10 - Or CH2—@-Cl ) en (R^, R2, R3) respektievelijk: ^2¾1 ^0 voorstellen; F\ Cl^ - (1, CHg-© ) ; (1, CH2—@ ) of (1, CH2 //~~\ ) s"o/ 15 (Rj, X) respektievelijk (CH3, Br) voorstellen; ^C1 - Of CH2- @ ) of (1, CH2-<g) -Cl ) en (Rj, X) respek- tievelijk Br) voorstellen; of /F /¾ 20 - (1, CH2- <3> ) of (1, CH2- @ ) en (R]f X) (CH3, Cl) voorstellen.
De aandacht wordt erop gevestigd dat in formule 1 de keten A-CO-NH in het equatoriaalvlak ligt en dat de tropaan-, nor-tropaan-en granataanverbindingen die deze substituent in het equatoriale 25 vlak bevatten hierna met β> zullen worden aangeduid.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de zouten van de verbindingen met formule 1 en meer in het bijzonder op de additiezouten van farmaceutisch aanvaardbare organische of anorganische zuren.
30 Men bereidt de verbindingen met formule 1 volgens de uit vinding door de gemengde anhydriden van een zuur met formule 2, waarin A-CO dezelfde betekenis bezit als in formule 1, te condenseren met 3 p -aminonor-tropanen en p—amino-3-granatanen met formule 3 van het formuleblad, waarin R en n dezelfde betekenis bezit-35 ten als in formule 1.
Men kan de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding, met uitzondering van de verbindingen waarin R2 een aminogroep 8105042 ^ i t - 3 - t.
voorstelt en A-CO de struktuurformuie 8 van het formuleblad bezit, waarin R-j en X de hierboven genoemde betekenis bezitten, eveneens bereiden door condenseren, bij voorkeur in tetrahydrofuran en in aanwezigheid van triethylamine, van de hierboven genoemde verbin-5 dingen met formule 3 met chloriden van een zuur met formule 2* ven het formuleblad, waarin A*-CQ dezelfde betekenis bezit als A-CO in formule 1, waarbij de hierboven met betrekking tot R£ genoemde beperkende voorwaarden gelden en de struktuurformuie 8 van het formuleblad niet van toepassing is. Tenslotte kan men de verbin-10 dingen met formule 1 volgens de uitvinding, met uitzondering van de verbindingen waarin A-CO de struktuurformuie 9 bezit en waarin R een benzylgroep voorstelt, eveneens bereiden door condenseren van een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin n = 1 of 2 en A"-C0 dezelfde betekenis bezit als A-CO in formule 1 onder de 15 hierboven genoemde beperkende voorwaarden, met een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin X' een chloor- of broomatoom of een mesyloxy- of tosyloxygroep voorstelt en R' dezelfde betekenis bezit als R in formule 1 en geen benzylgroep voorstelt, waarbij men de condensatiereaktie bij voorkeur onder terugvloeikoeling uit-20 voert in een organisch oplosmiddel zoals aceton, acetonitril of DMF en in aanwezigheid van een base bijvoorbeeld kaliumcarbonaat of triethylamine.
De verbindingen met formule 3 kan men bereiden volgens de werkwijze beschreven in het Franse octrooischrift 2.446.823 en het 25 Belgische octrooischrift 881.134.
Men bereidt de verbindingen met formule 4 bij voorkeur in een zuur alcoholisch milieu bij omgevingstemperatuur en onder een druk van 90 mbar in aanwezigheid van 1($ palladium op koolstof, door hydrogenolyse van een verbinding met formule 1 en de bijzon-30 dere struktuurformuie la, waarin n en Au~C0 dezelfde betekenis bezitten als in formule 4 en A"-C0 niet de formule 10 van het formuleblad mag voorstellen waarin R-j dezelfde betekenis bezit als in formule 1 terwijl/cl%nverbindingen met formule 4 met de bijzondere formule 4a van het formuleblad, waarin R-j en n dezelfde betekenissen 35 bezitten als in formule 1, bereidtdoor bromeren, bij voorkeur in een azijnzuurmilieu, van een verbinding met formule 6 van het formuleblad, waarin R* en n dezelfde betekenis bezitten als in formule . 4a.
8105042 - 4 - . ' Ϋ 4 8 * .....
De verbindingen met formule 6 bereidt men op hun beurt door hydrogenolyse van een verbinding met formule 1 en met de bijzondere struktuurformule 1b, waarin Rj en n dezelfde betekenis bezitten als in formule 4.
5 Sommige verbindingen met formule 2 en meer in het bijzonder die met de formule 2a, waarin R'g een alkylmercaptogroep met 1 of 2 koolstofatomen of acetyl voorstelt, zijn nieuw.
De verbindingen met formule 2a, waarin R'g een alkylmercaptogroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstelt, bereidt men in twee 10 trappen, waarbij men de verbinding met formule 2b met tin in een chloorwaterstofmilieu reduceert, en het aldus verkregen tussenpro-dukt met het overeenkomstige alkylsulfaat met 1 of 2 koolstofatomen in aanwezigheid van verdunde natronloog behandelt.
De verbinding met de formule 2b bereidt men door de verbin-15 ding met formule 2c met chloorsulfonzuur (HCISOg) te behandelen.
De verbinding met formule 2a, waarin R’g een acetylgroep voorstelt, bereidt men door de verbinding met formule 2d met pyridiniumoxydechroomchloridecomplex te oxyderen.
‘ Tenslotte bereidt men de verbinding met formule 2d in een 20 tweetrapsreaktie waarbij men een verbinding met formule 2e met een lithiumverbinding met formule LiCHg behandelt en het aldus verkregen tussenprodukt laat reageren met kooldioxyde.
De uitvinding wordt nu aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.
25 V00RBESJ) I; 3^/j2,3-diethoxy) benzoyl7 amino-8-benzylnor-tropanyl-chloorhydraat (formule 1)
Codenummer: 115
Men kookt een oplossing van 10 g 2,3-diethoxybenzoezuur in 30 ml thionylchloride 3 uren onder terugvloeikoeling, dampt vervol-30 gens het thionylchloride af, lost het residu op in tolueen, dampt tolueen af en voegt het residu langzaam toe aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 10 ml triethylamine en 9,85 g -amino 8-benzyl-nor-tropaan in 250 ml tetrahydrofuran. Men laat de temperatuur door 2 uren en 30 minuten roeren tot omgevingstemperatuur stijgen, fil-35 treert, dampt het filtraat in en neemt het residu op in koolzuurhoudend water, extraheert met methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in.
8105042 > 1 - 5 - t I ( * <
Men lost het residu op in 150 ml ethylacetoot en voegt 9,17 ml van een 4N chioorwaterstofzuuroplossing in ethanol toe. Vervolgens filtreert men en herkristalliseert het neerslag in ethanol. Men verkrijgt aldus 6 g van de gewenste verbinding.
5 Opbrengst :
Smeltpunt : 220°C
Brutoformule : C25H33CIN2°3 Mol.gewicht : 444,987
Elementaire analyse j 10 _.
C Η N
* ·*
Berekend {%) 67,47 7,48 6,31
Gevonden {%) 67,28 7,42 6,51 15 _;_;_
Volgens dezelfde werkwijze verkrijgt men uitgaande van de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 met de codenummers: 112, 113, 118, 120, 129, 135, 139 tot 143, 145, 147, 148, 155, 168, 171, 173 en 174 in tabel A.
20 VOORBEELD II: 3^-(2,3-dimethoxybenzoyl)B-amino parachloor benzyl- nor-tropaan (formule 1).
Codenummer: 112
Aan een op 0°C afgekoelde oplossing van 17 g (2,3-dimetho-xy)benzoezuur en 10,1 ml triethylamine in 350 ml methyleenchloride 25 voegt men 6,85 ml ethylchloorformiaat toe. Na 30 minuten bij 0°C voegt men langzaam 15,6 g 3 -aminoparachloor 8-benzyl nor-tropaan toe. Men roert 1 uur bij omgevingstemperatuur, wast vervolgens met water, giet af, dampt de organische fase af en kristalliseert het residu in een mengsel van isopropylether en ethylacetaat (75/25) 30 uit. Na herkristalliseren in aceton verkrijgt men de gewenste verbinding.
Opbrengst : 75%
Smeltpunt : 131°C
Brutoformule : C23H27CIN2°3 35 Molecuulgewicht : 414,919
Elementaire analyse ; 8105042 - 6 - t ^ t * « *
C Η N
gerekend ($) 66,57 6^56 6^75 5 Gevonden (%) 66,67 6,70 6,75
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 met de codenummers: 106, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 127, 129, 131, 10 132, 135, 139 tot 143, 145, 147, 148, 155, 168, 169, 171, 173, 174 en 180 in tabel A.
VOORBEELD III: 3 {$ -/~ (2,3-dimethoxy)benzoyl7amino 8-metafluorben-zyl nor-tropaan (formule 1)
Codenummer: 113 15 Men kookt een suspensie van 8 g 3^/“(2,3-dimethoxy)benzoyl7 amino nor-tropaan (formule 4 , codenummer 111, bereid volgens Voorbeeld IV), 5,18 g metafluorbenzylchloride en 11,4 g kaliumcarbonaat in 100 ml aceton 12 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens filtreert men af, dampt het filtraat in, neemt het residu op in 20 methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu uit in petroleuraether. Na herkristalliseren in isopropylether verkrijgt men 8,6 g van de gewenste verbinding·
Opbrengst : 78$
25 Smeltpunt : 97°C
Brutoformule : ε23Η27^203 Molecuulgewicht : 398,462 Elementaire analyse:
30 C Η N
Berekend ($) 69,32 6,83 7,03
Gevonden ($) 69,34 6,75 6,94 35 Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkom stige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers: 112, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 131, 132, 145, 155, 169, 173 en 180.
8105042
V
* ·* - 7 - VOORBEELD XV: 3 p-/“(2,3-dimethoxy)benzoyl7-anino nor-tropaan (formule 4)
Codenummer: 111
Men hydrogenolyseert in een autoclaaf bij een druk van 90 5 mbar een suspensie van 87,9 g 3 P-/“(2,3-dimethoxy)benzoyl7-amino 8-benzyl nor-tropaan (formule 1) en 18 g 10$ palladium op koolstof (in een suspensie van 50$ in water) in 900 ml ethanol van 96°. Vervolgens filtreert men, dempt het filtraatf neemt het residu op in water, maakt basisch met natriumcarbonaat, extraheert met 10 methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, verdempt het filtraat, kristalliseert het residu uit in petroleumether en herkristalliseert in ethylacetaat. Men isoleert op deze wijze 62 g van het gezochte produkt.
Opbrengst : 92$
15 Smeltpunt : 119°C
Brutoformule : ^22^2^3
Molecuulgewicht : 290,352 Elementaire analyse :
20 C Η N
Berekend (%) 66,18 7,64 9,65
Gevonden ($) 66,23 7,38 9,87 25 Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkom stige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 4 die nodig zijn voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 volgens Voorbeeld III, evenals de verbindingen met formule 6 en in het bijzonder /“(4-amino 2-ethoxy) benzoyl7 3p-amino nor-tropaan 30 (Codenummer 176, smeltpunt: 200°C) die voor de bereiding van de verbindingen met formule 4a volgens voorbeeld V nodig is.
VOORBEELD V: 3 (5-broom 4-amino 2-ethoxy) benzoyl7 amino nor-tropaan (formule 4a)
Codenummer: 177 β 35 Aan een oplossing van 10 g3/~(4-amino 2-ethoxy) benzoyl7 amino nor-tropaan in 100 ml azijnzuur, afgekoeld op 10°C, voegt men langzaam 2 ml broom toe. Men laat de temperatuur langzaam 8105042 » ' > -βίοι die van de omgeving stijgen, filtreert het gevormde neerslag, neemt op in isopropylether, filtreert en herkristalliseert in alcohol van 96°. Men verkrijgt aldus 7,4 g van het gezochte produkt. Opbrengst.: 50$
5 Smeltpunt : méér dan 260°C
RW-Spectrum (DMSO) : S (ppm) = 9,3,8, T amideproton; 7,8 en 6,6,s 2 aromatische protonen en 1 amideproton ; 6Π 6.00, s, 2 aminoproton/; 10 4,00, m, 5 protonen : -0-CH2- en 3 tropaanprotonen (op <=<.
plaats van de stikstofatomen); 2.00, m, 8 tropaanprotonen ; 1,4,t, O-^-CHg (3 protonen).
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkom-15 stige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 4a die nodig zijn voor de bereiding van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 volgens voorbeeld III.
VOORBEELD VI: 5-methylmercapto 2,3-dimethoxybenzoëzuur (formule 2a, r*3 = ch3s).
20 Aan een tot -5°C gekoelde oplossing van 511,7 g (200 ml) chloorsulfonzuur (HC1S03) voegt men langzaam 80 g 2,3-dimethoxy-benzoëzuur toe. Men laat de temperatuur stijgen tot 15°C, giet het mengsel uit in een mengsel van water en ijs en filtreert het gevormde neerslag af. Men verkrijgt 100 g (opbrengst: 8Q$) 5-chloor-25 sulfonyl 2,3-dimethoxybenzoëzuur (formule 2b, smeltpunt: 157°C).
Men lost 71 g van deze verbinding op in 1 liter geconcentreerd chloorwaterstofzuur en voegt langzaam 30 g tin toe. Daarna laat men bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht staan, filtreert het gevormde neerslag af, herkristalliseert in isopropyl-30 ether en lost op in een oplossing van 40 g natronloog in 800 ml water. Vervolgens voegt men langzaam 63 g methylsulfaat toe en laat één nacht bij omgevingstemperatuur staan. Vervolgens zuurt men aan met geconcentreerd zoutzuur, filtreert het gevormde neerslag af en droogt onder vacuum. Men isoleert aldus 34 g van het gezochte produkt. 35 Opbrengst : 60$
Smeltpunt : 92°C.
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de 8105042
* X
- 9 - * t t overeenkomstige reaktiebestanddelen 5-ethylmercapto 2,3-dimethoxy-benzoëzuur (formule 2a, R'g = S-Et, smeltpunt: 66°C.
VOORBEELD VII: 5-(1-hydroxyethyl) 2,3-dimethoxybenzoëzuur (formule 2d) 5 Aan een tot -30°C gekoelde oplossing van 310 ml van een etheroplossing van 1,4 M methyllithium voegt men langzaam een oplossing van 30 g 3-broom 4,5-dimethoxybenzaldehyde toe, waarbij men de temperatuur op -30°C constant houdt. Na een 3 uren durende reaktie leidt men COg-gas door, laat de temperatuur stijgen tot 20°C, giet 10 de oplossing in water, maakt basisch met geconcentreerde natronloog, decanteert de etherfase, wast de waterfase met ethylacetaat, zuurt vervolgens aan met geconcentreerd zoutzuur en extraheert met ether, Men droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het fil-traat in en kristalliseert het residu uit in isopropylether. Men 15 verkrijgt 5,9 g van het gezochte produkt.
Opbrengst : 21$
Smeltpunt : 134°C
VOORBEELD VIII: 5-acetyl 2,3-dimethoxybenzoëzuur (formule 2a, R'g = C0CH3) 20 Men kookt een suspensie van 8,8 g van de volgens het voor gaande voorbeeld bereide verbinding met formule 2d en 36 g mangaan-dioxyde in 100 ml dioxan 3 uren onder terugvloeikoeling. Men filtreert, danpt het filtraat in en kristalliseert het residu uit in isopropylether. Men verkrijgt 7,2 g van het gewenste zuur.
25 Opbrengst : 82$
Smeltpunt : 125°C Bruto formule : C^H^Og Molecuulgewicht : 224,21 Elementair analyse: 30 _
C H
Berekend {%) 58,92 5,40
Gevonden (%) 58,43 5,41 35 8105042 - 10 - * ( . * ** ί _____ j~j 1 Ό Ό !θ Λ CO -Φ ϋ Ί Ίφ Ίή- Ν. Ν. Ο <>» CO ΙΟ Ζ » * ' » " ^ ^ © Ον Ο Ό Ό ΓΧ Ό Ό νθ η“ Ο *- ό ο co m g> cm σ ο Ον ιο ν co κ C X * * ** * ' , ' ^ ^ Ö !Τ) ΙΟ Ό Ό Ό Ό Ν. Ν.
Μ Ό ΙΟ Κ Γ^ϊ ^ hr S
•Η τ}· CM ΙΟ Ό Π CO 't W
Ο W » >. S » fc W *
+»0 Ον Ον Ό Ό Ον Ον IS IS
C to ΙΟ Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ο-------------- ss — . · » · ·♦· · · φ μ > μ > μ > μ > _ι >&» © © φ © © © © Φ üj ca ο ω ο ω ο ω ο ✓*Ν Τ— I ·'—s
£> 2° CNI
Ο J3'— Ν. Γν 2ί ________ - m —ι------ ι—I CM 1 Κ Ο
© CO CM CO Ον CM
£ 30 — “ Ν W Ο.'-' ________ .— ...............
- Ον 04 Ν J3 Ό «— NO C0 3 C0 Ον ^ Ον 5 _ι 3 ^ ^ 2Ρ 3Ë ο ο © 3 ϋ Si 3 tf. SO) •'Τ ''Φ co "Φ +» ““ ©
5 © CM CO CO
© *3 . ^CO - ^CM 0° CM
! g - Έ S έ* 5 .go co υ u. o
-ο 4- vo N CO
c 0 CM CM CM CO
.5 +» x x xx •q d cm co CO · iq
μ μ CM CM CM ,CM
© ω ο ο ου > .a_____ s © © © <i μ © w w r! ^ ο σ σ ; σ ο
,-( > CQ £2) CO X
© _Q , .„-ι...... ---... .....................
. 0 1— r- co «— (w r— ι— t“ f*· • · · ·
Ω£ B £ BE
μ μ μ μ ο ο ο ο Μ- 4- Μ- »*· C - ^ ^ •φ- -φ- ΙΟ νο
CM CM CM CM
© © © ©
I Η ι—l ι—i iH
0 3 3 3 3
Ο B BEE
ι μ μ μ h < ο ο ο ο Μ- Μ— <+. <4- “I------ © · ό μ ό cm co ιο ο c Ο ·“ (J r— ι— ι— I- 8105042 «r ή - η - -—δ-^ 5Π ö\ cö cö cö *“ « Ο Ο CN Ν. Ό ΙΟ 'Μ· if) tf) Ο ^ ζ iNKt^O 03 00 00 00 00 00 Ο Ο «. ^,»4 aMMMPWMi «MM·
ίΓ~ CN On tO Ό r- CM O CM Q $0 tV
X !q « $ CO CM ^ it) li) ifl M O^ ^
rC N N rC «o’ irTiOto’iOtOO’O
fv CO *- to 00 CO to CM uo NO CO 00 o Os to to *— r~ O Os O^ O^ CM^ CM^
^ n N pi ci tcT ΙΟ* Ό ΙΟ Ό Ό CO CO
rsfM^Ihs to lO to to to «Ο Ό Ό
^ i i i i ö i i I j j» ö I
iO o CO O CQ o CP 1 O OO O . to 1 o _
f o ^ jn S iS S
Q_ }h ^¾. Ό Γν ts» CO Is* 00 O-Q·^*' _______ . I - ”~
+!.,_ to O "<t Q
c o »— os r" i£2 2 tn a.'-' ________ Λ I $ |sls f .11 j ί__L-_jLjl^l_
ili O CN! CM
5 m jo Ο O CM
£ Ά z3 2o 3o o
3 CO CO Η Z Z .CO
c q o ft CO Η H 21 <h cm n m k V O u- d zo zo x £ 3 II xf x! ^ x” J» j* >- 8 3 3 ~ 81¾¾¾ 5 o o u UN UN J1
«= mo ©BOO
Μ (0 (Λ » 2 8¾
Ο Ο Ο Ο Ο Ό O
> 03 CQ 03 CO 00 CO
- jö ;£ £} £ °2 o£ i i I § k i
O O ° o O O
L|_ <+- (4- M-__^__***
C r— <— r- r- r~ X
to to Ό Γ"'·' SR ?! CM CM CM CM ^
ά A Λ I I I I
3 I i 1 § I i o o o o o o
t4_ M— tH V
- .
"O· 00 O *“ CO M3 fv.
Ok «- CM CM CM CM CM
OC «— *— ·— -L·------ 8105042 - 12 - ; - ö cs o\ o öö cö I csi I ό δ ·0· lolt ' «— O O O “Ο m CO O mm mm φ 2 *» - K ·* ^ *· ** **
v) Ό S3 On On Os On «O iq sQ sp sQ nQ
in cs cö Cö no rs Ί0 ~ «- *« co S ïS
σ on oo -Φ m m m m in. cs *— μ n C T-» *» ^ »fc ·*%,%* *+ *» ^ ^ ^ o-4- m m m m m m νοό γν. γν Ρν Γν
2 COiniDNOOCOOOOCOONOOOO
•H r- co *— t ra n CO N CO On ooso 0 O ^ * «· ^ ^ ** H %,·*
+» ookkioiococo'Ono'O'O
c ό ό EO m mm ό o όνο ό m , ________________ ε - φ · · . ·.· · · ·· ·· «Η (H>h>h>h>h>h> LU φ ο φ φ φ φ Φ φ Φ Φ © © co ο ca ο ca ο co ο οοο ω ο ο. 1+¾¾ co cs m m co cs O-Qn—'fs CO CO N. S» Γν , “4J.......... ~~~- - - — —————
*Φ CO so On Νφ O m O
1 so 'S' o *— 'O s· co
{/) ri r— CS CS CS CS
jc *- co m co *— *“ ö ts. m cs no no m . Ή CO CO CO m On On /*s H 5 ^ ^ ^
O) O Φ ON CS 5 NO O O
r-s EO) m no co cs co co ο ·*φ s· sf m -S· 'S· > ---------- k Φ >0 cs
vS —) CO O CO CO CO
3 O CO O O O
E CS Z co CO CS CS
< μ z lu z ©. z z O k k k CS jH »* -H <+- CQ co CQ z υ o φ o in m -φ· ·φ *— ·τ _Q +* cs cs cs co co co O 3 ΧΧΧ ΧΧ3Γ f— k co cs O co -S· -S; ca cs cs cs cs cs . cs o o o o o o +> σ E φ Φ O Ό
k w w w Φ jH
0 σ o σ t-ι o o
> CQ CQ QQ O X X
On O - *” i— CS CS <“ r— r- • · · · · · «£ ε e ε ε ε ε k k k k k k
0 O O O O O
NU NU <U Η- Nu NU
r— t— »— '—
C
...... m s5- ό o *— cs CS CS CS co co co φ φ φ φ Φ ©
1 fH i—I Ή Ή ·"I *H
O O 3 3 3 3 3 O E E E E § g J. k k k k k k < o o o o o o
.tu NU NU__NU__NU__NU
Φ
~U · On *— CS ιΛ On O
Ok CS CO CO CO CO Sf- (J ς r— *— t— f— f— «"* _ _______________________________ ·-- .......................-*-- -------------- * é 1 0 5 0 42 r * -13-
- CO ι— <» τ(> fv» CM Q N OIO o K
O g co <n cm « « 1-»- « ^
£ Z >0* O*1 CN OT O'- <T IO «O O" Ό Ό O
c (N CO ^ iO «O Ό CO <D <>_
° X N N vo <0 N N «o NO 10*10 K N
O_________ ,—— —- --------------— H 2 § S 8 2 2 SS 2 3 S 8 | o jfjgjf jL. & 6 8* 8 =8 « 1¾¾ S i 8 S ë S 8 S I S’ S' | ^ o O cao CQO soo 030 mo
λ JC? NO On *0 On ^ O
NO M5 IQ__N.__«__^
’ ~^T
’φ CÜ co ON O o K
«8 2°. & 2 S3 * ^ CM
•*o co R CM « £n no £ l Q « N ON ON o •9 & S3 3 Φ 3 3 H . ----- ' 1 "" .. —
O
O rH o” o °C 0° ö° ~ 1 ^ cf ^ af Zco Z* f £ d 4* Öw ^ Ü ft H- < ° Jo _Jm co <o jf1 x* χ° «2 ^ % o =a ” s § m ςΓο^ς^+ο^ __________ U —1 Φ τ-t Γ-1 O ri 0 d » υ O go > x o sr x o x co 01 ---—----57--S= r- CM r- “ g g’ ï o o o __<+:____h=__a=--
C r- r- CNI ·“ *“ CM
_ iO
CO "M" »“0 f*· lO CM
co co co co CO e 1 φ φ o o o O -4 «H ij ^ i o o o 2^ i £ g 4 g g' g lis ___.° .° 2. £__£.--2- φ r- CM CO m N 2 -O . -M- -M- ^ ^ 3t o u *- *“ *” *“ l^LE--:---- 8105042 - 14 .
ψ—----- ift Cö Ί--“1- -—— r“ -Μ- οο κ co >- ί- co so ίο η οο ^ ΟΖ -«Τ Ό Ώ Ο *. - Ό IN. Ν Ν CM Ο 0) h. «» ^ *« Ο CD ^ ·· ^ ^ ^ " > ΌΌ Ό Ό '— ι— Ό Ό Ό Ό ϊ) Ό 'σ ~ cm ν” ~3 <Γ ~ό ο co 5 Ο}
c -φ ό ο co ι» s «— -Μ- to in CO
ο Τ ^ «. *. «te·* % ^ ^ ^ Ό Ό Ν Ν Όνο Ν Ν ΌΌ ΌΌ φ _______________
•Η r— .— KCM CO ΙΟ · Ό Ό Ν ^ «“CO
Ο ιο Ό ΌΌ Ν Ν ΟΝ Ό Ν ·“ 00 4*0 ^ « ». ». ·. ·. ». «. ·.», «· ·>
C COCO NN ΌΌ «— O ΌΌ <** O
S >0 Ό ΌΌ ΌΌ NN ΌΌ ΌΌ ε-=-----— ---—;--Γ“^--7“~~·--1--1- ^¾¾. Μ > Μ > Μ > U > U > Μ > 1x1 ΦΟ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ ΦΦ __ 20 CD co ο 00 ο CQ Ο__03 Ο 00 Ο Q. M'sS.
O-Q’S-' Ο «— Ό CO M3 «ΓΟΟ C0 Ν Ό Ν Ν ‘ ”Ί----- +» Η f·* s0**"* .
φ co ό ο ο rr *τ Ν £30 CM On Οχ CO Οχ Ό CO Ο.'— CM r— f—__«— +» [s, to
CM Ό CO «— CM CM
o Ox to Ox to Ox Ό * * rt -. *. ^ » .·» *·
r) J "fr Ό CO CM "Μ- Q
OO CO CM *— CM «7 CO
SO) 'Φ ''Φ ^ 't 'Φ JO
Φ
-ίο CM CO
3 CM 40 Ο O 40
E Z CO CO Mt CM N
M U. O Z Ο Z O
O -4 CM -1 CM ^ CM
^-xm- o z o z υ z
0)0 CO Ο oq Ο N
-4+» CM CO CM JO CM CO
03 X X X X X X
> M CO χφ CO to - CO N
U 03 CM CM CM CM CM CM
φ U O U O U O
> ______—--— mr j " 111 *" * < $ _4 E Φ Φ Φ Φ Ö Φ U i-H w <o w w)—4 _q o u σ σ σ ο σ σ > X 03 co co co Η h* _________________________________Ο----- C0 «— xt ι— Ν —“ CM — r— f— —* _. · · · · · ε 0£ E E E E E Μ
Μ M u U U O
O 0 O O O Μι*.__M-. «Ψ- fr. .....M-........——«η—»»»»-» J- ,— f— t— f— I—
ΙΟ Ό Ox N tO O
CM CO CM CO CM CO
éd) (!) φ Φ Φ Φ •H 1—4 i-4 —4 r-4 —4 3 3 3 3 3 3
Ί ε E E E E E
I Μ Μ Μ Μ Μ M
< O O O 0 O O
<+. H- l*- M- Mr._______ M- - WWMywamtiw nwwiiwa wmBKxt'**.!·.*--> imWMiiwwi wewnweeeweeeieewmii· » iiiip»eei*«iiin™nm-ir-i-r- φ to OO Ox ^ CO ^
•o.to Ό Ό Ν Ν N
OM —* —- —- t— —- «— O C l ll r 8105042 - 14^
1 "Τ' >τ'· ΙΌ I
ο ca β ζ ·* « > Ον Ο ο — ”^Γ" hs Ε 4 Ν ο » » 32 Ό Ό α S:--FT^ •η ιο ca ο - *.
+» ^ ^ Ε Ο Ό Ό 0J. —- - — Ε · · r-i Ο Ο lu m o S° Ν.
+» ^ *4 4-0 Λ
Φ CO Q
Ε 3'w' $ (η ω. οα 4- Ο 5· φ «Η ^ ΟΦ ^ ^ s υ> ^ ο> — Η ο toé ο -3 ο ο· ε ζ ο, Μ ;Η C4 Ο ΟΧ <£ ΐψ. 00 ο ca ^¾.
ο d - *σ m uW + I-___ ο u + Xs1 > Ö * x *- ö: co •
m E
o -__»♦- c *“ 1 ——~ m ca
έ I
4 I
____** - ® o T3 · 00 5 Ë |r 8105042 I —' 1 * - 15 -
De verbindingen met formule 1 zijn bij laboratoriumdieren onderzocht, waarbij zij werking op het centrale zenuwstelsel (in het bijzonder neuroieptische werking) en/of op het spijsverterings-systeem vertonen (in het bijzonder een gastro-intestinale en 5 antiemetische stimulerende werking).
Men heeft de psychotropische eigenschappen gedeeltelijk aangetoond bij de muis, in het bijzonder de antagonistische werking ten opzichte van het herstel van apomorfine, uitgevoerd volgens de voorschriften van G. Gouret en Coll* in J. Pharmacol. (Paris) 1973, 10 4, 341 en gedeeltelijk bij de rat, in het bijzonder het antagonisme ten opzichte van stereotypie veroorzaakt door apomorfine, volgens de proef beschreven door P.A.J. Janssen, C.I.C. Niemegeers, en A.H.M. Jageneau in Arzneim-Forsch (1960), 10, 1003.
Verder wordt de zogenaamde "trapproef" met de rat uitge-15 voerd volgens de voorschriften van H. Thiebot, P. Soubrie, P. Simon en J.R. Boissier in Psychopharmacologia (Berl) (1973), 32, 77, waarbij de zwak sedatieve werking van de verbindingen met formule 1 ten opzichte van hun psyotrope werking wordt aangetoond. De uitvinding wordt toegelicht in de tabellen B en C, waarin de resultaten 20 van de bovengenoemde proeven met de verbindingen met formule 1 zijn samengevat.
8105042 — - =c
- 16 -Tabel B
Onderzochte verbindingen Antagonistische werking bij het herstel van apomorfine (mui*) codenummer ED 50 (mg/kg/i.p.).
5 106 0,053 112 0,029 113 0,016 115 0,038 118 0,016 120 0,032 10 121 0,024 123 0,041 126 0,054 127 0,007 129 0,008 131 0,013 132 0,12 15' 135 0,010 139 0,010 140 0,019 141 0,035 142 0,012 143 0,025 145 0,3 20 147 0,042 148 0,008 155 0,005 168 0,28 169 0,034 171 0,029 173 0,013 25 174 0,034 180 0,010
Tabel C
► ^
Onderzochte verbin- Antagonisme t.o.v. Trapproef (rat) 30 ding stereotypie door ED 50 (mg/kg/po)
Codenummer apomorfine (rat) ED 50 (mg/kg/po) 106 1,6 8 115 0,22 1,3 35 123 0,2 1,7 139 0,06 0,3 143 0,26 1,6 169 0,46 3,5 8105042 9 * - 17 -
De werking op het spijsverteringssysteem is aangetoond met de ontlos tingsproef bij de rat die op de volgende wijze werd uitgevoerd* Men dient jonge ratten na 20 uren vasten oraal de verbindingen met formule 1, gelijktijdig met 20 ijzerkogeltjes toe. De werking van 5 de verbindingen met formule 1 op de darmontlasting wordt 90 minuten na de toediening vastgesteld uit het percentage dieren waarvan de maag geen met een röntgenapparaat getelde kogeltjes meer bevat.
Ter toelichting van de uitvinding heeft men in tabel D een aantal resultaten van de bovengenoemde proef met de verbinding met 10 formule 1 samengevat.
Tabel D
Onderzochte verbinding Ontlasting (rat)
Codenummer Hoeveelheid Percentage dieren waarvan 15 (mg/kg/po) de maag na 90 minuten geen kogeltjes meer bevat.
132 0,6 25 1,3 50 5 75 20 10 100 147 0,3 25 0,6 63 10 90 25 I_
De antiemetische werking wordt bij jonge honden na 20 uren vasten vastgesteld uit het percentage dieren dat gedurende 30 minuten volledig vrij is van het door onderhuidse injektie van apomor-finechloorhydraat (0,1 mg/kg) veroorzaakte overgeven bij orale toe-30 diening (een uur voor de apomorfine) van de verbinding met formule 1. Ter toelichting van de uitvinding zijn een aantal resultaten van de bovengenoemde proef met de verbindingen met formule 1 in tabel E samengevat.
8105042
- 18 -Tabel E
Onderzochte verbinding Antiemetische werking (hond)
Codenummer Hoeveelheid Verminderingspercentage bi i (mg/kg/po) het door apomorfine ver-5 oorzaakte overgeven 132 0,01 100 147 0,1 100 10 Ook de acute giftigheid van de verbindingen volgens de uit vinding is intrap eri ton eaal bij de muis onderzocht. In tabel F zijn een aantal resultaten als voorbeeld samengevat.
Tabel F
15 Onderzochte verbinding Giftigheid (muis)
Codenummer LD 50 (gig/kg/i.p.) 106 160 112 220 113 140 115 53 20 118 90 20 120 100 121 250 123 >400 126 >400 127 200 129 180 131 250 ne 132 200 25 135 70 139 76 140 70 141 115 142 87,5 143 110 ™ 145 >400 30 147 165 148 100 155 140 169 70 171 115 173 160 174 95 35 180 275 168 120 8105042 - 19 - » *·
Dankzij verschil tussen de giftige en de werkzame hoeveelheden kunnen de verbindingen met formule 1 bij de behandeling van psychische en/of digestieve aandoeningen therapeutisch toegepast worden.
5 Men dient de verbindingen bij voorkeur toe in de vorm van een pharmaceutische preparaat dat één of meer van de verbindingen met formule 1, eventueel samen met een pharmaceutische aanvaardbare drager, bevat.
Men kan bijvoorbeeld oraal toedienen in de vorm van tablet-10 ten, dragees, of geleien, die 50 tot 300 mg werkzaam bestanddeel bevatten (3 tot 8 maal per dag), in de vorm van een oplossing die 0,1 tot 1% werkzaam bestanddeel bevat (10 tot 60 druppels), één tot driemaal per dag), parenteraal in de vorm van een injektie-vloeistof die 5 tot 100 mg werkzaam bestanddeel bevat (3 tot 8 15 ampullen per dag).
8105042
Claims (12)
1. Nieuwe 3 j^-aroylamino- en 3 -heteroaroylamino-nor-tropaan- en -granataanverbindingen die beantwoorden aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin n het getal 1 of 2; R een benzylgroep; een met één of twee halogeenatomen gesubstitueerde benzylgroep, een 5 methylgroep of een cyanogroep; of een (3-furyl)methylketen voorstellen, en waarin -A-C0 een aromatische groep met formule 7 van het formuleblad voorstelt, waarin R-j = CHg of C2H5; R2 een alkyloxygroep met 1 of 2 kooistofatomen of een aminogroep voorstelt; en Rg = H, Br,
2. Verbinding volgens conclusie l,met het kenmerk, dat n s ] of 2; A-CO de groep met formule 7 voorstelt, waarin R-j, R£ en Rg dezelfde betekenis bezitten als in conclusie 1 en R = ben-30 zyl, m-fluorbenzyl, m-methylbenzyl, m-chloorbenzyl, p-chloorbenzyl, p-methylbenzyl, p-broombenzyl, p-fluorbenzyl, p-cyanobenzyl of 3,4-dichloorbenzyl.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n, R-j, R2, Rg en R gelijktijdig één van de volgende 35 betekenissen bezitten: (1, CHg, N^, Br, benzyl), (1, Et, EtO, H, 8105042 SF t - 21 - benzyl), (1, CHg, OCHg, OCHg, benzyl), (1, Et, CHgO, H, benzyl), (1, CHg, EtO, H, benzyl), (1, Et, CHgO, CHgO, benzyl), (1, CHg, OCHg, Ν02/ benzyl), (1, CHg, OCHg, Br, benzyl), (1, CHg, OCHg, SCHg, benzyl), (1, CHg, OCHg, SCgH^, benzyl), (1, CHg, OCHg,
4. Verbindingen volgens conclusie l,met het k e n - m e r k, dot A-CO de groep met formule 8 voorstelt, waarbij n, R-j, X en R gezamenlijk één van de volgende betekenissen bezitten: (1, CHg, Br, o-chloorbenzyl), (1, Et, Br, p-chloorbenzyl), (1, Et,
15 Br, m-chloorbenzyl), (1, CHg, Cl, m-fluorbenzyl), (1, CHg, Br, o-fluorbenzyl), (1, CHg, Br, fury 1-3 methyl), (T, CHg, Cl, CH2—@T^)
5. Geneesmiddel in het bijzonder voor de behandeling van psychische en/of digestieve aandoeningen^ met het k.en-m e r k, dat het uit één van de verbindingen volgens conclusie 1 20 tot 4 bestaat.
5 COCHg, benzyl), (2, CHg, OCHg, H, benzyl) ; (2, OCHg, H, ben- zyl), (1, CHg, 0CH3, H, CHg·—<Ö>- Cl) ; (1, CHg, OCHg, H, CH2—<3TC1) ; (1, CHg, OCHg, H, CHg —<§>- F) ; (1, CHg, OCHg, H, CHg —<Ö)'F) ; (1, CHg, OCHg, H, CHg—<Ó)-Br ) ; (1, CHg, OCHg, H, CHg-©-CN ) ; (1, CHg, 0GH^,H2,CI^>-CHg) ; (1, CHg, OCHg, H,
6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het tenminste een van de verbindingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 4 en eventueel een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
7. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule l,met het kenmerk, dat men gemengde anhydriden van een zuur met formule 2 van het formuleblad, waarin A-CO dezelfde beteken nis bezit als in formule 1, condenseert met 3j^-aminonor-tropaan en 3-(¾ aminogranataan met formule 3 van het formuleblad, waarin R en n 30 dezelfde betekenis bezitten als in formule 1.
8. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, met uitzondering van die verbindingen waarin Rg een aminogroep voorstelt en van die verbindingen waarin A-CO de bijzondere struk-tuurformule 8 van het formuleblad bezit, waarin R-| en X de hier-35 boven genoemde betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule 3 volgens conclusie 7 laat condenseren met een chloride van een zuur met formule 2* van het 8105042 - 22 - formuleblad, waarin A'-CO dezelfde betekenis bezit als A-CO in formule 1, waarbij de hierboven met betrekking tot genoemde beperkende voorwaarden gelden en de struktuurformule 8 van het formuleblad niet van toepassing is.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de condensatiereaktie uitgevoerd wordt in tetrahydrofuran in aanwezigheid van triethylamine.
10. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 met uitzondering van die verbindingen waarin A-CO de bijzondere 10 struktuurformule 9 van het formuleblad bezit en van die waarin R een benzylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule 4, waarin n = 1 of 2 en AH-C0 dezelfde betekenis bezit als A-CO in formule 1, laat condenseren onder de hierboven aangegeven beperkende voorwaarden, met een verbinding met 15 formule 5 van het formuleblad, waarin X* een chloor- of broomatoom of een mesyloxy- of tosyloxygroep voorstelt, en R* dezelfde betekenis bezit als R in formule 1 en geen benzylgroep voorstelt.
10 CHg_; O, Et, OCHg, Kr CHg-@Sci ).
10 CHgO, N02, een acetyl- of een alkylmercaptogroep met 1 of 2 kooistofatomen, waarbij Rg, n, R gelijktijdig niet respektievelijk H, 1. en benzyl kunnen voorstellen; of een aromatische groep met de struktuurformule 8 van het formuleblad voorstelt, waarin R.J = CHg of C2H5 en X & Br of Cl, waarbij X, n, Rj en R niet ge- 15 lijktijdig de volgende betekenissen kunnen bezitten: (Cl, 1, CH3, CHg-® ) J (Br, 1, CHg, CH2-<o) ) ; (Br, 1, CgHj, CHr© ) ; (Br, 1, CH3, CH2-<Ö)'F ) ; (Br, 1, CH3, CHg-©- F) ; (Br, 1, CH3, CH2-^TBr ) ; (Br, 1, <3%, CH2-®-Br) ; (Br, 1, CHg, 20 ^ci Qi CHg-® ) ; (Br, 1, CHg, CHr<Ó>-Cl) ; (Br,,1, CHg,, CHg-®" 3) ; (Br, 1, CHg, CHg-©- CHg) ,· (Br, 1, CHg, CH2-®-CN ) ; 25 (Br, 1, CHg, CH2—©H-CI ), alsmede hun zuuradditiezouten.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de condensatiereaktie uitgevoerd wordt onder terugvloeikoeling 20 in een organisch oplosmiddel zoals aceton, acetonitril of DMF en in aanwezigheid van een base bijvoorbeeld kaliumcarbonaat of triethylamine.
12. Nieuwe tussenprodukten met formule 4 van het formuleblad, volgens conclusie 10, met formule 4a en met formule 6, waarin R^ en 25. dezelfde betekenis bezitten als in formule 1. 8105042
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023785A FR2493848B2 (fr) | 1980-11-07 | 1980-11-07 | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8023785 | 1980-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105042A true NL8105042A (nl) | 1982-06-01 |
Family
ID=9247763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105042A NL8105042A (nl) | 1980-11-07 | 1981-11-07 | Nieuwe nor-tropaan- en granataanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434170A (nl) |
| JP (1) | JPS57108090A (nl) |
| BE (1) | BE890962R (nl) |
| CA (1) | CA1209574A (nl) |
| CH (1) | CH651561A5 (nl) |
| DE (1) | DE3144183A1 (nl) |
| ES (1) | ES507394A0 (nl) |
| FR (1) | FR2493848B2 (nl) |
| GB (1) | GB2088364B (nl) |
| GR (1) | GR75112B (nl) |
| IT (1) | IT1140040B (nl) |
| LU (1) | LU83737A7 (nl) |
| NL (1) | NL8105042A (nl) |
| SE (1) | SE448457B (nl) |
| ZA (1) | ZA817675B (nl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| DE3268378D1 (en) * | 1981-06-17 | 1986-02-20 | Beecham Group Plc | Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions |
| EP0076592B1 (en) * | 1981-10-01 | 1987-01-28 | Beecham Group Plc | Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0083737A1 (en) * | 1981-12-15 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | N-azabicycloalkane benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| CA1244028A (en) * | 1983-04-14 | 1988-11-01 | Hans Maag | Pyrimidine derivatives |
| FR2546169B1 (fr) * | 1983-05-20 | 1986-03-21 | Delalande Sa | N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2548666A1 (fr) * | 1983-07-08 | 1985-01-11 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CH664567A5 (de) * | 1983-08-26 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. |
| DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
| DE3587151T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-07-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| EP0201165B1 (en) * | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
| GB8516371D0 (en) * | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Beecham Group Plc | Compounds |
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| GB9027098D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| ES2118842T3 (es) * | 1992-02-04 | 1998-10-01 | Eisai Co Ltd | Derivados del acido aminobenzoico. |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007523905A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-23 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| KR20070007103A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도 |
| TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| CA2581619A1 (en) | 2004-10-16 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0423044D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP2008542247A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体 |
| TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2009500442A (ja) * | 2005-07-09 | 2009-01-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 |
| US20080234273A1 (en) * | 2005-07-09 | 2008-09-25 | Mckerrecher Darren | Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes |
| JP4651714B2 (ja) * | 2005-07-09 | 2011-03-16 | アストラゼネカ アクチボラグ | 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体 |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| TW200738621A (en) * | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200825063A (en) * | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200825060A (en) * | 2006-10-26 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| UY30822A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Astrazeneca Ab | Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones |
| BRPI0917589A2 (pt) * | 2008-08-04 | 2015-11-17 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh |
| GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3134782A (en) | 1964-05-26 | Chjxch- | ||
| GB774858A (en) | 1954-10-20 | 1957-05-15 | Sandoz Ltd | Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof |
| FR1162129A (fr) * | 1954-10-20 | 1958-09-09 | Sandoz Ag | Dérivés amidés du tropane et leur préparation |
| CH374679A (de) | 1958-11-26 | 1964-01-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten |
| US4179567A (en) | 1978-04-10 | 1979-12-18 | Sterling Drug Inc. | 2-Aryltropane compounds |
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2446823A1 (fr) * | 1979-01-16 | 1980-08-14 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2476088A2 (fr) * | 1979-01-16 | 1981-08-21 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1980
- 1980-11-07 FR FR8023785A patent/FR2493848B2/fr not_active Expired
-
1981
- 1981-10-23 CH CH6772/81A patent/CH651561A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 GR GR66378A patent/GR75112B/el unknown
- 1981-10-30 SE SE8106425A patent/SE448457B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-03 IT IT24835/81A patent/IT1140040B/it active
- 1981-11-03 BE BE0/206420A patent/BE890962R/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-04 US US06/318,244 patent/US4434170A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-04 GB GB8133254A patent/GB2088364B/en not_active Expired
- 1981-11-05 CA CA000389504A patent/CA1209574A/en not_active Expired
- 1981-11-05 LU LU83737A patent/LU83737A7/fr unknown
- 1981-11-05 ES ES507394A patent/ES507394A0/es active Granted
- 1981-11-06 DE DE19813144183 patent/DE3144183A1/de active Granted
- 1981-11-06 ZA ZA817675A patent/ZA817675B/xx unknown
- 1981-11-07 NL NL8105042A patent/NL8105042A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-07 JP JP56178920A patent/JPS57108090A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2088364B (en) | 1984-10-31 |
| DE3144183A1 (de) | 1982-08-12 |
| FR2493848B2 (fr) | 1986-05-16 |
| CH651561A5 (fr) | 1985-09-30 |
| ES8301979A2 (es) | 1983-02-01 |
| IT1140040B (it) | 1986-09-24 |
| GR75112B (nl) | 1984-07-13 |
| US4434170A (en) | 1984-02-28 |
| CA1209574A (en) | 1986-08-12 |
| ES507394A0 (es) | 1983-02-01 |
| JPS57108090A (en) | 1982-07-05 |
| SE448457B (sv) | 1987-02-23 |
| SE8106425L (sv) | 1982-05-08 |
| GB2088364A (en) | 1982-06-09 |
| IT8124835A0 (it) | 1981-11-03 |
| ZA817675B (en) | 1982-10-27 |
| LU83737A7 (fr) | 1983-09-01 |
| BE890962R (fr) | 1982-05-03 |
| DE3144183C2 (nl) | 1992-01-23 |
| JPS6344753B2 (nl) | 1988-09-06 |
| FR2493848A2 (fr) | 1982-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8105042A (nl) | Nieuwe nor-tropaan- en granataanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen. | |
| DE2901181C2 (de) | N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3324034A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| Hand et al. | Teleamination of the imidazo [1, 2-a] pyridine system | |
| CZ158595A3 (en) | Pyrazole and pyrazolopyrimidine compounds per se and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon | |
| Biagi et al. | New 1, 2, 3-triazolo [1, 5-a] quinoxalines: synthesis and binding to benzodiazepine and adenosine receptors. II | |
| FR2630440A1 (fr) | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0022078B1 (de) | Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0130140B1 (de) | Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (S) | |
| EP1000063B1 (fr) | DERIVES DE 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| FI57105C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| NL8002618A (nl) | Nieuwe 5hfuranon-2 en 3h-dihydrofuranon-2 derivaten, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing als geneesmiddel. | |
| US4112112A (en) | Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect | |
| Holmes et al. | The chemistry of heterocyclic quinones. I. the direct oxidation of 6-hydroxycarbostyrils to carbostyril-5, 6-quinones | |
| Vela et al. | Syntheses of 1-and 2-naphthol analogs of DL-tyrosine. Potential fluorescent probes of peptide structure and dynamics in complex environments | |
| DE3825368A1 (de) | Benzazepinderivate | |
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| DE2841644C2 (nl) | ||
| EP0384843B1 (fr) | Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| DE2439284A1 (de) | Neue aminopyrrol-derivate | |
| DE2838846A1 (de) | Imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| FR2496662A1 (fr) | Procedes pour preparer des composes benzoheterocycliques | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| CH623811A5 (nl) | ||
| US4716162A (en) | Fused 5 ring heterocyclic compounds, their preparation, and their anti-arrhythmic and diuretic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |