CH655105A5 - Neue, acylierte 1,2,4-triazol-derivate, deren intermediaere, verfahren zu ihrer herstellung und die 1,2,4-triazol-derivate enthaltende arzneimittelpraeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue, acylierte 1,2,4-Triazol-Deri-vate der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist, in einem inerten Verdünnungsmittel in Gegenwart eines organischen Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 150 und 220 °C mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R
O
II
- C - X
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. In der allgemeinen Formel (I) steht
(III) 50 R' für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halo gen, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxygruppe, Hydroxy-, Amino-, Azido-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, niedere Al-kylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe, und 55 R2 für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen oder Nitro substituierte Phenylalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Zum Erfindungsgegenstand gehören alle möglichen tau-6o tomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Gemische. Zum Erfindungsgegenstand gehö-
(IV), ren ferner die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für 65 Die neuen 1,2,4-Triazol-Derivate der allgemeinen Formel Halogenatom steht, umsetzt und gewünschtenfalls aus der er- (I) - worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben haltenen Verbindung ein physiologisch verträgliches Salz ist - werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man bildet. a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
N'
2 RS
N
N - C II 0
NH0
- R"
- worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist
- durch Schmelzen oder durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel einer thermischen Umlagerung unterwirft, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
(III)
- worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist - in einem inerten Verdünnungsmittel in Gegenwart eines organischen Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 150 und 220 °C mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R
0 II
- C -
X
(IV)
- worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht - umsetzt, und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.
Zur Durchführung der Variante a) des erfindungsgemäs-sen Verfahrens geht man zweckmässig so vor, dass man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) bei Temperaturen zwischen ihrem Schmelzpunkt und 260 °C, zweckmässig 10-20° über ihrem Schmelzpunkt, 10-300 Minuten lang, zweckmässig 10-60 Minuten lang in der Schmelze hält oder aber in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Sulfolan, Dimethylformamid oder Di-methylsulfoxyd 30-300 Minuten lang, vorzugsweise 30-90 Minuten lang erwärmt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise isoliert.
Die Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird zweckmässig ausgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulf-oxyd, Chlorbenzol oder Anisol in Gegenwart eines organischen Säurebindemittels, vorzugsweise gamma-Pikolin, bei Temperaturen von 120-220 °C, vorzugsweise 160-180 °C,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für Chloratom steht, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise isoliert.
Zum Erfindungsgegenstand gehören ferner auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist mit der Einschränkung, dass - wenn R2 für Methylgruppe steht - R1 eine andere Bedeutung hat als 4-Methoxyphenylgruppe. Diese Verbindungen sind neu. Das l-(4-Methoxybenzoyl)-3- methylthio-5-amino-lH-l,2,4-triazol ist aus der DDR-Patentschrift Nr. 113 362 bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden zweckmässig auf folgende Weise hergestellt: zu der Lösung von 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin
3 655105
die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist, in einem apro-tischen organischen Lösungsmittel gibt man in Gegenwart von 1-1,8 Mol einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, (II) Dimethylamin oder gamma-Pikolin und gegebenenfalls in 5 Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin als Acylierungska-talysator bei Temperaturen zwischen - 50 °C und +150 °C 1—1,2 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, und isoliert nach Ablauf der Reaktion die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch hergestellt werden, indem man 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R2 die 15 gleiche wie oben ist, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol oder Toluol, unter Verwendung von Kalium-carbonat als Säurebindemittel und Polyäthylenglycol in einer Menge von vorzugsweise 1-5 Gew.-% als Acylierungskataly-sator am Siedepunkt des Lösungsmittels mit 1—1,8 Mol, vor-20zugsweise 1-1,2 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind zum überwiegenden Teil aus der Literatur bekannt beziehungs-25 weise können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [Chem. Ber. 54,2089 (1921); Arch. Pharm. 308, 189 (1925); J. Chem. Soc., 1961, 5137], Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt. Im erfindungsgemässen Verfahren werden vorzugsweise Säurechloride eingesetzt. 3o Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine bedeutende virostati-sche Wirkung aufweisen und gleichzeitig ihre Toxizität gering ist. So hat zum Beispiel die Verbindung 3-Methylthio-5-(2-me-thylbenzoyl-amino)-lH-l,2,4-triazol eine Toxizität (an 35 Ratten p.o.) von LD50 = 3200 mg/kg.
Die die Vermehrung der Viren hemmende (virostatische) Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird am Beispiel der folgenden Verbindungen gezeigt:
3-Methylthio-5- (2-chlorbenzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazol 4o (Beispiel 63),
3-Methylthio-5- (2-brombenzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazol (Beispiel 53),
3-Methylthio-5- (2-methylbenzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazol (Beispiel 47),
45 3-Methylthio-5- (2-nitrobenzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazol (Beispiel 61),
3-Methylthio-5- (2-methylthiobenzoyl-amino) -lH-l,2,4-tri-azol (Beispiel 70),
3-Äthylthio-5- (2-methylbenzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazol so (Beispiel 73).
Die Untersuchung der virostatischen Wirkung erfolgte in zwei Stufen. Zuerst wurde die Dosis-Wirkungs-Kurve der Zelltoxizität aufgenommen. Dann wurde in den Kulturen, die die zu 0% toxische Menge enthielten, das Mass der Hemm-55 wirkung bestimmt.
1. Die Zelltoxizität der Verbindungen wurde in Zellkulturen der Linien HeLa und RK-13 auf Grund der Mengenmessung des in den Zellen befindlichen Eiweisses bestimmt [Hor-vâth, S.: Cytotoxicity of drugs and diverse chemical agents to «o cell cultures, Toxicology 16, 59 (1980)]. Aus der Dosis-Wir-kungs-Kurve wurde die zu einer 50%igen cytotoxischen Wirkung gehörende Konzentration (CT50) bestimmt, d.h. diejenige Konzentration, die die Vermehrung der Zellen zu 50% hemmt. Ferner wurde aus der Dosis-Wirkungs-Kurve diejeni-6S ge höchste Konzentration (CT0) bestimmt, in der die Verbindungen die Vermehrung der Zellen - bezogen auf die Kontrollkulturen - überhaupt nicht hemmen. Der Einfachheit halber sind in der Tabelle die Logarithmen dieser Werte ange-
655 105
4
geben (die Angabe lgCT0 = 1 bedeutet eine Konzentration von 10 ng/ml). Die Cytotoxizität der oben genannten Verbindungen ist für zwei Zellkulturen in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle I
Verbindung Cytotoxizität (lg jig/ml)
gemäss
HeLa
RK13
Beispiel
CT50
CT0
ct50
CT0
63
1,7
0,9
1,9
1,2
53
2,1
1,6
1,9
1,4
47
2,0
1,6
1,9
1,1
61
1,6
1,0
1,8
1,2
70
1,9
1,3
1,7
1,2
73
1,7
0,9
2. Untersuchung der virostatischen Wirkung:
Eine Verbindung kann dann als virostatisch betrachtet werden, wenn sie bereits in der (nicht cytotoxischen) Konzentration CT0 die Vermehrung der Viren in bedeutendem Masse hemmt. Das Mass der auf die Virenvermehrung ausgeübten Hemmwirkung wird durch die Verminderung des Virustiters (TCID5o), bezogen auf die Kontrolle, ausgedrückt. Beträgt die Verminderung einige Grössenordnungen, so ergibt sich ein Verhältnis der TCID50-Werte von einigen Logarithmuseinheiten. Für eine virostatisch wirksame Verbindung muss der Wert um 6 liegen.
Zur Untersuchung der virostatischen Wirkung wurden folgende Virusstämme verwendet: Herpes simplex 1, Adenovirus 5, Rubeolavirus (Stamm Judith) und Grippevirus AO (PR 8). Zur Mengenmessung des Herpesvirus wurde die Zelli-nie HeLa, im Falle des Adenovirus die Kultur von Hep-2 und für den Rubeolavirus die Zellkultur RK-13 benutzt. Zur Messung des Infektionspotentials des Grippevirus wurde mit Stückchen der Corioallantoishaut in einer Drehtrommel gearbeitet (Horvâth, S.:A new and sensitive method of the rolling drum type for influenzavirus titration. Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung. 1,481 (1954).
Zur Mengenmessung der Viren wurden je vier parallele Zellkulturen mit den in der Verdünnungsreihe 1:10 bereiteten Virenverdünnungen infiziert. Die Nährflüssigkeit der Zellkulturen enthielt die zu untersuchenden Verbindungen in der Konzentration CT0. Nach Ablauf einer entsprechenden Inkubationszeit wurde die zellzerstörende Wirkung der Viren (im Falle des Grippevirus die Hämagglutination) und auf Grund dessen nach der Methode von Reed-Muench [L.J. Reed, H. Muench: Amer. J. Hyg. 27,493 (1938)] der Infektionstiter (TCID50) der Viren bestimmt. Das Mass der auf die Virenvermehrung ausgeübten Hemmwirkung wird durch den Unterschied der Logarithmen der TCID50-Titer von Kontrolle und Testverbindung enthaltender Gruppe ausgedrückt.
Tabelle II
Hemmung der Vermehrung des Rubeolavirus bei der Konzentration CT0
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, dass die angegebenen Verbindungen in der Konzentration CT0 die Vermehrung des Rubeolavirus in hohem Masse hemmen, denn die Differenz zwischen den lg TCID50-Werten von Kontrolle und wirkstoff-5 haltiger Kultur beträgt (mit Ausnahme der Verbindung gemäss Beispiel 61) 5-7 Logarithmuseinheiten. Für literaturbekannte Virostatika gegen andere Viren beträgt dieser Wert nur 3-4 (eine ausschliesslich gegen Rubeolaviren wirksame Substanz ist nicht bekannt).
10 Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
I. Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II)
15 Beispiel 1
I-(4-Chlorbenzoyl)-3-methylthio-5-amino-l ,2,4-triazol
Zu der Lösung von 7,8 g 3-Methylthio-3-amino-lH-l,2,4-triazol [Monatshefte für Chemie 106,1291 (1975)] in 200 ml Dioxan werden 4,7 g Pyridin gegeben. Das Gemisch wird bei
20 — 5 °C tropfenweise mit 10,8 g4-Chlorbenzoylchlorid versetzt und dann zuerst eine Stunde lang bei — 5 °C, dann eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Wasserkühlung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die
25 organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft. 13,46 g (H 8,35%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt (nach Kochen in Alkohol): 175-177 °C. In analoger Weise werden die in der Tabelle III zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
30
Tabelle III
l-(X-Benzoyl)-3-Y-thio-5-amino-l,2,4-triazole der allgemeinen Formel II
Verbindung gemäss Beispiel
63 53 47 61 70 73
A lg TCID50
è 5,3 è 6,8 è 6,8 3,0 è 5,3 ^ 6,0
35 Beispiel Nr.
2
40 3
4
5
6
7
45 8
9
10
11
12 so 13
14
15
16
17 ss 18
19
20
21
22 60 23
24
25
26
27 65 28
29
30
31
X
Y
Schmp.,
°C
2-Chlor
Methyl
164-166
H
Methyl
150-152
2-Acetoxy
Methyl
138-140
2-Carbomethoxy
Methyl
207-210
3,4-Dimethoxy
Methyl
175-176
3,4,5-Trimethoxy
Methyl
154-156
H
Benzyl
135-137
3-Chlor
Methyl
157-158
2-Fluor
Methyl
157-159
2-Jod
Methyl
160-161
4-Jod
Methyl
187-189
3-Trifluormethyl
Methyl
157-158
2,6-Dichlor
Methyl
201-203
2,4-Dichlor
Methyl
181-182
2,5-Dichlor
Methyl
175-177
2,5-Dimethyl
Methyl
2-Methoxy
Methyl
145-148
2-Nitro
Methyl
226-229
4-Nitro
Methyl
220-221
2-Chlor
Butyl
111-112
2-Chlor
4-Nitrobenzyl
168-170
2-Azido
Methyl
156-158
4-Azido
Methyl
183-185
2-Chlor
Benzyl
147-149
3-Methyl
Methyl
155-157
2-Methylthio
Methyl
175-178
4-Methyl
Methyl
186-188
4-Brom
Methyl
180-182
2-Methyl
Äthyl
87- 90
2-Methylsulfinyl
Methyl
5
655 105
Fortsetzung Beispiel
Nr.
X
Y
32
2-Methylsulfonyl
Methyl
33
2-Brom
Äthyl
34
2-Chlor
Äthyl
35
2-Fluor
Äthyl
36
2-Nitro
Äthyl
37
2-Jod
Äthyl
38
2-Methylthio
Äthyl
39
2-Brom
Propyl
40
2-Chlor
Propyl
41
2-Fluor
Propyl
42
2-Jod
Propyl
43
2-Nitro
Propyl
44
2-Methyl
Propyl
45
2-Methylthio
Propyl
Beispiel 46
l-(2-Methylbenzoyl)-3-methylthio-5-amino -1,2,4-triazol Methode A
Zu einem Gemisch aus 17,5 g (0,14 Mol) 3-Methylthio-5-amino-lH-l,2,4-triazol, 14 g (0,18 Mol) Pyridin und 150 ml Dioxan wird bei einer Temperatur von 0-5 °C unter ständigem Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise die Lösung von 31,2 g (0,2 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid in 50 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang bei der genannten Temperatur und weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 600 ml Wasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 32,8 g (98%) Produkt, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 154-156 °C schmilzt.
Methode B
Zu einem Gemisch aus 22,6 g (0,174 Mol) 3-Methylthio-5-amino-lH-l,2,4-triazol, 14,5 g (0,19 Mol) Pyridin und 150 ml Dioxan wird bei 100 °C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise die Lösung von 31,2 g (0,2 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid in 50 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf die bei Methode A) beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 42,3 g (98%) Produkt, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 155-156 °C schmilzt.
Methode C
Zu einem Gemisch aus 1,3 g (10 mMol) 3-Methylthio-5-amino-lH-1,2,4-triazol, 10 ml Dioxan, 0,88 g (11 mMol) Pyridin und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise das Gemisch von 1,55 g (10 mMol) 2-Methylbenzoylchlorid und 5 ml Dioxan gegeben und das Reaktionsgemisch dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Aufarbeitung gemäss Methode A) erhält man 1,6 g (67%) Produkt.
Methode D
Zu einem Gemisch aus 1,3 g (10 mMol) 3-Methylthio-5-amino -1H-1,2,4-triazol, 1,45 g (10,5 mMol) Kaliumcarbo-nat, 26 ml Benzol und 50 mg Polyäthylenglycol wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten das Gemisch von 1,55 g (10 mMol) 2-Methylbenzoylchlorid in 5 ml Dioxan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verarbeitet, die Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (71%) Produkt.
II. Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Beispiel 47
5 3-Methylthio-5- (2-methylbenzoyl-amino) -1 H-1,2,4-triazol Methode A
20 g des nach Methode A oder B des Beispiels 46 erhaltenen l-(2-Methylbenzoyl) -3-methylthio-5- amino-l,2,4-tri-io azols werden 60 Minuten lang bei 240 °C gehalten. Die abgekühlte Schmelze wird pulverisiert. Man erhält 18,8 g (94%) des obigen Produktes, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 208-209 °C schmilzt.
In analoger Weise werden die Verbindungen gemäss Ta-15 belle IV erhalten.
Tabelle IV
3-Y-Thio-5- (X-benzoyl-amino) -lH-l,2,4-triazole der allgemeinen Formel I
Beispiel
25 Nr.
Y
X
Schmp., °C
48
Methyl
4-Chlor
264-266
49
Methyl
H
229-231
30 50
Methyl
3,4-Dimethoxy
219-221
51
Methyl
3-Chlor
229-230
52
Methyl
2-Fluor
207-209
53
Methyl
2-Brom
204-206
54
Methyl
3-Trifluormethyl
230-231
35 55
Methyl
4-Jod
290-293
56
Methyl
2-Jod
201-204
57
Methyl
2,4-Dichlor
227-229
58
Methyl
2,5-Dichlor
252-254
59
Methyl
2,6-Dichlor
269-271
40 60
Methyl
2-Methoxy
206-208
61
Methyl
2-Nitro
259-262
62
Methyl
4-Nitro
283-285
63
Methyl
2-Chlor
214-216
64
Butyl
2-Chlor
148-150
45 65
4-Nitrobenzyl
2-Chlor
266-269
66
Benzyl
2-Chlor
196-197
67
Methyl
2,5-Dimethyl
68
Methyl
3-Methyl
194-195
69
Methyl
4-Methyl
263-265
so 70
Methyl
2-Methylthio
248-250
71
Methyl
4-Brom
268-270
72
Methyl
2-Amino
190-191
73
Äthyl
2-Methyl
156-158
74
Methyl
2-Methylsulfinyl
55 75
Methyl
2-Methylsulfonyl
76
Äthyl
2-Brom
77
Äthyl
2-Chlor
78
Äthyl
2-Fluor
79
Äthyl
2-Nitro
6o 80
Äthyl
2-Jod
81
Äthyl
2-Methylthio
82
Propyl
2-Brom
83
Propyl
2-Chlor
84
Propyl
2-Fluor
65 85
Propyl
2-Jod
86
Propyl
2-Nitro
87
Propyl
2-Methyl
88
Propyl
2-Methylthio
655105
Methode B
Ein Gemisch von 15 g des gemäss Methode A oder B des Beispiels 46 hergestellten l-(2-Methylbenzoyl) -3-methylthio-5-amino- 1,2,4-triazols mit 15 ml Sulfolan wird 60 Minuten lang bei 240 °C gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 14,5 g (96,5%) Produkt, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 209-210 °C schmilzt.
Methode C
Ein Gemisch aus 1,3 g (10 mMol) 3-Methylthio-5-amino-1H -1,2,4-triazol, 4 ml Sulfolan, 1,02 g (11 mMol) gamma-Pi-kolin und 1,8 g (11,5 mMol) 2-Methylbenzoylchlorid wird 60 Minuten lang bei 145 °C und anschliessend weitere 60 Minuten lang bei 170 °C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 15 ml Wasser verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 2,3 g (96%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 208-210 °C.
5
Beispiel 89
0,5 g des gemäss Beispiel 4 hergestellten l-(2-Acetoxy-benzoyl) -3-methylthio-5-amino-1,2,4-triazols werden ohne Lösungsmittel auf einem Ölbad der Temperatur von 220-io 230 °C 30 Minuten lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Masse in Alkohol gekocht. 0,15 g (35%) 3-Me-thylthio-5-(2-hydroxybenzoyl-amino) -1H-1,2,4-triazol werden erhalten, das bei 306-309 °C schmilzt.
C
Claims (3)
- ,1N '(I),r2sNN - C - R" II 0NH0(II),R1 für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxygruppe, Hydroxy-, Amino-, Azido-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, niedere Al-kylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe undR2 für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen oder Nitro substituiertes Phenylalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
- 2. Verfahren zur Herstellung acylierter 1,2,4-Triazol-Deri-vate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IINr2sNA-N - C 11 0NH„- R"(II),io worinR1 für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxygruppe, Hydroxy-, Amino-, Azido-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, niedere Al-kylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe substituierte 15 Phenylgruppe undR2 für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen oder Nitro substituierte Phenylalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht mit der Einschränkung, dass, wenn R2 für 20 Methylgruppe steht, R1 eine andere Bedeutung hat als die 4-Methoxyphenylgruppe, als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.5. Virostatische Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel25 I, worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren physiologisch verträgliche Salze.6. Verfahren zur Herstellung virostatisch wirkender Arzneimittelpräparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin30 die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger-, Streck-, Verdünnungs- und/oder sonstigen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert.35worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, durch Schmelzen oder durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel einer thermischen Umlagerung unterwirft und ge- 40 wünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung ein physiologisch verträgliches Salz bildet.
- 3. Verfahren zur Herstellung acylierter 1,2,4-Triazol-Deri-vate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III
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| PL | Patent ceased |