FR2493848A2

FR2493848A2 - Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2493848A2
Application number: FR8023785A
Authority: FR
Inventors: Bernard Bucher; Philippe Dostert; Thierry Imbert
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1980-11-07
Filing date: 1980-11-07
Publication date: 1982-05-14
Also published as: SE448457B; FR2493848B2; ZA817675B; ES507394A0; SE8106425L; DE3144183C2; IT8124835A0; GR75112B; GB2088364B; JPS6344753B2; CH651561A5; LU83737A7; JPS57108090A; GB2088364A; US4434170A; CA1209574A; ES8301979A2; BE890962R; NL8105042A; DE3144183A1

Abstract

NOUVEAUX B-AROYLAMINO-3 ET B-HETEROAROYLAMINO-3 NOR-TROPANES ET GRANATANES. ILS REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N 1 OU 2; R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, CYCLOALKYLE, CYCLOALKYLMETHYLE, BENZYLE, BENZYLE SUBSTITUE OU UN ENCHAINEMENT HETEROCYCLE-METHYLE; ET A-CO REPRESENTE UN GROUPE PYRIMIDINYLE OU UN GROUPE AROMATIQUE. APPLICATION THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DIGESTIFS ETOU DU PSYCHISME.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des nor-

tropane et granatane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et hétéroaroylamino-3 nor-tropanes et granatanes, respectivement substitués en position -8 et -9,

leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule géné- rale:

A N-R

(I) CH2)n dans laquelle: - n prend les valeurs 1 ou 2; - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone

un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone; un groupe cycloalkyl-

méthyle de 4 à 7 atomes de carbone; un groupe benzyle; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à h atomes de carbone ou un groupe cyano ou un enchaînement hérérocycle-méthyle dans lequel le motif hétérocyclique est notamment un noyau furyle, thiényle, thiazoyle, pyridinyle ou pyrimidinyle; et - A-CO représente: un groupe pyrimidinique de structure:

N

Rô/ tC CO-

l% R2 dans laquelle R1 représente un groupe amino ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R ne pouvant toutefois, dans ce

cas, représenter un groupe benzyle, benzyle substitué ou cyclohexyl-

méthyle quand n = 1; les groupes aromatiques de structure: R

\ CO- et -

Ca- et 0-

m dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; R4 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, amino, N- alkylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N,Ndialkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,

alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, sulfonamido, N,N-dialkyl-

sulfonamido de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone ou hydroxy; m prend les valeurs 1 ou 2; et le couple (R4, R5) peut,dans le cas o R repr6sente un groupe benzyle, benzyle substitué ou hétérocycle-methyle, également prendre les valeurs

suivantes: (H, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone), (H, alkyl-

mercapto de 1 a h atomes de carbone), (amino.halogène), (N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbonehalogène), (N-alkylcarbonylamino de 2 à 4

atomes de carbonehalogène); l'ensemble (R5, n, R) ne pouvant toute-

fois prendre la valeur (H. 1, benzyle) les groupes aromatiques de structure:

R CO- et R O-

- R2 m dans lesquelles R2, R4 et m ont la même signification que précédemment et R6 représente un groupe amino, alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène ou d'hydrogène;l'ensemble (R,R2, R4,R6,n) ne pouvant toutefois prendre la valeur (benzyle,CH3,CH30, CH 30,1); un groupe aromatique de structure:

R

R / CO-

OR2 dans laquelle: - R2 a la même signification que précédemment; - R8 représente un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone, N,Ndialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone ou N-alkyl N'alkylcarbonylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone; et

- R7 représente soit un atome de chlore, auquel cas R ne peut repré-

senter que l'un quelconque des groupes suivants: m-méthylbenzyle, mchlorobenzyle, m-fluorobenzyle; soit un atome de brome, auquel cas toutefois l'ensemble (n. R, R2, R8) ne peut prendre les valeurs suivantes: (1, benzyle, CH3 >), (1,benzyle, C2H5, NH, (1, benzyle, CH3, CH CON) (1 CH2, CH3,H2), (1,CH2

CH3, NH2), (1, CH2, CH3, NH2), (1, CH2, CH3, NH2),

s33 2 35 2 (1, CH,-1\ CH, CH, NH2) i, CH 2 E, CH, NH2) 2,. 3e 39 2. 2 3e 2 (1, CH2 --. OMe, CH3, -2), (1, CH2 ---CN, CH3, NH2), (1, C2- Cl, CH3, NH2), (1, CH2 ---Br, CH3, N12, (1, CH2 F.HF, CH, NH2), (1, CH2i', CH1, Ns. ),

(1, CE, CH, NH35 (1, CH2 CH39 NH25 (1, cyclo-

hexylméthyle, CH3, NH2) 15. un groupe aromatique de structure: R 0 XCOR'9 o R9 et R'9 représentent un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, l'ensemble (n, R, R9, R'9) ne pouvant toutefois prendre la signification (1, benzyle, CH3, CH3); ou enfin: À un groupe aromatique de structure:

R90 C 0-

bR2 o R2 et R9 ont la mme signification que précédemment, l'ensemble (n., R, R2, R9) ne pouvant toutefois prendre la signification (1, benzyle,

CH3, CH3).

Il est à noter que dans la formule (I) l'enchaînement A-CO-NH est en position équatoriale et les tropanes, nor-tropanes et granatanes portant

un tel substituant en position équatoriale seront dit 4 dans ce qui suit.

La présente invention concerne bien entendu également les sels des

composés de formule (I) et plus précisément les sels d'addition d'acides miné-

raux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention concerne en particulier les composés de fozmule (i) pour lesquels: A-CO représente le groupe de structure: N

R- < C

o R1 et R2 ont la mur.me signification que précédemment, et R est un groupe choisi parmi les suivants: méthyle, éthyle, cyclohexyle, benzyle, A-CO représente le groupe de formule: R 0 Oû R3, R4 et R5 ont la mne signification que précédemment, et R est un zroupe choisi parTji les suivants CH3, C2H5, benzyle, cyclohexyle,

o-fluorobenzyle, m-fluorobenzyle 9,m-thylbenzyle- m-chlorobenzyle, mcyanoben-

zyle, p-chlorobenzyleà p-methylbenzvle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-cyano-

benzy.le, dichloro-3,4 benzyle..

A-CO représente le groupe de structure:

R CO

o R6 et m ont la me ie signification que précédemment, et R repré-

sente un groupe benzyle, et 3G0 - A-CO représente le groupe de formule: R 0 3OB R'9 o R9 et R'9 ont la même signification qûe pr6cédennent, et R est un groupe choisi parmi les suivants: benzyle, m-mgthylbenzyle, mchlorobenzyle,

p-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, dichloro-3,4 benzyle.

Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en con-

densant par la méthode des anhydrides mixtes les acides de formule:

A-COOH (II)

dans laquelle A-CO a la m'me signification que dans la formule (I), à l'exception de la valeur diméthoxy-2,3 hydroxy-5 benzoyle, avec les/3amino-3 nor-tropanes et -amino-3 H2 N-R granatanes de formule: (III) 2)n

dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Les composés de formule (I) selon l'invention, excepté ceux pour lesquels R5, R6 ou R8 représentent un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, et ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:

R CO

OR2 o R1 et R2 ont les mêmes significations que précéderument, peuvent également être obtenus en condensant, de préférence en milieu tétrahydrofurannique et

en présence de triéthylamine, les composés de formule (III) précédemment défi-

nie, avec les chlorures d'acide des composés de formule:

A'-COOH (II')

o A'-CO a la même signification que A-CO dans la formule (I) avec toutefois O les restrictions précisées ci-dessus quant à RE, R6, E8 et sans pouvoir avoir la structure: N Ri CO

R2

Enfin, les composés de formule (I) selon l'invention, excepté ceux pour lesquels R5, R6 ou R7 représente un atome de chlore ou le groupe nitro, ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:

N

H2N 4 A- CO

mR2 et ceux pour lesquels R représente un groupe méthyle ou benzyle, peuvent aussi être préparés par condensation des composés de formule: N-H

A"-CO-NH

(IV)

dans laquelle n = 1 ou 2, et A"-CO a les mêmes significations que A-CO dans la formule (I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R5, R6 et R et sans pouvoir avoir la structure: =r

H2N / 0

avec les composés de formule: x - R' (V) o X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, et R' a la même signification que R dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe méthyle ou benzyle, cette réaction de condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DlF et en présence d'une base telle que le carbonate de

potassium ou la triéthylamine.

Les composés de formule (III) sont connus ou à défaut peuvent

être préparés conformément aux procédés décrits dans la demande de brevet fran-

çais 2.446.823 et le brevet belge 881.134.

Les composés de formule (IV) sont, pour leur part, obtenus par hydrogénolyse, de préférence en milieu alcoolique acide, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en présence de palladium sur charbon à 10 % des composés de formule (I) de structure particulière: A"CO-N j <(Ia) )n T dans laquelle n et A"-CO-ont les mêmes significations que dans la formule (IV), A"-CO- ne pouvant toutefois représenter le motif Br

R8 C0-

DR2 o R2 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et les composés de formule (IV), de formule particulière: Br

R8 ' CO- N -H

R 2 v (IVa) 01-2)n dans laquelle R2, R8 et n ont les mêmes significations que dns la formule (I), sont obtenus par bromation, de préférence en milieu Seide acétique, des composés de formule:

R /".:-H

8 (I

R2 (VI

CHs)n

dans laquelle R2, R8 et n ont les memes significations que dans la formule (IVa).

Les composés de formule (VI) sont eux-mêmes obtenus par hydrogénolyse des composés de formule (I) de structure particulière: B

R8 / CO\NGO-N

OR2 H (Ib) (CH2)n

dans laquelle R2, R8 et n ont les mêmes significations que dans la formule (IV).

Certains composés de formule (II) ou (II') sont nouveaux. Il s'agit plus précisément de ceux de formules particulières: R'5 Rts COOH ( Ib) (IIa) dans lesquelles R'2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2

représente un groupe éthyle ou méthyle, m prend la valeur 1 ou 2 et R'5 repré-

sente un groupe alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone ou hydroxy.

Les composés de formules (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 repré-

sente un groupe alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone sont qbtenus par oxydation, de préférence par le permanganate de potassium, en milieu aqueux et en présence de carbonate de sodium, des composés de formules (IIa) et (IIb)

pour lesquels R'5 représente un groupe alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone.

Ces derniers sont obtenus par une synthèse en deux étapes, qui consiste à réduire par l'étain en milieu chlorhydrique, les composés de formules:

C OH H00

R 2 OC

C(Iic) 2 C CH2)m (Ild) C-'S02- 2é CiSO,1 dans lesquels R2, Ri2 et m ont les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb), puis à traiter les eomposés intermédiaires ainsi obtenus par le sulfate d'alkyle de 1 à atomes de carbone correspondant en présence de

soude aqueuse.

Les composés de formules (IIc) et (IId) sont obtenus par traitement par l'acide chlorosulfonique (ClS03H), des composés de formules:

C00H OO

- OR2

OR e2 a(CH2)m (IIf)

Les composés de formules (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 repré-

sente le groupe -CN sont obtenus en traitant par le cyanure de cuivre en milieu diméthylformamide, les composés de formules:

COOCH3 COOCH3

< 35 (H)m (h) J (fIug) (CH 2m (M1) dans lesquelles R2, R'2 et m ont les mmes significations que dans les formules

(IIa) et (IIb); puis en saponifiant les composés intermédiaires ainsi obtenus.

Les composés de formule (IIb) pour lesquels R' repré-

sente le groupe hydroxyle sont obtenus par une synthèse en deux stades qui consiste à oxyder, de préférence par l'eau oxygénée en présence d'acide formi- que, les composés de formule (IIb) pour lesquels R'5 représente le groupe acétyle, puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus par un agent basique tel que la soude aqueuse, ou une solution aqueuse de carbonate de

sodium par exemple.

Les composés (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 représente un groupe alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone sont obtenus par oxydation, par le complexe chlorure de pyridinium-oxyde chromique, des composés de formule:

C000H 01

COOH ICOH

OR2 2 Ii) R (CH2)m (IIj)

R'

OH OH

dans lesquelles R10 représente un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2,

2

R'2 et m ayant les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb).

Enfin, les composés de formules (IIi) et (IIj) sont obtenus par une réaction en deux étapes qui consiste à traiter les composés de formule: Or Br OR2 (k) (C2)m (IIe) oc OR'2 OCHJ' / dans lesquelles R2, R'2 et m ont les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb), par le dérivé lithié de formule R10-Li o R10 a les mêmes significations que dans les formules (IIi) et (IIj), puis à faire réagir sur

les composés intermédiaires ainsi obtenus, le dioxyde de carbone.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour

illustrer l'invention.

Exemple 1: Chlorhydrate de [(diethoxy-2,3) benzoyli amino-3( benzyl-8 nortropanyle (I) Numéro de code: 115 On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 10 g d'acide 2,3-diéthoxybenzoîque dans 30 ml de chlorure de thionyle, puis on évapore le le chlorure de thionyle, reprend le résidu dans le toluène, évapore le toluène et ajoute lentement le résidu à une solution refroidie à 0 C de 10 ml

de triéthylamine et 9,85 g d'amino-3/6benzyl-8 nor-tropane dans 250 ml de tétra-

hydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant

2 heures 30 mr, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau carbo-

natée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de

sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acé-

tate d'éthyle et on ajoute 9,17 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 4 N. Puis on filtre et recristallise le précipité dans l'éthanol. On obtient ainsi 6 g

du composé attendu.

10. Rendement : 82 % Point de fusion: 220 C Formule brute: C25H33ClN203 Poids moléculaire: 444,987 Analyse élémentaire:

C H N

Calculé (%) 67,47 7,48 6,31 Trouvé (%) 67,28 7,42 6,51 Par le m8me procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), de numéros de code: 105, 109, 110, 112 à

, 127, 129, 134 à 143, 145, 147 à 149, 151, 153 à 155, 162 à 166, 168, 171 à

et 178 è 181 et figurant dans le tableau I ci-après.

Exemple 2: [(acétamido-4 éthylènedioxy-2,3) benzoyl amino-3,5 benzyl-8 nor-tropane (I) Numéro de code: 104 A une solution refroidie à 0 O C, de 17 g d'acide (acetamido-4 ethylènedioxy-2,3) benzo;que et de 10,1 ml de trifthylamine dans 350 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,85 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 rin à 0 O C, on ajoute lentement 15,6 g d'amino-3 benzyl-8 nor-tropane. On agite une heure à température ambiante, puis lave à l'eau, décante, évapore la phase organique et cristallise le résidu dans un mélange éther isopropylique/ acetate d'éthyle (75/25). Après recristallisation dans l'acétone, on obtient

7 g du composé attendu.

35. Rendement : 30 % Point de fusion:206 C Formule brute: C25H29N304 Poids moléculaire: 435,506 Analyse élémentaire: Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 105 à 110 112 l 174

et 178 à 181 figurant dans le tableau I ci-après.

r-

1Exemple 3:diméthoxy-2,3) benzoyl amino-}" métafluorobenzyl-8 nor-tropane (I) Numéro de code: 113

On porte au reflux pendant 12 heures une suspension de 8 g de [(di-

méthoxy-2,3) benzoyl amino-n nor-tropane [(IV), numéro de code 111 préparé a

l'exemple,de 5,18 g de chlorure de métafluorobenzyle et de 11,4 g de carbo-

nate de potassium dans 100 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 8,6 g

du composé attendu.

20. Rendement : 78 % Point de fusion: 97 C Formule brute: C23H27FN203 Poids moléculaire: 398,462 Analyse élémentaire: obtient le numéros de

154, 155,

Exemple 4

suspension Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on s composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de code: 105, 109, 110, 112, 113, 116 a 126, 129, 131 à 133, 136, 145,

159, 161, 163, 169, 172, 173 et 179 à 181.

L(diméthoxy-2,3) benzoyl] amino-3, nor-tropane (IV) Numéro de code: 111 On hydrogénolyse en autoclave sous une pression de 90 mbars une de 87,9 g de L(diméthoxy-2,3) benzoyll amino-3,zbenzyl-8 nor-tropane

__C IH N

Calculé (%) 68,94 6,71 9,65 Trouvé (%) 68,68 6,69 9,82 _

C H N

Calculé (%) 69,32 6,83 7,03 Trouvé (%) 69,34 6,75 6,94 (I) et de 18 g de palladium sur charbon à 10 % (en suspension à 50 % dans l'eau) dans 900 ml d'éthanol P 96 . Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le

resiltu dans l'eau, alcalinise à l'aide de carbonate de sodium, extrait au chlo-

rure de m6thylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le recristallise dans l'acé-

tate d'ethyle. On isole ainsi 62 g dcu composé attendu.

o Rendement: 92 % Point de fusion: 119 C Formule brute: C16H22i11203 Point de fusion: 290 352 Analyse élémentaire: Par le meme procedé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) selon l'exermple 3, ainsi que les composés de formule (VI) et notam" ment 1' [(amino-4 éthoxy-2) benzoyl amino-3/3nor-tropane [numéro de code: 176, point de fusion: 200 CI écessairesa la synthèse des composés de formule (IVa)

selon l'exemple 5 suivant.

Exemple: [(bromo-5 amino-4 éthoxy-2) benzoylj amino-3Anor-tropane (IVa) Numéro de code: 177 A une solution de 10 g d' j(amino-4 éthoxy-2) benzoyl] amino-3 nor-tropane dans 100 ml d'acide acétique, refroidi à 10 C, on ajoute lentement

2 ml de brome. Puis on laisse revenir à température ambiante, filtre le préci-

pité formé, le reprend dans l'éther isopropylique, le filtre et le recristallise

dans l'alcool à 96 . On obtient ainsi 7,4 g du produit attendu.

30. Rendement : 50 % Point de fusion: >260 C Spectre de RMN (DMSO): (ppm) = 9,3,s, 1 proton amide 7,8 et 6,6,s, 2 protons aromatiques et 1 proton amide 6,00,s, 2 protons amino; 4,00,m, 5 protons: -0-CH2- et 3 protons tropaniques (en "des atomes d'azote); 2,00, m, 8 protons tropaniques 1,4,t, O-CH2-CH3 (3 protons),

C H N

Calculé (%) 66,18 7,64 9,65 Trouve (%) 66,23 7,38 9,87 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IVa) nécessaires à la synthèse des composés de

formule (I) correspondants selon l'exemple 3.

Exemple 6: Acide méthylmercapto-5 diméthoxy-2,3 benzoïque[(IIa), R'5 = SCH3 A une solution refroidie à - 5 C de 511,7 g (200 ml) d'acide chlo-

rosulfonique (ClS03H), on ajoute lentement 80 g d'acide diméthoxy-2,3 benzoique.

Puis on laisse remonter la température à 15 C, verse le mélange dans une solu-

tion d'eau et de glace, et filtre le précipité formé. On obtient ainsi 100 g (Rendement: 80 %) d'acide chlorosulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzo;que L(IIc), R2 = R'2 = CH3, Point de fusion: 157 C À

71 g de ce composé sont mis en solution dans 1 litre d'acide chlo-

rhydrique concentré, et on ajoute lentement 30 g d'étain. Puis on laisse à tempé-

rature ambiante pendant une nuit, filtre le précipité formé, le recristallise dans l'éther isopropylique et le dissout dans une solution aqueuse de 40 g de soude dans 800 ml d'eau. On ajoute alors lentement 63 g de sulfate de méthyle et laisse une nuit à température ambiante. Puis on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité formé et le sèche sous vide. On

isole ainsi 34 g du produit attendu.

Rendement: 60 % 20. Point de fusion: 92 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide éthylmercapto-5 diméthoxy-2,3 benzolque [(IIa), R'5 = S-Et,

Point de fusion: 66 CJ.

Exemple 7: Acide méthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoique L(IIa), R'5 = CH3S02] On agite à température ambiante pendant une heure, un mélange de g de composé de formule (IIa) o R' 5 = CH3S obtenu à l'exemple 6, de 9 g de

3

carbonate de potassium et de 11,4 g de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau. Puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité

formé et le recristallise dans l'acétone. On isole ainsi 10,3 g du composé attendu.

30. Rendement : 60 % Point de fusion: 175 C Formule brute: C10H1206S Poids moléculaire: 260,26 Analyse élémentaire:

C H

Calculé (%) 46,15 4,65 Trouvé (%) 46,13 4,52 Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide éthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzo!que [(IIa), R' = EtSO23 Rendement: 60 % Point de fusion: 145 C 5. Formule brute: C11H 1406S Poids moléculaire: 274,29 Analyse élémentaire: Exemple 8: Acide cyano-5 diméthoxy-2,3 benzoïque IIa) , R'5 On porte à reflux pendant 36 heures une suspension de 20 g d'ester méthylique de l'acide bromo-5 diméthoxy-2,3 benzo!que et de 6,53 g de cyanure de cuivre dans 200 ml de diméthylformamide. Puis on filtre, évapore le solvant

sous vide, reprend le résidu dans l'eau, acidifie à l'aide d'acide ehlor1lrri-

que concentré et extrait au chlorure de méthylène. On filtre, puriie le fltrat par filtration sur silice, évapore le solvant et cristallise le résidu dans Mn

mélange d'éther iso et d'hexane (50/50). On obtient ainsi 14 g d'ester metIyTi-

que de l'acide cyano-5 diméthoxy-2,3 benzo!que dont le point de fusion est 96Pr-.

On chauffe à 50 C, 7,8 g de ce composé dans une solution de]4B g de soude dans 150 ml d'eau et 50 ml de méthanol, puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le méthanol, acidifie par l'acide chlvrydr&iue concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodinm,

filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique-

On isole ainsi 5,8 g de l'acide attendu.

Rendement: 74 % Point de fusion: 207 C Exemple 9: Acide (hydroxy-1 éthyl) -5 diméthoxy-2,3 benzoique I-Ii)> = CH3] A une solution refroidie à - 300 C de 310 ml de solution étbhrée 1,4 M de méthylithium, on ajoute lentement une solution de 30g-debramo-3 diméthoxy-4,5 benzaldéhyde en maintenant la température à - 3QP C. Puis irés 3 heures de réaction, on ajoute du C02 gazeux, laisse revenirla température a 20 C, jette le mélange dans l'eau, basifie à l'aide de soude concentrée, déceante la phase éthérée, lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éttyle, Iuis l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. Un sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu

dans l'éther isopropylique. On obtient 5,9 g du produit attendu.

C H

Caleulé (%) 48,16 5,14 Trouv (%) 1 48,06 5,00 Rendement: 21 % Point de fusion: 134 C xemple 10: -cide acétyl-5 diméthoxy-2,3 benzoique (IIa) R'5 =COCH3 On porte à reflux pendant trois heures une suspension de 8,8 g de eomposé (IIi) obtenu à l'exemple précédent et de 36 g de bioxyde de manganèse dans 100 ml de dioxanne. Puis on filtre, évapore le filtrat, et cristallise le

résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 7,2 g de l'acide attendu.

Rendement: 82 % Point de fusion: 125 C 10. Formule brute : C11H1205 Poids moléculaire: 224,21 Analyse élémentaire: C Hi Calculé (%) 58,92 5340 Trouvé (%) 58,43 5,41

TABLEAU I

A CO-N

2)n No. P1ido Point dtWXLYSE ELIV,[TAIRE de A-CO- n R Forme Pórmule brutemolëcuwde ene Code lare- Tusion ( C) c H t N Cal.68,94 6,71 9,65 104 CH 3CONH 1- \ 1 Base C25H29N304 435:506206 3o 0 vr68,68 6,69 9,82 MeOvf_>> >,cl Cal. 61,07 5,88 5,27

> CO- l" FumarateC27 H31 CIN2 07530,99120275.

MeOT ro 60,96 5,90 5,29 BrO Cal. 59,465,90 9,46 6H N <Me. Base C22H26BrN302444,361122 47 9,46 2 Ur. 59,255,91 9,46 H1072N* as CO-.7N Cal. 70,20 6,92 o10,68 107 C *. u Base C23H 27N3 393,470190 58 C o. Tr. 69,98 6,6610,72

_________._____.____ -.. - - I

TABLEAU I (Suite) No.. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIBE

de A -CO- n R Forme Formule brutemolécu-de ende-

Code laire fusion ment

( C) (%) % C H N

Br/ Cal. 60,00 6,04 8,40 108 Base C25H30BrN30 500,423 130 46 ecO.t t-..0, 25 130 346 OEt Tr. 59,73 6,20 8,38 e109Me., HC 23H28ClFNO 4293200 8aCal. 60,99 6,68 6,19

109 CC - 232823

kHCs l>452,943 200 58 -

MeO +2 r. 60,99 6,43 6,24 Me _ a C25H28C12N207 Cal. 54,93 5,31 5,13 11> CO- Oxalate,2/5 H20 546,61 164 76 MeO Ir.54,925,08 5,19 Cal. 66,57 6,56 6, 75 112 î*.CO_ ' Base C C N __ e112tCO- *Base 23 27CN203 414,919 131 75 --6, 66 MeOMe PTr.66,676,70 6,75 Co oo oo TABLEAU I (Suite) No. 'Poids Point No., Poids Point Rende_ ANALYSE ELEMENTAIRE

de A -CO- n R Forme Formule brutemolécu-de en-

Code laire fusion ment

( C) (%) % C H N

Cal. 69,32 6,83 7,03

113 t - 1 Base C23H27 FN203398,46297 78. -.

MeO OMe Tr. 69,34 6,75 6,94 MeO OMe Et Cal. 73,50 7,90 6,86 114 / COnBase C25H32 203 408,522145 50 EtOT r. 73,58 8,16 6,86 EtO " O-, Hcl C25H33C1N20 444,987220 82 Cal. 67,47 7,48 6,31 EtO OEt EtO QEt r. 67,28 7, 42 6,51 MeO'i Cal. 65,86 6,71 5,49 116 - Fumarate C2 3H2 510,568199 80 MeO0-i Tr. 65,98 6,99 5,53

_, _, ...

Ecn o) TABLEAU I (Suite) N|$lo.'Poids Point A E N EAA

de A-CO- n R FormeFormule brute molécu-deRen e-

Code laireusionent ( c)(%)% c N Ca. 56,86 5,60o,7

._....,. _,,_,,,,..DTD: 1] 17] Met tMeO 1 | l 3CC23H27Ci3N3203 485,833 240 73 MeOnm 2r. 56,575, 765,45 _,,... ,=,m, , ... 118 Cal.73,077,677,10 1 18.@ n xCEBase C24H30N203394,496816al.73077,677,10 Tr.72,987,697,04 11 19%CO " CV\ dl - - - _ 119n Hhlr 2 i 3449,878 1259C 5al.64,o77, 426,23

liq HC1 449,87815955 -

hydraté+ 1H20 -r MeO r. 64,437,346,25

" , .......... '..DTD: 1t20t eCOnBase C24E30N20337Cal. 72,517,697,05

120.CO / _76

Me&SMe -Base176H520 5397,499974 Me e Tr.72, 557,8569 co C0 Co Co 1:o TABLEAU I (Suite) No. PoidsPoii.t L ANALYSE ELEIETAIRE

de A-C0- n R Forme ' Formule brutemolcu-de ene-

Imenit.... -..

Code lairefusion ment

( C)() % C H N

Br Cal.-55,185,26 8,78 121H2N 1 Base C22H25BrCiN302478,81021575. 55,1 OMe car. 55,135,41 8,63

_ _, _ _,,,. ,.

124 CH

124" nBase C24H30BrN302472,41318967 - _ Tr. 60,976,49 8,94

:. . _, _ ". _ I,,.

o f\O O IN c 4-- OO OD TABLEAU I (Suite) No. Poids Point D ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point Rne

* de A-CO- n R Forme Formule brutemolécu- de emde- Code laire fusion ment ( c) (%) C H N B Cal.61,o 6,ho 8,90 H2N -. C0- 1 |

Base C24H3BrN302 |472,413 172 62

2 336

Et rr. 60,70 6,50 8,83 Cal. 56,05 5,52 8,53 1| 26| |" | 1Base C23H27BrC1N302 0492,836194 76 Tr. 56,06 5,60 8,52 -_ Ca 63,236,0310,06 127 H " CO F Base C H ClFN0 417,901 160 80

2 22 25 3 2 >417,901 160 80

CH3 Jr. 63,23 6,17 10,16 128 ci F Cal. 62,67 5,92 9,14 1CH CONH I CO- " Base C24H27C1FN302 459,937 162 50 OMe r. Oer 62,57 6,06 9,11 Co CGo Oo TABLEAU I (Suite) No. PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE

No. ende-

de A-CO- n R Forme Formule brutemolécu-demn Code laire fusion t

( C)(%) % C H N

Cal.60,13 5,92 6,10 129 / BaseC H B N O- 15 129XCO- 1 < Br Base 23H27 BrN203459,37114673 'MeOOMe Tr. 60,355,88 6,02 B Cal. 60,266,16 9,17 M H3N/\ O - "Bs r 4 ",,Base 2328 rN2 458,387180 56 OMe Pr. 60,38 6,37 9,13 Brl BrN ' -al. 57,15 5,459,09 131H2 O- Me Base C22H25BrFN302462,35320932 Me. 25 2r. 57,46 5,56 9,00 Br.Cal. 55.30 5,57 9,68 132 H2 CO- Base C20H24BrN30434,325214 35

1322 20 2 4 3 3

OMe Tr. 55,33,55 9,S3 Tr. 55,33 5,55 9,53 Co -.. TABLEAU I (Suite)

- - ____________

N. I Poids Point ANALYSE ELEMENTA4IpRE

de A -Co- n R Forme Formule brute molécu-de mende-

Code laire fusion ment i ( o) () C H N F aCl.54,o 5,4 6,77 133 /<CO- 1 Maleate C28 HBrFN307 620,461 205 85 MeCONH Co 128H31 8 Me rTr. 54,43 5,16 6,68 Me C al.69,66 7,12 7,07 134K 0-I*. < Base C23H28N202S 396,536 163 77

236 272

CH3 Tr. 69,40 7,23 6,77 1 Me Cal. 63,86 6,5 5,3_ >CO - ' Maléate C28H34N208 526,568 160 75 Me e Tr, 63,78 6,71 5,06 al. 71,47 8,87 7,25 36 OM- " Base C23H4N203 386,518 111 58 Me 7-2 __7 Me ' rr. 71,21 8,64 7,30

.. I II._..DTD: %O Co Co TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE

3ende-

de A-CO- n R Forme Formule brutemolécu-de __R Code laire fusion ment

( C)(%) % C H N

Cal.62,066,29 5,57

137 1 1,5 26312 503,127179 89 6,

0xalate C CH Oxalate 3+ 1/5 H2 Tr. 62,076,57 5,61 CHClNO Cal. 56,917,58 7, 81 "- 17H25 CiN203

_3 _ _eO_-

138 nI-CH3 HCl 175 H03 340,843220 54 -

Me rr. 56,977,52 7,91 139," Cal.66,887,25 6,50 1 3 9 Ol CH CiO- -, -H-1 139 CO-,. HCl 24 31 lN203430,96124578 CH3 tTr. 66,997,13 6,54 Cal,66,887, 25 6,50 )C O-.. HCl C24H31 UN203430,961 23072 EtFM " " EtbMe _Tr. 66,687, 36 6,54 ow -_-.- - - ax4o TABLEAU I(Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE

de A-CO- n R Forme Formule brute molécu- de ende-

Code laire fusion ment

( C) (%) % C H N

MeOs_ Cal. 65,13 7,22 6,08

1 C H C1N

141CO- 1 HCl C UN25H33CN2 4460,987198 66 Me CEt..Tr. 65,03 7,30 6,11 NO t. Cal. 64,92 6,40 9,88 142 _ 0- - aeCHN 142 O -,. .,Base C23 27 3 5 425,. 470 149 69 meO bMe Tr. 64,80 6,59 9,64 C 5H CiN O Cal. 67,13 7,50 6,27

143 CO-2, HCl 25 33CN23 447,223 220 55.. _.

MeO/--Et _+ 0,5 % H20 r. 66,94 7,61 6,22 B < "s Cal. 60,26 6,16 9,17 144 H2N 0- 2 Base C23H28BrN302 458,387 220 47 Me 1............ Tr. 60,09 6,16 9,11

_ 1, _....

%31 4% co co Co TABLEAU I (Suite) a A-CO- n ede ca-

Me OEt O-

H2 O- MeB OMe co- Meo OM It R Forme Formule brute C1 HCI Base Base C24H29c13N203

C23129N303

C23H27BrN203 Poids

molécu-

laire

499,859

395,486

*59,371 15> 5>4

".. ___.___.____.____ ^J.,1 0,1s)"Ot1

CO - -C-

148 < Cal. 66,88 7,25 6,50

\ 0 2I C24I31 N20 30,961 217 70-

e r. 66,58 7,32 6,47 r _ _ _ _ _. _ - _ 6, __.__ ___.. 7 Point de fusiox (Oc) 2_4 18>4

Rende-

ment (%) _a1. Cal. r.1 ral. ir. c rC r. al. -

ANALYSE ELEMENTAIRE

C H N

57,66 5,85 5,60

57,81 6,03 5,87

69,85 7,39 10,63

69,75 7,66 10,50

_.1 , 13 il: ' ,92 = Nc dz Cc no Co Co .... _ _. i - I _J - i J - - - - I J 6,lo

459,371

;11 NI -"O TABLEAU I (Suite) No. PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE

de A-CO- n R FormeFolrmule brutemolécu-deende-

Code lairefusiment

( C)(%) C H N

CH3Cal. 73,867,446,89 149 CO- 2 Base C253023 406,50616775 OTr.73,857,616, 98 N C aeCOal. 69,>447,421>4,73 Base C22 28N402380,47613072

H3 O-22240

OCH3 Tr. 69,687,6214,96 OC3 1COn-HC18H27C1N 2033Cal. 56,o57,967,26

3C + 8%HO0

151 F-CO- -CH 3 HCl 8 H 2 385,72724754'r.,, MenMe 2rr. 56,038,027,08 Cal. 66,127,1318,36 152N ( O- a-" ' Base C21H27N502381,36622460 2CH3r. 66, 1069818,5 3r 66,lo 6,9818,51 ro r. Co co TABLEAU I (Suite) No. Poids Point AN/LLYSE ELEMENTAIRE

No. Pod on ende-

de A-CO- n R Forme Formule brutemolgcu-de nde-

Code laire fusion ment

( C) (%) % C H N

Cal 72,10 7,15 7,65 153 1 Base C22H26N203 366,444169 43 Me OH Tr. 71,74 7, 37 7,44 Cal.63,51 6,49 6,44

154 <> O-. HHC1 C22H28ClFN203434,.927211 65 -

Me e, Tr. 63,54 6,72 6,46 _ _iCal.63,516,49 6,44 C MCo. HCl C23H28C1FN20434,927226 80 MeO1 e 232r. 63,61 6,61 6,68 Meo me f 2 Cal.50, 475,5813,38 156 2 O- " CH3 DimaléateC22H29N5010523,492190 40 _ CH3 r.50, 225,64 13,44 _ lC3 Po Co % N co Co Cc- TABLEAU I (Suite) No. Poids Point RneANALYSE ELEMENTAIRE

de A-CO- n R Forme Formule brutemolécu-de ende-

Code laire fusion ment -

(oc) (%) C H N Cal. 63,488,13 19,48 157!H2N- 00- 1BaeCHN 1572X Nt 1 Base C19 295 2 359,462199 40 _ OCH 3.Tr.63,178,1119,24 3CH3 Cal. 54,146,46 16, 62 158 CON- _\-Et Mono- C H NO 158 Nt n-Et Maleate C19H2756 421,446 240 63 CH 3T r. 53,856,1616,77 C3 al. 67,018,44 15,63 159 C0- Base C20H30 N402 358,472141 50 l _T/r. 66,878,56 15,82 OCH3 Cal. 55,127,09 17,14 160., "-CH3HCl 15H23C1N402326,823252 4o r. T54,82 6,91 17,19 o oo TABLEAU I (Suite) iNo. _ PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE

No. ende-

de A-co- n R Forme Formule brute moléeu- de en Code laire fusion ( c) (%) C H N Cl._ IN C E GiN Cal. 53,21 7,61 15,52 161 CH3. é CO- 1 -Et HCl 1625lN402 361,117 130 95

+ 9/8 H O

CH3 +/82 rr. 53,47 7,35 15,61 Cal. 57,86 6,64 7,10 162 MeoQ Co- -CH3 Oxalate C19 26N207 394,414 201 52 OMe r. 57,91 6,74 7,30 1- H I O-2 EtBase C N S 396,49 188 8 7,5 al.575 7,12 7,07 163 " o E 92 Cal. MeOMe Tr. 57,66 7,19 6,87 Cal. 62,86 6,59 6,11 164 iv n Base C24H30N20 5S 458,56 138 73 68 1 Tr.

T. 62,59 6,28 6,17

___ _______ - - - - -

w CO CO TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de A-CO- n R Forme Formule brutemolcu-de ende- ALYSE ELNTAI Code lairefusion

( C)(%) % C H N

EtSO Cal. 63,536,835,93 165.C0- 1 Base C25 32N205S472,59130 68 6r. 63,527, 035,84 ON _ CN. _ Sal.71,096,7110,36 166 0 CO,, " Base C24H27N303 405, 48140 45 MeO OMeT. Pr.70,996,8710,29 CH3 cal. 67,577,096,57 CH3..

168 MC- Base C24H30N203S426,5690 81 - -

Me e r1 r.67,527,326,33 C1 Cal. 66,736,8710,15 Base 169 H 8 C. N0 Base CH C.N 13,9351 75

H2 O-. 2328 5 6,3 1907 08

OMe j r. 66,7567 01 w ru Co ce, TABLEAU I (Suite) No. _Poids Poirt edANALYSE ELEMENTAIRE

No. Poids PointRende-

de A-CO- n R Forme Formule brutemol6cu- de ent Code laire fusion ment

( C) (%) % C H N

_, _

l2 NSO2 C E GiN 50 Cal. 55,24 6,14 8,40

O- T 2330 3 5 500,02 269 72

>1 hydrate 171 CH3C " Base C25H30N204 422,51 131 53 C +> ir.70,767,46 6, 75 Me Me 172 Me CO> HhMdrat6 '23H28C12N203 469,40 168 30 Cal. 58,85 6,44 5,97 2 MeO CO 2 r. 58,90 6,43 6,10 Cal. 66,57 6,56 6,75

173 BaeCO-, B C23 H27 CN203 414,92 91 76 - - -

MeJ' OMe.Tr. 66,74 6,58 6,73

Me0 -N -

o co co TABLEAU I (Suite) No. Poids Point ende- ANALYSE ELEMENTAIRE

de A-CO- n R Forme Formule brutemolécu- de ent-

men Code.laire fusion ment ( c) (%) % C H N Et Cal. 61,11 6,46 5,28 174 CO- 1 'Oxalate C27H34N207S 530,62 167 71 Me e Tr. 60,83 6,39 5,o4 HO Spectre de RMN (CDC13)oCppm= HO\ 9,1,m(OH);8,20,m,(CONH);7,38,m, w Base< C, H NO <et 6,82,d,(7 prot. aromatiques) CO- " Base C23 28 204 396,47 213 30 4,40,m,(Hen3t;3,96,s,3,92,s,(2 DCHL) -3,64 S,s,(NCH_2-O5); 3,32,'m OM_______ _____________ (Heni et 5);1 95,m,(8H trouanique Spectre de RMN (DMSO) Sppm=8,18, CHS0 S0,(CONH);7,58,m,(2H benzeniques) 178 2> " -CH3 B a se C18H26N205S O82,47 2 10 3,98,s et 3,82,s,(2CH_0);4,2,m, 178 CO- " - CH3 Base 18 26 2 5 382,47 210 31 H en 3o),3,24,s,(SO2CH3);3,18, OMe Oe,(H en1 et5);2,20,s,(N-CH3); Ze/__oMCO 1.8,m,(8 H tropaniques) Spectre de RMI (CDC1i))oppm=

CN entre 7 et 8,m,(CONH(7H aroma-

179 Co- H CNO4oms(H-H 179COMe " *HCl 24 28CN 3 3 441,94 238 88 iquen)3,9, s(CH 2)44m(H en 3It3,6,s,(-C98H tro);3n2ue(H OM.e / en iet 5);1,92,m,(8H tropaniques) l... a'> NO U4 o o Co

TABLEAU I

No. Poids Point RneANALYSE ELEMENTAIRE

No. Poids PointRende-

de A-CO- n R Forme Formule brute molécu- de ment...

Code laire fusion ment

(OC) ($) C H N

Cal, 64,57 6,44 9,41

CO- 1 L HC1+ C24H28 CiN3 3 446,41 260 78 -

OMe -Me CN 1 % l20 + J1 o H 0 r. 64,20 6,27 9,26 Cal. 62,96 6,51 6,68 181 co i4Ci + C22H25C1N 203 419,65 150 76 "'.z 4,47 112 + 4,47 % H20 rr. 62, 99 16,48 6,28

.- , _,

Cal. Tr. Cal. rr. N no o Co Les composés de formule (1) ont été étudiés chez l'animal de

laboratoire et ont montré une activité sur le système nerveux central (notam-

ment une action neuroleptique) et/ou sur le système digestif (notamment comme

accélérateurs de la motricité gastro-intestinale et antiémétiques).

Ainsi, les propriétés psychotropes ont été mises en évidence chez

la souris, notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apo-

morphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et Coll. dans

J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341.

Pour illustrer l'invention, on a répertorié dans le tableau II ci-après quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) par mise

en oeuvre du test précité.

TABLEAU II

L'activité sur le système digestif a, pour sa part, été mise en évidence par le test de l'évacuation gastrique chez le rat, réalisé selon le protocole suivant. On administre par voie orale, chez des rats vigil% à jeun

depuis 20 heures, les composés de formule (I) simultanément à 20 billes d'acier.

L'action sur l'évacuation gastrique des composés de formule (I) est appréciée

minutes après leur administration, par le pourcentage d'animaux dont l'esto-

mac ne contient plus aucune bille, les billes étant dénombrées par examen

radiologique.

Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau III ci-après quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) dans le

test précité.

composés,estés Antagonisme aux redressements Composés testés - à l'apomorphine (souris) Numéros de code DE 50 (mg/kg/i.p.) lo6 0,053

112 0,029

117 0,042

0,032

123 0,041

129 0,008

0,010

139 0,010

141 0,035

169 0,034

TABLEAU III

L'activité antiémétique est, quant à elle, appréciée chez le chien

figile, - jean depuis 20 heures, par le pourcentage d'animaux totalement proté-

gés pendant 30 minutes contre les vomissements induits par une injection sous-

cutanée de chlorhydrate d'apomorphine (0,1 mg/kg), par administration par voie

orale (une heure avant l'apomorphine) des composés de formule (I). Pour illus-

trer l'invention, quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I)

dans le test pr6cité sont rassemblés dans le tableau IV ci-après.

TABLEAU IV

Evacuation gastrique (rat) Composés testés Numéros de code Dose - % d'animaux dont l'estomac (mg/kg/p.o.) ne contient plus aucune bille après 90 minutes

138 2,5 50

75

100

132 0,6 25

1,3 50

75

100

147 0,3 25

0,6 63

90

Composs tests Activité antiémétique (chien) Composes testes Numéros de code Dose % d'inhibition des vomissements (mg/kg/p.o.) induits par l'apomorphine

132 0,01 100

147 0,1 100

La toxicité aiguë des composés selon l'invention a également été

étudiée chez la souris par une intrapéritonéale. Le tableau V ci-après réper-

torie, à titre d'exemples, quelques résultats obtenus.

TABLEAU V

Composés testés Toxicité (souris) Numéros de code DL 50 (mg/kg/i.p.)

106 160

112 220

117 > 400

100

123 > 4oo l

129 180

70

139 76

141 115

169 70

L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (1) dans le traitement des

troubles du psychisme et/ou du système digestif.

Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule (I) éventuellement

en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Par exemple, ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à

gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'am-

poules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par

jour).

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouveaux / -aroylamino-3 et,-hétéroaroylamino-3 nor-tropanes et granatanes, caractérises en ce qu'ils répondent à la formule générale:

A N- (I)

)n dans laquelle: - n prend les valeurs 1 ou 2; - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone;

un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone; un groupe cycloalkyl-

méthyle de 4 à 7 atomes de carbone; un groupe benzyle; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyano ou un enchaînement hér6rocycle-méthyle dans lequel le motif hétérocyclique est notamment un noyau furyle, thignyle, thiazoyle, pyridinyle ou pyrimidinyle; et - A-CO représente: un groupe pyrimidinique de structure: mR2 dans laquelle R1 représente un groupe amino ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ou 9thyle, R ne pouvant toutefois, dans ce

cas, représenter un groupe benzyle, benzyle substitué ou cyclohexyl-

méthyle quand n = 1; les groupes aromatiques de structure:

R5

/ CO- et - dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou étbyle; R4 représente un groupe alkyle de 1 à h atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyloxy de 1 à h atomes de carbone, alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, amino, Nalkylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N,Ndialkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,

alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, sulfonanmido, N,N-dialkyl-

sulfonamido de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 à h atomes de carbone ou hydroxy; m prend les valeurs 1 ou 2; et le couple (R4, R5) peut,dans le cas o R représente un groupe benzyle, benzyle substitue ou h9térocycle-méthyle, également prendre les valeurs

suivantes: (H, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone), (H, alkyl-

mercapto de 1 à 4 atomes de carbone), (aminohalogène), (N-alkylamino de 1 à h atomes de carbonehalogène), (N-alkylcarbonylamino de 2 à 4

atomes de carbonehalogène); l'ensemble (R5, n, R) ne pouvant toute-.

fois prendre la valeur (H, 1, benzyle); les groupes aromatiques de structure:

R CO- et R 0-

dans lesquelles R2, R4 et m ont la même signification que précédemment et R6 représente un groupe amino, alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, alkylamino de 1 à h atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène ou d'hydrogène;l'ensemble (R,R2, R4,R6,n) ne pouvant toutefois prendre la valeur (benzyle,CH3,CH30,CH30,1) ; un groupe aromatique de structure:

R

R / CO-

R2 dans laquelle: - R2 a la même signification que précédemment; - R8 représente un groupe amino, N-alkylamino de 1 à h atomes de carbone, N,Ndialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone ou N-alkyl N'alkylcarbonylamino dont les 249384g 4o groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone; et

- R7 représente soit un atome de chlore, auquel cas R ne peut repre-

senter que l'un quelconque des groupes suivants: m-méthylbenzyle, mchlorobenzyle, m-fluorobenzyle; soit un atome de brome, auquel cas toutefois l'ensemble (n, R, R2, R8) ne peut prendre les valeurs suivantes: (1, benzyle, CH3,), (1,benzyle, C2H5, N, (1, benzyle, CH3, CH CONH), (1, C H23, C H2), (1 2 CH2 J

CH3, NH2), (1, CH2 -C, CH, NH2), (1, CH 2_, CH3, NH2),

(1, CH2 - --CH, CH3, NH2), (1, CH2- - Et, CH3, NH2), (1, CH2 - Me, CH3, NH2), (1, CH2 -- CN, CH3, NH2), (1, CH2- -cl, CH3' NH2)' (1, C.2 B--O --r, CH3, NH2), (1, CH% F, cH 3NH2), (1, CH2?[, cH3, NH2),

(1, CH À CH3, NH2), (1, CH2. < , CH3, NH2), (1, cyclo-

hexylmêthyle, CH3, NH2); 15. un groupe aromatique de structure: RgO R90

R' 9g O -

o R9 et R' représententc un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

9 9

l'ensemble (n, R, R9, R'9) ne pouvant toutefois prendre la signification (1, benzyle, CH3, CH3); ou enfin: un groupe aromatique de structure:

R90 o-

9 -

bR2 o R2 et R9 ont la même signification que précédemment, l'ensemble (n, R, R2, R9) ne pouvant toutefois prendre la signification (1, benzyle,

CH3, CH3),

ainsi que leurs sels d'addition d'acide.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-C0 représente le groupe de structure: C Ri 1 CO N)2 o R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, et R est un

groupe choisi parmi les suivants: méthyle, éthyle, cyclohexyle, benzyle.

3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensem-

ble (n. R1, R2, R) prend l'une quelconque des significations suivantes: (2, CH3, CH3, benzyle), (2, NH2, CH3, benzyle), (1, NH2, CH3, CH3), (1, NH2, CH3, cyclo- hexyle), (1, NH2, CH3, Et), (1, CH3, CH3, cyclohexyle), (1, CH3, CH3, CH3),

(1, CH3, CH3, Et).

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de formule:

R

R R3

o R3, R4 et R5 ont la meme signification que dans la revendication 1, et R est un groupe choisi parmi les suivants: CH3, C2H5, benzyle, cyclohexyle,

o-fluorobenzyle, m-fluorobenzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, mcyanoben-

zyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-cyano-

benzyle, dichloro-3,4 benzyle.

5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R3 = CH3,

R4 = CH30, n = 1 et le couple (R5, R) prend l'une quelconque des valeurs sui-

vantes: (H, p-chlorobenzyle), (H,m-fluorobenzyle), (H, dichloro-3,4 benzyle), (H, m-méthylbenzyle), (H, p-méthylbenzyle), (H, p-bromobenzyle), (CH30, benzyle),

(H, cyclohexyle), (N02, benzyle), (NH2, benzyle), (Br, benzyle), (H, ofluoro-

benzyle), (H, p-fluorobenzyle), (CH3S02, Et), (CH3S02, benzyle), (EtS02, benzyle),

(CN, benzyle), (CH3S, benzyle), (H2NS02, benzyle), (CH3CO, benzyle), (H,mchloro-

benzyle), (EtS, benzyle), (OH, benzyle), (H,m-cyanobenzyle), (H,pcyanobenzyle),

(MeSO2, CH3).

6. Composés selon la revendication 4, caractérisésen ce que l'ensemble (n, R3, R4, R5, R) prend l'une quelconque des significations suivantes: (1, CH3, NH2, Br, benzyle), (1, Et, EtO, H, benzyle), (1, CH3, C3,, H benzyle) , (1, CH3, 0CH3, H, CH3), (1, Et, CH30, H, benzyle), (1, CH3, EtO, H, benzyle), (1, Et, CH30, CH30, benzyle), (2, Et, CH30, H benzyle), (1, Et, CH30, H, dichloro-3,4 benzyle), (2, CH3, CH30, H, benzyle), (2, CH3, CH30, H, CH3), (1, OH, CH30, H, benzyle),

(1, CH3, H, CH3S, benzyle), (2, CH3, H, CH3CO, benzyle).

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure:

R6 CO

C 2)m o R6 et m ont la même signification que dans la revendication 1 et R représente

un groupe benzyle.

8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que n = 1 et

le couple (m, R6) prend la valeur (2, CH3CONH), (2, NH2) ou (1, H).

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure: R7 R81C0

\R2

l'ensemble (n, R2, R8, R7, R) prenant l'une quelconque des significations sui-

vantes: (1, Et, CH3CONH, Br, benzyle), (1, CH3, NH2. Br, o-chlorobenzyle), (1, Et, NH2, Br, p-fluorobenzyle), (1, Et, NH2, Br, p-chlorobenzyle), (1, Et, NH2, Br, m-méthylbenzyle), (1, Et, NH2, Br, p-mgthylbenzyle), (1, Et, NH2, Br, m-chlorobenzyle), (1, CH3, NH2, Cl, m-fluorobenzyle), (1, CH3, CH3CONH, Cl,

m-fluorobenzyle), (1,, CH CH3NH, Br, benzyle), (1, CH3, NH2, Br, ofluoroben-

zyle), (1, CH3, NH2, Br, furyl-3), (1, CH3, CH3CONH, Br, m-fluorobenzyle),

(2, CH3, NH2, Br, benzyle), (1, CH3, NH2, Cl, m-méthylbenzyle).

D 20 1 0 3e 2u AC

10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de formule: RgO R9

/ 'C CO

R' O

ou R9 et R'I ont la même signification que dans la revendication 1, et R est un groupe choisi parmi les suivants: benzyle, m-méthylbenzyle, mchlorobenzyle,

p-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, dichloro-3,4 benzyle.

11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que n = 1 et l'ensemble (Rg, R'9, R) prend l'une quelconque des significations suivantes:

(CH3, CH3, m-méthylbenzyle), (CH3, CH3, m-chlorobenzyle), (CH3, CH3, pfluoro-

benzyle), (CH3, CH3, dichloro-3,4 benzyle), (Et, Et, benzyle), (CH3, CH3,

p-méthylbenzyle), (CH3, CH3, p-chlorobenzyle). -

12. Composé selon la revendication 1, caractérise en ce que n = 1,

R = CH3 et A-CO représente le groupe diméthoxy-2,4 benzoyle.

13. Médidament notamment pour le traitement des troubles du psychisme et/ou digestifs, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés

objet des revendications 1 à 12.

14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend

au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, éventuel-

lement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

15. Procédé de préparation des composés de formule (I), à l'excep-

tion de ceux pour lesquels A-CO représente un groupe diméthoxy-2,3 hydroxy-5 benzoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule:

A-COOH (II)

dans laquelle A-CO a la meme signification que dans la formule (I), à l'excep-

tion de la valeur diméthoxy-2,3 hydroxy-5 benzoyle, avec les/A-amino-3 nor-

tropanes et /A-amino-3 granatanes de formule:

H2N A (N-R

E t -R (III) H2)n dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I)

16. Procédé de préparation des composés de formule (I) , à l'exception de ceux pour lesquels R5, R6 ou 8 représentent un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomnies de carbone, et de ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière: N

R2

o R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce

qu'il consiste à condenser les composés de formule (III) définie dans la reven-

dication 15, avec les chlorures d'acide des composés de formule:

A'-COOH (II')

o A'-CO a la même signification que A-CO dans la formule (I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à RS, R6, R8 et sans pouvoir avoir la structure:

1

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la reaction de condensation est effectuée en milieu tétrahydrofurannique et en

présence de triéthylamine.

18. Procédé de préparation des composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R5, R6 ou R7 représente un atome de chlore ou le groupe nitro, de ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière: N

H2N CO

---R2

et de ceux pour lesquels R représente un groupe méthyle ou benzyle, caracté-

risé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule:

A"-CO-N. --

XH (IV)

(H2)n dans laquelle n = 1 ou 2, et A"-CO a les mêmes significations que ACO dans la formule (I) avec toutefois les restrictions précisées cidessus quant à R5, R6 et R_ et sans pouvoir avoir la structure: IV--/ -yo OR2 avec les composés de formule:

X - R' (V)

o X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy; et R' a la même signification que R dans la formule (I) sans toutefois pouvoir

représenter un groupe méthyle ou benzyle.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en-ce que la réac-

tion de condensation est réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF et en présence d'une base telle que le

carbonate de potassium ou la triéthylamine.

20. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés 'de formules:

A"-CO-NH

(IV) CH2) définie dans la revendication 18, Br

R8 - CO -H

R2 (IVa),et CH2An R t CO-H --N-H

2 (VI)

CH2)n

o R2, R8 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I).

21. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules: RE5 Ri5

OR2 0R2^CH0

danslesquelles R'r'O dans lesquelles R'2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2