SE454987B - Acylerade 1,2,4-triazol-derivat, forfarande for framstellning derav och virostatiska lekemedelspreparat innehallande 1,2,4-triazolderivaten - Google Patents
Acylerade 1,2,4-triazol-derivat, forfarande for framstellning derav och virostatiska lekemedelspreparat innehallande 1,2,4-triazolderivatenInfo
- Publication number
- SE454987B SE454987B SE8304715A SE8304715A SE454987B SE 454987 B SE454987 B SE 454987B SE 8304715 A SE8304715 A SE 8304715A SE 8304715 A SE8304715 A SE 8304715A SE 454987 B SE454987 B SE 454987B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- methyl
- carbon atoms
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 title claims description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy, amino- Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XGWWZKBCQLBJNH-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-amine Chemical compound CSC1=NN=C(N)N1 XGWWZKBCQLBJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- ANCYIKYMJVRRJH-UHFFFAOYSA-N (5-amino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound N1=C(SC)N=C(N)N1C(=O)C1=CC=CC=C1C ANCYIKYMJVRRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZAUSLJPGDVATA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 AZAUSLJPGDVATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 2
- 101000740970 Homo sapiens Cathepsin O Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- RDAJAIIWUXPLPB-UHFFFAOYSA-N (5-amino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound N1=C(SC)N=C(N)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDAJAIIWUXPLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWCVJQGMFGSOH-UHFFFAOYSA-N (5-amino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(N)=NC(SC)=N1 WAWCVJQGMFGSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDUHAURQVKFJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 UCDUHAURQVKFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFOYOSOUSTEAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 DCFOYOSOUSTEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DZCLOAYHWVZIHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 DZCLOAYHWVZIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJVLEWAJUWHQH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzenecarbothioamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=S)C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 APJVLEWAJUWHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101001007415 Homo sapiens LEM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 102100028300 LEM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- HUDLSVXTUBASBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-2-methylbenzamide Chemical compound CCSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 HUDLSVXTUBASBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTJAGNZJYVNBSD-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-2-nitrobenzamide Chemical compound CSC1=NNC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 ZTJAGNZJYVNBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
10
15
20
25
30
35
454 987
b) omsätter föreningar med den allmänna formeln III
H
N1 -t N
_ III
R _NH2
vari R2 har ovan angivna betydelse, i ett inert utspäd-
ningsmedel i närvaro av ett organiskt syrabindande medel
i temperaturer mellan 150 och 220°C med föreningar med
den allmänna formeln IV
R1 - å' - x Iv
vari R1 har ovan angivna betydelse och X betecknar en
halogenatom,
och eventuellt bildar ett fysiologiskt godtagbart syra-
additionssalt ur den erhållna föreningen.
För utförande av variant a) av förfarandet enligt
uppfinningen går man lämpligen så till väga att man håller
utgângsföreningarna med den allmänna formeln II i smälta
vid temperaturer mellan deras smältpunkt och 260°C, lämp-
ligen 10-200 över deras smältpunkt, under ett 10-300 minu-
ter, lämpligen 10-60 minuter, eller uppvärmer utgångsföre-
ningarna i ett med avseende på reaktionen inert lösnings-
medel, företrädesvis i sulfolan, dimetylformamid eller
dimetylsulfoxid, under 30-300 minuter, företrädesvis 30-90
minuter, och därefter isolerar den erhållna föreningen med
den allmänna formeln I på i och för sig känt sätt.
Variant b) av förfarandet enligt uppfinningen utförs
lämpligen på så sätt att man omsätter föreningen med den
allmänna formeln III i ett inert utspädningsmedel, före-
trädesvis i sulfolan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid,
klorbensen eller anizol, i närvaro av ett organiskt syra-
bindande medel, företrädesvis -pikolin, vid temperaturer
av 120-220°C, företrädesvis 160-180°C, med en förening med
den allmänna formeln IV, vari R1 har ovan angivna betydelse
och X är en kloratom, och isolerar den erhållna föreningen
10
15
20
_25
30
35
454 987
med den allmänna formeln I på i och för sig känt sätf.
Utgångsföreningarna med _
den allmänna formeln II, vari R1 och R2 har ovan angivna
betydelser med den inskränkningen att när R2 är en metyl-
grupp R1 har annan betydelse än 4-metoxifenyl,
är nya. 1-(4-metoxibensoyl)-3-metyltio-5-amino-1H-
1,2,4-triazol är känd genom DDR-patentskriften 113 362.
Föreningarna med den allmänna formeln II framställs
lämpligen på följande sätt: till en lösning av 1 mol före-
ning med den allmänna formeln III, vari R2 har ovan angivna
betydelse, i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel sätter
man i närvaro av 1-1,8 mol av en organisk bas, företrädes-
vis pyridin, dimetylamin eller gamma-pikolin, och eventuellt
i närvaro av 4-dimetylaminopyridin som acyleringskatalysa-
tor vid temperaturer mellan -50°C och +150°C 1-1,2 mol
förening med den allmänna formeln IV, vari R1 har ovan an-
givna betydelse och X är en halogenatom, och isolerar efter
avslutad reaktion den erhållna föreningen med den allmänna
formeln II på i och för sig känt sätt.
Föreningarna med den allmänna formeln II kan även
framställas genom att man omsätter 1 mol förening med den
allmänna formeln III, vari R- har ovan angivna betydelse,
i ett inert lösningsmedel, företrädesvis i bensen eller
toluen, under användning av kaliumkarbonat som syrabindande
medel och polyetylenglykol i en mängd av företrädesvis 1-5
viktprocent som acyleringskatalysator vid lösningsmedlets
kokpunkt med 1-1,8 mol företrädesvis 1-1,2 mol förening
med den allmänna formeln IV, vari R1
har ovan angivna be-
tydelse och X är en halogenatom.
Föreningarna med den allmänna formeln III är till
största delen kända från litteraturen respektive kan fram-
ställas enligt i litteraturen beskrivna förfaranden (Chem.
Ber. 54 (1921) 2089; Arch. Pharm. 308 (1925) 189; J. Chem.
Soc. 1961(5137). Föreningarna med den allmänna formeln IV
är kända. Vid förfarandet enligt uppfinningen används före-
trädesvis syraklorider.
Det har visat sig att föreningarna enligt uppfinningen
10
15
20
25
30
35
454 987
med den allmänna formeln I uppvisar en betydande virosta-
tisk verkan och samtidigt är deras toxicitet ringa. Så
exempelvis har föreningen 3-metyltio-5-(2-metylbensoyl-
amino)-1H-1,2,4-triazol en toxicitet (pâ råtta per oralt)
av LD50 = 3200 mg/kg.
Den på förökningen av virus hämmande (virostatiska)
verkan hos föreningarna enligt uppfinningen visas exempel-
vis av följande föreningar:
3-metyltio-5-(2-klorbensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 47),
3-metyltio-5-(2-brombensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 37),
3-metyltio-5-(2-metylbensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 31),
3-metyltio-5-(2-nitrobensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 45),
3-metyltio-5-(2-metyltiobensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 54), '
3-Etyltio-5-(2-metylbensoyl-amino)-1H-1,2,4-triazol
(Exempel 57).
Undersökningen av den virostatiska verkan har skett i
tvâ steg. Först har man upptagit dos-verkanskurvan för cell-
toxiciteten. Därefter har man bestämt graden av hämmande
verkan i kulturer, som innehöll den till O % toxiska mängden.
1. Celltoxiciteten hos föreningarna bestämden i cell-
kulturer från linjerna HeLa och RK-13 på grundval av en
mängdbestämning av den i cellerna befintliga äggvitan
(Horvâth, 5.: Cytotoxicity of drugs and diverse chemical
agents to cell cultures, Toxicology 16 (1980) 59). Med led-
ning av dos-verkanskurvan bestämden den koncentration (CTSO)
som var relaterad till en 50 %-ig cytotoxisk verkan, det
vill säga den koncentration som hämmar förökningen av cel-
lerna till 50 %. Vidare bestämdes med ledning av dos-verkans-
kurvan den högsta koncentration (CTO) i vilken föreningarna
över huvudtaget icke hämmar förökningen av cellerna, jäm-
fört med kontrollkulturen. För enkelhetens skull har i
tabellen logaritmerna av dessa värden angivits (angivelsen
10
15
20
30
35
454 987
lg CTO = 1 betecknar en koncentration av 10 pg/ml). Cyto-
toxiciteten för ovan nämnda föreningarna är angiven i föl-
jande tabell för två cellkulturer.
Tabell I
Förening Cytotoxicitet (lg pg/ml)
enligt HeLa RK 13
exempel CT50 CTO CTSO CTO
47 1,7 0,9 1,9 1,2
37 2,1 1,6 1, 1,
31 2,0 1,6 1,9 1,1
45 1,6 1,0 1,8 1,2
54 1,9 1,3 1,7 1,2
57 1,7 0,9
2. Undersökning av den virostatiska verkan:
En förening kan betraktas som virostatisk om den redan i
den (ickecytotoxiska) koncentrationen CTO hämmar förök-
ningen av virus i betydande utsträckning. Graden av den
på virusförökningen utövade hämmande verflan uttrycks som
minskningen av virustitern (TCID50), jämfört med ett kon-
trollprov. Om minskningen uppgår till nâgra storleksord-
ningar, så utgör förhållandet mellan TCID50-värderna
några logaritmenheter. För en virostatiskt verksam före-
ning måste värdet ligga omkring 6.
För undersökning av den virostatiska verkan användes
följande virusstammar: Herpes simplex 1, Adenovirus 5,
Rubeolavirus (Stam Judith) och Grippevirus AO (PR 8). För
mängdmätning av Herpesvirus användes cellinjen HeLa, för
Adenovirus användes kulturen Hep-2 och för Rubeolavirus
cellkulturen RK-13. För uppmätning av infektionspotentia-
len hos Grippevirus arbetade man med bitar av Corioallan-
toíshud i en trumtork (Horváth, S.: A new an sensitive
method of the rolling drum type for influenzavirus titra-
tion. Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 1 (1954) 481.
För mängdmätning av virus infekterades fyra parallella
cellkulturer med de i spädningsgraden 1:10 förberedda virus-
10
-15
20
25
30
35
454 987
spädningarna. Näringsvâtskan för cellkulturerna innehöll
de för undersökning avsedda föreningarna i koncentrationen
CTO. Efter en viss inkubatíonstid bestämdes den cellför-
störande verkan hos virus (när det gällde Grippevirus be-
stämdes hemagglutinationen) och på grundval av denna be-
stämdes infektionstitern (TCID50) hos virus enligt den me-
tod som har angivits av Reed-Muench (L.J. Reed, H. Muench:
Amer. J. Hyg. 27 (1938) 493.Mâttet på virusförökningen
utövade hämverkan uttrycks som skillnaden mellan logaritmer-
na för TCID50-titern för kontrollprovet och den grupp som
innehåller testföreningen.
Tabell II
Hämning av förökningen av Rubeolavirus vid koncentrationen CTO
Förening Äš lg TCID50
enl. ex t
47 g .
37 g ,
31 g ,
45 3,0
54 g ,
57 g ,
Av tabell II framgår att de angivna föreningarna i
koncentrationen CTO hämmar förökningen av Rubeolavirus i
hög grad, ty skillnaden mellan lg TCIDSO-värderna för
kontrollprovet och den kultur som innehåller den aktiva
beståndsdelen uppgår till 5-7 logaritmenheter (med undan-
tag av föreningen enligt exempel 45). För virostatika,
som är kända från litteraturen, mot andra virus uppgår
detta värde endast till 3-4 (en substans, som är verksam
endast mot Rubeolavirus, är icke känd).
Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande
utföringsexempel.
I. Framställning av de nya utgângsföreningarna med
den allmänna formeln II
f)
10
15
20
25
30
35
454 987
Exemgel 1
1-(4-klorbensoyl)-3-metyltio-5-amino-1,2,4-triazol
Till en lösning av 7,8 g 3-metyltio-5-amino-1H-1,2,4-
triazol (Monatshefte für Chemic 106 (1975) 1291) i 200 ml
dioxan sätter man 4,7 g pyridin. Blandningen försätts vid
-5°C droppvis med 10,8 g 4-klorbensoylklorid och omrörs
därefter först en timme vid -5°C och därefter ytterligare
en timme vid rumstemperatur. Därefter späds reaktionsbland-
ningen under Vattenkylning med 100 ml vatten och extraheras
med kloroform. Den organiska fasen tvättas med vatten, tor-
kas därefter och indunstas till torrhet. Man erhåller '
13,46 g (83,5 %) produkt. Smältpunkt (efter kokning i alko-
hol): 175-177°C. På analogt sätt framställs de i tabell III
angivna föreningarna.
' Tabell III
1-(X-bensoyl)-3-Y-tio-5-amino-1,2,4-triazol med den allmänn
formeln II
8
Exempel nr X ' " ' " Y Smp., OC
2 2-klor metyl 164-166
3 H metyl 150-152
4 2-acetoxi metyl 138-140
5 2-karbometoxi metyl 207-210
6 3,4-dimetoxi metyl 175-176
7 3,4,5-trimetoxi metyl 154-156
8 H bensyl 135-137
9 3-klor metyl 157-158
10 2-fluor metyl 157-159
11 2-jod metyl 160-161
12 4-jod metyl 187-189
13 3-trifluormetyl metyl 157-158
14 ' 2,6-diklor metyl 201-203
15 2,4-diklor metyl 181-182
16 2,5-diklor metyl 175-177
17 2-metoxi metyl 145-148
18 2-nitro metyl 226-229
19 4-nitro 220-221
metyl
10
15
20
25
30
454 987
Forts. tabell III
Exempel nr X Y SmP-1 OC
20 2-klor butyl 111-112
21 2-klor 4-nitrobensyl168-170
22 2-azido metyl 156-158
23 4-azido metyl 183-185
24 2-klor bensyl 147-149
25 3-metyl metyl 155-157
26 2-metyltio metyl 175-178
27 4-metyl metyl 186-188
28 4-brom metyl 180-182
29 2-metyl etyl 87-90
Exempel 30
dioxan sätts vid en temperatur av 0-SOC under kontinuerlig
1-(2-metylbensoyl)-3-metyltio-5-amino-1,2,4-triazol
Metod A
Till en blandning av 17,5 g (0,14 mol) 3-metyltio-5-
amino-1H-1,2,4-triazol, 14 a (0,18 mol pyrídin och 150 ml
omröring inom loppet av 30 minuter droppvis en lösning av
31,2 g (0,2 mol) 2-metylbensoylklorid i 50 ml dioxan. Reak-
tionsblandningen omrörs en halv timme vid nämnda temperatur
och ytterligare 4 timmar vid rumstemperatur och hålls där-
efter i600 ml vatten. Den erhållna fällningen avfiltreras,
tvättas med vatten och torkas därefter. Man erhåller 32,8 g
(98 %) produkt, som efter omkristallisation ur alkohol
smälter vid 1s4-1se°c.
Å.)
10
15
20
25
30
35
40
454 987
Metod B
Till en blandning av 22,6 g (0,174 mol) 3-metyltio-5-
amino-1H-1,2,4-triazol, 14,5 g (0,19 mol) pyridin och 150 ml
dioxan sätts vid 100°C under omröring inom loppet av 30
minuter droppvis en lösning av 31,2 g (0,2 mol) 2-metyl-
bensoylklorid i 50 ml dioxan. Reaktionsblandningen upparbe-
tas på det vid metod A beskrivna sättet. Man erhåller 42,3 g
(98 %) produkt, som efter omkristallisation ur alkohol smäl-
ter via 155-1se°c.
Metod C
Till en blandning av 1,3 g (10 mmol) 3-metyltio-5-
amino-1H-1,2,4-triazol, 10 ml dioxan, 0,88 g (11 mmol)
pyridin och 50 mg 4-dimetylaminopyridin sätts under omröring
inom loppet av 30 minuter droppvis en blandning av 1,55 g
(10 mmol) 2-metylbensoylklorid och 5 ml dioxan och reak-
tionsblandningen Omrörs därefter vid rumstemperatur under
2 timmar. Efter upparbetning enligt metod A erhåller man
1,6 g (67 %) produkt.
Metod D
Till en blandning av 13 g (10 mmol) 3-metyltio-5-
amino-1H-1,2,4-triazol, 1,45 g (10,5 mmmol) kaliumkarbonat,
26 ml bensen och 50 mg polyetylenglykol sätts under omröring
inom loppet av 30 minuter en blandning av 1,55 g (10 mmol)
2-metylbensoylklorid i 5.ml dioxan droppvis. Reaktionsbland-
ningen kokas två timmar. Efter avdrivning av lösningsmedlet
upparbetas återstoden med vatten, kristallerna avfiltreras
och omkristalliseras ur alkohol. Man erhåller 1,7 g (71 %)
produkt.
II. Framställning av föreningarna med den allmänna formeln I:
Exempel 31
3-metyltio-5-(2-metylbensoylamino)-1H-1,2,4-triazol
Metod A
20 g av den enligt metod A eHerB i exempel 30 erhållna
1-(2-metylbensoyl)-3-metyltio-5-amino-1,2,4-triazolen hålls
60 minuter vid 240°C. Den kylda smältan pulveriseras. Man
erhaller 18,8 g (94 %) av ovan angivna produkt, som.efter
omkristallisation ur alkohol smälter vid 208-209OC.
På analogt sätt erhålls föreningarna enligt tabell IV.
10
15
20
25
30
454 987
10
Tabell IV
3-Y-tio-5-(X-bensoylamino)-1H-1,2,4-triazoler med den all-
männa formeln I
Exempel nr. Y X Smp., °C
32 metyl 4-klor 264-266
33 metyl H 229-231
34 metyl 3,4-dimetoxi 219-221
35 metyl 3-klor 229-230
36 metyl 2-fluor 207-209
37 metyl 2-brom 204-206
33 metyl 3-trifluormetyl 230-231
39 metyl 4-jod 290-293
40 metyl 2-jod 201-204
41 metyl 2,4-d1k1or 1 227-229
42 metyl 2,5-diklor 252-254
43 metyl 2,6-diklor 269-271
44 metyl 2-metoxi 206-208
45 metyl 2-nitro 259-262
45 metyl 4-nitro 283-285
47 metyl 2-klor 214-216
43 butyl 2-klor 148-150
49 4-nitrobensyl 2-klor 266-269
50 bensyl 2-klor 196-197
51 metyl 2,5-dimetyl
52 metyl 3-metyl 194-195
53 metyl 4-metyl 263-265
54 metyl 2-metyltio 248-250
55 metyl 4-brom 268-270
56 metyl 2-amino 190-191
57 etyl 2-metyl 156-158
f.)
(à
10
15
20
25
454 987
ll
Metod B
En blandning av 15 g av den enligt metod A eller B i
exempel 30 framställda 1-(2-metylbensoyl)-3-metyltio-5-
amino-1,2,4-triazolen och 15 ml sulfolan hålls 60 minuter
via z4o°c ooh nalle därefter 1 so ml vatten. Efter filtre-
ring, tvättning med vatten och torkning erhåller man 14,5 g
(96,5 %) produkt som smälter efter omkristallisation ur
alkohol via 209-21o°c.
Metod C
En blandning av 1,3 g (10 mmol) 3-mety1tio-5-amino-
1H-1,2,4-triazol, 4 ml sulfolan, 1,02 g (11 mmol) gamma-
pikolin och 1,8 g (11,5 mmol) 2-metylbensoylklorid hålls
eo minuter vid 14s°c ooh därefter ytterligare ao minuter
vid 170°C. Efter kylning tritureras blandningen med 15 ml.
vatten. Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och
torkas därefter. Man erhåller 2,3 g (96 %) produkt. Smält-
punkt: zos-21o°c.
Exempel 58
0,5 g av den enligt exempel 4 framställda 1~(2-acetoxi-
bensoyl)-3-metyltio-5-amino-1,2,4-triazolen uppvärms utan
lösningsmedel pâ ett oljebad vid temperaturen 220-230oC
under 30 minuter. Efter kylning kokas den stelnade massan
i alkohol. Man erhåller 0,15 g (35 %) 3-metyltio-5-(2-
hydroxibensoylamino)-1H-1,2,4-triazol, som smälter vid 306-
3o9°c.
Claims (7)
1. Acylerade ï,2,4-triazol-derivat med den allmänna f , . ormeln I H ' Ng-“Ifi-N R2\~N' NH-c-Rl I A21 n 0 vari R1 är en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad enkelt eller flerfaldígt med halogenatomer, lägre alkyl-, alkoxi-, hydroxi, amino~, nitro-,_ trifluormetyl- eller lägre alkyltiogrupper, och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en eventuellt i fenylringen med nitro substituerad fenyl- alkylgrupp med 1-4 kolatomer i alkyldelen, samt fysiologiskt godtagbara salter av dessa föreningar.
2. Förfarande för framställning av acylerade 1,2,4- triazol-derivat enligt krav 1 med den allmänna formeln I varl R1 är en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad enkelt eller flerfaldigt med halogenatomer, lägre alkyl-, alkoxi-, hydroxi-, amino-, nitro-, trifluormetyl- eller lägre alkyltiogrupper, och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en eventuellt i - fenylringen med nitro _substituerad fenyl- alkylgrupp med 1-4 kolatomer i alkyldelen, samt fysiologiskt godtagbara salter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) underkastar föreningar med den allmänna formeln II K) 10 15 20 25 30 35 454 987 N“_"N -c-Rl I Rzßk / NHZ n N 1 och R2 har ovan angivna betydelser, termisk omlag- vari R ring genom smältning eller genom uppvärmning i ett inert lösningsmedel eller b) omsätter föreningar med den allmänna formeln III H N-r-l-TN ' \ III 2 \\ l R S N NHZ vari R2 har ovan angivna betydelse, i ett inert utspädnings~ medel i närvaro av ett organiskt syrabindande medel vid temperaturer mellan 150 och 220°C med föreningar med den allmänna formeln IV R - C - X IV 1 har ovan angivna betydelse och X är en halogenatom, vari R och eventuellt bildar ett fysiologiskt godtagbart salt ur den erhållna föreningen.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför den termiska omlagringen enligt a) vid temperaturer mellan 220 och 260°C.
4. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför den termiska omlagringen enligt a) i sulfolan som lösningsmedel.
5. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför omsättningen enligt b) i sulfolan, di- metylformamid eller dimetylsulfoxid som lösningsmedel.
6. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför omsättningen enligt b) i närvaro av gamma-pikolin som syrabindande medel. 454 987 w
7. Virostatíska läkemedelspreparat, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att de som aktiv beståndsdel innehåller föreningar med den allmänna formeln I enligt krav l, och Rl och R2 har de i kravet l angivna betydelserna, eller deras fysiologiskt godtagbara salter. h»
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822797A HU191475B (en) | 1982-09-01 | 1982-09-01 | Process for producing new acylized 1,2,4-triazole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8304715D0 SE8304715D0 (sv) | 1983-08-31 |
| SE8304715L SE8304715L (sv) | 1984-03-02 |
| SE454987B true SE454987B (sv) | 1988-06-13 |
Family
ID=10961139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8304715A SE454987B (sv) | 1982-09-01 | 1983-08-31 | Acylerade 1,2,4-triazol-derivat, forfarande for framstellning derav och virostatiska lekemedelspreparat innehallande 1,2,4-triazolderivaten |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537899A (sv) |
| JP (1) | JPS5993063A (sv) |
| AT (1) | AT384425B (sv) |
| BE (1) | BE897607A (sv) |
| CH (1) | CH655105A5 (sv) |
| DE (1) | DE3331591A1 (sv) |
| FR (1) | FR2532311B1 (sv) |
| GB (1) | GB2130200B (sv) |
| HU (1) | HU191475B (sv) |
| NL (1) | NL8303032A (sv) |
| SE (1) | SE454987B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239362A (ja) * | 1982-12-16 | 1985-11-28 | アルミニウム カンパニ− オブ アメリカ | ベ−タシリコンアルミニウムオキシナイトライド耐火材料を製造する方法 |
| AU7989400A (en) * | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| KR100849021B1 (ko) | 2007-06-19 | 2008-07-29 | (주)더페이스샵코리아 | 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물 |
| US9056867B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-06-16 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD113362A1 (sv) * | 1974-02-07 | 1975-06-05 | ||
| JPS5559463A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Color photographic material |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
-
1982
- 1982-09-01 HU HU822797A patent/HU191475B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-25 US US06/526,694 patent/US4537899A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-29 BE BE1010858A patent/BE897607A/fr unknown
- 1983-08-31 FR FR838313963A patent/FR2532311B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-31 CH CH4765/83A patent/CH655105A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-31 NL NL8303032A patent/NL8303032A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-31 JP JP58158128A patent/JPS5993063A/ja active Pending
- 1983-08-31 AT AT0311083A patent/AT384425B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-31 SE SE8304715A patent/SE454987B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 GB GB08323422A patent/GB2130200B/en not_active Expired
- 1983-09-01 DE DE3331591A patent/DE3331591A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2532311A1 (fr) | 1984-03-02 |
| FR2532311B1 (fr) | 1990-05-11 |
| AT384425B (de) | 1987-11-10 |
| HU191475B (en) | 1987-02-27 |
| US4537899A (en) | 1985-08-27 |
| NL8303032A (nl) | 1984-04-02 |
| BE897607A (fr) | 1984-02-29 |
| GB8323422D0 (en) | 1983-10-05 |
| GB2130200A (en) | 1984-05-31 |
| SE8304715L (sv) | 1984-03-02 |
| JPS5993063A (ja) | 1984-05-29 |
| GB2130200B (en) | 1986-05-08 |
| SE8304715D0 (sv) | 1983-08-31 |
| ATA311083A (de) | 1987-04-15 |
| DE3331591A1 (de) | 1984-03-01 |
| CH655105A5 (de) | 1986-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950011408B1 (ko) | 디스타마이신 a 동족체의 제조방법 | |
| AU2005250356C1 (en) | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors | |
| Zhan et al. | Novel 1, 2, 3-thiadiazole derivatives as HIV-1 NNRTIs with improved potency: synthesis and preliminary SAR studies | |
| Wigerinck et al. | Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines | |
| Curreli et al. | Synthesis, Antiviral Activity, and Structure–Activity Relationship of 1, 3‐Benzodioxolyl Pyrrole‐Based Entry Inhibitors Targeting the Phe43 Cavity in HIV‐1 gp120 | |
| CN108503623A (zh) | 一种抑制prmt7的化合物及其制备方法与应用 | |
| FI62532C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat | |
| Salama | Synthesis of new 2-amino-1, 3, 4-oxadiazole derivatives with anti-salmonella typhi activity evaluation | |
| CN103360398A (zh) | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| SE454987B (sv) | Acylerade 1,2,4-triazol-derivat, forfarande for framstellning derav och virostatiska lekemedelspreparat innehallande 1,2,4-triazolderivaten | |
| Sweeney et al. | Diphenyl ether non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors with excellent potency against resistant mutant viruses and promising pharmacokinetic properties | |
| SE444314B (sv) | Forfarande for framstellning av bensimidazolderivat | |
| GB2106107A (en) | (e)-5-(2-bromovinyl)-uridine, its derivatives and a process for the preparation thereof | |
| Goda et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular modeling investigation of some new benzimidazole analogs as antiviral agents | |
| WO2017144624A1 (en) | Piperazine derivatives as antiviral agents with increased therapeutic activity | |
| FI86178C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 4H-1,2,4-triaz olderivat | |
| KR102423393B1 (ko) | 3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| Yıldırır et al. | Synthesis and DNA binding of new adenine derivatives incorporating 5-((Alkylthio)-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) methyl moiety | |
| US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
| FI91065C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara triazolylkinolinderivat | |
| Wang et al. | Non‐Nucleoside HIV‐1 Reverse‐Transcriptase Inhibitors. Part 10: Synthesis and Anti‐HIV Activity of 5‐Alkyl‐6‐(1‐naphthylmethyl) pyrimidin‐4 (3H)‐ones with a Mono‐or Disubstituted 2‐Amino Function as Novel ‘Dihydro‐Alkoxy‐Benzyl‐Oxopyrimidine’(DABO) Analogues | |
| Ibrahim et al. | Utility of hydrazidoyl halides in heterocyclic chemistry: Synthesis of pyrazol-5-yl-1, 2, 4-triazole, pyrazol-5-yl-thiadiazole and pyrrazol-5-yl-triazolo [4, 5-b] triazine derivatives | |
| US6414004B1 (en) | 3-substituted 5-aryl-4-isoxazolecarbonitriles having antiviral activity | |
| RAZA et al. | Synthesis and Structural Analysis of Persuasive Antibacterial Agents and Enzyme Inhibitors Derived from 5-(1-(4-Tosyl) piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2-thiol | |
| CS202637B1 (en) | Process for preparing 1-/5-nitro-2furyl/-2-/5-substituted 1,3,4,-oxadiazolyl/ethenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8304715-9 Effective date: 19900703 Format of ref document f/p: F |