BE897607A - Nouveaux derives acyles de 1, 2, 4-triazole, leurs intermediaires, procede pour leurpreparation et compositions medicamenteuses contenant les derives de 1, 2, 4-triazole - Google Patents

Nouveaux derives acyles de 1, 2, 4-triazole, leurs intermediaires, procede pour leurpreparation et compositions medicamenteuses contenant les derives de 1, 2, 4-triazole Download PDF

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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Dérivs acyleés de 1,2,4-triazole de formule générale (I), dans laquelle : R1 représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants halogènes alkyle inférieur, alcoxy, acyloxy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorométhyle, alkythio inférieur alkylsulfinyle, alkysulfonyle et R2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  BREVET D'INVENTION 
 EMI1.1 
 - ------------------Société dite : BI0GAL Invention : Tibor L NG, Jôzsef REITER, Tamás Géza SZILÂGYI et Lajos T0LDY CgMPgSTigNSMEDCAMENTEUSESCgNTENANTLESDERIYES ÇQQê ! ! Qê¯Q ! Ç ! Qêê¯ÇQ ! ! ¯ê¯Qg ! Yê DE - ¯¯¯L¯L-¯¯¯¯¯---- 
 EMI1.2 
 La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en. SEPTEMBRE 1982 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
GyógyszergyárNouveaux dérivés acylés de 1, 2, 4-triazole, leurs intermédiaires, procédé pour leur préparation et compositions médicamenteuses contenant les dérivés de 1, 2, 4-triazole
L'invention concerne de nouveaux   dérivés acylés   de 1, 2, 4-triazole de formule   générale (1)   
 EMI2.1 
 et leurs sels d'addition d'acide physiologiquement compa- 
 EMI2.2 
 tibles.

   Dans la formule générale (I) : représente un groupe phényle portant éventuellement un un plusieurs substituant halogènes, alkyle inférieur, alcoxy, axylocy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorméthyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle, et représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement substitué sur le noyau phényle par des halogènes ou des groupes 
R1nitro. 



   L'objet de l'invention comprend toutes les formes tautomères possibles des composés de formule générale   (I)   ainsi que leurs mélanges. L'objet de l'invention comprend 
 EMI2.3 
 en outre les sels physiologiquement compatibles des composés de formule générale (I). 



  0n l'invention, les nouveaux dérivés de 1, 2, 4-triazole de formule générale (I), 1 2 dans lesquels la signification de et est la même que ci-dessus (a) en soumettant à une transposition thermique, par fusion ou par chauffage dans un solvant inerte, des composés de 

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 EMI3.1 
 formule générale (II) 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 dans lesquels la signification de et est la même que ci-dessus, ou b) en faisant réagir dans un diluant inerte, en présence prépare, conformément àd'un accepteur organique d'acides, à des températures comprises entre 150 et   2200C,   des composés de formule générale (III) 
 EMI3.4 
 sur des composés de formule générale (IV) 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 dans lesquels la signification de est la même que 
R1ci-dessus et X représente un atome d'halogène, et, si on le désire,

   en formant en partant du composé obtenu un sel d'addition d'acide physiologiquement toléré. 



   Pour la mise en oeuvre de la variante   a)   du procédé selon l'invention, on procède de préférence comme 
 EMI3.7 
 suit : on maintint a fondu les composés de départ de formule générale (II) à des températures comprises entre leur point de fusion et 2600C, avantageusement supérieures de 10 à leur point de fusion, pendant 10 à 300 minutes avantageusement pendant 10 à 60 minutes ou encore, on les chauffe pendant 30 à 300 minutes, de préférence pendant 10 à 60 minutes, dans un solvant inerte vis-à-vis de la 

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 l'étatréaction, de préférence dans le sulfolane, la dimethylformamide ou le   diméthylsulfoxyde   et on isole alors, de manière en elle-même connue, le composé obtenu de formule générale (I). 



   Avantageusement, on met en oeuvre la variante   b)   
 EMI4.1 
 du procédé selon l'invention comme suit : on fait réagir le composé de formule générale (III) dans un diluant inerte, de préférence dans le sulfolane, la   dimêthylformamide,   le diméthylsulfoxyde, le   chlorobenzêne   ou l'anisole, en pré- 
 EMI4.2 
 sence d'un accepteur organique d'acides, de préférence la gamma-picoline, à des température de 120 à de préférence de 160 à sur un composé de formule générale (IV), dans lequel la signification de est la même que ci-dessus et X représente un atome de chlore, et on isole de manière en elle-même connue le composé obtenu de formule   220oC,générale (1).    



   L'objet de l'invention comprend aussi en outre les matières premières de formule générale (II), dans les- 
 EMI4.3 
 1 2 quelles la signification de et est la même cil dessus, avec cette restriction que, si représente un groupe méthyle, a une autre signification que celle d'un 
R1groupe 4-méthoxy-phényle. Ces composés sont nouveaux. Le 1-(4-méthoxybenzoyl)-3-méthylthio-5-amino-1H-1, 2, 4-triazole est connu par le brevet DD 113   362.   



     0n prépare   avantageusement les composés de formule 
 EMI4.4 
 générale (II) de la façon suivante : à la solution de 1 mole de composé de formule générale (III), dans lequel la signifi- 0 cation de est la même que ci-dessus, dans un solvant organique aprotique, en présence de 1 à 1, 8 mole d'une base organique, de préférence la pyridine, la dimethylamin ou la gamma-picoline et éventuellement en présence de 4diméthylaminopyridine comme catalyseur d'acylation, à des températures comprises entre-50 et + 1500C, on ajoute 1 à 1, 2 mole composé de formule (IV) dans lequel la signification de R1 est la même que ci-dessus et X représente un 

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R2atome d'halogène, et après l'achèvement de la réaction, on isole de manière en elle-même connue le composé formé de formule générale (II). 



     0n   peut aussi préparer les composés de formule 
 EMI5.1 
 générale (II) en faisant réagir 1 mole de composé de for- mule générale (III) dans lequel la signification de   R2   est la même que ci-dessus, dans un solvant inerte, de préférence dans le benzène ou le toluène, avec utilisation de carbonate de potassium comme accepteur d'acides et de poly- 
 EMI5.2 
 êthylëneglycol, de préférence raison de 1 à 5 % en poids, comme catalyseur d'acylation, au point d'ébullition du solvant, sur 1 à 1, 8 mole, de préférence 1 à 1, 2 mole de composé de formule générale (IV), dans lequel la signification de est la même que ci-dessus et X représente un atome àd'halogène. 



   Les composés de formule générale (III) sont en majorité connus par la littérature ou peuvent être préparés selon des procédés connus par la littérature (Chem. Ber. 
 EMI5.3 
 



  54, 2089 (1921) ; Arch. Pharm. 308, 189 (1925) ; J. Chem. Soc., 1961, 5137). Les composés de formule générale (IV) sont connus. Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence des chlorures d'acide. 
 EMI5.4 
 



  0n a trouvé que les composés selon l'invention de formule générale   (I)   présentent une action virostatique notable et qu'en même temps, leur toxicité est faible. Ainsi, 
 EMI5.5 
 par exemple, le composé amino) 2, 4-triazole a une toxicité (chez le rat, per os) de DL50 = 3200 mg/kg. 



  L'action de freinage de la multiplication des 
3-méthylthio-5- (2-méthylbenzoyl-virus (action virostatique) des composés selon l'invention est démontrée d'après l'exemple des composés suivants :   3-méthylthio-5- (2-chlorobenzoylamino) -1H-1,   2, 4-triazole (exemple 63),   3-méthylthio-5- (bromobenzoylamino) -1H-1,   2, 4-triazole (exemple 53), 

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 3-méthylthio-5-(2-méthylbenzoylamino)-1H-1, 2, 4-triazole (exemple 47),   3-mêthylthio-5- (2-nitrobenzoylamino) -1H-1,   2, 4-triazole (exemple 61), 3-méthylthio-5-(2-méthylthiobenzoylamino)-1H-1, 2, 4-triazole (exemple 70), 3-éthylthio-5-(2-méthylbenzoylamino)-1H-1, 2, 4-triazole (exemple 73). 
 EMI6.1 
 



  L'étude de l'action virostatique s'est effectuée en deux étapes. Tout d'abord, on a relevé la courbe doseaction de la cytotoxicitê. Puis, dans les cultures qui contenaient la quantité toxique à 0 %, on a déterminé le degré de l'action de freinage. 



  1. 0n a déterminé la cytotoxicitê des composés dans des cultures de cellules des lignées HeLa et RK-13, sur la base de la mesure de la quantité de protéine contenue dans les. cellules (Horváth, S. : Cytotoxicity of drugs and diverse chemical agents to cell cultures, Toxicology 16, 59 (1980). En partant de la courbe dose-action, on a déterminé la concentration correspondant à une action cytotoxique de 50 % (CT50)'c'est-à-dire la concentration qui freine la multiplication des cellules à raison de 50 %. En outre, en partant de la courbe dose-action, on a déterminé la concentration maximale laquelle les composés ne freinent pas du tout la multiplication des   cellules-rela-   tivement aux cultures témoins.

   Pour plus de simplicité, on a indiqué dans le tableau les logarithmes de ces valeurs 
 EMI6.2 
 = 1 signifie une concentration de (l'indication 19 CT10  g/ml. La cytotoxicité des composés mentionnés ci-dessus est indiquée, pour deux cultures de cellules, au tableau suivant. 

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 EMI7.1 
 Tableau l 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> Cytotcitié <SEP> (1g <SEP>  g/ml)
<tb> HeLa
<tb> CTO <SEP> CT <SEP> CT <SEP> CT <SEP> 
<tb> 63 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 53 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 4
<tb> 47 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 1
<tb> 61 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 70 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 73 <SEP> 1,

   <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 9
<tb> 
 
 EMI7.3 
 2. Etude de l'action virostatique : Un composé peut être comme virostatique lorsque, à la concentration (non cytotoxique) il freine déjà la multipliation des virus dans une mesure notable. Le degré de l'action de freinage exercée sur la multiplication des virus s'exprime par la diminution du titre viral (TCID50) relativement au témoin. Si la diminution est de quelques ordres de grandeur, il en résulte un rapport des valeurs TCID50 de quelques unités logarithmiques. Pour un composé virostatiquement actif, la valeur doit être d'environ 6. 



  Pour l'étude de l'action virostatique, on a utilisé les souches de virus suivantes : Herpes simplex 1, Adenovirus 5, virus de la rubéole (souche Judith) et virus grippal A0 (PR 8). Pour mesurer la quantité du virus de l'herpès, on a utilisé la lignée cellulaire HeLa, dans le cas de l'Adenovirus, la culture de Hep-2 et pour le virus de la rubéole, la culture de cellules RK-13. Pour mesurer le potentiel d'infection du virus grippal, on a travaillé avec des fragments de peau allantoldienne dans un tambour tournant (Herváth, S. : A new and sensitive method of the rolling drum type for influenzavirus titration. Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 1, 481 (1954). 



  Pour mesurer la quantité des virus, on a chaque fois infecté quatre cultures cellulaires parallèles avec 

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 EMI8.1 
 les dilutions de virus préparés dans l'ordre de dilution 1 : 10. Le liquide nutritif des cultures cellulaires contenait les composés la concentration Après l'écoulement d'un temps d'incubation approprié, on a déterminé l'action de destruction de cellules des virus (dans le cas du virus grippal, l'hêmagglutination) et sur cette base, selon la méthode de Reed-Muench (L. J. Reed, H. Muench : Amer. J. Hyg. 11, 493 (1938), on a déterminé le titre d'infection (TCID50) des virus. Le degré de l'action de freinage exercée sur la multiplication des virus s'exprime par la différence des logarithmes des titres TCID du témoin et du groupe contenant le composé l'essai. 



  Tableau II Freinage de la multiplication du virus de la rubéole la concentration CT 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> consiComposé <SEP> selon
<tb> l'exemple
<tb> 63 <SEP> #5, <SEP> 3
<tb> 53 <SEP> 36, <SEP> 8
<tb> 47 <SEP> ? <SEP> 6, <SEP> 8
<tb> 61 <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> 70 <SEP> # <SEP> 5, <SEP> 3
<tb> 73 <SEP> > <SEP> 6, <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI8.3 
 0n voit par le Tableau II que les composés indiqués, la concentration freinent la multiplication du virus de la rubéole dans une mesure importante, car la différence entre les valeurs 19 du témoin et de la culture contenant de la substance active est de 5 à 7 unités logarithmiques (à l'exception du composé selon l'exemple 61).

   Pour des virostatiques connus par la littérature et agissant contre d'autres virus, cette valeur est seulement de 3 à 4 (on ne connaît pas de substance qui soit active exclusivement contre le virus de la rubéole). 



  Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de 

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 EMI9.1 
 la description qui va suivre. 



  L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. 



  Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. 



  1. Préparation des nouveaux composés de départ de formule générale (II) Exemple 1 1- 2, 4-triazole. 



  A la solution de 7, 8 g de 3-méthylthio-5-amino- 1H-1, 2, 4-triazole (Monatshefte für Chemie 106, 1291 (1975) dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 4, 7 g de pyridine. 



  A on ajoute goutte à goutte au mélange 10, 8 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle et alors, on agite d'abord pendant une heure à puis pendant une heure de plus à la température ambiante. Ensuite, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau en refroidissant à l'eau et on l'extrait par le chloroforme. 0n lave à l'eau la phase organique, puis on la sèche et on l'évaporé jusqu'à siccité. On obtient 13, 46 g (83, 5 %) de produit. Point de fusion (après êbullition dans l'alcool) : 175 à De façon analogue, on prépare les composés au Tableau III. 



  Tableau III 1- de formule générale II 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> àExemple <SEP> N  <SEP> X <SEP> Y <SEP> Point <SEP> de
<tb> fusion, <SEP>  c <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2-Chloro <SEP> Methyl <SEP> 164-166
<tb> 3 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 150-152
<tb> 4 <SEP> 2-Acétoxy <SEP> Méthyl <SEP> 138-140
<tb> 5 <SEP> 2-Carbonéthoxy <SEP> Méthyl <SEP> 207-210
<tb> 6 <SEP> 3, <SEP> 4-Diméthoxy <SEP> Méthyl <SEP> 175-176
<tb> 
 

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 EMI10.1 
 (suite du Tableau III) 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> 
<tb> deExemple <SEP> N  <SEP> X <SEP> Y <SEP> fusion, <SEP>  C
<tb> 7 <SEP> 3,4,

  5-Trimétoxy <SEP> Méthyl <SEP> 154-156
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 135-137
<tb> 9 <SEP> 3-Chloro <SEP> Méthyl <SEP> 157-158
<tb> 10 <SEP> 2-Fluoro <SEP> Méthyl <SEP> 157-159
<tb> 11 <SEP> 2-Iodo <SEP> Methyl <SEP> 160-161
<tb> 12 <SEP> 4-Iodo <SEP> Methyl <SEP> 187-189
<tb> 13 <SEP> 3-Trifluorométhyl <SEP> Méthyl <SEP> 157-158
<tb> 14 <SEP> 2, <SEP> 6-Dichloro <SEP> Methyl <SEP> 201-203
<tb> 15 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichloro <SEP> Methyl <SEP> 181-182
<tb> 16 <SEP> 2, <SEP> 5-Dichloro <SEP> Methyl <SEP> 175-177
<tb> 17 <SEP> 2,

   <SEP> 5-Dimethyl <SEP> Methyl
<tb> 18 <SEP> 2-Méthoxy <SEP> Méthyl <SEP> 145-148
<tb> 19 <SEP> 2-Nitro <SEP> Méthyl <SEP> 226-229
<tb> 20 <SEP> 4-Nitro <SEP> Méthyl <SEP> 220-221
<tb> 21 <SEP> 2-Chloro <SEP> Butyl <SEP> 111-112
<tb> 22 <SEP> 2-Chloro <SEP> 4-Nitrobenzyl <SEP> 168 <SEP> à <SEP> 170
<tb> 23 <SEP> 2-Azido <SEP> Méthyl <SEP> 156-158
<tb> 24 <SEP> 4-Azido <SEP> Méthyl <SEP> 183-185
<tb> 25 <SEP> 2-Chloro <SEP> Benzyl <SEP> 147-149
<tb> 26 <SEP> 3-Méthyl <SEP> Méthyl <SEP> 155-157
<tb> 27 <SEP> 2-Méthylthio <SEP> Méthyl <SEP> 175-178
<tb> 28 <SEP> 4-Méthyl <SEP> Méthyl <SEP> 186-188
<tb> 29 <SEP> 4-Bromo <SEP> Méthyl <SEP> 180-182
<tb> 30 <SEP> 2-Méthyl <SEP> Ethyl <SEP> 87 <SEP> à <SEP> 90
<tb> 31 <SEP> 2-Méthylsulfinyl <SEP> Méthyl
<tb> 32 <SEP> 2-Méthylsulfonyl <SEP> Méthyl
<tb> 33 <SEP> 2-Bromo <SEP> Ethyl
<tb> 34 <SEP> 2-Chloro <SEP> Ethyl
<tb> 

  35 <SEP> 2-Fluoro <SEP> Ethyl
<tb> 36 <SEP> 2-Nitro <SEP> Ethyl
<tb> 37 <SEP> 2-Iodo <SEP> Ethyl
<tb> 38 <SEP> 2-Méthylthio <SEP> Ethyl
<tb> 39 <SEP> 2-Bromo <SEP> Propyl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 (suite 2 du Tableau III) 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> de
<tb> Exemples <SEP> N  <SEP> X <SEP> Y
<tb> fusion, <SEP> 
<tb>  C40 <SEP> 2-Chloro <SEP> Propyl
<tb> 41 <SEP> 2-Fluoro <SEP> Propyl
<tb> 42 <SEP> 2-Iodo <SEP> Propyl
<tb> 43 <SEP> 2-Nitro <SEP> Propyl
<tb> 44 <SEP> 2-Méthyl <SEP> Propyl
<tb> 45 <SEP> 2-Méthylthio <SEP> Propyl
<tb> 
 
 EMI11.3 
 Exemple 46 1- 2, 4-triazole Procédé A A un mélange de 17, 5 g (0, 14 mole) de 3-méthylthio- 5-amino-1H-1, 2, 4-triazole, 14 g (0, 18 mole) de pyridine et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes, à une température de 0 en agitant constamment, la solution de 31, 2 g (0,

   2 mole) de chlorure de 2mêthylbenzoyie dans 50 ml de dioxanne. 0n agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à la température indiquée et pendant 4 heures de plus à la température ambiante, puis on le verse dans 600 ml d'eau. 0n le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis on le sèche. obtient 32, 8 g (98 %) de produit qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 154 et 1560C. 



  B A un mélange de 22, 6 g (0, 174 mole) de 3-methylthio-5-amino-1H-1, 2, 4-triazole, 14, 5 g (0, 19 mole) de pyridine et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte à 1000C en agitant, en l'espace de 30 minutes, la solution de 31, 2 g (0, 2 mole) de chlorure de 2-méthylbenzoyle dans 50 ml de dioxanne. 0n traite le mélange de la façon décrite pour le procédé A. 0n obtient 42, 3 g (98 %) de produit qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 155 et 1560C. 



  Procédé A un mélange de 1, 3 g (10 mmol) de 3-méthylthio- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 5-amino-1H-l, 2, 4-triazole, 10 ml de dioxanne, 0, 88 g (11 mmol) de pyridine et 50 mg de 4-diméthylaminopyridine, on ajoute goutte à goutte en agitant, en l'espace de 30 minutes, le mélange de 1, 55 g (10 mmol) de chlorure de 2-methylbenzoyle et 5 ml de dioxanne et on agite alors le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Après traitement selon le procédé A, on obtient 1, 6 g (67 %) de produit. 



  D A un mélange de 1, 3 g (10 mmol) de 3-méthylthio-5amino-1H-l, 2, 4-triazole, 1, 45 g (10, 5 mmol) de carbonate de potassium, 26 ml de benzène et 50 mg de polyêthylèneglycol, on ajoute goutte à goutte en agitant, en l'espace de 30 minutes, le mélange de 1, 55 g (10 mmol) de chlorure de 2-methylbenzoyle dans 5 ml de dioxanne. Après du solvant, on traite le résidu par l'eau, on sépare les cristaux par filtration et on le recristallise dans l'alcool. On obtient 1, 7 g (71 % de produit. 



  II. Préparation des composés de formule générale : Exemple 47 3-méthylthio-3- 2, 4-triazole Procédé A 0n maintint à pendant 60 minutes 20 g du 1- 2, 4-triazole obtenu selon le procédé A ou B de l'exemple 46. 0n la masse fondue refroidie. 0n obtient 18, 8 g (94 %) du produit ci-dessus qui, après recristallisation dans l'alcool, fond entre 208 et 2090C. 



  0n obtient de façon analogue les composés selon le Tableau IV. 



  IV 3-Y-thio-5- 2, 4-triazole de formule générale 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> (2-méthylbenzoyl) <SEP> -3-méthylthio-5-amino-1,Point <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> N  <SEP> Y <SEP> X <SEP> fusion, <SEP>  C
<tb> 48 <SEP> Methyl <SEP> 4-Chloro <SEP> 264-266
<tb> 49 <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 229-231
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 2 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> 5Exemple <SEP> N  <SEP> Y <SEP> X <SEP> Point <SEP> de
<tb> fusion, <SEP>  C
<tb> 50 <SEP> Methyl <SEP> 3, <SEP> 4-Diméthoxy <SEP> 219-221
<tb> 51 <SEP> Methyl <SEP> 3-Chloro <SEP> 229-230
<tb> 52 <SEP> Methyl <SEP> 2-Fluoro <SEP> 207-209
<tb> 53 <SEP> Methyl <SEP> 2-Bromo <SEP> 204-206
<tb> 54 <SEP> Méthyl <SEP> 3-Trifluorométhyl <SEP> 230-231
<tb> 55 <SEP> Methyl <SEP> 4-Iodo <SEP> 290-293
<tb> 56 <SEP> Methyl <SEP> 2-Iodo <SEP> 201-204
<tb> 57 <SEP> Méthyl <SEP> 2,

   <SEP> 4-Dichloro <SEP> 227-229
<tb> 58 <SEP> Méthyl <SEP> 2, <SEP> 5-Dichloro <SEP> 252-254
<tb> 59 <SEP> Méthyl <SEP> 2, <SEP> 6-Dichloro <SEP> 269-271
<tb> 60 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Méthoxy <SEP> 206-208
<tb> 61 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Nitro <SEP> 259-262
<tb> 62 <SEP> Méthyl <SEP> 4-Nitro <SEP> 283-285
<tb> 63 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Chloro <SEP> 214-216
<tb> 64 <SEP> Butyl <SEP> 2-Chloro <SEP> 148-150
<tb> 65 <SEP> 4-Nitrobenzyl <SEP> 2-Chloro <SEP> 266-269
<tb> 66 <SEP> Benzyl <SEP> 2-Chloro <SEP> 196-197
<tb> 67 <SEP> Méthyl <SEP> 2,

   <SEP> 5-Diméthyl
<tb> 68 <SEP> Méthyl <SEP> 3-Méthyl <SEP> 194 <SEP> à <SEP> 195
<tb> 69 <SEP> Méthyl <SEP> 4-Méthyl <SEP> 263-265
<tb> 70 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Méthylthio <SEP> 248-250
<tb> 71 <SEP> Méthyl <SEP> 4-Bromo <SEP> 268-270
<tb> 72 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Amino <SEP> 190-191
<tb> 73 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Méthyl <SEP> 156 <SEP> à <SEP> 158
<tb> 74 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Méthylsulfinyl
<tb> 75 <SEP> Méthyl <SEP> 2-Méthylsulfonyl
<tb> 76 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Bromo
<tb> 77 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Chloro
<tb> 78 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Fluoro
<tb> 79 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Nitro
<tb> 80 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Iodo
<tb> 81 <SEP> Ethyl <SEP> 2-Méthylthio
<tb> 82 <SEP> Propyl <SEP> 2-Bromo
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 (suite 3 du Tableau IV) 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> 
<tb> 5Exemple <SEP> N  <SEP> Y <SEP> X <SEP> fusion,

   <SEP>  C
<tb> 83 <SEP> Propyl <SEP> 2-Chloro
<tb> 84 <SEP> Propyl <SEP> 2-Fluoro
<tb> 85 <SEP> Propyl <SEP> 2-Iodo
<tb> 86 <SEP> Propyl <SEP> 2-Nitro
<tb> 87 <SEP> Propyl <SEP> 2-Méthyl
<tb> 88 <SEP> Propyl <SEP> 2-Méthylthio
<tb> 
 
 EMI14.3 
 Procédé B 0n maintint à pendant 60 minutes un mélange de 15 g du 1- 2, triazole préparé selon le procédé B de l'exemple 46 et 15 ml de sulfolan, puis on verse le tout dans 60 ml d'eau. 



  Après filtration, lavage à l'eau et séchage, 14, 5 g (96, 5 %) de produit qui, après dans l'alcool, fond entre 209 et 2100C. 



  Procédé C 0n maintint à pendant 60 minutes un mélange de 1, 3 g (10 mmol) de 3-méthylthio-5-amino-1H-l, 2, 4-triazole, 4 ml de sulfolan, 1, 02 9 (11 mmol) de gamma-picoline et 1, (11, 5 mmol) de chlorure de 2-methylbenzyl et ensuite on le maintint à pendant 60 minutes de plus. Après le refroidissement, on triture le mélange avec 15 ml d'eau. 0n sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis on le sèche. 0n obtient 2, 3 g (96 %) de produit. Point de fusion 208 à sur un à 0, 5 g benzoyl) 2, 4-triazole sans solvant. 



  Après le refroidissement, on fait bouillir dans de l'alcool la masse solidifiée. On obtient 0, 15 g (35 %) de 3-méthylthio- 5- 2, 4-triazole qui fond entre 306 et 3090C.

Claims (10)

  1. 2400CREVENDICATIONS 1. Dérivés acylés de 1, 2, 4-triazole de formule générale EMI15.1 dans laquelle : EMI15.2 représente un groupe phényle portant éventuellement un ou R1plusieurs substitutants halogènes, alkyle inférieur, alcoxy, acyloxy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorométhyle, EMI15.3 alkylthio inférieur, et un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement alkyisulfinyle, alkyisulfonyle :sur le noyau phényle par des halogènes ou des groupes nitro, ainsi que les sels physiologiquement compatibles de ces composés.
  2. 2. Procédé de préparation des composés et sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que : EMI15.4 a) on soumet à une transposition thermique, par fusion ou par chauffage dans un solvant inerte, des composés de formule générale (II) EMI15.5 EMI15.6 1 2 dans laquelle ont la même signification que dans la formule (1) b) on fait réagir dans un diluant inerte, en présence d'un accepteur organique d'acides, à des températures comprises <Desc/Clms Page number 16> R'et R2entre 150 et 2200C, des composés de formule générale (III) EMI16.1 sur des composés de formule générale (IV) EMI16.2 EMI16.3 1 2 et ayant la même signification que dans la formule (I) et X représentant un atome d'halogène, et que si on le désire,
    on forme en partant du composé obtenu un sel R1physiologiquement toléré.
  3. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la transposition thermique selon EMI16.4 a) à des températures de 220 à 2600C.
  4. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la transposition thermique EMI16.5 selon a) dans le sulfolan comme solvant.
  5. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction selon b) dans la sulfolan, la diméthylformamide ou le dimêthylsulfoxyde comme solvant.
  6. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé EMI16.6 par le fait que l'on conduit la réaction selon b) en présence de gamma-picoline comme accepteur d'acide.
  7. 7. 5-amino-1, 2, 4-triazoles de formule générale (II) EMI16.7 <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 : ou dansacyloxy, hydroxy, amine, azide, nitro, trifluorométhy1e, alkylthio inférieur, alkyisulfinyle, alkyisulfonyle : et EMI17.2 2 R un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de représentecarbone ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkyle et éventuellement sub- stitué, sur le noyau phényle par des halogènes ou des EMI17.3 o groupes nitro, sous cette réserve que si R représente un groupe méthyle, R1 a une autre signification que celle d'un groupe 4-méthoxyphényle.
  8. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des composés de formule générale (III) dans laquelle R2 EMI17.4 a la même signification que dans la formule (II), en présence d'un accepteur d'acide et éventuellement en présence d'un catalyseur d'acylation, sur des composés de formule générale (IV), dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (II) et X représente un atome d'halogène.
  9. 9. Composition médicamenteuse virostatique caracté- risée par le fait qu'elle contient des composés selon la revendication 1.
  10. 10. Procédé de préparation de compositions médica- menteuses virostatiques, caractérisé par le fait que l'on associe des composés selon la revendication 1 aux véhicules, excipients, diluants et/ou autres adjuvants usuels dans l'in- EMI17.5
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