SE442403B - 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner och additionssalter derav - Google Patents

Description

78131144 k°1aÜ°m@f1 t GX en metyly etyl-, nfpropyl- eller isopropyl- SIUPPa en hYÖT°XialkUlêrUpp med 2 eller 3 kolatomer, t ex en 2~hYdr0Xiety1-, 2-hydroxipropyl- eller 5~hydroxipropyl~ grupp, en acyloxialkylgrupp med totalt 4 - 20 kolatomer, vari acyldelen är en rest av en alifatisk eller en aromatisk syra, en LB-dioxolan-Z-yl-grupp eller en p-fluorfenylalifatisk grupp med formeln O -cH2cH2-< vari R betecknar en väteatom eller en metylgrupp och n be- tecknar 1 eller 2, eller en p-fluorfenylalifatisk grupp med formeln _ (CH2)m_X F vari m betecknar 1, 2 eller E, och X betecknar en rak bindning, en syre- eller svavelatom, en karbonylgrupp eller en tvàvärd grupp med formeln “s GH F I/I samt syraadditionssalter därav med farmaceutiskt användbara organiska eller oorganíska syror. 0_(CH2)n Föreningarna enligt uppfinningen kännetecknas av att de har en terapeutisk användbar psykotropisk aktivitet och en acceptabel toxicitetsnivå. De är neuroleptika med en hög grad av kataleptisk, anti-apomorfin och central depressiv verkan, som är signifikant bättre än effekten av klorpromazin och oktoklotepin Z$¥klor-10-(I4-metylpiperazino)-10,11-dihydrodi- bensq¿É§;7%iepin7, som användes som referensföreningar såsom jämförelse, En viktig egenskap hos många föreningar enligt uppfinningen är tydlig förlängd venkningstid. Detta manifeste- BNSDOCID: 7813114-1 rar sig både vid oral och parenteral administrering. I det första fallet kvarstår de erhållna effekterna vid flera far- makologisk: tester under 45 timmar eller till och med längre, under det att effekten av ovan nämnde referensföreningar för- svinner före 24 timmar efter administreringen. I det andra fallet vid användning av mycket lipofila estrar, som även faller under den allmänna formeln I, och som administreras intramuskulärt i form av lösningar i vegetabiliska oljor alst- rar dessa föreningar, när de en gang injicerats i muskeln, en depå, som absorberas mycket långsamt så att respektive effekt fortfarande kan obse veras flera veckor efter en enda admini- strering. Eftersom i dessa fall också utgångsföreningarna, aminoalkoholerna, som utgör den neuroleptiskt aktiva delen v molekylen i dessa estrar, redan har en förlängd verkan, så utgör depåbildningen därav genom intramuskular injektion av motsvarande ofila estrar ytterligare en förstärkt för- längning av deras effekter, vilket resulterar i att man er- håller föreningar med utomordentligt utdragen verkan i tiden.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan alla användas så som mycket starka antipsykotiska medel vid be- handling av schizofrena sjukdomar. När en omedelbar igång- sättning av verkningen erfordras administreras de oralt eller parenteralt/subkutant, intranuskulärt eller även intravenöst/ i enstaka doser, som ej överskrider 10 mg per dag. Zen orala administreringen sker antingen i form av tabletter eller droppar av vattenlösningar av vattenlösliga salter av före- ningarna enligt uppfinningen. För den parenterala administre- ringen användes också vattenlösningar av sådana lösliga sal- ter. Vid långvarig behandling, när fördröjd varaktighet av effekterna under långa tidsperioder önskas, kan substanser- na företrädesvis administreras intramuskulärt i form av lös- ningar av respektive baser i vegetabiliska eller syntetiska oljor. I dessa fall varar effekterna av en enda dos om 10 - 25 mg under en period av en eller flera veckor. «lysa de farmakologiska effekterna av före- inningen visas de resrektive egenskaper- c ningarna enligt upp na från flera tvoexempel av dessa substanser nedan. Först redovisas d farmakologiska metoder, son använts vid under- wwlrm~s§ Mwww 7813i¶4=1 F" sökning av dessa substanser, Den akuta toxiciteten bestämdes på honråttor i grup- per om tio djur. Dödligheten observerades under 7 dagar efter _ oral administrering. Resultaten återges nedan genom att den respektive medeldödliga dosen LDSO anges i mg/kg.

För att utvärdera den psykotropiska aktiviteten an- vändes följande metoder. 1. Katalepsin utvärderades på honråttor med den me- tod, som beskrivas av Boissier och Simon (Thêrapie 18, 125?, 1965). De djur ansågs vara kataleptiska, som under 5 sekunder förblev i ett läge med korsade tassar. De föreningar, som skulle undersökas, administrerades oralt till grupper om tio djur vardera, och katalepsin bestämdes en timme senare och därefter i halvtimmesintervall unders en period av ytterliga- re 5 timmar. Från de optimala värdena, som erhölls under experimentet, beräknades de respektive medeleffektiva doser- na EDSO. Den kataleptiska effekten följdes därefter 24 tim- mar, tills den fullständigt försvann. 2. Anti-apomorfin-effekten.bestämdes på hanràttor med metoden enligt Janssen och medarbetare (nrzneim.-Forsch. 10, 100š, 1960, ibid. 17, 844, 1967). De individuella doser- na administrerades oralt till råttgrupper om tio djur, följt - efter 4 timmar och återigen efter 24 timmar - av intravenös injektion av apomorfin i enskilda doser om 1,25 mg/kg. Tuggbe- teendet och testdjurens rörlighet (separata burar) observe- rades, och den procentuella depressionen (i jämförelse med kontroller, vars svar betraktades som 100 %) av apomorfin- tuggningen och rörelsen vid de två doseringsintervallen ut- värderadesu 5. Anti-apomorfin-effekten bestämdes även på engelska stövare (Beagle dog) med en kroppsvikt av 5 - 12 kg p med experimentell kräkningsreflex, orsakad av subkutan injek- ¿ tion av apomorfinhydroklorid i en dos av 0,51 mg/kg, löst i . en volym av 0,1 ml/kg. Fyra dagar efter det att de undersök- ta hnndarnas reaktivitet för apomorfin bekräftats (alla dju- ren kräktes) administrerades en oral dos av den förening, som skulle undersökas. hedelfrekvensen för kräkningarna och den procentuella andelen av djuren med fullständig blockad av BNSDOCI D: BN SUKIIFEÉ V' 7813114-'1 krehninge bestunies ete scizüt. Försök-be'ä¿nin§erra 5 '._¿_ gjordes 24, 43 och år timmer efter eiminilereringen av den undersökta substansen, varvid ovan nämnda apom0rïin-nydroklo- ridäoeering upprepades var§e gång. neetimning av anti-“pen L--rees px hundar e intramushulär -arm av lösningar av fšreningarna i olja ned användning av den bestimningszctod, som beskrives av Jenssen och Hieuegeers (lr2neium.~Iorscb. 9 755, 4959). Utvärderingen siešáe vid på varandra fäljanåe veckointervall. 5. Den interíererende effekten på den motoriska ko- ett kriterie pà den centrala depressiva aktivitet» hos bonmöss med den vanliga roterande stav- -teknik - (järför t ex J. Letyšovå et el., nrzneim.-Forsen. 12, 1059, fiäep). Djurens förmåga ett hålla sig kvar en minut på en axiellt roteranee horisontell stav bestämdes för grup- per om tia djur, Intervallen mellan substansdoseringen och ationsobservationen ver 15, 30, 45, ßO, den motori;:a' 90 och 120 minuter och därefter 24 och #2 och om så erfordra- des även 72 timmar, och de medelefïektivu doserna GDKO) beräk- nades för den optimala verkningeperioden för de undersökta föreningarna. 6. Den inhiberande effekten på lokomotor-aktivi- teten på möss, sàscm ett annat kriterie på den centrala depreseivu ultivíteten hos föreningarna, bestämdes med foto- -cellmetoden enligt Lews (Brit. J. Eharmacol. 8, 46, 195š). ñössen placerades i grupper om tre, och fem grupper användes för varje undersökt dosnivà. Föreningarna administrcrades oralt, och dere: effekt pà lokomotor-aktiviteten observerades efter 1 timme efter administreringen och däreïter flera gånger vid 24 timmars intervall, tills effekten försvann. Resultaten uttrycktes så som den resyešeive dos, som sänker medelkontroll- värdet med 50 N (3¿¿), och motsvarande procentuella sänkning av lokomotor-aktiviteten (kontroller = ¶OO ß).

För jimförelmens skull återges neuen först analys- resultat »noe reíerensföreningar. = 192 mv/ïg. Latalepsi, zin: toïicitet Lbïf y.) . ¿nti-apomorfin-effekt på råtta, en dos om 7813Hf-3-'l e r- 69 :ng/kg sänker apomorfin-tuggningen till 50 šá jämfört med kontrollen. hotorisš: koordination, EDâo = 8,2 Ing/kg. Lokomo- tor-aktivitet D50 = 4,8 mg/kg..

Oktolzlotepin: toxicitet, LDSO = 75 mg/kg, katalepsi, ED5O = 4,5 Ing/kg. anti-apomorfzín-effelit på råtta, en dos på 10,8 mg/kg sänker apomorfín-tuggningen till 50 S5 jämfört med kontrollen. I-íotorisk koordination, 13550 = 2,2 Ing/kg. Loko- Ltotor-aktivitet D50 = 4,1 mg/kg.

Effekterna av dessa två referensföreningar viser inte någon tendens till förlfld verkan, dvs svaren vid de alla angivna testerna försvinner före 24 timmar efter admini- streringen. Flera typiska föreningar enligt uppfinningen gav följande resultat.

S-etyl-â-fluor-'l 0- (ll-metylpiperazino )-'1 O ,'l ”| -dihydro- dibenso/b,f/tiepin, undersökt såsom maleat, förening 42550: toxicitet, LDEO = 50 mg/kg, katalepsi, EDSO = 0,88 ung/kg.

Anti-apomorfin-effekt på råtta, en dos om 2, 5 mg/kg sänker apomorfin-tuggningen samt rörelsen till '16 56 jämfört med kontrollen. Motorisk koordination, ED5O = 0,56 mg/kg. Efter 24 timmar föreligger fortfarande ataxi hos 70 “16 av djuren.

Lokomotor-alrtivitet, D50 = 0,1? Ing/kg. å-fluor-8-isopropyl-40-(4-metylpiperazino)-10,11- -dihydrodibenso/b,f/tiepin, undersökt såsom maleat, förening 10661: toxicitet, I-DEO = 5? Ing/kg, katalepsi, EDEO = 2,0 Ing/kg.

I detta test admínistrerades föreningen i doser från 0,5 - 50 Ing/kg.. Vid högre doser varade katalepsin efter 24- timmar hos LI-O 55 av djuren. ånti-apomorfin-effekten på råtta, en dos om 2,5 mg/kg sänker apomorfin-txiggningen samt rörelse till 'H ía jämfört med kontrollen. Efter 24 timmar är tuggningen fort- farande sänkt till 90 íá, under det att rörelsen inte längre påverkas. I-íotcrisk koordination, ED 0 = 0,? mg/kg/maximum - effekt sker 2 timmar efter administreringen. I detta test adninistrerades föreningen i dosniväer från 0,25 till 2,5 ang/kg. Vid högre doser varade ataxin 24 timmar efter admini- streringen hos 60 '23 av djuren, och efter 56 timmar varade den fortfarande hos 20 'í-á av de undersökta djuren. Lokomotor- -alctivitet, D50 = 0,41 Ing/kg. En dos om 'l mg/izg upprätthål- BNSDOCID: .'..:j-.1.w fp 7813114-1 \'1 luhonotor-aktivitet efter ii tinnar av 2% Q, EU Q och efter 48 tinnar av 70 ß ¿" Gi LJ (7 (1 \\ U' Wu *x d. p.

(D "J [_J- Ü f- ,.t. aj 6' t: U: O: FT' f 'v S'- (1) Q F. z » w O, /'\ *i p . rf' <1: l fïrefiing 10652: detta till e coser varade katalepsin hos GO ß av djuren. ¿nti-apcmor- os av ë,0 mg/kg örelsen till fiš Q jimfört med =tive E?-procentsnivån. Anti-epo- wå hund, en oral dos om 1 mg/hg sänker mycket effektivt apomeríin-kräxningen under 24 timmar efter adniri- streringen, varvid si-¶nin5en av Kräïningsfrekvensen fortfa- ;:nde ir statistiskt signifikant efter 43 timmar. hnti-apo- morfin-effekten försvinner före den femte degen efter adminíetrerixgen. Den procentuella andelen av djuren med fulletändig blockad av apømorfin-kräkningar är statistiskt signifikant under en period av 24 timmar efter administre- ringen. ketorisk koora'nation, EDEO = 1 Z ng/kg (meximumcffekt sker 2 timmar efter edmieistreringen). detta test administre- redes färeL'ngen i dosnixàer från 0,1 till 7,0 mg/kg. Vid hög- ataxin efter 24 timmar efter administreringen re doser varf* ÉO 5 av djuren. Lekomotor-aktiviteten, LSÜ = 0,97 mg/kg.

En cos om 1,0 mg hg upprätthåller en sänkt lokomotor-a¿tivi- tet efter 12 timmar vid 55 ß, efter 24 tinnar sker ytterli- gare sïirning till ÉÉ ß och efter 43 timmar är lokomotor- uíört meà rontrol- tiviteten iortfaranie sänkt till 72 ß jï len. ft des r 2,0 ng/kg upprätthåller en sänkt lokomotor- -eïtititet efter 12 titwar vid 9 b, efter 24 timmar vid 20 ß och efter 43 timmar fortfarande vid 54 Q jämfört med kontrol- len. re :emma sätt upprätthåller en dos cm 4,0 mg/kg en sänkt lnkouotor-aktivitet efter 24 timmar vid 10 W och efter 48 timmer vid ”“ »rocentenivån 'ämfört med kontrollen. 1O-¿fL-(2-Qekancyloxietyl)-piperazinQ7-š-fluor-5-iso- 7813ï14-'š 8 ,_. propyl-'lO,11-dihydrodiben. /b,f/-tiepin, förening 13707, administrerad i en I-šiglyol-lösning, innehållande 25 mg av basen per milliliter lösning: anti-apomorfin-effekt på råt- ta, en intramushllär dos om 25 mg/kg undertrycker signifi- kant apomorfá-ntuggningen samt rörelsen till den sjunde da- gen efter administreringen. På den nionde dagen är fortfa- rande den sänl-:ande effekten på rörligheten signifikant, och denna verkan försvinner inte före den trettonde dagen. När det gäller anti-apomorfin-effekten på hund, resulterar en intramuskulär- injektion av en enda dos om 5 mg/š-g i fullstän- dig blockering av apomorfin-krälcningarna, som, *hos de flesta djuren i testgruppen, varar under en period om fyra veckor.

Hos 20 *ZS av de behandlade djuren observerades denna blockad även sex veckor efter administreringen.

S-etoxi-š-fluor-'l 0- (l-l-metylp iperazino ) -1 0 , 1 1 -dihydro- dibenso/mf/tiepin, undersökt såsom maleat, förening 12554: toxicitet, ID5O = 91 Ing/kg. Katalepsi, EDSO = 2,0 mg/kg. Anti- -apomorfin-efffekt på råtta, en dos om 5 Ing/kg sänker apomor- fin-tuggningen till 72 75 och rörelsen till 75 76 jämfört med kontrollen., Hotorisk koordination, Ellšo = 0,56 mg/kg. Efter högre doser kvarstår ataifin fortfarande efter 24 timmar hos 50 78 av djuren. Lokomotor-aktivitet, D50 = 0,29 mg/kg. Vid administrering av högre doser (0,8 och 1,6 mg/kg) är effekten fortfa/rande signifikant 24- timmar efter administreringen. š-fluor-S-hydroxi-fl O- (AL-metylpiperazino )-1 0 , 1 1 -di- hydro-dibenso/b,f/tiepin, undersökt såsom maleat, förening 12594: katalepsi, EDBO = 5,4 mg/kg. Vid högre doser varar katalepsin hos 20 í-ö av djuren längre än 24 timmar efter admínistreringen. Motorisk koordination, ED O = 0,72 mg/kg. 8-1 etyltio/ -š-fluor-'I O-/4-metylpiperazino/-1 0 , 1 1 - -dihydrodibenso/b,f/tiepin, undersökt såsom maleat, förening 12529: toxicitet, .LD50 = 67 mg/kg- Katalepsi, ED5O = 5,4 mg/ kg. Vid högre doser varar katalepsin efter 24 timmar hos 40 9á av djuren. Anti-apomorfin-effekt på råtta, en dos om 10 mg/kg sänker apomorfin-tuggningen till 11 “25 och rörelsen till 19 Sá jämfört med kontrollen. Píotorisk koordination, 132050 = 0,68 mg/kg. Vid högre doser kvarstår atazin efter 24 timmar hos BNSDOCID 7813114-1 9 Ü” “X 'vi vif-*wmflwx ~r-...-:*- ' -" <- * _ f- "w -- _ ,o ß ut iJn.-“. o- antiviteten, D50 _ o,pL mg/kg, Lfter aarinictrering = “" ,re coser (0,3 och 1,6 m kg , kvarstår foraifirnnde en rf: 4.: _ ._<. _ if-r uiflisflf. c-ncetyl-3~ïluo:~1U-¿f%_(2-hyäroxietyl)oiper¿zino7_ ~1Q,11-dihydrodibenso/b,f/tiepin, undersökt som bisfivdte- naleat), íörening fiš4CC: katalepsi, 5350 = 1,45 ng/kg. Motor ris; koordination, Ehšo = 0,4 mg/kg. Vid högre doser varar etaxin hos jü L av dgdren längre än 24 tinnar. närma föreningar enligt uppfinningen har också an- liningsvärda antimikrobiella effekter vid in~vitro standard- tester. speciellt typisk är deras inhiberande aktivitet mot Lycobacteriun tuberculosis Hš?Rv. Följande minsta inhiberande koncentrationer i mikrogram per milliliter har erhållits för :öreningarna med nedanstående serienummer: WQEEO, 1,5; 12354, _ /ÖT »Q 'I vri, I:./:_,, ,-, ,q_ 1 åsl., '3, 25. Bland dessa föreningar är före- ning 1S#7ü, dvs E-íluor-8-isopropyl-10-piperazino-19,11-dihydro- cibenso/b,ï/tiepin, undersökt såsom naleathemihydrat, speciellt intressant när det gäller den antimikrobiella aktiviteten. iande minsta inníberande koncentrationer i mikrogram/milli- u liter ernölls för nedanstående mikroorganismer: ótreptococcus h' beta-haenolyticus 6,2 , ótreptococcus ïaecalis 6,25, Staphylo- coccus pyogenes aureus C,25, Escherichia coli 6,25, Proteus vulcaris 25, nycobacterium tuberculosis 6,r5, óaccnaromyces e gaetoríanu' 1¿,E, Qrichophyton mentagrophyt s fi2,5, Candide °obiellt spektrum.

Så~om nämnts ovan avser föreliggande uppfinning även aáditionssalter av föreningarna med den allmänna formeln I med Iarmaceutiskt användbara oorganiska eller organiska syror.

Vid oral administrering är jämförelsevis låg vattenlöslíghet nos salterna inte någon nackdel. Föredragna salter i detta avseende är maleaterna. För framställning av vattenlösningar för parenteral administrering är motsvarande metansulfonater, som är lättlösliga i vatten, fördelaktiga. När salterna är svårlösliga i vatten kan de respektive baserna administreras, nligen i form av lösningar därav i oljor. _. . .....__.~.__.._.._....,_...__.- _ . _i_.._. _...__.- ENSJfIÛl-(ÉIÄ -z/SL -I-L-Wll* v! 7813174-1 10 Vid syntes av föreningarna enligt nppfinningen användes principiellt följande framställningssätt. a) Det vanligaste förfarandet för framställning; av föreningarna med formeln I är att utsätta klorderivaten med den allmänna formeln II (II) vari Rq har samma betydelse som i formeln I med undantag av att Rfl ej kan beteckna en hydroxyl- eller en aminogrupp, för substitutionsreaktion med piperazínderivat med den allmänna formeln III HH m2 (III) \....._/ vari R2 har samma betydelse som i formeln I.

Henna snbstitutionsreaktion kan utföras med olika förfaranden. Ett mycket fördelaktigt förfarande består såle- des i att omsätta kloriderna II med ett minst 100~procentigt överskott av piperazinerna III i kokande kloroform. Piperazi- nen III tälz-ínstgör även såsom kondensationsmedel. 'aven möjligt att omsätta utan ett lösningsmedel, varvid reaktionen utföres genom värmning av en blandning av kloriden II med ett åtminstone 100+procentigt överskott av piperazinen III vid 80 - 120°C. Substitutionsreaktionen kan även utföras med an- vändning av ekvimolära mängder av kloriden II och piperazinen III. I sådana fall bör man emellertid använda ett lämpligt kon- densationsmedel, t ex trietylamin, pyridin eller ett alkaline- tallkarbonat. Själva reaktionen kan därefter utföras i inerta lösningsmedel, t ex i bensen, dinetylformamid eller liknande.

Utgängskloridrna II är nya föreningar, som ännu inte beskri- BNsDocm: w 7813114-1 'vits i litteraturen. Lämpliga förfaranden för framställning därav återges i exemplen. Aven en del av piperazinderivaten III har ännu ej beskrivits i litteraturen, och framställ- ningen därav beskrivas också i exemplen. b) föreningarna med formeln l kan även framställas genom reduktion av motsvarande 10,fi1~omättade föreningar, dvs enaminerna med den allmänna formeln IV (IV) vari R1 har samma betydelse som i formeln I med undantag av lätt reducerbara grupper, isynnerhet nitro~ och acylgruppen, och R2 har samma betydelse som i formeln I med undantag av den jämförelsevis lätt reducerbara p-fluorbensoylalkylgruppen.

Reduktionen av enaminerna IV till dihydroföreningarna I kan ske med användning av olika medel, t ex zink i ättiksyra, di- boran, alstrad in situ genom omsättning av natriumborhydrid med ättiksyra i tetrahydrofuran eller liknande. Utgångsen~ aminerna IV är nya föreningar, som ännu inte beskrivits i litteraturen. Ett möjligt sätt att framställa dessa återges i ett exempel. c) En del av föreningarna med formeln I kan fram- ställas genom reduktion av motsvarande amider med den allmän- na formeln Y (V) BNSDOCID: 78133144! '12 *vari R/l har samma betydelse som i formeln I med undantag av reducerbara grupper, t ex en nitro-, cyano-, aminokarbonyl- och acylgrupp, och H5 betecknar en grupp, som är en GHz-grupp kortare än R* i .formeln I med undantag av reducerbara grupper t ex en acyloxialkyl- och p-fluorbensoylalkylgrupp, Detta för- farande är följaktligen användbart för framställning av de föreningar med formeln I, vari substituelten R2 innehåller en metylenbindning., som binder den till ltväveatomen i piperazin- gruppen naturligtvis med samtidig begränsning till substitution av grupper, som inte innehåller reducerbara delar. Reduktionen av amíden V erfordrar nämligen användning av starka reduceran- de medel, företrädesvis komplexa metallhydrider såsom litium- aluminiumhydrid ell er natriumdihydro-'b i s (få-met ozcietoxi ) alumi- nat. Redukticnen utföres antingexzi dietyleter eller andra eterlösningsmedel (tetrahydrofuran, dietylenglykol-dimetyleter) eller i aromatiska kolväten (bensen, toluen, xylener). Förut- satt att en amid V med Rj = COOCEHS användes såsom utgångs- förening ger reduktionen med användning av hydridmedlen di- rekt respektive metylanalog, dvs föreningen I vari R2 = GH,.

Utgångsamiderna med formeln V är nya föreningar, som ännu ej beskrivits i litteraturen. Förfaranden för framställning där- av framgår neclm av flera exempel. d) Ytterligare ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I är begränsat till de fall, där R2 = H, dvs till sekundära amíner. Dessa erhålles allmänt genom hydrolys av amiderna med formeln V, vari Ra har samma bety- delse som i formeln I med undantag av lätt reducerbma grup- per., t ex en cyanogrupp och en aminolcarbonylgrupp. hest för- dëaktiga för användning såsom utgångsamider är karbamaterna med den allmänna formeln VI BNSDOCID: 7813114-1 15 F 1 vari E har samma betydelse som i formeln l med undantag an- . _ in _ N _ _ n . "_ ligt ovan, ocn n betecïnar en lagre alfiylgrupp, foretraoes- vis en etylgrupp, ïarbameterna med formeln VI är återigen nya föreningar, och ett sätt att framställa den återges i ett exempel. Hydrolysen därav kan i princip utföras antingen med ' * av sura eller alkaliska medeli I föreliggande fall áljes alkalisk hydrclys på grund av att tíndningen i skelet- 1 tet mellan kolaton nummer tio och rioerezinkvëvet I är insta- JH.. v. bil. Ganska starka betingelser erfordras för denna hydrolys eftersom användning av utspädda etanollösningar av alkalime- tallnydroxider, isynnerhet kaliumhydroxid, antingen inte alls leder till slutprodukten eller medför att reaktionen sker med otillräcklig hastighet. Det är därför nödvändigt att använda högkokande alkoholer av typ dietylenglykol och trietylengly~ kol såsom lösningsmedel eller att använda etanolhaltiga kaliumhydroxidlösningar med hög koncentration (ca 50 %). Beak- tionsblandningen antar därvid avsevärt högre temperaturer jäm- fört med etanolens kokpunkt, och reaktionen sker snabbt och nästan kve titativt. e) Ett tämligen allmänt sätt för framställning av föreningar med formeln I är alkyleringen av dekekundäre ami- nerna med den allmänna formeln VII (VII) vari Rq har samma betydelse som 1 formeln i med undantag av lätt alkylerbare grupper såsom en fri amino- och en hydroxyl- grupp. De sekundära aminerna VII är nya föreningar och kan erhållas med förfarandet d) ovan. De faller även inom ramen för föreliggande uppfinning, och framställningen därav demonstreras i ett av exemplen. Vid alkyleringen av de se- - -._........._....,....._._........._ ___.- . .__......,~......_.....-_....-.-~_.~..-.».-- _ . » - BNSDOC|DI fïålšl 1 iš-sl 14 kundära aminerna VII användes reaktiva estrar av alkoholer med den allmänna formeln VIII :za-on (VIII) vari 32 har samma betydelse som i formeln I med undantag av en väteatom, såsom alkyleringsmedel. äàsom reaktiva estrar användes lämpligen motsvarande klorider, bromider, Jodider, alkansulfonat eller arensulfonat. Alkyleringsreaktionerna ut- föres genom värmning av ekvimolära blandningar av aminerna VII och de reaktiva estrarna av alkoholerna VIII i lösnings- medel av etanol, 1-butanol, dimetylformamíd och liknande i närvaro av upp till ett 100-procentigt överskott av ett vat- tenfritt alkalimetallkarbonat, företrädesvis kaliumkarbonat. f) Estrar med den allmänna formeln I, vari R2 be- tecknar en aoyloxialkylgrupp, framställes genom förestring av aminoalkoholerna med den allmänna formeln IX (IX) vari '1 har samma betydelse som i formeln I med undantag av lätt acylerbara grupper, t ex en amino- och en hydroxylgrupp, och A beïecknar en mättad, rak eller grenad kolvätegrupp med 2 - 5 kolatomer, Dessa aminoalkoholer är nya föreningar, som faller inom uppfinníngens ram, och som sådana beskrivas de i nedanstående exempel. Lämpliga acylerande (eller förestran- _de) medel är karboxylsyror med den allmänna formeln X 35-0001: (x) vari H5 betecknar en väteatom eller en alifatisk eller en aro- BNSDOCID: 7813114-1 natisk kolvitegrupp med 1 ~ 4? koletomer, eller reaktiva derivat dä"av såsom estrar, halogenider eller anhydrider.

Kär fria syror användes förestringen bäst i ett kokande arometiskt kolvite, förezraåesvis i bensen, toluen eller xylener under sur hetalys, dvs i närvaro av en liten mängá p~toluensulïonsyra, unaer kontinuerlig eliminering av reak- tionsvettnet gener destillation i fors av en azeotropisk bland- ning med respektive använt aromatisït holväte. Förutsatt att estrar av syrorna med formeln X användes sker reaktionen så- som en transeeterfiering. Estrar av de lägre alkoholerna, t ex av metanol eller etanol användes företrädesvis, och reaktionen utföres under alkalisk hatalys, företrädesvis i närvaro av respektive na riumalkoholat. Transesterïieringarna sker även lämpligen i ett aromatiskt kolväte, och den metanol eller eta- nol, som bildas under reaktionen, destilleras kontinuerligt av tillsammans med det föreliggande destillerazde kolvätet.

När halogenieer av syrorna I, företrädesvis syraklorider an- vändes, användes det respektive acylerande medlet antingen i ekvivalent mängd eller endast med ett litet överskott, och reaktionerna utföres i kokande inerta lösningsmedel, företrä- desvis i äoroform eller bensen. Hydriderna av lägre karboxyl- syror X användes i överskott, och reaktionen utföres därefter uten ett lösningsmedel vid temperaturer mellan 80 och 15000. sven in situ bildade sammansatta anhydrider kan användas. en- hydriderna av högre karboxylsyror är inte speciellt lämpliga för acyleringen på grund av deras jämförelsevis låga reakti~ vitet. g) Ett speciellt förfarande måste användas för fram- ställning av de föreningar med formeln I, vari šq = OH. Lämp- liga utgëngsföreningar är etrar med den allmänna formeln Xï F11 L. w/J/ _.. _-. ..._........,,,.....---_~.----._. _ -w-...m eNsDoc|o Tíšïšlllšeí 16 vari H6 betecknar en lägre alkyl eller en bensylgrupp, och H2 har samma betydelse son i formeln I med undantag av i substituenter, som spaltas under de-alkyleringsreaktioner_ Cmvandlingen av etrarna XI till de önskade före- ¿ ningarna I, vari H1 = OH, utföres nämligen genom dealkyle- 1 ring. Förutsatt att 35 är en metyl- eller allmänt en lägre alkylgrupp, utföres dealkyleringen lämpligen med användning av bortribromid i diklormetan eller kloroform. Den först bil- dade intermediära föreningen utsättes därefter för alkalisk hydrolys för avlägsning av borhaltiga grupper, och produkter- na isoleras som respektive amfotär substans. Denna slags reak- tionsprodukt hänger samman med den samtidiga närvaron av ba- siska aninodelar i piperazin-strukturen nära fenolhydroxy - gruppen. När R betecknar en bensylgrupp, kan elimineringen därav lämpligen även utföras genom reduktion i ett alkaliskt medium, t ex med användning av natriummetall i 1-butanol. När dessa fall betraktas i sin helhet kan emellertid inte mycket sura dealkylerande medel och stanka reaktionsbetingelser så- som t ex kokning med bromvätesyra, värmning med saltsyra i ett slutet rör eller behandling med jodvätesyra, aluminium- klorid eller pyridínhydroklorid användas för dealkyleringen, eftersom dessa medels starka verkan ger en icke önskvärd ned- brytning genom spaltning av piperazin-delen i molekylen från det tricykliska skelettet. h) Ett annat speciellt sätt måste användas för fram- ställning av de föreningar med .formeln I, vari li' = ma. Lämp- liga utgångsföreningar i detta fall är nitroföreningarna med den allmänna formeln XII \ s” f Û* e N02 N “Hag (in) \=../ “ BNSDOCI D: 7813114-1 fl? _ _2 _ . _ . ,. , _ vari R har samma oeuyuelse som 1 zorneln I mao uncaitag av lätt reducerbara grupper såsom t ex en p-fluorbensoylalkyl- grupp. Dmvandlingen av nitroföreningarna LII till de före- ningar med formeln l, vari Rq = NH2, utföres nämligen genom reduktion, antingen med katalytisn hydrering (företrädesvis med användning av šaney-nickel under milda reaktionsbetingel- ser) eller med anvlndning av andra kemiska reducerande medel såsom t ex zink eller åärn 1 närvaro av syror eller hydrazin C unáer katalys med järn llI)klorid såsom beskrives i ett av exemplen, Utgångsnitroföreningarna XII är också en del av före- liggande uppfinning och ett framställningssätt där för beskri- ves i ett exempel.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas även addi- tionssalter av föreningarna med formeln I samt förfaranden för framställning därav. Salterna framställdes genom neutralise- ring av baserna med lämpliga organiskaeâler oorganiska syror i lämpliga lösningsmedel, företrädesvis i etanol eller i en etanol-eterblandning. De resulterande salterne är i regel lätt kristalliserbara substanser som är lämpligare än de respektive baserna för utföríng av farmakologiska undersök- ning" och för framställning av farmaoeutiska doseringsfor- mer» ïtterligare egenskaper hos föreliggande uppfinning framgår av följande exempel, som endast illustrerar och inte begränsar uppfinningen.

Eïemne;;:L_ 5-fluor-8-isopropyl~iO-(Å-metylpiperazino)-10,11-díhydrodi- benso(b,f}tiepin.

En blandning av 3,9 3 10-klor-É-fluor-B-isopropyl- -40,14-dihydroiibenso(b,ï)tiepin, 3 ml kloroforn och 6,0 g 4-metylpiperazin àterloppskokades 5 timmar. Efter kokning spä- des med 100 ml bensen, och lösningen tvättas flera gånger med vatten. Den skakas därefter med överskott av 2-procentig sva- velsyra. Det separerade sulfatet av produkten filtreras och sättas till det sura vattenskiktet från filtratet, och sus- pensionen göres alkalisk med vattenhaltig ammoniak och basen extrahercs med bensen. Extraktet bearbetas genom torkning-med kaliunkarbonet och ind notes, varvid 4,3 g (70 ß) av en oljig . “__ ....._.........._-.._..-......~-..__.~......._.._. , BNSDOCID' _4424oaB _ | > 7813¶14=¶ .Ä (13 r bas enhålles. Len neutraliseras med maleinsyra i etanol, och tillsats av eter ger det kristallina maleatet med en smält- punkt av 174 - 1?6°C.

Den erforderliga utgångsföreningen 10-klor-5-íluor- -8-isopropyl-10,11-dihydrodibenso(b,í)tiepin är en ny före- ning, som inte beskrivits tidigare i litteraturen. Den kan erhållas med följande syntesförfarande utgående ifrån den kända 2~brom-4-fluorfenylättiksyran Gi. Rajšner et al., Collect.

Czech. Chem. Commun. 42, 3079, 1977): en blandning av 120 ml dimetylformamid, 66 g 2-brom- ~4-íluor-ïenylättiksyra, 45,5 g 4-isopropyltioienol (V. Valenta et al,, Collect. Czech. Chem. Commun. 59, 783, 1974) och 6,0 g kopparpulver värmes till 10000 och behandlas vid denna tempe- ; ratur med 78 g vattenfritt kaliumkarbonat, tillsatt i portio- ner under omrörningc Blandningen återloppskokas därefter 5,5 É timmar (badtemperatur 175 - 180°C), Efter en partiell kylning spädes blandningen med 550 ml vatten, och viltratet surgöres med saltsyrac Den erhållna 4-fluor-2-(4-isopropylfenyltio)- -ïenylättiksyran separeras i form av en olja, som isoleras genom extraktion med bensen. Bearbetning av extraktet ger en återstod, som löses i en blandning av 50 ml cyklohexan och 200 ml petroleumeter. Sedan denna lösning fått stå och sval- na erhålles 36,2 g (45 É) ren produkt med en smältpunkt av 115 - 14s°c.

Polyfosforsyra framställes från 50 ml 85-procentig fosíorsyra och 45 g fosforpentoxid. Vid 15000 tillsättes 8,5 g #-fluor-2-(4-isopropylfenyltio)-íenylättiksyra, och blandningen omröres 1 time vid samma temperatur. Efter ky - ning upplöses den i 500 ml iskallt vatten, och produkten extraheras med.bensen, Extraktet tväas med en 5-procentig natriumhydroxidlösning och vatten, den torkas och indunstas.

Den sakta stelnande återstoden renas genom kristallisation ur 15 ml etanol» E-fluor-8-isopropyldibenso(b,f)tiepin-10- (11H)-on erhålles med ett utbyte av 5,9 g (74 ß) och smälter ,_ 1 rent tillstànd vid 76 _ 78°c.

En lösning av 5,4 g av ovan nämnda keton i 50 ml etanol (lösningen framställdes under värmning och kyldos där- BNSDOCID: 7813114-1 f* 311' 1.1::bo1=11;;=-í - ~ ~ .i O :I 21 F, efter) omräres och behandla: m=ä i,J 5 s fl-ra portioLer. Blandn ugen aterlopp J- ianszas i vakuum. Ltersocden späda; med vatten, och ter och i 'M-J. -rodukten ex: ahera: med bonsen. Bearbetning av extraloct ger E 5,9 g (99 h) av :ristallin E-fluor~1Û-kyåroxi-8~isoprcyJl~ x~¿âš;drcáibenso(b,f)tiepin, so“ iriz' Iliserar från »_ Å _ -_ ~ W.. ,;= . flqø» cyllznoxan och sualver »lo 110 - 1.l_LW ^“|,5. \». \> ._ .JJ Lfiu.. "àfi 3 ;v ovan nämna; alkohol uné^r S llgutor moi en lös- ning av 7,2 ml “ '"-ï-^ " 10 Ll be;s@;. 3landnin"en äte:~ l~;*>p::l:cl:a.<: ull-im"- '1 *Gimme och i11<í“-.1;1st;:f_. i va . blandas med något petroleumeter och ílltreras. ¶í,i 5 (?O Q) üO-klor~§-fluor-3~isop3opyl~40,11-dihyurodíbenso(b,ï)tiepin med en Exempsl 2 É-íluor-'IO-(lä--fß- -àihydroiibonsofib,ï)fiiepin. ~ in blandning av 41,2 5 10-klor-3~fluor-3~isopropï ~ / lvfrlrctïfš.etjgl-piperazirzo ) -G-isoprc-p;;l~-'^a G , 'l .- -'IO,'“|'I-zíihgfdrscliïzansofoflfitiepin (ex regel 1), 10,0 g '1-(2- - y¿roxie:yl)yiperuzin och 48 ml kloroíarm áterloppskokas 5 tirmar; Efüer spëdning med 100 ml kloroíoru tvättas bland- nin en med vatten och hloroformlösningen skakas med överskott 5 svavelajraa Lloruíormsk;3tet separoras, och vatten» skilbefi kombineras med det sopareraäe oljigc sulíatet. Denna blandning göres alkulist med vattenhaltig ammonia¿. Den sepa- reraüe basen extrahera: med eteru Bearbetning av extraktet ger 12,4 g (85 Q) av aen oljign basen, som neutraliseras mel maleínsyra í etanol” Tillsats av eter“separerar det kristal~ lina cinaleatetß som Pviæïallísoraæ från en blandning av 96 ß etanol och ene? sàso; ett lemihyàrat, som smälter vid 93 - ffofxffls. äëgpoel 1 š~íluor-üG1¿”#~(§~hydroxipropyl)pipera:ino ~¿-isopropyl- -10,11-¿ihydrodibenso(b,f)tiepin.

En blandning av 4,0 5 ¶O~klor~I- 1or~S~isopro3yl- oenso(b,f}ticpin (exemgel ¶), 4,0 ¿ 4-(j~ -70,11-iihydroí ~hydroxipropjlIpipora:in (3, ¿arísza et al., luta àolon. Ehar;.

BNsDomo: 7 å i! få 1 1 4 ==1 20 f". 22, 477, 1965) och 7 nl kloroform återloppskokas 5 timmar och bearbetas därefter såsom i föregående fall. han erhåller 4,4 g (T6 %) av en oljig bas, som omvandlas till det kristallina di~ maleatet, smp.: 106 ~ 108°C (etanol)ß Exemgel_§ 3-fluor~8-isogropyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenso(b,f)- tiepinb En blandning av 5,07 g 10-klor-5«íluor-8-isopropyl- -10,11-dihydrodibenso(b,í)tiepin (exempel 1), 10 g vattenfri piperazin och 20 ml kloroïorm återloppskokas 6 timmar. Kloro- formen indunstas därefter under sänkt tr¿yck, och återstoden löses i 100 ml bensen, och lösningen tvättas grundligt flera gånger med vatten. Den skakas därefter med 100 ml 5M~HCl.

Bensenskiktet separeras, och vattenskiktet förenas med den separerade oljiga hydrokloriden och göres alkalisk med vat- tenhaltig ammoniak. Basenisoleras genom extraktion med ben- sen. Bearbetning av extraktet ger 2,14 g (60 %) kristallin bas med en smältpunkt av 122 - 124°C (cyklohexan). Neutrali~ sering med maleinsyra i 95-procentig etanol och en tillsats av eter ger det kristallina naleatet, som kristalliserar från en blandning av 95-prooentig etanol och eter såsom ett hemihydrat med en snältpunkt av 16200.

Exennel 2 10-(4-etylpiperazino)-5-fluor-8~isopropyl~10,11-dihydrodí- benso(b,f)tiepin, - ' En blandning av 5,07 g 10-klor-5-fluor-8-isopropyl- -10,11-dihydrodibenso(b,ï)tiepin (exempel 1), 5,0 g 1-ety;- piperazin (T.ö. Moore et al., J. Chen. Soc. 1929, 59) och 8 ml kloroform återloppskokas 5 timmar, Därefter bearbetas såsom i exempel 1. Han erhåller 5,08 g (80 3) av en oljig bas, som neutraliseras med maleinsyra i etanol, varvid naleatet erhålles. Cmkristallisation ur etanol ger den rena substan- sen, som smälter vid 201 - 205000 Exempel 6 š-fluor-8-isopropyl-10-(4-isopropylpiperazino)-10,11-dihydro~ dibenso(b,f)tiepin.

En blandning av 5,07 g 10-klor-Z-fluor~S-isopropyl- -10,11~díhydrodibenso(b,ï)tiepin (exempel 1), 5,5 5 1-isopro~ BNSDOCID: 7815114-1 21 r pylpiperazin (¿.B. Sen och K. àhanker, J. Frakt. Chem. ZG2, 10, 1965) och 10 ml kloroform àterloppskokes 5 timmer, och bearbetas därefter på samma sätt som i de ovanstående exemp- len. ían erhåller 3,0 C (75 Ä) av en oljig bas, som ger ett krístallint naleat med en smältpu.kt av 196 - 19700 (etanol).

Exempel 2 3-fluor-1G¿¿Üë~(4-fluorbensyl)piporazi:o"¥C-isopropyl-10,11- ~dihycrodibenso(b,5)tíepin.

En blandning av 2,5 g 10-klor~3-fluor-8-isoprogyl- ~1G,11~dihydrodibenso(b,i)tiepin (exempel 1), 5,2 5 1~(4~fluor- bens;1)~piperazin och 7 ml kloroform återloppskokas 3 timmar.

Eiter spädning med kloroform tvättas lösningen med vatten, torkas med kaliumharbonat och indunstes. Lterstoden hromato- på en kolonn med 150 g aluminiumozid (aktivitet II). med kloroíorm ger 5,1 g (82 w) av en homogen oljig såsom de ovanstående exemplen, ger ett kristallint med en smältpunht av 175°C (aceton).

Den erforderliga 1-(4-ïluorbensyl)~piperazinen har ännu inte beskrivits i litteraturen. Den erhålles från den kända 4-fluor-bensy_-bromiden (G.A. Oláh et al., J. Crg. omm. 22, 379, 1957) pà följande säte; en omrörd lösning av 54,6 g 1-(etoxikarbonyl)- ml Cíklormetan behandlas droppvis med en lös- graïeras Eluering bes, som dimaloat -piperazin i 5 ning av 56,3 g 4~fluorbeneyl-bromid i ytterligare 50 ml di~ klormet H. Reaktionen är exotermisk, och blandningen värme: spontant till kokning under àterloppskylning. Blandningen âterloppskyles under 1 timme, en del av diklormetanen destil- leras av, och àterstoàen behandlas med 50 ml petroleumeter. 51 g (77 A) av 1-(etoxikarbonyl)-4-(4-fluorbensyl)-piperazin- -hydrcbroníü separeras ned en smältpunkt av 20? - 20800 (ace- ton). Behandling med vattenhaltig ammoniak frigör basen, som isoleras genom extraktion med bensen och renas genom destil- letion, kokpu/mkt 1ä#°C/2,5 torr.

Ln blandning av 61 g av den föregående basen, 70 3 kaliumhydroxid och 75 ml etanol omröres och àterloppskokas ”vlníng späàes -..J på ett bad med en temperatur av 12000. Efter med 50 ml vatten och extraheras med bensen. Upparbetning av eNsooclo. 78¶5¶14=1 22 eïtraktet ger 52 g (72 ß) 1-(4-fluorbensjl)~pipera:in med en kokpunkt av 10800/2,5 torr. Destillatet stelnar till kristal- ler med en. smältplmkt av 61+ - 6500 (petroleumeter).

Ezemgel Q §-fluor-1G-(4-¿fÉ-(4-fluorfenyl)-etylylpiperazino)-8-isopro- pyl-10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepín.

En blandning av 5,0 g 10-klor-5~fluor-8-iscgro;71- -1o,11-aihyarÛaibenso(b,f)tiepin (exempel 1), 4,1 g fi-¿f2- -(4-íluorfe "l)-etyl7Äpiperazin och 7 ml kloroform återlopps- kokas 8 timmar och bearbetas enligt det föregående exemplet.

Lronatografi av den råa produkten på aluminiumoxid ger 2,2 g av en homogen oljig bas, som omvandlas till dímaleatet med en smältpmmt av 171 - 17400 (aceton), Den erforderliga 11¿f2~(4»íluorfenyl)-etyl7ïpi9erazi- nen har ännu inte beskrivits i litteraturen. Ben ernålles från den kända 2-(4-fluorfenyl)-etylbromiden (H.C, Suter och A.H.

Westom, J. Amer. Chem. äocu 65, 602, 1941) på följande sätt: en.blanåning av 80 g 1-(etoxikarbonyl)-piperazin och 4? g 2~(4-fluorfenyl)-etylbromid hålles vid rumstemperatur över natt och värmes därefter till 10000 under 1 timme. Efter kylning spädes med 50 ml vatten och extraheras med benssn.

Extraktet tvättas med vatten och skakas därefter med 5-pro- centig saltsyra. Den separerade fasta hydrokloriden filtre- ras av, tvättas med litet vatten, ugplöses genom behandling med vattenhaltig ammoniak, och basen isoleras igen genom extraktion med bensen. Bearbetning av extraktet ger 51 5 (91 ß) av den råa 1-(etoxïkarbonyl)-4-(21[f4-fluorfenylfl -etyl)-piperazinen med en kokpunkt av 19300/3 torr, Enligt föregående exempel hydrolyseras 48,6 g av karbamatet med 50 g kaliumhydroxid i 50 ml etanol vid 12000.

Bearbetning ger 21,5 g (eo %) 1-¿f2-(4-fluorfenyl)-etygïë -piperazin med en kokpunkt av 14200/E torr. Den kan omvand- las till ett dimaleat, som kristallerar från 95-procentíg etanol i form av ett hemihydrat och smälter vid 164,5 - 1ee,5°c.

Eïemoel 2 3»fluor-1O-(41¿fI-(4-fluorfenozi)-etylyëpipgrazino)_3_í¿0- propyl-10,11-eihyar0aibenso(b,f)tiepin. ' . _-.___........_....._._...__..____......._... . -< --- BNSDOCI D: < SE___442403B_|_> BNSDOCID: 7813114-1 »~ En blandning av l,u g 10-klor-5~fluor~8-isopropyl~ pin (exempel 1), 5,0 5 1-[fÉ- ~(4-fluoríeno:i}~et3l7lpi3erazin och 10 ml kloroform åter- ~10,fi1-díhvdrodibensofib,ï}tie lcppskokas timmar och bearbetas på szmma :Itt som i de íöre~ 8 gående exemplen. lro;ato¿rafi av den råa produkten på alu;i~ n;uaolld ger 3,6 Q av en homegen oljig bas, som omvandla: t t kristallina dimaleatet med en ;.?ïtpunkt av 152,5 - Utgångosubstan en 1~[fÉ-(4-Iluorïenoxi)-etyl?¥ ~piperazin är en ny ïörelíng. Den er“àlles på följande sätt iæån två hända föreningar, näaligen 1-(2-kloretyl)»4-(etoxi- karbonyl)-piperazin (K. Harfenist, J. Ldcr. Chem. Soc. Ti, ëÉ9fi, 195%) och 4-fluoríencl (G.C. Finger et al., J. a:cr. Chea. ooc. 34» 94,l955). in blandning av 8,0 g 4~fluoríenol, 50 ml aceton, 5 ml vatten och 12,0 5 kaliunkarbonat återloppskokas under 'ä O inuter och behandlas därefter droppvis med en lösning F! av 18,4 3 1- 2-Lloretyl)«4-(etoxíkarbonyl)-piperazinhJdro- i EG ml vatten. Blandningen spädes med 25 nl aceton och återloppskokas under omrörning 7 timmar. Huvuldelen av acctonen avdrives under aïnkt tryck. gterstoden spådes med vatten och extraheras med eter. Extrahtet tvättas med en E-procentig lösning av natriumhyüroxid och vatten, torkas Led kaliumkarbonat och indunstas. Kan erhåller 14,fl g (68 den råa 1-(etoxikarbon;l)-4¿¿"2-(4-fluorfenoxi)-etylyl i detta tillstànd för vidare be- % av -piperazinen, som användes arbetning.

En blandning av 45,3 g av den föregående råa pro- dukten, 15,0 g kalíumhycroxid och 15 ml etanol värmes under àterloppskylning 4 timmar på ett vattenbad id 120°C. liter k'lning spädes med 29 ml vatten, och produkten extrahera: med bensen. Eïtraktet tvlttas meë en mïttad natriunklorid- lösning, torka; med kaliumkarbonat, filtreras med trikol och fíltratet destillera; i vakuum. han erhåller 8,2 g (31 Q) av en olgig 1-1fÉ~(4~f1uorfenoïi)-etyl7-piperazin med en 1:7°c/~z ,5 torr. /s^“ äokounkt av .lv - . , lremwcl 40 I-f1uor~10-(4-Ä” 2-Qä-fluorïenyltio)-et3l7¥piperazino)-S- -isoprepyl-40,14-dihydrcdibenso(b,í)-tíepin. ._ ......-.....-.........-«v-»»-..-.... . _. .._..-__....._. _ - --.__-___ ___-.- ._..__. fis13114~1 24 En blandning av 5,0 5 10-klor-I-íluor-8-isopropyl~ -10,11-¿ihydrodibenso(b,f)tiepin Cexezgel 1), 6,0 Q 1~¿fÉ~ -(4-fluoríenyltio)-et3l7ïpiperazin och 10 ml kloroíorr åter- loppskokas 8 timmar och bearbetas såsom i àe föregående fal- len. Iromatograíi av den råa produkten på en kolonn av alu- miniumoxié ger 4,0 5 av en homogen oljig bas, som.omvandlas til: ae: :miseaiiina maieatet, smäiepurre 154 _ 486,90, :Jen erforderliga 1«[2-(-<+-r1uorfen;itioyemfij- -piperazinen har ännu inte beskrivits i litteraturen. Ben er- hålles på följande sätt från de kända utgångsíöreningarna näm- ligen 1-(2-kloretyl)~4-(etoxikarbonyl)-piperazin (jämför exempel 9) och ß-íluortiofenol (K. Rajšner et al., Öesk.

Earm. 11, 451, 1962).

Kaliumkarbonat (20,0 5) sättes till en lösning av 12,8 g 4-fluortiofenol i 200 ml aceton, och blandningen åter- loppskokas under omrörning 20 minuter. Därefter tillsättes 25,? 5 1-(2-kloret;l)-4-(etoxikarbonyl)-piperazin-hydrdklo- rid, och återloppskoäníngen fortsïttes under ytterligare 13 timmar. De icke löste oorganiska salterna avlägsnas därefter genom filtrering och tvättas med aceton. ïiltratet avdri- ves. Återstoden upplöses i eter. Produkten överföras till vattenskíktet genom skakning med överskott av utspïdd salt- syra, och från lösningen av hydrokloriden frigöras basen igen genom att blandningen göres alkalieï med en 20-pro- centig natriumhydroxidlösning. Produkten isoleras genom extraktion med eter. Bearbetning av extraktet ger 26,4 g (85 ä) rå 1-(etozikarbonyl)-41["2-(4-íluorïenyltio)~et3l]ï -piperazin, en förening som destillerar vid 205°C/2 torr.

En blandning av 5,0 g av den föregående föreningen, 5,0 5 kaliurhydroxid ooh 5 ml etanol återloppskokas under om- rörning 5 timmar i ett bad med en temperatur av 12000. Efter kylning spïdes med 10 ml vatten och extraheras med bensen.

Extraktet torkas med kaliumkarbonat och bensenen avdrives.

Lterstoien löses i IC ml etanol, och lösningen neutralise- ras med 4,4 3 maleineyra i 10 ml etanol. Blanflningen får stå över natt, v;rviü 7,0 3 1-[fä-(4-fluorfonyltio)~ety - -piperazin-dimale$«heeihydrat separerar och kristallizorar BNSDOCID: BNSDOCIO: __442403B __ l > 7813114-1 o .'- l., .. _ .. ..,.. 0 . .. iran 95-procentig etanol och smllter Vic 14; - 145 C. Upplos- ning av detta salt i vettenhaltig ammoniak och extraktion med cter ger den oljiga basen, som använde: för viaare bearbet- ning.

Exemoel 11 ..,.'| '7'_ 5-fluor~10~(4-¿f§-(4~ïluorbensoyl)-propazy piperazino)-8-iso- propy_-10,11-dihydrodibenso(b,í)ti« En blanánfng av 5,0 5 1C-klor~5~ïluor~8-isoproyyl- -10,11-áihydrodibenso{b,í)tíepin (exempel 1), 5,2 5 1-[fÉ- »(4-íluorbonscyl)-propyl/-piperazin Ch. ïo¿Éncr et al., 1975) och 10 ml kloro~ ,>.,f __|-, Collect. Czech. Chen. Commun. #0, 1 for; àtcrloppslokas under omrörning S timmar. Därefter spädes med 100 1,0 g natriumhydroxid i 100 ml vatten. Klorcformlösningen separe- kloroforn och tvättas med en lösning a' ras, torka: med kaliumkarbonat och kromatograferas på en kolonn med 150 g aluniniunoxid (ahtivitctsstadium II). Petro- leumeter eluerar de sista polära íöroreningarna, och bensen eluerar därefter 5,57 3 (70 Ä) av en homogen bas, som kristal- liserar ur aceton och smälter vid 104 - 1060". Heutralisa- kristalliserar ur 145 ~ 147°c. tion med maleinsyra ger dimaleatet, som acetoz och smälter i rent tillstånd vid §~fluor-1O~(#1¿fÄ,4~bis(4-ïluorfenyl)-butyl7¥piperczino)-5- -isopropyl-10,11-dihydrodibenso(b,ï)tiepin.

En blandning av 2,5 5 1C-klor-§~fluor-8-ieopropyl- -10,11-dihydrodibensoíb,í)tiepin (exempel 1), 5,5 3 1- 4,4- ~bis(4-fluorfenyl)-butyl7§iperazin (L. Levai, Hung. Teljes åbstr. ?4, 42 E36, 1971) och 7 ml klorofor. åter- 5 timmar. Efter kylning spädes med vatten 227, Chem. loppskokas och extra- heras med Kloroform. Den råa produktei, som erhålles genom be- arbetning av ex raktet, kromatograferan på en kolumn med 150 o aluminiumoxic (aktiveringsstadiun II). Beisen eluerar (J ürorcningarna, som .L h tionerni de mindre pol ra _ w Go första iiß¿ åtfäljc av 2,9 Q av en homogen, oljig bas. ïeutraliserinj ïed ualeinsyra i etanol ger maleatet, som krístalliserar från 95-procentig etanol som ett dihyirat och smälter vid 1 - 12700. 7B@s¶14~1 o 26 F Exemgel 'I 7;- 1 0- C ll-f 2- (1 , š-dioxolan-â-yl )-et7_1¿7-piperazino )-š-fluor-8- -isopropyl-'l O, 'H -dihydrodibenso (b , f)-ti epin.

En blandning av 3,0 g 'lO-lzlor-š-íluor-B-isopropyl- -1o,*M-dinydrodibeneo(b,n-tiepin (exempel 1), 6,0 g 1-[2- -(“I.,š-diozzolan-Z-ylketygj-piperazin (jämför H.. Protiva et al. , Czech.. 156.878) och '15 ml ltloroïorm âterloppskokas 8 tim- mar. Kloroform avdrives därefter, och återstoden löse i vat- ten och ezftraheras med 'bensem Extraktet tvättas gnmdligt med vatten, torkas med kaliumkarbonat och inríunstas. Plan er- håller 4,0 g av en rå oljig bas, som neutraliseras med male- insyra i etanol och ger dimaleatet, som kristalliserar u: e-cenei een smälter i rent tillstånd vie 127 - 129%.

Exemgel 111'- 'IO- (lk-fê-acetoxietylgf-piperazinokš-fluor-S-isoprolßrl- -JKLTI-dihydrodibenso(b,f)-tíepin.

En blandning av 5,0 g 'lO-klor-š-fluor-S-isopropyl- -JIQM-dihydrodibensofib,fltiepin (exempel 1), 4,0 g 1-(2- -acetozcietyl)-piperazin (jämför 13.0. Kriesel och O. Gisvold, J ., Phascm. Scie 56, 525, 1967) och 10 ml kloroform åter-loppe- kolcas 8 timmar. Efter kylning upplöses i vatten och extra- heras med lzloroform. Extralztet tvättas grundligt med vat- ten, torkas och mdunstas. ï-ïan erhåller 4,5 g av den råa oljiga basen, som neutraliseras med maleinsyra i aceton.

Dimaleatet erhålles, som kristalliserar ur aceton och smälter vid 155 - 1555,5°c.

Exemgel 'lå 'I O-f 1-3- (ê-dekanoyloxíetyl )-piperazino -å-fluor-S-isopropyl- -1 0,11 -dihydrodibensoüa , iÜt-iepin.

En blandning av 5,0 g; 'lO-klor-š-fluor-S-isopropyl- -'l0,11-dihycïrodibensoCDJOtiepin (exempel 1), 6,0 g 1-(2- -dekanoyloxieWIU-piperazin och '10 ml kloroform àterloppsko- kas 7 timmar., Efter späclning med 'bensen skakas lösningen med en mättad lösning av kaliumvätekarbonat och vatten, torkas med kaliumkzarbonat och indunstas., Den viskösa återstoden upp- löses i en liten mängd bensen, och lösningen kromatograïeras på en kolonn med 'lf-LO g alumíniumoxíd (aktiveringsstadium II).

Bensen eluerar först en liten mängd av en mindre polär för- BNSDOCID: 7813114-1 27 oreningw som àtïöljs av 2,8 g av den erforderliga homogena estern, som är oljig. Neutralisation med maleinsyra i aceton ger dimaleatet, som kristallíserar ur eceton och smälter i ren: tillstånd vid 112 - 115°c.

Den erforderliga utgångssubstansen 1-(2-dekanoyloxi- etyl)-piperazin erhålles från den kände 4~bensyl-4-(2-hydroxi- etyl)-piperaainen V3. Ikeda et al., ïakugeku Lasshi 89, 669, 1969; R. Ealtzly e J. Chem. Soc. 65, 265, 1944) av det beskrivna förfarandet för framställ- Cf v v) p: Amor. genom användning ning av den homologe 1-(5-dekanoyloxipropyl)-piperazinen Cl. ëervená et al., collect. Czech. Chem. commun. 44, :e37, 1975).

Substansen användes för vidare arbete som den råa produkten, dvs den oljiga återstoden efter avdrivning av lösningsmed- let.

Exenrel lö Z-fluor-8-isopropyl-10-(&-¿TÉ-(5,4,5-trimetoXibenSOyl0Xi)- -etyl7-piperazino]-10,11-dihydrodibensofib,f)tiepin.

En blandning av 3,0 g 10-klor-3-fluor-8-isopropyl- -10,14-dih7drodibenso(b,f)tiepin (exempel 1), 6,5 5 1-¿f2- -(5,4,5-trimetoxibensoyloxi)-etyl7-piperazin och 10 ml klo- roíorm bearbetas enligt ovanstående exempel. Han erhåller 4,5 g rå bas, som neutraliseras med oxalsyra i etanol och ger ett oïalat, som kristalliserar ur vattenhaltig etanol och smä ter vid 183 - 19200 under sönderfall.

Den råa 1-[fä-(5,4,5-trimetoxïbensoyloxi)-etylfï -piperazinen erhålles på samme sätt som motsvarande interme- diära íörening i det ovanstående exemplet från den kända 4- -bensyl-4-(2-hydroxietyl)-piperazinen genom íörestring med 3,4,5-trimetonibensoylklorid och genom följande katalytisk debensylering med hydrogenolys på palladium.

Eïersoel 'l 8-etyl-3-fluor-10»(4-netylpiperazino)-10,11-dihydrodibenso- (b,f)tiepin.

En blandning av 9,4 g 1G-klor-8-etyl-5-fluor-10,11- -dilydrodibensofib,í)tiepin, 10 g 1-metylpiperazin och 15 ml kloroform återloppskokas S timmar. Efter avdrivning av klore- formen löses återstoden i vatten och extrahcras med bensen.

ZY.

Extraktet tvättas med vatten och skakas med 75 ml ,d H01. Den BNSDOCID: > 78¶3¶14=1 28 separerade fasta hydrokloriden filtreras efter det att den fått stå 50 ninuter och tvättas med bensen. Den suspenderas i 150 ml vatten, behandling med vattenhaltig ammoniak frigör basen, som igen isoleras genom extraktion med bensen. Extrak- tionsförfarandet ger 8,5 g (72 %) av den oljiga basen. Neutra- lisering med maleinsyra i etanol ooh tillsats av eter fäller ut maleatet, som kristalliserar från en blandning av etanol och eter och smälter i rent tillstånd vid 15600.

Utgångssubstansen 10-klor-8-etyl-5-fluor-70,11-di- hydrodibenso(b,f)tiepin är en ny förening, som kan framstäl- las med följande syntesg utgående från den kända 2-amino-4- -fluortoluenen (H, Rajšner et al., Collect. Czech. Chem.

Commun. 40, 719, ¶9?5): 2-amino-4-fluortoluen (68 g) sättes droppvis till en onrörd lösning av 100 ml saltsyra i 700 ml vatten, och efter kylning fill o - 5°c viiisavvee långsamt aroppvis en lösning av 46 g natríumnitrit i 100 ml vatten. Den erhållna iskalla lösningen av diazoniumkloriden tillsättes under 1 tim- me och under omrörning till en lösning av 157 g kaliumjodid och 35 mi svavelsyra 1 250 mi vatten vid 20 ~ 25°c. Bland- ningen omröres därefter och värmes 2 timmar vid 10000. Efter kylning separeras den oljiga produkten, och det återstående vattenskiktet extraheras med bensen. Den separerade produk- ten löses i bensenskiktet, och lösningen tvättas med en 5- -prooentig natriumvätesulfitlösning, med vatten, 5-procentíg »natriumhydroxidlösning och återigen med vatten, torkas med magnesiumsulfat och filtreras med träkol. Från filtratet av- drives bensen under sänkt tryck, och återstoden destilleras.

Han erhåller 105i5 g 2-jod-4-fluortoluen med en kokpunkt av 92 - 95°c/17 torr..

En lösning av 25,6 g 2-jod-4-fluortoluen i 5 ml tetraklormetan behandlas med 0,2 5 dibensoylperoxid och 19,6 g N-bromsuccinimid. Blandningen återloppskokas därefter 6 timmar och belyses med en lampa 200 W. Efter kylning filtre- ras den separerade succinimiden av och tvättas med 15 ml tetraklcrmetan, Filtratet indunstas, och återstoden destil- leras. Han erhåller 24,8 g 4-fluor-2-jodbensylbromid med en kokpunkt av 150 - 14000/20 torrc Produkten kristalliserar när ,...._, _..._.__., _ ._ _. _.......q..._..._......- BNSDOCID: I' 7aïs114-1 29 får stå., och ett prov orrjiristalliseras ur petroleumeter, smältpunkz 71 - ?5°c.

En lösning av 59 Q av ovanstående bromid i 150 ml dimetylïormamid behandlas med 2?,6 g natriumcyanid, och bland- ningen värmas under omrörning till 100 - 11000 under 8 timmar.

Efter kylning filtreras den separerade natriumbromiden av, tvättas med 50 ml dimetylïormamid, och íiltratet avdrives under sänkt tryck. återstoden spädes med 1 liter vatten, och den separerade produkten isoleras genom extraktion med ben- sen. Extraïtet tvättas med vatten, torkas med magnesiumsul- fat och filtreras med träkol. Filtratet indunstas under sänkt tryck. Destillation ger 59,6 g (80 %) 4~íluor-2-jodíenyl- -acetonitril, kokpunkt 16000/20 torr. Destillatet stelnar, och ett prov omkristalliseras från en blandning av bcnsen och petroleumeter, snältpunkt 52 - 5300.

En lösning av 41,5 g kaliumhydroxid i 170 ml vatten sättas till en lösning av 38,5 g av den föregående nítrilen i 200 ml etanol, och blandningen återloppskokas 12 timmar.

Efter indunstning av etanolen behandlas återstoden med 400 ml vatten, och den erhållna lösningen tvättas med bensen och filtreras med träkol. Filtratet surgöres därefter med en utspädd saltsyralösning 1 : 1. 4-fluor-2-jodfenyl-ättiksyra, som separerats när blandningen fått stå över natt, filtreras, tvättas med vatten och torkas i vakuum. Han erhåller 54 g (sz s), och föreningen smälter vid 112 - 114°c. I detta tiil- stànd är den tillräckligt ren för vidare bearbetning.

Kristallisation av ett prov från vattenhaltig etanol ger den rena substansen med en smältpunkt av 114 - 11500. 4-etyltiofenol (K. Pelz och H. Protiva, Collect.

Czech. Chem. Commun. 52, 2161, 1967) (10,4 g) sättes till en lösning av 14 g kaliumhydroxíd i 120 ml vatten, och efter om- rörning 10 minuter behandlas blandningen med 21 g 4-fluor-2- -jodfenyl-ättiksyra och 2 g nyberett kopparpulver. Blandníngen omröres och áterloppskokas 7 timmar. Den varma blandningen filtreras med träkol, och det kylda filtratet surgöres med §0 ml av en utspädd se tsyralösníng 1 : 1. Den separerade oljiga 2-(4-etylfenyltio)~4-fluorfeny -ättiksyran separeras genom dekantering av vattenskiktet, som ersättes med rent is- BNSDOCID' ?8¶3l14-1 , 50 F kallt vatten. Produkten kristalliserar snabbt, Den filtreras efter det att den fått stå över natt, tvättas med vatten och torkas. Den kristallina syran erhålles med ett utbyte av 76,0 g (74»%). Den kristalliserar från vattenhaltig etanol och smälter 1 rena tillstånd vid 108 - 1o9°c. 4 En blandning av. 14,5 g av den föregående syran, 200 g polyfosforsyra och 100 ml toluen omröres och âterlopps- kokas 7 timmar 1 ett bad med en temperatur av 150 - 135°c.

Efter kylning sönderdelas i is och vatten och extraheras med toluen. Eztraktet tvättas med.15O ml Efprocentig natriumhydroxid- lösning, torkas med kaliumkarbonat och indunstas. Ãterstoden är den råa 8-etyl-5-fluordibenso(b,f)tiepin-10(11H)-onen med ett utbyte av 11,2 g (85 %), som kristalliserar ur etanol och smälter 1 rent tillstånd vid 74°c.

En lösning av 10 g av den föregående ketonen i 150 ml etanol omröres och.behandlas 20 minuter vid ?O°C med en lösning av 2,8 g natriumhorhydrid i 20 ml vatten, innehål- lande 1 ml 5-procentig natriumhydroxidlösning. Blandningen âterlqppskokas 5 timmar, etanol avdrives under sänkt tryck, återstoden sönderdelas i vatten och produkten extraheras med i bensen. Den råa 8-etyl-5-fluor-10,41-díhydrodibenso(b,f)tie- pin-10-olen erhålles med ett nästan teoretiskt utbyte (10 g).

Efter krístallisation ur cyklohexan är substansen ren och smälter vid 9700.] Pulveríormig vattenfri kalciumklorid (9 g) sättas till en lösning av 9,4 g av den föregående alkoholen i 120 ml bensen, och suspensionen mättas över 2 timmar under omrör- ning med vattenfri väteklorid. Efter det att blandningen fått stå 1 timme filtreras, och filtratet índunstas under sänkt trydk. Den.önskade 10-klor-8-etyl-3-fluor-10,11-dihydrodi- benso(b,f)-tiepinen erhålles med ett nästan teoretiskt ut- byte (10,0 g). Kristallisation ur petroleumeter ger den »rena substansen med en smältpunkt av 68 ~ 7000.

Exempel 1% 8-etoxi-f~fluor-10-(4-metylpiperazino)-10,11-dihydrodibenso« (b,f)tiepin.

Såsom i det föregående fallet utföres en_omsättning med 8,4 5 8-etoxi-3-fluor~10-klor-10,1í-dihydrodibenso(b,f)- BNSDOCID: 7 81 31 1 4 -1 51 T' tiepin med 10 g 1-metylgiperazin i 15 ml kokande kloroform.

Han erhåller ¿,8 g (57 ß) oljig bas, som genom neutralise- tion med maleinsjra i etanol och genom tillsats av eter om- vandlas till det kristallina maleatet med en smältpunkt av wo -- 4 (@e@n03_-@=mr).

Utgángsíöreningen 10-klor-8-etoxi-5-fluor-10,11- --air.;;val=ø«zrz.ï=ensoçz>,:J-ciepin (srtärt-pmum mo _ 111% kristal- liserar ur etanol) och erhålles på samme sätt, som beskri- vits för den analoga föreningen i det föregående exemplet, dvs utgående från #~íluor~2-jodfenyl-ättiksyra (jämför det föregående exemplet) via 2-(4-etoxifenyltio)-4-fluorfeny1- -ättiksyra smältpunkt 10800 (vattenhaltíg danol), B-etoxi-5-iluordibeneo(b,f)tiepin-10(11H)-on smält- punm; fzo? ~ 1oe°c (etanol), 8-etoxi-5-ïluor-10,1?-dihydrodibenso(b,f)tiepin-10- -ol smältpunkt 81 - 8200 (cyklohexan).

Ezem el 1 8-Cetyltio)-3-fluor-40-(4-metylpiperazino)-10,11-dihydrodi- benso(b,f)tiepin.

Såsom i det föregående fallet utföres omsättningen av 6,2 g 10-klor-8-(etyltio)-5-fluor-40,11-dihydrodibenso- (b,í)tiepin med 7 g 1-metylpiperazin i 12 ml kokande klore- formç Han erhåller 5,9 g (80 %) oljig bas, som genom neutra- lisation meo meleineyra i etanol och genom tillsats av eter ger det kristallina maleatet, som smälter i rent tillstànd vid 124 - 12500 (etanol-eter).

Utgångssubstansen ¶O-klor-84etyltio)-5-fluor-10,11-dí- hydrodiwbenso(b,ï)tiepin (smältpunkt 14000 kristalliserar ur cykloheïan) framställes på samma sätt som analoga föreningar i de íöreg*ende exemplen, dvs från 4-íluor-2-jodfenyl-ättik- syra (jämför exempel 17) via 2-(4-etyltiofenyltio)-4-fluorfenyl-ättiksyra smält- punkt 99°C (vattenhaltig etanol), 8-etyltio-E-fluordibensofb,f)tiepin-10(11H)-on smält- punzzt se°c (etwa-l), 8~(etyltioJ-3-fluor-10,11-dihydrodibenso(b,f)tie- pin-10-ol, smältpumkt fißß - WOEOC (c;310he;qg), Bmsoocxo; “Zfålšfilíiê-sl \.>l YO r Exempe;=šQ 5~íluor-10-¿f4-(2-hydroxietyl)-piperazigïïß-nitro-10,1.-di- hydrodíbenso (b , f) tiepin., En blandning av 6,7 g 10=klor-5-fluor-8-nitr ~10,11- -dibydrodibenso(b,í)tiepin, 45 ml 1-(2-hydroxietyl)-piperazin och 20 ml acetonitril återloppskokas 8 timmar. Efter kylning sönderdelas med vatten och extraheras med bensenu Extraktet skakas med överskott av 10-prooenfiig salüsyra, den separe- rade nydrokloriden filtreras av, den förenas med vattenskik- tet från filtratet, suspensionen göres alkalisk med 20-pro- centig natriumhydroxidlösning, och basen isoleras genom extrak- tion med en blandning av ever och bensen, Bearbetning av extraktet ger 5,9 g av den oljiga basen, som neutraliseras “s med maleinsyra i aceton. Tillsats av eter separerar det kristallina bis(vätenaleatet), som omkristalliseras ur en blandning av aoeton och eter.. Den rena substansen: smältpunkt är '75 - 7800. Sönderdelning av maleatet med vattenhaltig ammoniak och extraktion med ever ger den rena basen, som även är kristallin med en smältpunkt av 454 - 13700 (etanol).

Utgångssubstansen 1O4klor-5-fluor-8-nitro-10,11-di- hydrodibenso(b,f)tiepin erhålles med följanse syntes från den kända 4-íluor-2-nitrofenyl-acetättiksyran (K. Sasajima et al., Japanø Kokai 72/58,947, Ohemc Abstr. 78, 58 Oålu, 1975): 4-íluor-2-nitrofenyl-ättiksyra (80 g) löses i en lös- ning av ¶6,0 g naåriumhydroxid i 500 ml vatten, och lösningen hydreras i närvaro av 890 g 10-procentig palladíumkatalysator på träkol under normalt tryck vid rumstemperatur under sk^~- ning. Efter det att den teoretiska vätgaskonsumtionen upp- nåtts, avlägsnas kaäalysatorn genom filtrering, och filtratet indunstas i vakuum vill torrheto Han erhåller 76 g av det praktiskt taget rena natriumsaltet av 2-amíno~4-fluorfenyl- -ättiksyrae Det nämnda natriumsaltet (50 g) löses tillsammans med fl1,? g natriumnït“it i 50 ml vatten, och lösningen sättes làngsamt droppvis till en blandning av 70 ml saltsyra och 70 5 is vid en temperatur ej över 5060 Därefter omröres under kylning 1 timme, och den iskalla lösningen av diazoniumsaltet sattes droppvis under omrörning 15 minuter till en lösning av BNSDOCID: 7813114-1 \>1 kr: F 53 g natriumsulïidnon^“3drat, 6,4 g svavel och 6,0 g natri M- hydroxid i ?O ml vatten. Blandningen göres slutligen alka- lisk ned den erforderliga mängden 20-procentig natriumhyåroxid- lösning och onröres 2,5 timmar. Efter surgörning med 40 ml saltsyra filtreras den separerade substansen, sättes till en ösning av 15 g netriunkarbonat i 500 ml vatten, omröres helt !_J .__ _._ _. , O , . .,.__,_ __ __.._,, ,__> ___ - .. _ . . _ nort vid dO C ocn iiltreras siter nylnlng (avlagsning av icne öst svavel). Filtratet surgöres med saltsyra, och den sepa- ...l rerade 5,5'-åifluordifenyldisulfid-2,2'-diättiksyran filtre- ras och tvättas mefi vatten.

Produkten löses i 100 ml ättíksyra, 15 g zinkpulver tillsättes och blandningen âterloppskokas 4 timmar. Efter kyl- ning avlägsnas fast substans genom filtrering, och filtratet indunstas under sänkt tryck. Ãterstoden löses genom kokning med något överskott av 5-procentig natriumhydroxidläsning, lösningen filtreras och filtratet surgöres med saltsyra. Efter det att blandningen fått stå över natt filtreras den utfällda snbstansen och sättes till 120 ml 20-procentig svavelsyra, 5 g zinkpulver tillsättes och blandningen àngdestilleras.

Från det vattenhaltiga destillatet kristalliserar 11,1 g 6- -fluor-1-bensotiofen-2(5H)-on. Den fasta substansen filtre- ras och omkristalliseras efter torkning i vakuum från patro- leumeter, Den rena substansen smälter vid 56 - 5900.

Ovan nämnda tiolakton (10,2 g) löses under värmning i en lösning av 16,8 g vattenfri kaliumnydroxià i 80 ml vat- ten, och blandningen behandlas vid 8000 med 0,8 g kaliumjodíd och med en lösning av 5,8 g 4-klornitrobensen i 160 ml eta- nol. Blandningen återlcppskokas 12 timmar, etanolen destil- leras av och återstoden spädes med vatten. Efter det att nas överskottet av blandningen fått stå över natt avläp klornitrobensen genom ïiltrering, och filtratet surgöres med saltsyra. Eiltrerinä av den utfällda substansen, tvättning med vatten och torkning i vakuum ger 16,9 g (92 %) rå 4-íluor-2- -(4-nitrofenyltio)-fenyl-ättiksyra, som är praktiskt taget ren efter en enda kristallisation ur etanol (utbyte 15,6 g), smältpunkt 160 - 164°C. Det analytiska provet smälter vid 102 _ 1614-00. 4-fluor-2-(1-nitrofenyltio)~fenyl~ättiksyra (17,6 5) BNSDOCID: '1781 ål T: 4- ~= “i “ 51.1 I' sattes vid 15o°c till polyfosrersyra., fran-maila från eo m1 BS-procentig íosforsyra och 'IOO g fosícrpentoxid, och bland- ningen omröres vid 150 - 155°C 2 timmar. Efter kylning sön- clerdelas den genom att den hälles i en blandning av is och vawen. Den utfällda råa produkten filtreras och kokas under en kort tid under omrörning med en blandning av '10 íá natriun- luarbonatlösning och bensen. Den filtreras igen, bensenskiktet separeras och bensenen avdrives. .återstoden löses i en liten volym bensen, och lösningen kromatograíeras på en kolonn med 420 g alwriniumoxid (aktivitet II). Bensen eluerar först en liten mängd av en mindre polär högsraältande biprodukt. Blue- ringen for-tsättes med bensen och slutligen med en blandning av bensen och kloroform., 7,25 g; av den önskade lcristallina.

E-ÉluOr-S-niímQdibenSoCb,fltíepin-'IOÛVJID-onen erhålles med en smälepunrf; av fas-z - 1ez°c (beneen-petroleumerer).

En lösning av 6,9 g av den föregående ketonen i 90 nl dioxan behandlas droppvis med en lösning av 0,8 g natrium- borhydrid i 5 nl vatten innehållande 'l droppe av en QO-pro- centig natríumhydroxidlösning. Blandningen onröres 2 timmar vid name-temperatur och efter det att den fått stå över natt avdrives dioxan. .återstoden spädes med vatten, surgäres med saltsyra och produkten ezftraheras med lfloroform. Bearbetning av efiraktet och kristallisation av den råa produkten från bensen ger 4,1 g ren š-fluor-B-nitro-'lOylfl-dihydrcdibenso- (m: eiepin-fzo-oi, smäupunrt 153 - 155%.

En lösning av 6,8 g av den föregående alkoholen i 'IOO ml Kloroform behandlas med 25 ml tionylklorid, och bland- ningen återloppskokas 'i timme. Efter det att den fått stå över natt indunstas de flyktiga fraktioner-na i vakuum, och återsto- den bringas att kristallisera genom blandning med en liten mängd petroleumeter., 6,8 g erhålles med en småíltpmfit av 'E49 - 154 OC. Produkten är den önskade 'lO-klor-š-fluor-S-nitro- JIOJVI-dihydrodibensofib,í)tiepinen. Ett analytiskt prov därav smälter vid 451 - 15400 (bensen-petroleumeter).

Ezceznnel 24 I- ”luor-'l 0-[4-(â-hydroxietylkpiperazigfë J-cyano-'l 0 , '1 1 -cli- hydrodibenso (b , f) tiepin och B-aminoltarbonyl-š-fluor-“l O-[AL- C E-hydroxietyl )-piperazin_c_>_7- -1 O, 'H -æiihydrodibenso (b , ffiïiepin.

BNSDOCID: BNSDOCID: 7813114-1 r En l“sning av 10 ml 1~(2-hydroïietgl)~pipera:in i 10 ml klorcform behsnâlea med š,¿ 3 av en blandning av 10» __ 442403B__ _| > »klor-3«cyano-§~fluor~10, ~dihydrodibenso(b,f)tie;in och 8- ~aminokarbcnyl-10,fi1-5lor»§-fluor-10,'fi-díhydrodibenso(b,f)- a tiepin, och den erhållna blanåningen återloppskokas 8 timmar. aareíter med bensen, och bensenlösningen tvättas E med vatten. ïär vattenskiktet får stå ::¿»,erar 2,14 kristallint 6~aminokarbouyl-Z-ïluor-40-¿fÄ~(2~hydroxietyl)- apiperazing7l10,1ñ~iihy:rodibenso(b,í)tiepin-monohydrat, som omkrístalliseras från vattenhaltig etanol ochsuåñter vid 100 - 10200, Ieutralisatioe med väteklorid i en blandning av eter och acetnn ger den kriztallina dihydrokloriåen, som smälter vid 209 - 21200 (95 x stans: och eter).

Bensenskiktet, som tvättas med vatten, skakas med ett överskott av 5-procentig saltsyra, och vattenskiktet separeras, göres alkalisk med vattenhaltig ammonia¿ och den frigjorda basen isoleras genom extraktion med bensen. Bear- betning av extraktet resulterar i 1,9 g rä bas av 5-cyano-5- -f1u0f-1 o-[4-(2-11yeL-oxietyn-piperazing74onfl-aihyarøci- beuso(b,ï)tiepín som renas genom filtrering av en läsning i kloroiorm genom en kolonn med 200 g aluminiumozid (aktivitet II). Lolonnen håller kvar resterande mer polär 8-amino-kar- bonyl-förening, och Lloroíorm eluerar endast det rena 6-cyano- -derivatet. Detta neutraliseras med metansulïonsyra i en blandning av etanol och cter, varvid det kristallina dime- tansulfonatet erhålles, som solvatiseras med 1 mol etanol och 1 mel vatten, smältpunkt 422 - 42:00 (§5~procentig etanol och eter).

Utgångsblanâningen av 8-cyano~ och ö-aninckarbony1- -10-klor~Z~ïluor~10,11~dihydrodibenso(b,f)tiepin framställes 4~fluor~2-(4~nitrofenyltio)~ beskrivits i det föregående på följande sätt utgående ifrån ïenyl-ättika ra, vara beredning exemplet: en lösning av 19 g 4~ï1uor-2-(%-nitrcienyltio)-fenyl- -ättiksyra och 60 ml ättiksyra sättes långsamt droppviu till en kokande blandning av 500 ml vatten och 30 g järnpulver.

Blandningen onröres därefter och àterloppskokas 6 timmar. Efter kylning tillsättes SG ml av en 20-procentig natriumhydroxid- _.. _.-. ...__._.............-.,~-__._ _. _ .,.»._,,:__....._.. _. _. __... __._..- -v- ___'- f79¶a114=1 \.\I O\ r lösning, lösningen filtreras och filtratet surgöres med ättik~ syra. Efter det att det fått stå över natt filtreras den sepa- rerade profiukten, tvättas med något vatten och torkas i valzuum.

Han erhåller 9,5 5 rå E-Uhaminofenyltio)-4-fluorfenyl~ättik- syra med en smílltpurfizt av 151 - 1SSOC. Efter en enda kristal- lisation från en 'blandning av bensen och petrcleumeter är i _roclu_:ten ren och smälter vid 154 - 151503, Eolyfosfcrsyra framställes från 150 nl 85-procentig fosforsyra och 500 g fosforpentoxid. Den 'värmes till 12500 under omrörning, varefter under 45 minuter 20,4 g av ovanstå- ende aminosyra tillsättes., Blandningen omröres ytterligare 45 minuter vid 12500. Efter partiell kylning sönderdelas bland- ningen genom att den hälles på is, och den separerade fasta substansen filtreras., Den behandlas med överskott av S-pro» centig natriumkarbonatlösning och extraheras med kloroform.

Bearbetning av extraktet resulterar i 16,1 g (85 %) rå 8-amino- -š-”luordibenso(b,f)tiepin-10(11E)~on med en smältpunlzt av 1GB - 20400. Kristallisation ur bensen ger den rå; substan~ sen med en smälïignmkt av 206 - 21000.

Ovanstående azminoí-:cton (134 g) blandas med 45 nl ättiksyra och 4-5 ml saltsyra, och den erhållna suspensionen av hydrokloriden kyles till O°C., och diazoteras under omrör- ning med en lösning av 4,5 g natriuxanitrit i 10 ml vatten, som droppvis tillsättes så att temperaturen inte överskrider EOC.. Under kontinuerlig lqylning omröres ytterligare 1 timme, och den erhållna lösningen behandlas med en lösning av 20 g kaiiunjoaia i zoo m vatten. Temperaturen stiger till 20%, och blandningen omröres utan ytterligareßflning 1 timme. Efter tillsats av 200 ml bensen fortsättes onrrörningen 3-0 minuter, och blandningen får stå över natt. Bensenskilztet separeras, tvättas med en â-procentig natriumhyclrozzidlösning och med en lösning; av natriumtiosulfat., torkas med magnesiumsulfat och indunstas. Tillsats av en liten mängd etanol inducerar krístallisation av 11,5' g av den önskade š-fluor-S-joddibenso- (b,f)tiepin-10(11H)-onen med en smältpunlzt av 135 - 13900.

Ytterligare kristallisution ur etanol ger den rena föreningm. ned en smältpmmt av 'läs - 159%.

En lösning av 11,2 g av den ovanstående jodketonen BNSDOCIDI 1313114-1 \N “J .

F i en blandning av 100 ml dixan och 50 nl etanol behandla¿ med en lösning av 1,¶5 g natriumborhydrid i 5 ml vatten innehål- lande en droppe 20-procentig natriumhyåroxidlösning, och bland- ningen omröres utan v nning 2 timmar. Efter det att den fått :tå över rf-t bearbetas den på samma' sätt, som beskrivits för analoga föreningar i de föregående exemflen. Han erhåller 41,2 NI 5 (teoretiskt utbyte) ev rå ,-fluor-3-¿od-10,14-dihydrodi- benso(b,f)tiepin~10~ol, som kristalliserar från bensen och i rent tillstånd snä ter vid 16200.

En blandning av 100 ml dimetylformamid, 9,4 5 5~fluor~ -8-jod-10,¶íedihydrodibensofib,f)tiepin~fiO-ol och 7,2 g koppar- (ï)cyanid omröres och âterloppskokas 5 tinnar. Efter kylning spädes med E00 ml vatten, E00 nl bensen tillsättes och bland- ningen filtreras under sug. Den fasta substansen extraheras med något kloroíorm, och de organiska skihten förenas, tor- kas med magneiiumsulíat och indunstas. Återstoden löses i en liten mängd av en.blandning avlensen och kloroform,ooh lösningen kromatograíeras på en kolonn innehållande 400 g alu- miniumoxid (aktivitet Il). Den elueres först med en blandning av bensen och kloroforn 1 : 4, varvid 1,45 5 av utgångsíëre- ningen jodalkohol erhålles. Enbart kloroíorm eluerar därvid 5,45 g (76 Ä) av den önskade produkten, dvs 8-cyano-3-fluor~ -10,¶1-dihydrodibenso(b,I)tiepin-10-ol. Det är en kristallin substans, som kristalliserar från en blandning av bensen och petroleumeter och smälter i rent tillstànd vid 150 - 15106.

Ealciumklorid (5 g) sättes till en lösning av 5,0 g av ovanstående oyanoalkohol i 420 ml kloroform, och suspen- sionen mattas med vïteklorid under 1 timme. Efter det att blandningen fått stå över natt filtreras den, och filtratet indunstas. Kan erhåller 5,75 g av en oljig blandning av 8- -cyano- och 8»aninokarbonyl-10-klor-Z-fluor~10,14-dihydrodi- benso(b,í)tiepin. Tillsats av etanol separerar en del som kristaller med en smältpunkt av 19? - 19900. Även denna frak- tion är emellertid en blandning av de nämnda komponenterna. xempel 2? 8-acetyl~§-fluor~10~'ah-(2~hydroïietyl)-pipernzinQ7¥1O,1.- -dihydrodibenso(b,f)tiepin.

En blandning av 2,4 g 8-acetyl-1 -klor-§~fluor- ~10?11-dihydrodibenso(b,f)tiepin, 5 ml 1-(2-hydroxietyl)~ v .-..-~.-..-...-...._....____,_> .__ .iíw-*n-w--v- eusooclo; ,_ 38 -piperazin och 10 ml kloroform återloppskokas 7 timmar. Den spädes därefter med bensen, tvättas grundligt med vatten och skakas slutligen med ett överskott av 5 ß saltsyra. Den sura vattenhaltíga lösningen av hydrokloriden separeras, göres al- kalisk med en 20~procentig natriumhydroxidlösning och basen isoleras genom eztraktion med bensen. Bearbetning av extrak- tet ger 2,6 g (83 ä) oljig produkt, som neutraliseras med ma- leinsyra i en blandning av aceton och eter. Nan erhåller 5,9 5 bis(vätemaleat) med en.smältpunkt av 72 - 7500 (aceton - eter).

Utgångssubstansen 8-acetyl-10-klor-I-íiuor-13,11-di- hydrodibenso(b,f)tiepin är en ny förening och erhålles på ett godtagbart sätt med följande förfarande från 8-amino-5-ílucr- áibenso(b,f)tiepin-10§11H)-on, vars framställning beskrivits i föregående exempel.

En lösning av 11,5 g S-amino-5-fluordibenso(b,ï)- tiepin-10(11H)-on i en blandning av 100 ml dioxan och 50 ml etanol behandlas med en lösning av 1,9 g natriumborhydrid i 5 ml vatten, innehållande 1 droppe 20~procentíg natrium- hydroxidlösning, och den erhållna blandningen omröres och återloppskokas 1,5 timme. Efter det att blandningen fått stå Vöver natt avdrives lösningen i vakunm, återstoden blandas med vatten, och produkten extraheras med Kloroform. Extraktet torkas och indunstas, och återstoden kristalliserar efter tillsats av en liten mängd bensen. 11,4 5 (93 ß) av den råa 8-amino-5-fluor-19,11-dihydrodibenso(b,I)tiepin-10-olen er- hålles, som kristalliserar från bensen och smälter i rent tillse-ana via 125,5 - 129%..

En omrörd blandning av 11,2 g av ovanstående amino- alkohol och 40 ml ättiksyra behandlas med 40 nl saltsyra, och den bildade suspensionen av hydrokloriden diazoteras vid 0 - 5°C med en lösning av 5,5 5 natriumnitrit i 10 ml vatten, som tillsättes drcppvisfi Blandningen omröres och kyles 1 tim- me, behandlas med 1 g urinämne och behandlas efter 10 minu- ter vid 0 - 5°C med en lösning av 35 5 natriumkarbonat i 150 ml vatten, som tillsättes under 15 minuter. Den erhåll- na blandningen hälles därefter i en suspension av 25 acet- aldehydsemikarbazon i en lösning av 25 g natriumacetattri- f» O BNSDOCIDI V . 7815114-1 9 h: hydrat, 1,5 Q kopparsulfatpentahydrat och 0,2 3 natriumsulfit - /v- :__ l __- v-O - _ ~ ~ ._ . z' - ~ . i |90 ml vatten vid 9 G. Blaneninóen omreres ; timmer utan kylning, surgöres mei 50 ml :altsyra øch den utfflllda fasta eubztansen filtreras och utsättes för hydrolyc genom äter- loppskckning med en lösning av 50 g oxalsyradihydrat i 200 ml vatten under P timmar. Efter kylning isoleras den separeraie :akten gen»m extrektion med klorofori, eïtraktet torkas . . . _ ._ ._ ! . .. _ magneeiumsulfat ocn kloroiornen avorives. eterstouen lu- ee i en liten mängd av en blandning av bensen och klørcíorm, och lösningen kromatograferas på en kclonn av 500 3 alumi- niunoxid (aktivitet ll). Eluering med en blandning av bensen och kloroíorm 1 : 1 separerar den icke önskade mindre polära ïraktionen, och enbart kloroíorm eluerar därefter 2,26 g av den önsmade produkten, dvs 8-acetyl-E-fluor-10,¶¶-d* ydrodi- benso(b,f)tiepin-10-ol, som kristalliserar från en blandning av bensen och petroleuneter och smälter i rent tillstånd vid 12e,5 - 127,5°o.

Kalciumklorid (2 g) sâttes till en lösning av 2,35 5 av den ovanstående ketoa koholen i 100 ml kloroïorm, och sus- pensionen mïttas med vätekloriå under 1 timme vid rumstem e- ratur. Efter det att blandningen fått stå 48 timmar filtre- ras den, och filtratet indunsta: inder sänkt tryck. Åter- stoien bringas att kristallisera genom blandning med litet cyïlohexin. han erhåller 2,22 g (89 ß) 8-acetyl-ñO-klor-š- ~fluor-10,fi1-dihydrodibenso(b,f)tiepin, som renas genom yt- terligare en kristallisation ur cyklohexan och smälter vid 112 - flwaßc.

Exempel 27 3-fluor-8-isopropyl-10~(4-metylpiperazino)-10,11-dihydrodi- bensc(b,f)tiepin.

En blandning av 500 ml ättikeyra, 35 g š-fluor-8- -isopropyl-¶0-(4-metylpiperazino)-dibenso(b,í)tiepin och 63 3 zinkdamn onröres och àterloppskohas 20 minuter. Därefter 1 etoden göres alkalisï med 20-procentig natriumhydroxídlös- ning och extraheras med bensen. Indunstning av extraktet ger 25 Q oljig bas, som neutraliseras med maleinzyra i eta- nol. Tillsats av eter separerar dëskristallina maleatet med en smïltpuñkt av 174 - 176oC, som är identiskt med Gen pro- eNsooclo: nämna-i f' dukt, som erhölls i exempel 1, Ctgângsïöreningen 3-fluor-8-isoprogjl-10-(4-metyl- piperazino)-dibensofib,f)tiepin, som är en ny förening, fran- :tïlles med följande förfarande från 3-fluor-S-isopropyldi- benso(b,f)tiepin-10(11T)-on, vars framställning beskrives i :cempel ”.~ .

En omrörd lösning av 8,0 g 3-íluor-8-isopropyldi- benso(b,f)tiepin-10(11H)-on i 50 ml bensen behandlas med en lösning av 2,8 g titantetraklorid i 14 ml bensen, som till- sättes droppvis. 14 g 1-metylpiperazin tillsättes därefter sakta, och blandningen återloppskokas fiö timmar. Efter kyl- ning eänderdelas den med 80 ml vatten, som tillsättes droppvis, och 100 ml bensen tillsättes och den separerade fasta substansen filtreras. Bensenskiktet av filtratet tvät- tas med vatten, torkas med kaliumkarbonat och indunstas. Han erhåller 9,2 5 (89 ß) rå oljig bas, som neutraliseras med naleinsyra i etanol. Tillsats av eter separerar det kristal- lina maleatet av 5-íluor-8-isopropy1-10-(4-metylpiperazino)- -dibenso(b,f)tiepin med en smältpunkt av 483 - 18400 med sön- derfall (etanol - eter).

Exemgel 24 10-(4-etylpiperazino)-š-fluor-8-isopropyl-fiO,11-dihydrodi- bensofiyíybiepin.

En lösning av 4,8 g 10-(4-acetylpiperazino)-5-ïluor- -S-isopropy -19,14-dihydroàibenso(b,f)tiepin i 25 ml tetra- en omrörd suspension av 0,6 tetrahydrofuran, och bland- hydroíuran sättas droppvis till g litiumaluminiumhydrid i 20 ml ningen återloppskokas 5 timmar. Efter det att den fått stå över natt sönderdelas den under omrörning genom stegvis till- sats av 0,6 ml vatten, 0,7 ml 20-procentig natriumhydroxid- lösning och 1,7 ml vatten. Efter 50 minuters omrörning fil- treras det olästa materialet av och tvättas med tetrahydro- íuran. Filtratet torkas med kaliumkarbonat och avdrives. Äter- stoden (4,3 åå.95 %) är den råa oljiga basen, Dess neutrali- sation med maleinsyra i etanol ger det krístallina maleatet, m; smälter 201 - 205% (etanol). substansen iaentis: med den, som erhölls enligt exempel 5. eNsooclo: BNSDOCID: 7813114-1 4: _.\ Utgàngsmaterialet 10-(4~acetylpiperazino)-2-fluor- ~C-isopropyl-1O,11-dihï'roâibenso(b,f)tiepiL, som är en ny förening, framstïlles med följande förfaran”e från §-fluor- ~5-isopropyl-10~píperazino~10,11-dihydrodibenso(b,f)ticpin, som beskrivas i exempel 4.

En lösning av §,O 3 2-fluor-S-i:opropyl~10»pipera~ :inc-i3,11-áí1ydrodibensø(b,ï)tiepin i 20 nl kloroïorm omrö- res och behaníle; ürçgpvis med 2,2 3 acetylklorid. Blazäningen får därefter stå över natt vid rum;temperatur. Dagen därpå filtreras den sejfirerade hydroskopiska hydrokloriden av pro- dukten med sug, euspenderas i vatten och basen ïrigöres med ett överskott av LO-procentig natriumhydroxíelösning och iso- leras genom extraktion med kloroform. Bearbetning av extrak- tet ger 5,4 5 (95 ß) rå bas av 10-(4»a:etylpiperazin<)¿-3- -íluor-G~iso§ropyl~10,11-dihy'rodibenso(b,í)tiepin, som kristalliserar från en blandning av bensen och petroleumeter och smälter i rent tillstànd vid 164,5 - 15C°C.

Exexgel B-fluor-10-(ü-Åf2-(4-fluorfenozi)-etyl7¥piperazino)~5~iso- propyl-fiO,11-dihydrodibenso(b,f)tiepin.

En lösning av 2,? g 3-fluor-10~¿fÄ-(#-ïluoríenoxi- acetyl}¿piperazino -8-isopropyl-40,11-dihydrodibenso(b,í)- tiepin i 10 ml eter sättas långsamt droppvis till en suspen- sion av 0,5 5 litiumaluniniumhydrid i 20 ml eter. Blandningen återlopp=kokas 4 timmar och får stå över natt. Den sönaerde- las däreíter under omrärning genom stegvis tillsats av 0,4 ml vatten, 0,6 ml Sh Halñ och slutligen med 1,4 ml vatten. Den orröres ytterligare ÉO minuter, den fasta substansen filtre- ras fíltretet torkas med kaliumkarbonat och inåunctes efter filtrerinfl. Ãterstoden är 5 2 - (69 ß) av den önskade L 7 av, oljiga basen, som omvandlas genom neutralisatíon :ei malcin- syra i etanol till det kristallina dimaleetet med en smält- gunkt av 155,5 - 15?,5°C (etanol). Substansen är identisk med den produkt, sen framställdes genom en annan syntes en- ligt exempel 9.

Den använda utgàngssubstansen E-”luor-10~¿fÄ-{ë-fluor- ïenoïiacetyl)-piperazino -E-isopropyl-¶O,11-dihydrodibenso- .____...._........~...._... löI嶶4“¶ 42 I' (b,f)tiepin, som är en ny I*rening, framställes hänt med föl» jande förfarande, dvs genon en omsättning av š-íluor-8-iso- propyl-36-piperazino-10,11-dihydrodíbenso(b,f)tiepin (exempel 4) med 4-Iluor-fenoxiacetylkloriå (jämför G. Svarnas och H.L. Howard, J. Lner, Chem. Soc. 77, 5924, 1955): en läsning av 2,6 5 3-fluor-8-isopropyl-10-piperazino- -10,14-dihydrodibensc(b,f)tiepin i 15 ml kloroform omröres och behandlas droppvis med 1,7 g 4-fluorfcncxiacetylklorid, och blandningen får stå 12 timmar. Den spädes därefter med kloro- forï, tvättas med en 5-procentig natríumhydrczidlösning och vatten samt torkas med kaliumkarbonat och filtreras och in- dnnstas. Den oljiga återstoden (5,7 g, 100 QJ är den råa 5- -fluor-10¿¿fÄ-(4-íluorfenoxiaoetyl)-piperazing7l5-isopropyl- -40,11-dihyfirodíbenso(b,f)tiepinen, som användes i detta tillstånd för vidare bearbetning.

Exenoel 26 _ 5-fluor-1O-(4-¿f2-(4-fluorfenyltio)-ety;7Äpiperazino)-8-iso- propyl-'nogm-ainyaroaibenso(bgfiiepin. ' På samma sätt som i det föregående fallet reduce- ras rå 5-fluor-1O1¿fÄ-(4-fluor-íenyltioacetyl)-piperazing7Ä ~S~isopropyl-10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepin med 0,5 g litium- aluminiumhydrid i 55 m kokande eter under 5 timmar. Efter kylning, sönderdelning och bearbetning av eterlösningen ery hålles 4,9 g (96 %) rå oljig bas, som neutraliseras med maleinsvra i etanol för framställning av det kristallina maleatet med en snältpunkt av 184 - 18š,5°C (etanol). Substan- sen är identisk med den produkt, som framställdes enligt exempel 10 med ett annat förfarande.

Utgångssubstansen 3-íluor-10-¿fÄ-(4-fluorfenyltio- acetyl)-piperazing7l8-isopropyl-10,11-dihydrodibenco(b,f)- tiepin, som är en ny förening, erhålles på följande sätt från den kända 4-íluorfenyltio-ättiksyran (Ju. 3. Gerasimenko et al., zh, Obshch. Khim. š2, 4870, 1962) och från 5-fluor-ë- -isopropyl-10-piperazino-10,41-dihydroêibensofib,f)tiepin (exempel 4): en blandning av 5,5 5 4-fluorfenyltio-ättiksyra och 6,8 5 tionylfllorid återloppskokas 2 timmar. Överskott av tio« nylklorid avdrives i vakunn, och återstoden deotilleras. Han BNSDOCIDZ BNSDOCID. 7815114~1 erhåller 5,1 g (88 %} øljig 4~fluorïenyltio-acctylklorid, kokpunkt 7e _ 7 °c/0,25 torr.

Omsättning av 5,55 g 5~fluor~8-isopropyl-10» -piperazino~10,11-dinydrodibenso(b,f)tiepin och 2,66 g 4- ~fluorfenyltio~acetylkloríd i 20 ml kloroforn utföres på sam- ma sätt sen i det föregående exemplet. han erhåller 5,2 5 (í0O %) rä oljië 5-flucr~7Ü~¿fR-(4-fluoríenyltioacetyl)- -piperazin37¥1O,11~dihydrodibenso(b,í)tiepin, som användes för reduktion i detta tillstànd.

Exemgel 22 š-fluor-8-isopropyl~10-piperazino~10,11~dihydrodíbenso- (b,f)tiepin.

En blandning av 26,8 g 10-(4~etoxikarbony1piperazino)« ~5~fluor-8-isopropyl-10,11~dihydrodibenso(b,f)tiepin, lö g kaliumhydroxid och 20 ml etanol omröres och äterloppskokas 2 timmar i ett bad med en temperatur av 420°C. Efter kyl- ning spädes med något vatten, och produkten extraheras med bensen. Exiraktet tvättas med váten, torkas med kaliumkarbc- nat och avdrives. Basen erhålles i ett utbyte av 20 g (86 %).

Den kristalliserar från cyklchexan och smälter vid 122 - 124°C. Neutralisation med maleineyra i 95-procentig etanol och tillsats av eter ger det kristallina maleatet, som kristal- liserar från en blandning av 95~pr0centig etanol och eter i form av ett hemihydrat med en smältpunkt av 162°C. Substan- sen är identisk med den produkt, som erhölls enligt exempel 4 med en annan metod, Utgångssubetansen 10-(4-etoxikarbonylpiperazino)- -5-fluor-8-isopropyl~10,11~dihydrodibenso(b,f)tiepin är en ny förening, sem framställes på följande sätt genom omsätt- ning av 10-klor«5~fluor-8-isopropyl-10,11-dihydrodibenso- (b,f)tiepin (exempel 1) med 1-(etoxikarbonyl)-piperazin: en blandning av 20 g 10-klor-3~fluor-8-isopropyl- -10,41-dihydrodibenso(b,f)tiepin, 21 g 1-(etoxikarbonyl)- -piperazin och 50 ml kloroform återlo/ppskokas 5 timmar.

Efter kylning spädes med kloroform, lösningen tvättas grund- ligt med vatten, torkas med kaliumkarbonat och indunstas efter filtrering under sänkt tryck. Återstoden (27 3, 96 %) är den råa glasliknande 10-(etoxikarbonylpiperazino)~5- __442403B _ |_ > 7 8? 'å 'š ”fl 4 =1 41!- I" -fluor-8-isopropyl-1 0 , 'l 'l -dihydrwdib enso (b , f )tiepinen, som an- vändes för hydrolys i detta tillstånd utan ytterligare rening.

Exempel 28 'I O- (Ål-f 2- (1 9 E-diOXQlan-E-yl )-etyl7-piperazino)-5-fluor-8-iso- prüpyl-'I 0 ,. 'l 'l -dihydrodib enso (b , ffisiepin.

En blandning av E, 5 g š-íluor-â-isopropyl-'lO-piperazi- no-'lO,'VL-dilzçydrodibenso(bgifltiepin (exemplen 4 och 27), 2,1 g 2-(2-kloretyl)-'lß-dioxolan (R. Ratouis och JLR. Boissier, Bull., Soc, Chim., France 1966, 2965), 1,4 g vattenfritt kalium- karbonat och 5 ml dimetgflíormamid omröres och återloppskokas 5 timmar, Efter kylning spädes med 50 ml vatten och extrahe- ras med kloroíormß .Ebctraktet tvättas med vatten., torkas med _ natríumsulfat och indunstas i vakuum. återstoden kromatogra- feras på en kolonn med 200 g aluminiumoxid (aktivitet II).

I-Ied bensen elueras 2,6 g av den önskade homogena basen, som neutraliseras med maleinsyra i etanol :för framställning av dimaleatet. Efter kristallisation ur etanol är den ren och smälter vid 127 - 129°C. Substansen är identisk med den pro- dukt, som erhölls enligt exempel 13 på ett annat sätt.

Exemnel 29 'I 0-1" 4-(2-acetoxietyl)-piperaZinQY-š-fluor-S-isopropyl-'l O , 11 - -dihydrodib enso(b , Ûtiepin.

En lösning av 1,0 g š-fluor-'IO-ff 4-(2-hydrozíety1)- piperazingj-B-isopropyl-fl 0 (I 1 -dihydrodibenso (b , fltiepinbas (exempel 2) i 5 ml kloroform behandlas med 0,5 g ättiksyra- anhydrid, och blandningen får stå över natt vid mms-tempera- ture Den spädes därefter med 20 ml klorofor-m, tvättas med vatten och med iskall natriumhydrossidlösning, torkas med kaliumkarbonat och kloroformen avdrives under sänkt tryck.

Den återstående oljan (1,1 g, 100 íó) löses i 5,5 ml aceton, och lösningen neutraliseras under värmning med 0,6 g malein- syra. Vid lïlning kristallíserar 4,5' g (77 Så) dimaleat, som omkristalliseras ur aceton och smälter vid 155 - 155,5°C.

Det är identiskt med den produkt, som erhölls med ett annat förfarande enligt exempel ”i 4.

Exemgel 50 'l 0-[74- (Q-dekanoyloxietyl )-piperazingf-š-fluor-S-isopropyl- -1 O , '14 -díhydrodibenso (b , f Tbiepin. sNsDoc|o; 178131144 _¿t-~Ii1yiro:.ti-- 'uz@3o(b.I)fiienin __f.'- yš) är den ' 'Li eLMMg med ett nfiwfit Exemgelní” 3-_luor~8»isoßf'pyï~wO~{#~j *üéfifl»àibydrßditsnso(b,E)tiep¿n. 1 av §.? 5 5~ïluor~10« 4-(2~hydroziety1)- -piperazig3?%8"i upyl~4Q,11~dihydrodib@nso(b,í}tiepin klozcxorm behandlas med 5,2 g §,4,5~tri~ fe.emnel ¿¿ i metoxibensoylklo 1, och efter upplösning därav får bland- ningen stå över nucu vid rumstemperatur. Därefter Sönderde- las ma; vftten och spädning med ïlorofcrm tvättas med 1- ñflprocenfix natriumhydrøxiàlösning, tor¿as med .ves. Den àtersfiàende sam neutraliseras med Luz-c: s-'ilzyiezf är idez;-.í:is1: :ri-ed fixen p2;~c>»5.1zi<;1;, som erhölls med ïar^ude enligt exempel 15.

'H _ -1 :f -~ JüIÉÜEÉDG.L. L- mfil=ï§fig~àinnn â-äfll u š~fluor~8 . / beasøgb; ' #,G g 5~fluor~S-me:oxi-fiO-(#~metvl- .~fiihydrcåibcnso{b,f§ïi~ un i 40 ml ren klo- -'fie _uflíu@ ároppvis unnar 15 minuter vid ëê Q bortribromid 1 20 ml ren klo- 1.4 pípeëa" reform cmrf 1500 med sa hf roíorm. B” ábreíter 9 timmar vid rums~ Teædningen ïàtï stå över natt av- ~" tryck, atcrstcden upplöses i _ ._.,.._._.,.....,.....,._...~_. __" . »~_....-._ ..._ _. _ __ 4,... .. N. -... ..._ .,... _.

BNSDOCID: 46 120 ml etanol och 45 ml vatten., och blandningen omröres och âterloppskokas 5 timmar., Efter dei: att den fått stå över natt filtreras den separerade fasta substansen under sug, tvättas med vattenhaltig etanol, suspenderas i 100 ml S-procentig natriumkarbonatlösning, och den frigjorda basen isoleras ge- nom erbralztion med klorofoml.. Extraktet torkas med natrium- salfat och kloroformen avdrives. Återstoden lrrístalliserar efter behandling med petroleumeter., 2,414- g (64 96) ra fenol- bas erhålles med en smëltïnmkt av 221 - 22400. Den rena sub- stansen erhålles genom kristellisation ur etanol och smälter vid 254 - 254,5°C. Neutralisation med maleinsçyra i etanol ger ett maleat, som kristalliserar å. etanol och smälter vid '175°c.

Utgångssubstansen â-fluor-B-metoxi-'l Q-(IL-:netyl- piperazino)-'I0.,11-díhydanodibensoürífbiepin är en ny före- ning, som erhålles på samma sätt som den analoga substansen, som beskrevs i exempel 8, dvs från Åè-fluor-Z-jodfenyl-ättik- syra (exempel 17) och den kända ié-metoxítioíenolen via föl- jande mellanprodukter: ll-fluor-â- (ll--metoxif enyltio ) -fenyl-ättilz/ syra , smäropmko fmo°o (vaooonnal-oig ofaool), š-fluor-Eš-metoxidebenso (b , iÛtiepin-'l O('I '1ii)-on, soälopoorc 129 - 15ø°c (etanol), š-fluor-S-meiïoxi-'i O , 'Vi -dihydrodib enso (b , :Uti epin~ -fso-ol, smämpook-'o 418% (ooanon, 'iO-klor-3-íluor-8-=me'üoxi-1 O , 'I 'I ~dihgydrodib enso (b , f) - *oiopiow smälvpunkt 129% (oyklonexao), Basen av 5-fluor-8-metoxi-'lO-(LL-metylpiperazinfi- ~10,11~d:ï_hydrodibenso(bfiïciepin är en kristallin fast sub- stans, som smälter vid 81°C (petroleumeter). Neutralisation därav med maleinsyra ger ett maleat, som kristalliserar från etanol ooh answer vid 172%.

S-amino-š-fluor-'l O-flt- ( E-hydroxi etyl ) -pip eraZínQY-'I O , 'I 'i -di- hydrodibenso(b,f)tiepin.

En lösning av 2,6 g š-fluor-'l O-[4-(2~hydroxietyl)- -piperazingf-ö-nitro-fl O , 'l 1 -flíihydrodibenso (b ., f) tiepin (exempel 20) i 25 ml etanol behandlas med 0,4 g träkol, 2,5 ml 100- BNSDOCID: 7813114~1 f_'v_-?~}:.j,fcíro::i.-- "-. so(t destilleras läng- Lontiuuerligt V. .--_"- *IW .' _~_L.\i 'MÅL *ad fll.

Jyxtillateš a: »fär konstait. aning-sz: *c-vëât- torkas med Qåfií 22:, fii- 55) äI' den .isasiofi med male :§"a i s: - "lñšuß 5-31: ezzizfcïlls - 1?_-lfifi'zpu_-nl e-:z-izisl: mefi _-.:1 ezzfemjç el. 15 _ *2-. '- .- -~ . .».~--. s* -I ¿~{§,4,p-u =,um1bensoylox¿;~ L... ~ :f io-A <1» 3 133 'ri - zlrlï-:Lydluvdiízenls-o fb , i' I: “biepirw 3,? g 3-fzunr-1o»¿fW~(2-1yaroxi@ty1}- Å>ïl~1O,11~díhydrodibenso(b,fjtiepin form behandlas med 5,2 w 3,4,5»tri- after upplösning dïrav får bland- wid rumstemperatur. Därefter sönderde- ïløroïorm tvättas med apäáning med 11. -,,=.“ii.zm;hydsrr.=^zzñ.dlö nïíng, torkas med Tmsn avårifes. Den återstående med estearzz, som netrbrafilnflser- .Jqgzicvfg av oz-zalatefs, som kristal- ¿ etanal och älter vid ïßâ ~ 19200 identisk med den prsdukts som xörfara;àe enligu æxempel 16. ¿nso{b,ï)tiepin i #0 ml ren klo- lås àroppvis uuaey 15 minuter vid i 20 ml ren k1o~ 5 'tiunnar vid :rums- Stå åker natt av- roíorm. 5391: 'temp c-fsaíïzflflí . ' =n upplöses i ._........__..._........_._..._.._.._._........... _....._.. ._......_.- _. u... ..._ ., .. . ........V......

BNSDOCID 46 120 ml etanol och 45 ml vatten, och blandningen omröres och återloppskokas 5 timmar, Efter det att den fått stå över natt filtreras den separerade fasta substansen under sug, tvättas med vattenhaltíg etanol, suspenderas i 100 ml 5-procentig natriumkarbonatlösning, och den frigjorda basen isoleras ge- nom extraktion med kloroformß Extraktet torkas med natrium- sulfat och kloroformen avdrives, Återstoden kristalliserar efter behandling med petroleumeterø 2,44 g (64 %) rå fenol- bas erhålles med en smältpunkt av 221 - 22490. Den rena sub- stansen erhålles genom kristallisation ur etanol och smälter vid 251-1- - 254,5°C° Neutralisation med maleinsyra i etanol ger ett maleat, som kristalliserar i etanol och smälter vid 175%.

Utgångssubstansen 5-fluor-8-metoxi-10-(4-metyl- piperazino)-fiO,11-dihydrodibenso(b,í)tiepin är en ny före- ning, som erhålles på samma sätt som den analoga substansen, som.beskrevs i exempel 8, dvs från 4-fluor-2-jodfenyl-ättik- syra (exempel 17) och den kända 4-metoxitiofenolen via föl- jande mellanprodukter: 4-fluor-2-(4-metoxifenyltio)-fenyl-ättik/syra, smältpunkfi 110% (vafitennaltig etanol), 5-fluor-8-metoxidebenso(b,f)tiepin-10(11H)-on, smältpunxt 129 - 150% (etanol), §=flu0r-8-metoxi-10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepin- -10-01, smälspunk-c 118% (etanol), 10-klor-5-fluor-8-metoxi-10,11-dihydrodibenso(b,f)- tiepin, smältpunkt 129°G (cyklohexan).

Basen av 5-fluor-8-metoxi-flO-(4-mety1piperazino)- -10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepín är en krístallin fast sdb- stans, som smälter vid 81°C (petroleumeter). Neutralisation därav med maleinsyra ger ett maleat, som kristalliserar från etanol och smlter vid 172°C.

Exemgel äš 8-amino-5-fluor-40-Åffl-(2-hydroxietyl)-piperazingf-10,11-di- hydrodibenso(b,f)tiepin, En lösning av 296 g 5-fluor-10-¿fÄ-(2-hydroxietyl)- ~PiP$räZin27¥8-nitro-10,41-dihydrodibensofib,f)tiepin (exempel 20) i 25 ml etanol behandlas med 0,4 g träkol, 2,5 ml 100- BNSDOCID: BNSDOCID. 7813114-1 147 -procentigt hydrasinhyåraä och 0,1 g järn{III}klorid i 5 ml esanol, och blandningen àterloppskokas 6 timmar. Etanol av- salt- genom drives i vakuum, och återstoden omvandlas med utspädd syra till en lösning av hydrokloriden. Basen írigöres en CG-procentig natriumhydroïidlösning *Ju Bota; torkning av och extrak- behandling isoleras ;enom 'raktiou med stef, tet med kaliuækarbonat avdæives atærn, och återstoden omvand- las genom behandling med metansulfonsyra i en blandning av 95-procentig etanol och eter till ett kristallínt salt, som identifieras som tvi(metansulfonat)dihydratet med en smält- . _ ,-,»O. punkt av 154 - Wo: C. __442403B_,__ I >

Claims (8)

BNSDOCID: LM 'el-S Patentkra!

1. 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodi- benso(b,f)tiepiner, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln I F \ / 5 W/ \ \\ / /f___\\ R1 (I) N NRZ vari R1 betecknar en alkylgrnpp med 2 eller 3 kolatomer, t.ex. en etyl~, n-propyl- eller isopropylgrupp, en hydroxyl~, etoxyl-, etyltio-, nitro-, amino- eller cyanogrupp. en aminokarbonyl- eller en acylgrupp med 1-3 kolatomer, t.ex. en formyl-, acetyl- eller propionylgruppf och R2 t.ex. en metyl~, etyl-, n-propyl- eller isopropylgrupp, en betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, hydroxialkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, t.ex. en 2- -hydroxietyl-, 2-hydroxipropyl- eller 3~hydroxipropylgrupp, en acyloxialkylgrupp med totalt 4-20 kolatomer, vari acyl- delen är en rest av en alifatisk eller aromatisk syra, en 1,3-dioxolan-2~yl-grupp eller en p-fluorfenylalifatisk grupp med formeln vari m betecknar 1, 2 eller 3 och X betecknar en rak bind~ ning, en syre- eller en svavelatom, en karbonylgrupp eller en tvåvärd grupp med formeln \ x / ch-(É \>-r och additionssalter därav med farmeceutiekt användbara organiska eller oorganiska syror.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 8-etyl-3-fluor-10-¿_ë~metylpiperazino_7- LH 7813114-1 -10,11-dihydroåibenso(b,f)tiepin, företrädesvis i form av maleatet.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3~fluor-8-isoprcpyl~10j¿_4-metylpiperazino_7- -10,11~dihvdroáibenso(b,f)tiepin, företrädesvis i form av maleatet.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3-flucr-10-¿_4-(2-hydroxietyl)-piperezino_7- -8-isopropyl-10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepín, företrädesvis i form av di-maleatet.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 10-¿-4-(2-dekanoyloxietyl)-piperazino_7-3- -fluor-8~isøpropy1-10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepin.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3~fluor-8-hydroxi-10-¿f4~meLylpiperazin0_7~ -10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepin, företrädesvis i form av maleatet.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 8~¿“etyltio_7-3-fluor-10-¿_4-metylpiperazino_7- -10,11-dihydrodibens0(b,f)tiepin, företrädesvis i form av maleatet.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3-fluor-8-isopropyl-10~piperazino-10,11- ~dihydroåibens0{b,f)tiepin, företrädesvis i form av maleatet. BNSDOCID: