FI66374C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner Download PDF

Info

Publication number
FI66374C
FI66374C FI783607A FI783607A FI66374C FI 66374 C FI66374 C FI 66374C FI 783607 A FI783607 A FI 783607A FI 783607 A FI783607 A FI 783607A FI 66374 C FI66374 C FI 66374C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
fluoro
dihydrodibenzo
thiepine
Prior art date
Application number
FI783607A
Other languages
English (en)
Other versions
FI783607A (fi
FI66374B (fi
Inventor
Miroslav Protiva
Miroslav Rajsner
Karel Sindelar
Jiri Jilek
Vaclav Bartl
Jirina Metysova
Antonin Dlabac
Leon Langsadl
Josef Bomykacek
Frantisek Miksik
Original Assignee
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa Vereinigte Pharma Werke filed Critical Spofa Vereinigte Pharma Werke
Publication of FI783607A publication Critical patent/FI783607A/fi
Publication of FI66374B publication Critical patent/FI66374B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66374C publication Critical patent/FI66374C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ral KUULUTUSJULKAISU s s -7 n A
Ma * ' * * UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6637 4
* ·μ5? C (45) n -, >i ^ 1 vi / ’ H I j ;'.M
^ ^ (51) Kv.lk?/Im-Ct.3 C 07 D 409/04 SUOMI—FINLAND ρΐ)Ρ»Μΐ«»ιω^-ι^««ιΛ^ 783607 (22) HikamhfUvt — Anafiknin((d*( 24.11.78 (23) AlkupUvi—GHtlghctadag 24.11.78 (41) Tullut |ulkb«ksl — Bltvtt off«ntNg 23-06.79 ). ,---
Patent· Och reglltantyrilian An*6kan utbgd od* ucLakrtfun puMtcarad 29-06.84 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikwt—Suglrt prtorkat 22-12-77 TSekkos1ovak i a-Tjeckoslovakien(CS) 8728-77 (71) SP0FA, Spojen£ podniky pro zd ravotn i ckou vyrobu, Husineckä 11a,
Praha 3, TSekkoslovakia-Tjeckos1ovakien(CS) (72) Miroslav Protiva, Praha, Miroslav Raj?ner, Praha, Karel Sindeläf, Praha, Jirf J Γ1ek, Praha, Väclav Bärtl, Praha, Jifma MetySovä,
Praha, Antonin Dlabaö, Praha, Leon LangSädl, Praha, Josef Pomykäöek, Praha, FrantiSek M i k 5 Γ k, Praha, TSekkoslovakia-Tjeckoslovakien(C S) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-f1uori-10-piperatsίηο-8-substi-tuoitujen 10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiinien valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt aktiva 3~fluor-10-piper-az ino-8-subst i tue rade 10,11-d i hydrod i benso/b,f/tiepiner Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten 3-fluori-10-piperatsino-8-substituoitujen 10,11-dihydrodibentso ^B,f?tiepiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on
F
r ·' N./ 'V-' ..
Ui ji Λ . ·· \ 1 \ /-;
N MR
\__/ -\ jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, hydroksi-, etoksi-, etyylitio-, nitro-, amino- tai syanoryhmä, aminokarbonyyli- tai alempi alifaattinen asyyliryhmä ja 2 R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, asyylioksialkyyliryhmä, jossa on kaikkiaan 4-12 hiiliatomia, jonka asyyliosa on alifaattisen tai aromaattisen hapon tähde, syklinen asetaaliradikaali, jonka kaava on 66374 O -CH„ / I 2
-CH CH - I
o - ch2
tai p-fluorifenyyli-alifaattinen radikaali, jonka kaava on -tCH2)m-X-( \_F
jossa m on 1, 2 tai 3 ja X on suora sidos, happi- tai rikkiatomi, karbonyyliryhmä tai kaksiarvoinen radikaali, jonka kaava on ^ / ” \ ja niiden additiosuolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on tunnusomaista, että niillä on terapeuttisesti käyttökelpoinen rauhoittava vaikutus hyväksyttävissä myrkyllisyysrajoissa. Ne ovat jännitystä laukaisevia aineita, joilla on korkeatasoinen kataleptinen, anti-apomorfii-ninen ja keskushermostoa rauhoittava vaikutus, joiden vaikutukset ovat merkittävästi paremmat kuin klooripromatsiinin samoin kuin oktolotefiinin/8-kloori-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiinin/,joita on käytetty tässä viiteyhdisteinä vertailutarkoituksessa. Lukuisten kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä ominaisuus on niiden vaikutuksen selvästi pitempi kestoaika; tämä ilmenee sekä suun kautta että parenteraalisesti tapahtuneen annon jälkeen. Ensimmäisessä tapauksessa vaikutukset, jotka on todettu monissa farmakologisissa kokeissa, säilyvät 48 tuntia tai kauemminkin, kun taas edellä mainittujen viite-yhdisteiden vaikutukset katoavat ennen kuin niiden annosta on kulunut 24 tuntia. Toisessa tapauksessa ovat kyseessä erittäin rasvahakuiset esterit, jotka myöskin sisältyvät yleiskaavan I puitteisiin ja jotka annetaan lihaksensisäisesti kasvisöljyjen liuoksina; lihakseen ruiskuttamisen jälkeen nämä yhdisteet muodostavat sakan, joka absorboituu vain hitaasti, joten vastaava 3 66374 vaikutus on yhä havaittavissa useita viikkoja kerralla tapahtuneen antamisen jälkeen. Koska näissä tapauksissa lähtö-ami-noalkoholeillakin, jotka vastaavat näiden esterien molekyylin neuroleptisesti aktiivista osaa, on jo pitkäaikainen vaikutus, niiden varastoituminen vastaavia rasvahakuisia estereitä lihaksensisäisesti ruiskutettaessa merkitsee silloin niiden tehostuneiden vaikutusten kestoajan pitenemistä edelleen, minkä seurauksena saadaan yhdisteitä, joilla on tavattoman kauan kestävä, hidastettu vaikutus.
Kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erittäin tehokkaina mielitauteja torjuvina lääkkeinä hoidettaessa jakomielitauteja. Jos vaikutus on saatava käynnistymään välittömästi, niitä annetaan suun kautta tai parenteraalisesti (ihonalaisesti, lihakseen tai myös laskimonsisäisesti) kerta-annoksina, joiden määrä ei ole suurempi kuin 10 mg päivää kohden. Anto suun kautta tapahtuu joko tablettien muodossa tai keksinnön mukaisten yhdisteiden vesiliukoisten suolojen vesiliuos-tippoina. Myöskin parenteraalisesti annettaessa käytetään sellaisten liukoisten suolojen vesiliuoksia. Yhtäjaksoisen hoidon yhteydessä, haluttaessa hidastettujen vaikutusten kestävän pitempiä ajanjaksoja, aineita voidaan antaa edullisesti lihaksensisäisesti vastaavien emästen kasvisöljyjen tai synteettisten öljyjen liuoksina. Näissä tapauksissa aineen ainoan 10-25 mg:n suuruisen annoksen terapeuttiset vaikutukset säilyvät yhden tai jopa useankin viikon ajan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisten vaikutusten osoittamiseksi seuraavassa on esitetty useiden tällaisten aineiden tyypillisten esimerkkiyhdisteiden vastaavia ominaisuuksia. Ensin käydään läpi näiden aineiden koestuksessa käytetyt farmakologiset menetelmät.
Äkillinen myrkyllisyys määritettiin naarashiirillä käyttämällä kymmenen eläimen ryhmiä. Kuolleisuutta tarkkailtiin seitsemänä suun kautta tapahtuneen annon jälkeisenä päivänä. Tulokset on esitetty alla ilmoittamalla vastaavat tappavat keskiarvoannokset LDj-q yksikköinä mg/kg.
Rauhoittavan vaikutuksen arvioimiseksi käytettiin seuraavia menetelmiä.
4 66374 (1) Katalepsia arvioitiin naarasrottia käyttäen menetelmällä, jonka ovat esittäneet Boissier ja Simon (Th£rapie _18, 1257, 1963) . Kata-leptisina pidettiin eläimiä, jotka pysyivät 5 sekuntia samassa asennossa tassut ristissä. Kokeiltavia yhdisteitä annettiin suun kautta ryhmille, joissa kussakin oli 10 eläintä, ja katalepsia arvioitiin tuntia myöhemmin ja sen jälkeen puolen tunnin välein vielä 5 tunnin ajan. Kokeen aikana saaduista optimiarvoista laskettiin vastaavat keskimääräiset tehoavat ED^-annokset. Kataleptista vaikutusta seurattiin sen jälkeen joka 24 tunnin jälkeen kunnes se katosi täydellisesti .
(2) Anti-apomorfiini-vaikutus arvioitiin urosrottia käyttäen Jansen'in ja hänen työtoveriensa menetelmällä (Arzneim.-Forsh. 10, 1003, 1960; sama Γ7, 841, 1967) . Yksittäisiä annoksia annettiin suun kautta rottaryhmille, joissa kussakin oli 10 eläintä, minkä jälkeen - 4 tunnin kuluttua ja jälleen kerran 24 tunnin kuluttua - apomorfiiniä annettiin laskimonsisäisenä ruiskeena yhtenä annoksena 1,25 mg/kg. Tarkkailtiin koe-eläinten (pidettiin eri häkeissä) pureskelua ja liikkuvuutta, ja arvioitiin prosenteissa apomorfiinin aiheuttaman pureskelun ja kiihottuneisuuden laimentuminen kahden annostus-ajan välisinä aikoina (verrattuna kontrollieläimillä todettuun, joiden reaktion katsottiin vastaavan 100 %).
(3) Anti-apomorfiinipvaikutus määritettiin myös jäniskoirilla (kehon paino 5-12 kg) kokeellisen oksennusrefleksin avulla, joka aiheutettiin ruiskuttamalla ihonalaisesti apomorfiini-hydrokloridia, annosmäärien ollessa luokkaa 0,31 mg/kg, liuotettuna tilavuuksin 0,1 ml/kg. Neljä päivää sen jälkeen kun oli tarkistettu koekoirien reagointi apomorfiiniin (viimeksi mainitun aineen aiheuttama oksen-nusreaktio ilmeni luotettavasti kaikilla eläimillä), annettiin suun kautta annos kokeiltavaa yhdistettä. Keskimääräinen oksennusfrek-venssi ja prosentuaalinen eläinten määrä, joiden oksentelu oli loppunut täydellisesti, arvioitiin tilastollisesti. Määrityslaskelmat tehtiin 24, 48 ja 96 tunnin kuluttua kokeiltavan yhdisteen antamisen jälkeen, uusimalla kullakin kerralla edellä mainittu apomorfii-nihydrokloridin annostus.
(4) Analoginen yhdisteiden anti-apomorfiini-vaikutuksen määrittäminen koirilla suoritettiin sen jälkeen kun niitä oli annettu näille lihaksensisäisesti öljyliuoksinaan käyttämällä määritystekniikkaa, 5 66374 jonka ovat esittäneet Jansen ja Niemegeers (Arzneim.-Forsch. 9, 765, 1959). Arviointi suoritettiin peräkkäisin viikon välein.
(5) Liikehermoston yhteistoimintaan kohdistuvaa häiritsevää vaikutusta, jota pidetään keskushermostoa rauhoittavan vaikutuksen kri-teeriona, seurattiin naarashiirillä käyttämällä yleistä pyörivän tangon koestustekniikkaa (vrt. esim. J. MetysovS ym., Arzneim.-Forsch. L3, 1039, 1963). Eläinten kyky pysytellä minuutin ajan ak-siaalisesti pyörivällä, vaakasuorassa asennossa olevalla tangolla arvioitiin käyttämällä 10-jäsenisiä eläinryhmiä. Aineen antamisen ja liikehermoston yhteistoimintaa koskevien havaintojen väliset ajat olivat 15, 30, 45, 60, 90 ja 120 minuuttia, ja sen jälkeen 24, 43 ja tarvittaessa myös 72 tuntia, ja laskettiin kokeiltavien yhdisteiden keskimääräiset tehoavat annokset /EDj.q_7 optimaalisen vaikutuksen aikana.
(6) Hiirien liikunnallista aktiivisuutta ehkäisevä vaikutus, jota pidetään toisena yhdisteiden keskushermostoa rauhoittavan vaikutuksen kriteeriona, määritettiin Dews'in mukaisella valokennomenetel-mällä (Brit. J. Pharmacol. 8, 46, 1953). Hiiret jaettiin kolmen hiiren ryhmiin, ja kunkin annosmäärän osalta kokeissa käytettiin 5 ryhmää. Yhdisteitä annettiin suun kautta, ja niiden vaikutusta liikunnalliseen aktiivisuuteen tarkkailtiin kun annosta oli kulunut tunti ja sen jälkeen toistuvasti 24 tunnin välein kunnes vaikutus oli lakannut. Tulokset ilmoitettiin vastaavana annoksena, joka alensi keskimääräistä kontrolliarvoa 50 % /p$o_7 ja vastaavana prosentuaalisena liikunnallisen aktiivisuuden alenemisena, (kontrollit = 100 %) .
Vertailua varten edellä olevat koetulokset, jotka on saatu käyttämällä edellä mainittuja viiteyhdisteitä, ovat ensin seuraavassa yhteen koottuina.
Klorpromatsiini: Myrkyllisyys, LD^q = 198 mg/kg. Katalepsia, ED^Q = 16,0 mg/kg. Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - 69 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttamaa pureskelua kontrolliin verrattuna 50 %. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^q = 8,2 mg/kg. Liikunnallinen aktiivisuus, = 4,8 mg/kg.
Oktoklotepiini: Myrkyllisyys, LD^ = 78 mg/kg. Katalepsia, ED^q = 6 66374 4,3 mg/kg. Anti-apomorfinen vaikutus rotilla - 10,8 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttamaa pureskelua kontrolliin verrattuna 50 %. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^Q = 2,2 rag/kg. Liikunnallinen aktiivisuus, D5Q = 1,1 mg/kg.
Näiden kahden viiteyhdisteen vaikutukset eivät osoita minkäänlaista merkkiä pidentyneestä vaikutuksesta, so. kaikissa luetelluissa kokeissa reaktiot katoavat ennen kuin 24 tuntia on kulunut annosta.
Useat tyypilliset keksinnön yhdisteet antoivat seuraavia tuloksia.
8-etyyli-3-fluori-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiini (koestettu maleaattina, yhdiste 12330): Myrkyllisyys, i>D50 = 50 mg/kg. Katalepsia, ED,-q = 0,88 mg/kg. Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - 2,5 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttaman pureskelun samoin kuin kiihoittumisen kontrolliin verrattuna 16 %:in. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^q = 0,36 mg/kg. 24 tunnin kuluttua hapuilu säilyy yhä 70 %:lla eläimistä. Liikunnallinen aktiivisuus, D^q = 0,17 mg/kg.
3-fluori-8-isopropyyli-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodi-nentso/b,f/tiepiini (koestettu maleaattina, yhdiste 10661): Myrkyllisyys, LDj.q = 57 mg/kg. Katalepsia, ED^q = 2,0 mg/kg. Tässä kokeessa yhdistettä annettiin annosmäärien ollessa välillä 0,5-5,0 mg/kg. Suurempina annoksina katalepsia säilyi 24 tunnin kuluttua 40 %:lla eläimistä. Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - 2,5 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttaman pureskelun samoin kuin kiihoittumisen kontrolliin verrattuna 11 %:in. 24 tunnin kuluttua pureskelu on vielä vähentyneenä 90 %:in, kun taas vaikutusta kiihoittumiseen ei enään esiinny. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^q = 0,7 mg/kg (maksimivaikutus ilmenee 2 tunnin kuluttua annosta). Tässä kokeessa yhdistettä annettiin annosmäärien ollessa välillä 0,25-2,5 mg/kg. Suurempina annoksina hapuilu säilyi 24 tuntia annon jälkeen 60 %:lla eläimistä, ja 36 tunnin kuluttua hapuilua esiintyi vielä 20 %:lla kokeissa käytetyistä eläimistä. Liikunnallinen aktiivisuus, = 0,41 mg/kg.
1 mg/kg:n annos pitää alentuneen liikunnallisen aktiivisuuden 12 tunnin kuluttua 24 %:na, 24 tunnin kuluttua 36 %:na, ja 48 tunnin kuluttua 70 %:na kontrolleihin verrattuna.
3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino7-8-isopropyyli-10,11- 7 66374 dihydrodibentso/b, f/tiepiini /koestettu bis (vetymaleaatti)hemihyd-raattina, yhdiste 1066^7:
Myrkyllisyys, LD5Q = 230 mg/kg. Katalepsia, ED5Q = 2,0 mg/kg. Tässä kokeessa yhdistettä annettiin annosmäärien ollessa välillä 0,5-5,0 mg/kg. Suurempina annoksina katalepsia säilyi 24 tunnin kuluttua yhä 60 %:11a eläimistä. Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - 5,0 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttaman pureskelun 16 %:in ja kii-hoittuneisuutta 15 %:in kontrolliin verrattuna. 24 tunnin kuluttua pureskelu ja kiihoittuneisuus ovat yhä vähentyneenä 80 ja vastaavasti 81 %:n tasolle. Koirilla anti-apomorfiini-vaikutus, suun kautta annetun annoksen ollessa 1 mg/kg, vähentää hyvin tehokkaasti apomorfiinin aiheuttamaa oksentelua 24 tunnin aikana annosta, oksennus-frekvenssin vähentymisen ollessa yhä statistisesti merkittävä 48 tunnin kuluttua. Anti—apomorfiini-vaikutus katoaa ennen viidettä päivää annosta lukien. Eläinten prosentuaalinen määrä, joilla apomorfiinin aiheuttama oksentelu on täydellisesti lakannut, on tilastollisesti merkittävä 24 tunnin aikana annosta. Liikehermoston yhteistoiminta, = 1,3 mg/kg (maksimivaikutus ilmenee 2 tuntia aplikoinnin jälkeen). Tässä kokeessa yhdistettä annettiin annosmäärien ollessa välillä 0,1 - 1,0 mg/kg. Annosten ollessa suuremmat, hapuilu säilyi 24 tuntia annon jälkeen 50 %:lla eläimistä. Liikunnallinen aktiivisuus, D5Q =0,97 mg/kg. 1,0 mg/kg:n annos aiheuttaa liikunnallisen aktiivisuuden alentumisen 12 tunnin kuluttua 55 %:in, sen alentuessa 24 tunnin kuluttua edelleen 33 %:in, ja 48 tunnin kuluttua liikunnallinen aktiivisuus on yhä alentuneena 72 %:in kontrolliin verrattuna. 2,0 mg/kg:n annos pysyttää liikunnallisen aktiivisuuden 12 tunnin kuluttua 9 %:ssa, 24 tunnin kuluttua 20 %:ssa, ja 48 tunnin kuluttua vielä 54 %:n tasolla kontrolliin verrattuna. Samalla tavalla 4,0 mg/kg:n annos pysyttää vähentyneen liikunnallisen aktiivisuuden 24 tunnin kuluttua 10 %:ssa ja 48 tunnin kuluttua 28 %:n tasolla kontrolliin verrattuna.
10-/I-(2-dekanoyylioksietyyli)piperatsino7-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiini (yhdiste 13707, annettu riigl}t,i_ liuoksena, jossa on 25 mg emästä ml:ssa liuosta): Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - 25 mg/kg:n lihaksensisäinen annos vähentää merkittävästi apomorfiinin aiheuttamaa pureskelua samoin kuin kiihoit-tumista seitsemänteen päivään asti annosta. Yhdeksäntenä päivänä rauhoittava vaikutus liikkuvuuteen on yhä merkittävä, eikä tämä vaikutus katoa ennen kolmattatoista päivää. Kuten anti-apomorfiini- 8 66374 vaikutus koirilla, yhden 5 mg/kg:n annoksen ruiskuttaminen lihaksensisäisesti ehkäisee täydellisesti apomorfiinin aiheuttaman oksentelun, joka vaikutus - suurimmalla osalla kokeiluryhmän eläimistä -säilyy 4 viikon ajan. 20 %:lla kokeissa käsitellyistä eläimistä tämä ehkäisyvaikutus oli havaittavissa jopa kuusi viikkoa annon jälkeen.
8-etoksi-3-fluori-10-(4-metyylipiperatsino/-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiini (koestettu maleaattina, yhdiste 12354): Myrkyllisyys, LD50 = 91 mg/kg. Katalepsia, ED = 2,0 mg/kg. Anti-apomorfiini-vai-kutus rotilla - 5 mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttaman pureskelun 72 %:in ja kiihoittumisen 75 %:in kontrolliin verrattuna. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^Q = 0,36 mg/kg. Suurempina annoksina hapuilu säilyy yhä 24 tunnin kuluttua 30 %:lla eläimistä. Liikunnallinen aktiivisuus, D,-q = 0,29 mg/kg. Annettaessa suurempia annoksia (0,8 ja 1,6 mg/kg), vaikutus on merkittävä vielä 24 tunnin kuluttua annosta.
3-fluori-8-hydroksi-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso-/b,j[/tiepiini (koestettu maleaattina, yhdiste 12394): Katalepsia, EDjjq = 5,4 mg/kg. Suurempina annoksina katalepsia säilyy 20 %:lla eläimistä kauemmin kuin 24 tuntia annon jälkeen. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^q = 0,72 mg/kg.
8-(etyylitio)-3-fluori-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodi-bentso/B,f7tiepiini (koestettu maleaattina, yhdiste 12329): Myrkyllisyys, LD^q = 67 mg/kg. Katalepsia, ED^q = 5,4 mg/kg. Suurempina annoksina katalepsia säilyy 24 tuntia antamisen jälkeen 40 %:lla eläimistä. Anti-apomorfiini-vaikutus rotilla - lu mg/kg:n annos vähentää apomorfiinin aiheuttaman pureskelun 10 %:in, kiihoittumisen 19 %:in kontrolliin verrattuna. Liikehermoston yhteistoiminta, ED^q = 0,68 mg/kg. Suurempina annoksina hapuilu säilyy 24 tunnin kuluttua annosta 70 %:lla eläimistä. Liikunnallinen aktiivisuus, D50 = 0 ,52 mg/kg. Annettaessa suurempina annoksina (0,8 ja 1,6 mg/kg) liikunnallisen aktiivisuuden ehkäistyminen säilyy yhä merkittävänä 24 tunnin kuluttua.
8-asetyyli-3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino/-10,11- dihydrodibentso/E,f/tiepiini /koestettu bis(vetymaleaattina), yhdis te 12468;/: Katalepsia, EDj-q = 1,45 mg/kg. Liikehermoston yhteistoi- 9 66374 minta, ED,.q = 0,4 mg/kg. Suurempina annoksina hapuiluaika venyy 30 %:lla eläimistä yli 24 tunnin pituiseksi.
Seuraavassa esitettään vertailu FI-patenttihakemuksen 753 625 parhaan yhdisteen, eli 8-kloori-7-fluori-10-(4-metyylipiperat-sino)-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiinin (yhdiste I) maleaatti-na, valmistus esitetty esimerkissä 19) ja esillä olevan keksinnön tehokkaimman yhdisteen, eli 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyy-li)piperatsino7-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tie-piinin (yhdiste II, jota kutsutaan isofloksitepiiniksi) (bis (vetymaleaatti)hemihydraattina, valmistus esitetty esimerkissä 2) välillä.
Molempia koestettavia yhdisteitä annettiin suun kautta ja annoksen suuruus ilmaistuna milligrammoina/kilogrammaa laskettiin tavanomaisella tavalla kyseessä olevasta peruspitoi-suudesta. Seuraavassa esitetyt standardikokeet ovat neurolep-tisten aineiden ja yleensä psyykkisiin toimintoihin vaikuttavien aineiden farmakologisen vaikutuksen arvioimiseksi yleisesti käytettyjä kokeita ja nämä kokeet suoritettiin molempien testattavien yhdisteiden osalta samalla tavalla.
Yhdiste I Yhdiste II (keksinnön mukainen nk.
(FI-753 625) isofloksitepiini)
Liikehermoston yhteistoimintaan kohdistuva häiritsevä vaikutus hiirikokeessa käyttäen pyörivää tankoa: ED,, g = 7,0 mg/kg, ED50 = ^ mg/k g (maksimivaikutus vaikutus olematon ilmenee kaksi tuntia annon jälkeen).
toisena päivänä ai- Tässä kokeessa yhdistettä annettiin neen antamisen jälkeen annosmäärien ollessa välillä 1-10 mg/kg. Annosten ollessa suuremmat, hapuilu säilyi 24 tuntia annon jälkeen 50 %:lla koe-eläimistä.
Hiirien liikunnallista aktiivisuutta ehkäisevä vaikutus Dewsin mukaisella valokennomenetelmällä: ίο 6 63 7 4 °50 = mg/kg D,-q = 0,97 mg/kg. 1,0 mg/kg:n annos aiheuttaa liikunnallisen aktiivisuuden alentumisen 12 tunnin kuluttua 55 %:iin, 24 tunnin kuluttua liikunnallinen aktiivisuus alentuu edelleen 33 %:iin ja 48 tunnin kuluttua liikunnallinen aktiivisuus on yhä alentuneena 72 %:iin kontrolliin verrattuna. 2,0 mg/kg:n annos aiheuttaa liikunnallisen aktiivisuuden alentumisen 12 tunnin kuluttua 9 %:iin,24 tunnin jälkeen 20 %:iin ja 48 tunnin jälkeen 54 %:iin kontrolliin verrattuna. Vastaavalla tavalla aiheuttaa 4,0 mg/kg:n annos liikunnallisen aktiivisuuden alentumisen eläimissä 24 tunnin kuluttua 10 %:iin ja 48 tunnin kuluttua 28 %:iin kontrolliin verrattuna.
Katalepsia-vaikutus rottakokeessa: ED,-q = 5,5 mg/kg, ED50 = 2,0 mg/kg. Tässä kokeessa vaikutus olematon yhdistettä annettiin annosmäärien kolmantena päivänä ollessä välillä 0,5-5,0 mg/kg. Suu- aineen antamisen jälkeen. rempina annoksina katalepsia säilyi 24 tunnin kuluttua yhä 60 %:lla koe-eläimistä.
Antiapomorfiini-vaikutus rottakokeessa (stereotypian vaikutus, eli apomorfiinin aiheuttama pureskelu): D50 =3,7 mg/kg. 5,0 mg/kg:n annos vähentää apomor-
Vaikutus ei ole pitkä- fiinin aiheuttaman pureskelun 16 %:iin.
aikainen. 24 tunnin kuluttua pureskelu on yhä vähentynyt 80 %:iin kontrolliin verrattuna .
Antiapomorfiini-vaikutus koirakokeessa: 11 66374
Ei kokeiltu. Suun kautta annettu 1,0 mg/kg:n annos vähentää hyvin tehokkaasti apomorfii-nin aiheuttamaa oksentelua vielä 24 tuntia annon jälkeen. 48 tunnin kuluttua on oksennusfrekvenssi vielä sta-tistisesti merkittävä ja vasta viidentenä päivänä annon jälkeen katoaa vaikutus .
Edellä esitetystä ilmenee selvästi, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on ED^q- ja D^Q-arvojen valossa huomattavasti tehokkaampi, jopa 2-5 kertaa tehokkaampi kuin FI-patenttihakemuk-sen 753 625 tehokkain yhdiste. Lisäksi on yhdisteen I ja yhdisteen II välillä perustavaa laatua oleva eroavaisuus mitä tulee vaikutuksen kestoaikaan. Yhdiste I joko ei lainkaan osoita pidentynyttä vaikutuksen kestoaikaa tai osoittaa vain pidentynyttä vaikutuksen kestoaikaa joidenkin edellä esitettyjen vaikutusten osalta. Sen sijaan säilyvät kaikki edellä esitetyt, keksinnön mukaisella yhdisteellä II aikaansaadut vaikutukset vähintään 48 tuntia annon jälkeen. Erityisen merkityksellinen on tällöin yhdisteen II aikaansaama intensiivinen, voimakas ja pitkittynyt antiapomorfiini-vaikutus koirilla. On nimittäin tunnettua, että tämän kokeen aktiivisuus on läheisessä riippuvuussuhteessa lääkeaineen antipsykoottiseen vaikutukseen skitsofreenikoilla.
Lukuisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ilmenee standardisoiduissa in-vitro-kokeissa huomattavia mikrobilääkevaikutuksia. Erityisen tyypillinen on niiden inhiboiva vaikutus Mycobacterium tuberculosis H37Rv:ta vastaan (mainitut yhdisteiden sarjanumerot ja vastaavat pienimmät ehkäisevät konsentraatiot arvoina ^ug/ml): 12330, 1,5; 12354, 6,2; 12329, 3,12; 12468, 25.
Näistä yhdisteistä erityisen mielenkiintoisena esimerkkinä mikrobeja tuhoavan vaikutuksensa takia on yhdiste 12470, so. 3-fluori- 8-isopropyyli-10-piperatsino-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini (koestettu maleaatti-hemihydraattina). Käytetyt mikro-organismit ja vastaavat pienimmät ehkäisykonsentraatiot arvoina ^ug/ml ovat seuraavat: Streptococcus beta-haemolyticus 6,25, Streptococcus faecalis 6,25, Staphylococcus pyogenes aureus 6,25, Escherichia 12 6 6 3 7 4 coli 6,25, Proteus vulgaris 25, Myobacterium tuberculosis 6,25, Saccharomyces pastorianus 12,5, Trichophyton mentagrophytes 12,5, Candida albicans 50. On ilmeistä, että tällä yhdisteellä 12470 on laaja spektrinen mikrobeja tuhoava vaikutus.
Annettaessa kaavan I mukaisia happoadditiosuoloja suun kautta on suolojen verrattain vähäinen vesiliukoisuus eduksi; ensisijaisia suoloja ovat tässä suhteessa maleaatit. Vesiliuosten valmistamiseksi parenteraalista antoa varten edullisia ovat vastaavat metaanisulfonaatit, jotka liukenevat helposti veteen. Tapauksissa, joissa suolat liukenevat hyvin heikosti veteen, voidaan antaa vastaavia emäksiä, mukavimmin öljyliuoksinaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
a) Yleisin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä on yleiskaavan II mukaisten kloorijohdannaisten 66374 fWsy^i U1 JA Rx XC1 jossa R1:llä on sama merkitys kuin kaavassa I hydroksyyliä ja amino-ryhmää lukuunottamatta, korvausreaktio piperatsiinijohdannaisten kanssa, joiden yleiskaava III on / \ 2 HN^_^NR (III) jossa R^:lla on sama merkitys kuin kaavassa I. Tämä korvausreaktio voidaan suorittaa erilaisin menetelmin. Täten eräässä hyvin edullisessa menetelmässä kloridien II annetaan reagoida ainakin 100 % ylimäärin käytettävien piperatsiinien III kanssa kiehuvassa kloroformissa. Piperatsiini III toimii myös kondensointiaineena. Toimenpide voi tapahtua myös ilman liuotinta, suorittamalla reaktio lämmittämällä seosta, jossa on kloridia II ja ainakin 100 % ylimäärin pipe-ratsiinia III, 80-120°C:ssa. Korvausreaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä ekvimoolimäärin kloridia II ja piperatsiinia III. Sellaisissa tapauksissa on kuitenkin suositeltavaa käyttää sopivaa kondensointiainetta, esim. trietyyliamiinia, pyridiiniä tai alkali-metallikarbonaattia. Itse reaktio voidaan sitten suorittaa neutraaleissa liuottimissa, esim. bentseenissä, dimetyyliformamidissa tai näiden kaltaisissa liuottimissa. Lähtökloridit II ovat uusia yhdisteitä, joita ei vielä ole selostettu kirjallisuudessa. Sopivia menetelmiä niiden valmistamiseksi on esitetty esimerkeissä. Samoin eräitä piperatsiinijohdannaisista III ei ole vielä selostettu kirjallisuudessa, ja niidenkin valmistusta on valaistu esimerkeissä.
(b) Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä vastaavia 10(11)-tyydyttämättömiä yhdisteitä, so. enamiineja, joiden yleiskaava IV on
_y4R
(iv> 2 14 66374 jossa R1:llä on sama merkitys kuin kaavassa I lukuunottamatta helposti pelkistyviä yhdisteitä, erityisesti nitroryhmää ja asyyliä, 2 ja R :11a on jälleen sama merkitys kuin kaavassa I lukuun ottamatta verraten helposti pelkistyvää p-fluoribentsoyylialkyyli-radikaalia. Enamiinien IV pelkistäminen dihydro-yhdisteiksi I voidaan suorittaa käyttämällä erilaisia aineita, esim. sinkkiä etikkahapossa, diboraa-nia, jota on vapautettu "in situ" natriumboorihydridin reagoidessa etikkahapon kanssa tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa liuottimes-sa. Lähtöaineina käytettävät enamiinit IV ovat jälleen uusia yhdisteitä, joita ei ole vielä selostettu kirjallisuudessa. Erästä niiden mahdollisista valmistusmentelmistä on valaistu esimerkissä.
(c) Eräitä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia amideja, joiden yleiskaava V on \;or3 jossa Reillä on sama merkitys kuin kaavassa I lukuun ottamatta pelkistyviä ryhmiä, so. nitro-, syano-, aminokarbonyyli- ja asyyliryh-mää, ja RJ on CH2-ryhmän verran lyhyempi radikaali kuin R kaavassa I, jälleen luonnollisesti poikkeuksena pelkistyvät ryhmät, so. asyy-lioksialkyyli- ia p-fluoribentsoyylialkyyli-radikaali. Tämä menetelmä on siis käyttökelpoinen valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joiden substituentissa R^ on metyleeni-sidos, joka liittää sen piperatsiinitähteen typplatomiin, luonnollisesti samalla siten rajoittaen, että substituentteina on ryhmiä, joissa ei ole mitään pelkistyviä osia. Amidien V pelkistäminen edellyttää nimittäin vahvojen pelkistysaineiden, lähinnä metallihydridikompleksien kuten litiumhydridialuminaatin tai natriumhydridi-bis(2-metoksietoksi)-aluminaatin käyttöä. Pelkistäminen suoritetaan joko dietyylieette-rissä tai muissa eetteriliuottimissa (tetrahydrofuraanissa, diety-leeniglykoli-dimetyylieetterissä), tai aromaattisissa hiilivedyissä (bentseenissä, tolueenissa, ksyleeneissä). Edellyttäen, että lähtö- 3 yhdisteenä käytetään amidia V, jossa R = COCK^H^, käytettäessä pelkistykseen hydridi-yhdisteitä saadaan suoraan vastaavaa metyyli-analogia, so. yhdistettä I, jossa R^ = CH3. Kaavan V mukaiset lähtö- 15 66374 amidit ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole vielä selostetty kirjallisuudessa. Menetelmiä niiden valmistamiseksi selostetaan useissa yhteyksissä esimerkein.
(d) Edelleen eräs menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi rajoittuu tapauksiin, joissa = H, so. sekundäärisiin amiineihin. Häitä saadaan yleensä hydrolysoimalla kaavan V mukaisia amideja, joissa Reillä on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena helposti pelkistyvät ryhmät, so. syanoryhmä ja aminokarbonyyli.
Edullisimpia lähtöamideina käytettäviä ovat karbamaatit, joiden yleiskaava VI on FY"rsY^i kJLJLA 1 (VI)
M NCOOR
jossa Reillä on sama merkitys kuin kaavassa I, edellä määritellyin poikkeuksin, ja R on pienalkyyli, lähinnä etyyliryhmä. Myös kaavan VI mukaiset karbamaatit ovat uusia yhdisteitä, ja erästä niiden valmistustavoista on selostettu esimerkissä. Niiden hydrolysointi voidaan periaatteessa suorittaa joko käyttämällä happamia tai aikalisiä aineita. Nyt kysymyksessä olevassa tapauksessa, kutenkin, hucmioi-malla sidoksen labiilisuus, joka yhdistää 10-asemassa olevan runko-hiiliatomin ja piperatsiinin N1-typpiatomin, alkalinen hydrolyysi edustaa valittua menetelmää. Tämä hydrolyysi edellyttää verraten ankaria olosuhteita, sillä alkalimetallihydroksidien, etenkään ka-liumhydroksidin, laimeiden etanoliliuosten käyttäminen joko ei johda lainkaan haluttuun lopputulokseen, tai reaktio tapahtuu ainoastaan riittämättömällä nopeudella. Sen vuoksi liuottimina on käytettävä korkealla kiehuvia dietyleeniglykolin ja trietyleeniglykolin tyyppisiä alkoholeja, tai on käytettävä suuriväkevyyksisiä kaliumhydroksi-din etanoliliuoksia (noin 50 %). Reaktioseos saavuttaa tällöin etanolin kiehumislämpötilaan verrattuna oleellisesti korkeampia lämpötiloja, ja reaktio tapahtuu nopeasti ja lähes kvantitatiivisesti.
(e) Verraten yleisesti käytettävä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä on sekundääristen amiinien, joiden yleiskaava VII on 16 66374 0-—ΧΐΧκ1 (νιι) \/~Λ N ΝΗ \_7 jossa Reillä on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena helposti alkyloitavissa olevat ryhmät (jotka alkyloituvat helposti) kuten vapaa aminoryhmä ja hydroksyyli. Sekundääriset amiinit VII ovat uusia yhdisteitä ja niitä saadaan edellisen pykälän menetelmällä (d). Ne sisällytetään myös tämän keksinnön piiriin, ja niiden valmistusta on selostettu eräässä esimerkissä. Alkyloitaessa sekundäärisiä amiineja VII, alkylointiaineina käytetään alkoholien, joiden yleiskaava VIII on r2-oh (VIII) 2 jossa R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena vety-atomi, reaktiokykyisiä estereitä. Reaktiokykyisinä estereinä mukavasti käytettäviä ovat vastaavat kloridit, bromidit, jodidit, alkaa-nisulfonaatit tai areenisulfonaatit. Alkylointireaktiot suoritetaan lämmittämällä ekvimolaarisia amiinien VII ja alkoholien VIII reak-tiokykyisten esterien seoksia etanolin, 1-butanolin, dimetyyliform-amidin ja näiden tyyppisissä liuottimissa, siten, että läsnä on enintään 100 % ylimäärin kuivaa alkalimetallikarbonaattia, lähinnä kaliumkarbonaattia.
(f) Yleiskaavan I mukaisia estereitä, joissa R^ on asyylioksial-kyyliryhmä, valmistetaan esteröimällä aminoalkoholeja, joiden yleiskaava IX on S ..
il 1 (IX)
\-A-OH
jossa Rl;llä on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena helposti asyl oltavissa olevat ryhmät (jotka asyloituvat helposti), so. aminoryhmä ja hydroksyyli, ja A on tyydytetty hiilivetyradikaali, jossa on 2- tai 3-hiiliatominen ketju. Nämä aminoalkoholit ovat uusia yhdisteitä ja niiden valmistusta 66374 selostetaan vastaavissa esimerkeissä. Sopivia asylointi- (tai este-röinti)aineita ovat karboksyylihapot, joiden yleiskaava X on R5-COOH (X) jossa r5 on vetyatomi tai alifaattinen tai aromaattinen hiilivety-radikaali, jossa on 1-17 hiiliatomia, tai niiden reaktiokykyiset johdannaiset kuten esterit, halogenidit tai anhydridit. Vapaita happoja käytettäessä esteröinti tapahtuu parhaiten kiehuvassa aromaattisessa hiilivedyssä, lähinnä bentseenissä, tolueenissa tai ksylee-nissä käyttämällä hapanta katalyyttiä, esim. pienen p-tolueenisulfo-nihappomäärän läsnäollessa, poistamalla jatkuvasti reaktiossa muodostuva vesi tislaamalla aseotrooppisena seoksena vastaavan käytettävän aromaattisen hiilivedyn kanssa. Käytettäessä kaavan X mukaisten happojen estereitä, reaktio tapahtuu transesteröintinä. On edullista käyttää pienimolekyylisempien alkoholien, so. metanolin tai etanolin estereitä, ja reaktio suoritetaan käyttämällä alkalista ka-talyyttiä, lähinnä vastaavan natriumalkoholaatin läsnäollessa. Trans-esteröinnitkin tapahtuvat mukavasti aromaattisten hiilivetyjen ollessa väliaineena, ja reaktion aikana muodostunut metanoli tai etanoli tislataan jatkuvasti pois läsnä olevan tislautuvan hiilivedyn yhteydessä. Käytettäessä happojen X halogenideja, lähinnä happoklo-rideja, vastaavaa asylointiainetta käytetään joko ekvivalenttimäärin tai vain hiukan ylimäärin, ja reaktiot suoritetaan kiehuvissa neutraaleissa liuottimissa, edullisesti kloroformissa tai bentseenissä. Pienimolekyylisten karbonihappojen X anhydrideja käytetään ylimäärin, ja reaktio suoritetaan silloin liuotinta käyttämättä, lämpötilojen ollessa välillä 80-150°C. Voidaan käyttää myös "in situ" muodostettuja seka-anhydridejä. Suurimolekyylisempien karbonihappojen anhydridit eivät ole kovin sopivia asylointiin käytettäviksi koska niiden reaktiokyky on verrattain pieni.
(g) Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ = OH, on käytettävä erikoismenetelmää. Sopivia lähtöyhdisteitä ovat eetterit, joiden yleiskaava XI on XXXX0Re \/^ 2 N NR^ \—/ 18 66374 6 2 jossa R on pienalkyyli tai bentsyyliryhmä ja R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena substituentit, jotka lohkeavat dealkylointireaktioiden aikana. Eetterien XI muuttaminen halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 = OH, suoritetaan nimittäin lohkaisemalla alkyyli. Edellyttäen, että R® on metyyli tai yleisesti pienalkyyli, alkyylin lohkaiseminen on mukavinta suorittaa käyttämällä booritribromidia dikloorimetaanissa tai kloroformissa. Primäärisenä muodostunut välituote hydrolysoidaan sitten alkalilla boori-pitoisten radikaalien poistamiseksi, ja tuotteet eristetään vastaavina amfoteerisina aineina tai "kahtaisioneina". Tämän tyyppiset reaktiotuotteet ovat mahdollisia johtuen samanaikaisesta pipe-ratsiini-rungon emäksisten amino-osien läsnäolosta yhdessä fenolisen hydroksyylin kanssa. R^:n ollessa bentsyyli, sen poistaminen voidaan suorittaa mukavasti pelkistämällä alkalisessa väliaineessa, esim. käyttämällä metallista natriumia 1-butanolissa. Harkinnan alaisten tapausten kokonaisuuden huomioon ottaen voimakkaasti happamia deal-kylointiaineita ja ankaria reaktio-olosuhteita kuten esim. kiehuttamista bromivetyhapon kanssa, kuumentamista suolahapon kanssa suljetussa putkessa tai käsittelyä jodivetyhapon, aluminiumkloridin tai pyridiinihydrokloridin kanssa, ei kuitenkaan voida käyttää alkyylin lohkaisemiseen, sillä niiden energinen vaikutus aiheuttaa ei-toivot-tua hajaantumista molekyylin piperatsiiniosan lohjetessa irti kolmi-renkaisesta rungosta.
(h) Toista erikoistietä on noudatettava valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R"^ = NH2. Sopivia lähtöyhdisteitä ovat tässä tapauksessa nitroyhdisteet, joiden yleiskaava XII on FV /S.
ΥΎ -(\A (XII) \ Xn°2 \r2 2 jossa R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, poikkeuksena helposti pelkistyvät ryhmät kuten, esim. p-fluoribentsoyylialkyyli-radi-kaali. Nitro-yhdisteiden XII muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ = NH2, suoritetaan nimittäin pelkistämällä, joko käyttämällä katalyyttistä hydrausta (lähinnä käyttämällä Raney- 19 66374 nikkeliä lievien reaktio-olosuhteiden vallitessa), tai käyttämällä muita kemiallisesti pelkistäviä aineita kuten esim. sinkkiä tai rautaa happojen läsnäollessa tai hydratsiinia ferrikloridin toimiessa katalyyttinä kuten eräässä esimerkissä on selostettu.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja valmistetaan neutraloimalla emäksiä sopivilla orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla sopivissa 1iuottimissa, lähinnä etanolissa tai etanoli-eetteriseoksessa. Muodostuneet suolat ovat yleensä helposti kiteytettäviä aineita, joita on mukavampi käyttää kuin vastaavia emäksiä suoritettaessa farmakologisia kokeita ja valmistettaessa farmaseuttisia antomuotoja.
Lisäyksityiskohtia tästä keksinnöstä ilmenee seuraavista esimerkeistä .
Esimerkki 1 3-fluori-8-isopropyyli-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydro-dibentso/.b, %Jtiepiini
Seosta, jossa on 3,9 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiiniä, 8 ml kloroformia ja 6,0 g 1-me-tyylipiperatsiinia kiehutetaan 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 100 ml :11a bentseeniä ja liuos pestään useaan kertaan vedellä. Sen jälkeen sitä ravistellaan ylimäärin käytettävän 2-prosenttisen rikkihapon kanssa. Erottunut tuotteen sulfaatti suodatetaan erilleen, se lisätään happameen suodoksen vesikerrok-seen, suspensio tehdään alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksella ja emäs uutetaan bentseenillä. Uutetta käsitellään edelleen kuivaamalla kaliumkarbonaatilla ja haihduttamalla kuiviin, jolloin saadaan 4,3 g (70 %) öljymäistä emästä. Kun tämä neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa ja lisätään eetteriä, saadaan kiteistä maleaattia, jonka sp. on 147-176°C.
Tarvittava 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso- ,f7tiepiini-lähtöyhdiste on uusi yhdiste, jota ei vielä ole se lostettu kirjallisuudessa. Sitä voidaan saada seuraavan synteettisen 20 66374 menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineena tunnettua 2-bromi- 4-fluorifenyylietikkahappoa (M. RajiSner ym., Collect. Czech. Chem. Commun. 42f 3079, 1977):
Seosta, jossa on 120 ml dimetyyliformamidia, 66 g 2-bromi-4-fluorifenyylietikkahappoa , 43,5 g 4-isopropyylitiofenolia (V. Valenta ym., Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 783, 1974) ja 6,0 g kuparijauhetta lämmitetään l00°C:ssa ja sitä käsitellään tässä lämpötilassa 78 gramman kanssa kuivaa kaliumkarbonaattia, jota lisätään annoksittain sekoittaen. Sen jälkeen seosta Kiehutettiin 3,5 tuntia (hauteen lämpötila 175-180°C). Osittaisen jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan 350 ml:11a vettä ja suodos tehdään happameksi suolahapolla. Muodostunut 4-fluori-2-(4-isopropyylifenyylitio)fenyylietikkahappo erottuu öljynä, joka eristetään uuttamalla bentseenillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan jäännöstä, joka liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml sykloheksaania ja 200 ml petrolieetteriä. Antamalla tämän liuoksen olla paikoillaan ja jäähdyttämällä saadaan 38,2 g (45 %) puhdasta tuotetta, sp. 115-118°C.
Polyfosforihappoa valmistetaan 30 ml:sta 85-prosenttista fosforihap-poa ja 45 grammasta fosforipentoksidia. 150°C:ssa lisätään 8,5 g 4-fluori-2-(4-isopropyylifenyylitio)fenyylietikkahappoa ja seosta sekoitetaan tunnin ajan samassa lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen se hajotetaan 3-0 ml:11a jääkylmää vettä ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute pestään 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Hitaasti kiinteäksi muuttuva jäännös puhdistetaan kiteyttämällä 13 ml:sta etanolia.
3-fluori-8-isopropyylidibentso/b,f/tiepin-10(11H)-onia saadaan 5,9 g:n saannoin (74 %) ja puhtaana se sulaa 76-78°C:ssa.
Liuosta, jossa on 5,4 g äsken mainittua ketonia 50 ml:ssa etanolia (liuos valmistettu lämmittämällä ja sen jälkeen jäähdyttämällä) sekoitetaan ja käsitellään usein erin lisätyllä 1,0 grammalla natrium-boorihydridiä. Sen jälkeen seosta kiehutetaan 20 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan bentseenillä. Käsittelemällä tuotetta edelleen saadaan 5,9 g (90 %) kiteistä 3-fluori-10-hydrokso-8-isopropyyli-10,ll-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, joka kiteytyy sykloheksaanista ja sulaa 110-112°C:ssa.
21 66374
Kiehuvaa liuosta, jossa on 15,1 g edellä mainittua alkoholia 40 ml:ssa bentseenia käsitellään lisäämällä tiputtamalla 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7,2 ml tionyylikloridia 10 ml:ssa bentsee-niä. Seosta kiehutetaan tunnin ajan ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäännös sekoitetaan pienen petrolieetteri-määrän kanssa ja suodatetaan; saadaan 11,2 g (70 %) 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli- 10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, sp. 82-83°C.
Esimerkki 2 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino/-8-isopropyyli-10,ll-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 11,2 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 10,0 g 1-(2-hydroksi-etyyli)piperatsiinia ja 18 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia.
Kun seos on laimennettu 100 ml:11a kloroformia, se pestään vedellä ja kloroformiliuosta ravistellaan ylimäärin käytettävän 3-prosenttisen rikkihapon kanssa. Kloroformikerros erotetaan ja vesikerros yhdistetään erotetun öljymäisen sulfaatin kanssa; tämä seos tehdään alkali-seksi ammoniakin vesiliuoksella. Erottunut emäs uutetaan eetterillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 12,1 g (83 %) öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa. Lisättäessä eetteriä erottuu kiteistä dimaleaattia, joka kiteytyy seoksesta, jossa on 96-prosenttista etanolia ja eetteriä, hemihydraattina, joka sulaa 98-101°C:ssa.
Esimerkki 3 3-fluori -10-/4-(3-hydroksipropyyli)piperatsino/-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 4,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-di-hydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 4,0 g 1-(3-hydroksipro-pyyli)piperatsiinia (T. Zawisza ym., Acta Polon Pharm. 22, 477, 1965) ja 7 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia ja sen jälkeen käsitellään edelleen kuten edellisessä tapauksessa. Saadaan 4,4 g (76 %) öljymäistä emästä, joka muutetaan kiteiseksi dimaleaatiksi, sp. 106-108°C (etanoli).
Esimerkki 4 3-fluori-8-isopropyyli-10-piperatsino-l0,11-dihydrodibentso/b,f/-tiepiini
Seosta, jossa on 3,07 g 10~kloori-3-fluori-8-iscpropyyli-10,11- 22 66374 dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 10 g kuivaa piperat-siinia ja 20 ml kloroformia, kiehutetaan 6 tuntia. Sen jälkeen kloroformi haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan 100 mitan bentseeniä ja liuos pestään perusteellisesti useaan kertaan vedellä. Sen jälkeen sitä ravistellaan 100 ml tn kanssa 3-mol. HClta. Bentsee-nikerros erotetaan ja vesikerros yhdistetään erotetun öljymäisen hydrokloridin kanssa ja tehdään alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksella; emäs eristetään uuttamalla bentseenillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 2,14 g (60 %) kiteistä emästä, joka sulaa 122-124°Ctssa (sykloheksaani). Neutraloimalla maleiinihapolla 95-prosent-tisessa etanolissa ja lisäämällä eetteriä, saadaan kiteistä maleaat-tia, joka kiteytyy 95-prosenttisen etanolin ja eetterin seoksesta hemihydraattina, sp. 162°C.
Esimerkki 5 10-(4-etyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodi-bentso^b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,07 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 5,0 g 1-etyylipiperat-siinia (T.S. Moore ym., J. Chem. Soc. 1929, 39) ja 8 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia. Sen jälkeen sitä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1. Saadaan 3,08 g (80 %) öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa, jolloin saadaan maleaattia; kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan puhdasta ainetta, joka sulaa 201-203°C:ssa.
Esimerkki 6 3-fluori-8-isopropyyli-lÖ-(4-isopropyylipiperatsino)-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,07 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiiniä (esimerkki 1), 5,5 g 1-isopropyylipi-peratsiinia (A.B. Sen ja K. Shanker, J. Prakt. Chem. 302, 10, 1965) ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia ja sen jälkeen käsittelyä jatketaan samalla tavalla kuin edellä esitetyissä tapauksissa. Saadaan 3,0 g (75 %) öljymäistä emästä, josta saadaan kiteistä maleaattia, sp. 196-197,5°C (etanoli).
Esimerkki 7 3-fluori-10-/4-(4-fluoribentsyyli)piperatsino7~8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini 23 66374
Seosta, jossa on 2,5 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-l0,11-di-hydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 3,2 g 1- (4-fluoribentsyy-li)piperatsiinia ja 7 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia. Kloroformilla laimentamisen jälkeen liuos pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 150 g aluminiumoksidia (aktiivisuus II). Eluoi-malla kloroformilla saadaan 3,1 g (82 %) homogeenista öljymäistä emästä, josta saadaan edellä esitettyjen tapausten mukaisesti kiteistä dimaleaattia, sp. 175°C (asetoni).
Tarvittavaa 1-(4-fluoribentsyyli)piperatsiinia ei ole vielä selostettu kirjallisuudessa; sitä saadaan tunnetusta 4-fluoribentsyylibro-midista (G. A. Oläh ym., J. Org. Chem. 22, 879, 1957) seuraavalla tavalla:
Sekoitettua liuosta, jossa on 34,6 g 1-(etoksikarbonyyli)piperatsiinia 50ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään lisäämällä tiputtamalla liuos, jossa on 36,2 g 4-fluoribentsyylibromidia ja lisäksi 50 ml dikloorimetaania. Reaktio on eksoterminen ja seos kuumenee spontaanisesti kiehuvaksi (paluujäähdytystä käyttäen). Seosta kiehutetaan tunnin ajan, osa dikloorimetaanista tislataan pois ja jäännöstä käsitellään 50 ml:11a petrolieetteriä. Erottuu 51 g (77 %) 1-(etoksikarbonyyli) -4-(4-fluoribentsyyli)piperatsiini-hydrobromidia, jonka sp. on 207-208°C (asetoni). Käsiteltäessä ammoniakin vesiliuoksella vapautuu emästä, joka eristetään uuttamalla bentseenillä ja puhdistetaan tislaamalla, kp. 184°C/2,5 torria.
Seosta, jossa on 61 g edellä mainittua emästä, 70 g kaliumhydroksi-dia ja 75 ml etanolia, sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 120° C:ssa olevassa hauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 50 ml:11a vettä ja uutetaan bentseenillä. Käsiteltäessä uutetta edelleen saadaan 32 g (72 %) 1-(4-fluoribentsyyli)piperatsiinia, joka kiehuu 108°C:ssa 2,3 torrin paineessa. Tisle kiinteytyy kiteiksi, jotka sulavat 64-65°C:ssa (petrolieetteri).
Esimerkki 8 '3-f luor i-10-{ 4-/2- (4-f luorif enyyli) etyyli/piperatsiini}-8-isopropyy- li-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä (esimerkki 1), 4,1 g 1-/2-(4-fluorife- 24 6 6 3 7 4 nyyli) etyyli./piperatsiinia ja 7 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia ja sitä käsitellään edelleen kuten edellisessä tapauksessa. Kro-matografoimalla raakaa tuotetta aluminiumoksidilla saadaan 2,2 g homogeenista öljymäistä emästä, joka muutetaan dimaleaatiksi, sp. 171-174°C (asetoni).
Tarvittavaa 1-/2- (4-f luorifenyyli) etyyl_i/piperatsiinia ei ole vielä selostettu kirjallisuudessa; sitä saadaan tunnetusta 2-(4-fluorife-nyyli)etyylibromidista (M.C. Suter ja A.W. Weston, J. Amer. Chem.
Soc. 63:, 602, 1941) seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 80 g 1-(etoksikarbonyyli)piperatsiinia ja 41 g 2—(4— fluorifenyyli)etyylibromidia, pidetään huoneen lämpötilassa yön ajan ja sen jälkeen lämmitetään 100°C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 50 ml :11a vettä ja uutetaan bentseenillä. Uute pestään vedellä ja sitten ravistellaan 5-prosenttisen suolahapon kanssa. Erottunut kiinteä hydrokloridi suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä vettä, hajotetaan käsittelemällä ammoniakin vesi-liuoksella ja emäs eristetään uudelleen uuttamalla bentseenillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 51 g (91 %) raakaa 1-(etoksikarbonyyli) -4-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/piperatsiinia, kp. 198° C/3 torria.
48,6 g karbamaattia hydrolysoidaan samalla tavalla kuin edellä olevassa esimerkissä 50 grammalla kaliumhydroksidia 50 ml:ssa etanolia 120°C:ssa. Käsittelemällä edelleen saadaan 21,5 g 1-/2-(4-fluorife-nyyli) etyyli./piperatsiinia, jonka kp. on 142°C/3 torria. Se voidaan muuttaa dimaleaatiksi kiteyttämällä 95-prosenttisesta etanolista hemihydraattina, joka sulaa 164,5-166,5°C:ssa.
Esimerkki 9 3-f luori-10- { 4-/2- (4-f luorif enoksi) etyyli./piperatsino}-8-isopropyy-li-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f /tiepiiniä (esimerkki 1), 5,0 g 1-/2-(4-fluorife-noksi) etyylj_/piperatsiinia ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia ja käsitellään edelleen kuten edellä esitetyissä tapauksissa. Kromatografoimalla raaka tuote aluminiumoksidilla saadaan 3,6 g homogeenista öljymäistä emästä, joka muutetaan kiteiseksi dimaleaatiksi, sp. 155,5-157,5°C.
25 6 6 3 7 4 Lähtöaine 1-/2-(4-fluorifenoksi)etyyli/piperatsiini on uusi yhdiste; sitä saadaan kahdesta tunnetusta yhdisteestä, nimittäin l-(2-kloori-etyyli)-4-(etoksikarbonyyli)piperatsiinista (M. Harenist, J. Amer. Chem. Soc. 7J5, 4991, 1954) ja 4-fluorifenolista (G.C. Finger ym. , J. Amer. Chem. Soc. 8_l·, 94, 1959) seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 8,0 g 4-fluorifenolia, 50 ml asetonia, 5 ml vettä ja 12,0 g kaliumkarbonaattia, kiehutetaan 10 minuuttia ja sitten lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 18,4 g 1-(2-kloorietyyli)-4-(etoksikarbonyyli)piperatsiini-hydrokloridia 20 ml:ssa vettä. Seos laimennetaan 25 ml:11a asetonia ja kiehutetaan sekoittaen 7 tuntia. Pääosa asetonista haihdutetaan sitten pois vakuumissa, jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Uute pestään 5-prosentti-sella natriumhydroksidin liuoksella ja vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 14,4 g (68 %) raakaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-/2-(4-fluorifenoksi)etyyli/piperatsiinia, jota käytetään jatkokäsittelyssä sellaisenaan.
Seosta, jossa on 13,3 g edellä mainittua raakatuotetta, 15,0 g ka-liumhydroksidia ja 15 ml etanolia, lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia 120°C:ssa olevassa hauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a vettä ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan puuhiilen kera ja suodosta käsitellään edelleen tislaamalla vakuumissa. Saadaan 8,2 g (81 %) öljymäistä l-/2-(4-fluori-fenoksi)etyyli/piperatsiinia, jonka kp. on 125-127°C/1,3 torria.
Esimerkki 10 3-fluori-10-{ 4-/2- (4-f luorif enyylitio) etyyli./piperatsino}-8-iso-propyyli-10, ll-dihydrodibentso/b,_f/tiepixni
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-l0,11-di-hydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 6,0 g 1-/2-(4-fluorife-nyylitio)etyyli/piperatsiinia ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia ja käsittelyä jatketaan kuten edellisissä tapauksisa. Kro-matografoimalla raakatuotetta aluminiumoksido-kolonnissa, saadaan 4,0 g homogeenista öljymäistä emästä, joka muutetaan kiteiseksi maleaatiksi, sp. 184-186,5°C.
Tarvittavaa 1-/2- (4-f luorif enyylitio) etyyli/piperatsiinia ei ole vielä selostettu kirjallisuudessa; sitä saadaan seuraavalla tavalla kahdesta tunnetusta lähtöyhdisteestä, nimittäin 1-(2-klooritetyyli)- 4-(etoksikarbonyyli)piperatsiinista (vrt. esimerkkiin 9) ja 4-fluori- tiofenolista (M. RajJiner ym., Öesk. Farm. 1_1, 451, 1962) .
26 66374
Kaliumkarbonaattia (20,0 g) lisätään liuokseen, jossa on 12,8 g 4-fluoritiofenolia 200 mlrssa asetonia ja seosta kiehutetaan sekoittaen 20 minuuttia. Sitten lisätään 25,7 g 1-(2-kloorietyyli)-4-(etoksikarbonyyli) piperatsiini-hydrokloridia ja kiehuttamista jatketaan vielä 13 tuntia. Liukenemattomat epäorgaaniset suolat poistetaan sitten suodattamalla ja pestään asetonilla; suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, tuote siirretään vesikerrokseen ravistelemalla ylimäärin käytettävän laimean suolahapon kanssa, ja emäs vapautetaan hydrokloridiliuoksesta uudelleen tekemällä liuos alka-liseksi 20-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella. Tuote eristetään uuttamalla eetterin kanssa. Käsiteltäessä uutetta edelleen saadaan 26,4 g (85 %) raakaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-/2-(4-fluorifenyy-litio)etyyli/piperatsiinia, josta otettu näyte tislautuu 205°C;ssa 2 torrin paineessa.
Seosta, jossa on 5,0 g edellä mainittua yhdistettä, 5,0 g kalium-hyroksidia ja 5 ml etanolia lämmitetään kiehuttaen ja sekoittaen 3 tuntia hauteessa, jonka lämpötila on 120°C. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 10 ml:11a vettä ja uutetaan bentseenillä. Uute kuivataan kaliumkarbonaatilla ja bentseeni haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan 30 ml:an etanolia ja liuos neutraloidaan 4,4 grammalla maleiinihappoa 10 ml:ssa etanolia. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan saadaan eristetyksi 7,0 g 1-/2-(4-fluorifenyylitio)etyyli/pipe-ratsiini-dimaleaatti-hemihydraattia, joka kiteytetään 95-prosentti-sesta etanolista ja sulaa 143-145°C:ssa. Hajottamalla tämä suola ammoniakin vesiliuoksella ja uuttamalla eetterillä, saadaan öljy-mäistä emästä, jota käytetään seuraavassa työvaiheessa.
Esimerkki 11 3-fluori-10-{4-/3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli7piperatsino}-8-iso-propyylj-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g l0-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b ,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 5,3 g 1-/7-(4-fluoribentsoyyli) propyyli/piperatsiinia (M. Rajsner ym., Collect. Czech. Chem. Commin. jH), 1218, 1975) ja 10 ml kloroformia kiehutetaan sekoittaen 8 tuntia. Sen jälkeen laimennetaan 100 ml:11a kloroformia ja pestään 27 6 6 3 7 4 liuoksella, jossa on 1,0 g natriumhyroksidia 100 ml:ssa vettä. Kloroformit iuos erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja kromato-grafoidaan kolonnissa, jossa on 150 g aluminiumoksidia (aktiivisuus II). Petrolieetteri eluoi polaarittomat epäpuhtaudet ja bentseeni eluoi sitten 3,57 g (70 %) homogeenista emästä, joka kiteytyy asetonista ja sulaa 104-106°C:ssa. Neutraloimalla maleiinihapolla saadaan dimaleaattia, joka kiteytyy asetonista ja sulaa puhtaana 145-147°C:ssa.
Esimerkki 12 3-fluori-10-(4-/4,4-bis (4-fluorifenyyli) butyyli./piperatsino}-8-iso-propyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiini
Seosta, jossa on 2,5 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-l0,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä (esimerkki 1), 5,5 g 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli) butyyli/piperatsiinia (L. Levai, Hung. Teljes 227* Chem. Abstr. /4, 42 386, 1971) ja 7 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Uutetta jatkokäsittelemällä saatu tuote kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 150 g aluminiumoksidia (akt. II). Bentseeni eluoi ensimmäisiin fraktioihin polaarittomat epäpuhtaudet, joiden jälkeen eluoituu 3,9 g homogeenista öljymäistä emästä. Neutraloimalla maleiinihapolla etanolissa saadaan maleaattia, joka kiteytyy 95-prosenttisesta etanolista dihydraattina, joka sulaa 185-187°C:ssa.
Esimerkki 13 10-(4-/2-(1,3-dioksolan-2-yyli)etyyli/piperatsino}-3-fluori-8-iso-propyyli-10,11-dihydrodibentso/b,£/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä (esimerkki 1), 6,0 g 1-/2-(1,3-diokso-lan-2-yyli)etyyli/piperatsiinia (vrt. M. Protiva ym., Czech. 156,878) ja 15 ml kloroformia kiehutetaan 8 tuntia. Kloroformi haihdutetaan sitten pois, jäännös hajotetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä.
Uute pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4,0 g raakaa öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa ja saadaan dimaleaattia, joka kiteytyy etanolista ja sulaa puhtaana 127-129°C:ssa.
Esimerkki 14 10-/4-(2-asetoksietyyli)piperatsino/-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/ tiepiini 28 6 6 3 7 4
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 4,0 g 1-(2-asetoksi-etyyli)piperatsiinia (vrt. D.C. Kriesel ja O. Gisvold, J. Pharm.
Soi. 5j6, 325, 1967) ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen hajotetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4,5 g raakaa öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla asetonissa. Saadaan dimaleaattia, joka kiteytyy asetonista ja sulaa 153-155,5°C:ssa.
Esimerkki 15 10-/4-(2-dekanoyylioksietyyli)piperatsino7-3-fluori-8-isopropyyli-10, ll-dihydrodibentso/b,JE/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihyd-rodibentso/b,f7tiepiiniä (esimerkki 1), 6,0 g 1-(2-dekanoyylioksi-etyyli)piperatsiinia ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 7 tuntia. Bentseenillä laimentamisen jälkeen liuosta ravistellaan kyllästetyn kaliumvetykarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Viskoosinen jäännös liuotetaan pieneen määrään bentseeniä ja liuos kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 140 g aluminiumoksidia (akt. II). Bentseeni eluoi pienen määrän polaarittomampaa epäpuhtautta, minkä jälkeen eluoituu 2,8 g tarvittavaa homogeenista esteriä, joka on öljymäistä. Neutraloitaessa maleiinihapolla asetonissa saadaan dimaleaattia, joka kiteytyy asetonista ja sulaa puhtaana 112-113°C:ssa.
Tarvittavaa lähtöyhdistettä 1-(2-dekanoyylioksietyyli)piperatsiinia saadaan tunnetusta l-bentsyyli-4-(2-hydroksietyyli)piperatsiinista (Y. Ikeda ym., Yakugaku Zasshi 8jJ, 669, 1969; R. Baltzly ym., J.
Amer. Chem, Soc. 66, 263, 1944) käyttämällä menetelmää, jota on selostettu valmistettaessa homologista yhdistettä 1-(3-dekanoyyliokso-propyyli ) piperatsiinia (I. Cervenä ym., Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 3437, 1976). Ainetta käytetään katkokäsittelyssä raakatuotteenä, so. liuottimen haihduttamisen jälkeen saatuna öljymäisenä jäännöksenä .
Esimerkki 16 3-fluori-8-isopropyyli-10- 4-/2—(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)- etyyli/piperatsino -10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,0 g 10-kloorί-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihyd- 29 66374 rodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 1), 6,5 g 1-/2-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyylioksi)etyyli/piperatsiinia ja 10 ml kloroformia, käsitellään kuten edellisessä tapauksessa. Saadaan 4,5 g raakaa emästä, joka neutraloidaan oksaalihapolla etanolissa, jolloin saadaan oksalaat-tia, joka kiteytyy vesipitoisesta etanolista ja sulaa 188-192°C:ssa hajoten. Raakaa 1-/2-(3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi)etyyli/piperatsiinia saadaan samalla tavalla kuin vastaavaa väliyhdistettä aikaisemmassa tapauksessa tunnetusta l-bentsyyli-4-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinista esteröimällä 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kanssa ja lohkaisemalla sen jälkeen bentsyyli hydraamalla katalyyt-tisesti palladiumia käyttäen.
Esimerkki 17 8-etyyli-3-fluori-lQ-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 9,4 g 10-kloori-8-etyyli-3-fluori-10,11-dihydrodi-bentso/b,f/tiepiiniä, 10 g 1-metyylipiperatsiinia ja 15 ml kloroformia, kiehutetaan 8 tuntia. Kloroformin haihduttamisen jälkeen jäännös hajotetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Uute pestään vedellä ja ravistellaan 75 ml:n kanssa 3-mol. HCl:a. Erottunut kiinteä hydrokloridi suodatetaan 30 minuutin paikoillaan olon jälkeen erilleen ja pestään bentseenillä. Se suspendoidaan 150 ml:an vettä, käsittely ammoniakin vesiliuoksella vapauttaa emäksen, joka eristetään uudelleen uuttamalla bentseenillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 8,3 g (72 %) öljymäistä emästä. Neutraloitaessa maleii-nihapolla etanolissa ja lisättäessä eetteriä saostuu maleaattia, joka kiteytyy etanolin ja eetterin seoksesta ja sulaa puhtaana 156°C:ssa.
Lähtöaine 10-kloori-8-etyyli-3-fluori-10,ll-dihydrodibentso/b,£/-tiepiini on uusi yhdiste, jota voidaan valmistaa seuraavan synteesin mukaisesti tunnetusta 2-amino-4-fluoritolueenista (M. Rajsner ym., Collect. Czech. Chem. Commun. ^0, 719, 1975): 2-amino-4-fluoritolueenia (68 g) lisätään tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa on 100 ml suolahappoa 700 ml:ssa vettä ja välille 0-5°C jäähdyttämisen jälkeen lisätään hitaasti tiputtamalla liuos, jossa on 46 g natriumnitriittiä 100 ml:ssa vettä. Saatu jääkylmä diatsoniumkloridi-liuos lisätään tunnin kuluessa sekoittaen liuokseen, jossa on 157 g kaliumjodidia ja 35 ml rikkihappoa 250 ml:ssa 66374 30 vettä 20-25°C:n lämpötilassa. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ja lämmitetään 2 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen öljymäinen tuote erotetaan ja jäljelle jäänyt vesikerros uutetaan bentseenillä. Erottunut tuote liuotetaan bentseenikerrokseen, liuos pestään 5-prosent-tisella natriumvetysulfiitti-liuoksella, vedellä, 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan puuhiilen kera. Bentseeni haihdutetaan pois suodoksesta vakuumissa ja jäännös tislataan. Saadaan 105,3 g 2-jodi-4-fluoritolueenia, joka kiehuu välillä 92-95°C/17 torria.
Liuosta, jossa on 23,6 g 2-jodi-4-fluoritolueenia 50 ml:ssa tetra- » kloorimetaania käsitellään 0,2 gramman kanssa dibentsoyyliperoksidia ja 19,6 gramman kanssa N-bromisukkiini-imidiä. Sen jälkeen seosta kiehutetaan 6 tuntia ja valotetaan 200 W:n lampulla. Jäähdyttämisen jälkeen erottunut meripihkahappo-imidi suodatetaan erilleen ja pestään 15 ml:11a tetrakloorimetaania. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan. Saadaan 24,8 g 4-fluori-2-jodibentsyylibromidia, jonka kp. on 130-140°C/20 torria. Tuote kiteytyy ollessaan paikoillaan ja siitä otettu näyte kiteytetään uudelleen petrolieetteristä; sp. 71-7 3°C.
Liuosta, jossa on 59 g edellä mainittua bromidia 150 ml:ssa dimetyy-liformamidia käsitellään 27,6 gramman kanssa natriumsyanidia ja seosta lämmitetään sekoittaen 100-110°C:ssa 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erottunut natriumbromidi suodatetaan erilleen, pestään 30 ml:lla dimetyyliformamidia ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös laimennetaan litralla vettä ja erottunut tuote eristetään uuttamalla bentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan puuhiilen kera. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tislattaessa saadaan 39,6 g (80 %) (4-fluori-2-jodifenyyli)asetonitriiliä, kp. 160°C/20 torria. Tisle kiinteytyy ja siitä otettu näyte kiteytetään uudelleen bentseenin ja petroli-eetterin seoksesta; sp. 52-53°C.
Liuos, jossa on 41,5 g kaliumhydroksidia 170 ml:ssa vettä, lisätään liuokseen, jossa on 38,5 g edellä mainittua nitriiliä 200 ml:ssa etanolia ja seosta kiehutetaan 12 tuntia. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännöstä käsitellään 400 ml:n kanssa vettä, saatu liuos pestään bentseenillä ja suodatetaan puuhiilen kera. Suodos tehdään sitten happameksi laimealla (1:1) suolahapolla. (4-fluori-2-jodife- 31 66374 nyyli)etikkahappo, joka on erottunut seoksen ollessa paikoillaan yön ajan, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuu-missa. Yhdistettä saadaan 34 gramman saannoin (82 %) ja se sulaa 112-114°C:ssa. Tässä muodossa se on riittävän puhdasta jatkokäsitel-täväksi. Kiteyttämällä siitä otettu näyte vesipitoisesta etanolista saadaan puhdasta ainetta, joka sulaa 114-1150C:ssa.
4-etyylitiöfenolia (K. Pelz ja M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 3_2, 2161, 1967) (10,4 g) lisätään liuokseen, jossa on 14 g kaliumhydroksidia 120 ml:ssa vettä ja 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seosta käsitellään 21 gramman kanssa (4 — fluori-2-jodifenyyli)-etikkahappoa ja 2 gramman kanssa vasta valmistettua kuparijauhetta. Seosta sekoitetaan ja kiehutetaan 7 tuntia. Kuuma seos suodatetaan puuhiilen kera ja jäähdytetty suodos tehdään happameksi 30 ml:11a laimeata (1:1) suolahappoa. Erottunut öljymäinen /2-(4-etyylifenyy-litio)-4-fluorifenyyli/etikkahappo eristetään dekantoimalla vesi-kerros pois, joka korvataan puhtaalla jääkylmällä vedellä. Tuote kiteytyy tällöin nopeasti. Se suodatetaan erilleen yön paikoillaan olon jälkeen, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteistä happoa saadaan 16,0 gramman saannoin (74 %). Se kiteytyy vesipitoisesta etanolista ja sulaa puhtaana 108-109°C:ssa.
Seosta, jossa on 14,5 g edellä mainittua happoa, 200 g polyfosfori-happoa ja 100 ml tolueenia, sekoitetaan ja kiehutetaan 7 tuntia hauteessa, jonka lämpötila on 130-135°C. Jäähdyttämisen jälkeen se hajotetaan jäillä ja vedellä ja uutetaan tolueenilla. Uute pestään 150 ml:11a 5-prosenttista natriumhydroksidi-liuosta, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on raakaa 8-etyy-li-3-fluoridibentso/b, f^7tiepin-10 (11H)-onia saannon ollessa 11,2 g (83 %), joka tuote kiteytyy etanolista ja sulaa puhtaana 74°C:ssa.
Liuosta, jossa on 10 g edellä mainittua ketonia 150 ml:ssa etanolia sekoitetaan ja käsitellään 20 minuutin ajan 70°C:ssa liuoksen kanssa, jossa on 2,8 g natriumboorihydridiä 20 ml:ssa vettä, jossa on 1 ml 5-prosenttista natriumhydroksidiliuosta. Seosta kiehutetaan 5 tuntia, etanoli haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös hajotetaan vedellä ja tuote uutetaan bentseenillä. Raakaa 8-etyyli-3-fluori- 10,ll-dihydrodibentso/b,J[/tiepin-10-olia saadaan lähes teoreettisin saannoin (10 g). Sykloheksaanista kiteyttämisen jälkeen aine on puhdasta ja sulaa 97°C:ssa.
32 6 6 3 7 4
Jauhemaista kuivaa kalsiumkloridia (9 g) lisätään liuokseen, jossa on 9,4 g edellä mainittua alkoholia 120 ml:ssa bentseeniä ja suspensio kyllästetään 2 tunnin aikana sekoittaen vedettömällä kloorivedyllä. Seoksen oltua paikoillaan tunnin ajan, se suodatetaan ja suo-dos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tarvittavaa 10-kloori-8-etyyli- 3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä saadaan lähes teoreettisin saannoin (10,0 g); kiteyttämällä petrolieetteristä saadaan puhdasta ainetta, joka sulaa 68-70°C:ssa.
Esimerkki 18 8-etoksi-3-fluori-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiini 8,4 g 8-etoksi-3-fluori-10-kloori-10,11-dihydrodibentso/b,_f/tie-piiniä annetaan reagoida samalla tavalla kuin edellä olevassa tapauksessa 10 gramman kanssa 1-metyylipiperatsiinia 15 ml:ssa kiehuvaa kloroformia. Saadaan 6,8 g (67 %) öljymäistä emästä, joka muutetaan neutraloimalla maleiinihapolla etanolissa ja lisäämällä eetteriä, kiteiseksi maleaatiksi, jonka sp. on 130-131°C (etanoli-eetteri).
Lähtöainetta 10-kloori-8-etoksi-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/-tiepiiniä (sp. 110-111°C, kiteytetty etanolista) saadaan samalla tavalla kuin on selostettu edellä olevassa esimerkissä analogista yhdistettä valmistettaessa, so. käyttämällä lähtöaineena (4-fluori-2-jodifenyyli)etikkahappoa (vrt. edellä olevaan esimerkkiin) yhdisteiden /2-(4-etoksifenyylitio)-4-fluorifenyyli/etikkahappo, sp. 108°C (vesipitoinen etanoli); 8-etoksi-3-fluoridibentso/b,f/tiepin-10(11H)-oni, sp. 107-108°C (etanoli); 8-etoksi-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-10-oli, sp. 81-82 C (sykloheksaani) kautta.
Esimerkki 19 8-(etyylitio)-3-fluori-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso/b ,f^/ tiepiini 6,2 grammaa 10-kloori-8-(etyylitio)-3-fluori-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiiniä annetaan reagoida samalla tavalla kuin edellä olevissa tapauksissa 7 gramman kanssa 1-metyylipiperatsiinia 12 ml:ssa kiehuvaa kloroformia. Saadaan 5,9 g (80 %) öljymäistä emästä, josta 33 6 6 3 7 4 saadaan, neutraloimalla maleiinihapolla etanolissa ja lisäämällä eetteriä, kiteistä maleaattia, joka sulaa puhtaana 124-125°C:ssa (etanoli-eetteri).
Lähtöainetta 10-kloori-S-(etyylitio)-3-fluori-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiiniä (sp. 110°C, kiteytetty sykloheksaanista) valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa analogisia yhdisteitä edellä olevissa esimerkeissä, so. (4-fluori-2-jodifenyyli)-etikkahaposta (vrt. esimerkkiin 17) yhdisteiden /2- (4-etyylitiofenyylitio) -4-f luorifenyyljL/etikkahappo, sp. 99°C (vesipitoinen etanoli); 8-(etyylitio)-3-fluoribentso/b,£/tiepin-10(11H)-oni, sp. 82°C (etanoli) ; 8- (etyylitio) - 3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepin- 10-oli, sp. 104-105°C (sykloheksaani) kautta.
Esimerkki 20 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino/-8-nitro-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 6,7 g 10-kloori-3-fluori-8-nitro-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiiniä, 15 ml 1-(2-hydroksietyyli)piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, kiehutetaan 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen se hajotetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Uutetta ravistellaan ylimäärin käytettävän 10-prosenttisen suolahapon kanssa, erottunut hydrokloridi suodatetaan erilleen, yhdistetään suodoksen vesiker-roksen kanssa, suspensio tehdään alkaliseksi 20-prosenttisella nat-riumhydroksidiliuoksella ja emäs eristetään uuttamalla eetterin ja bentseenin seoksella. Käsiteltäessä uutetta edelleen saadaan 5,9 g öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla asetonissa. Lisättäessä eetteriä erottuu kiteistä bis(vetymaleaattia), joka kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seoksesta; puhtaan aineen sp. on 75-78°C. Hajotettaessa maleaatti ammoniakin vesiliuoksella ja uuttamalla eetterillä saadaan puhdasta emästä, joka sekin on kiteistä, sp. 134-137°C (etanoli).
Lähtöainetta 10-kloori-3-f luori-8-nitro-10,1 l-dihydrodibentso/b,_f7~ tiepiiniä saadaan seuraavan synteesin mukaisesti tunnetusta (4-fluori-2-nitrofenyyli)etikkahaposta (K. Sasajima ym., Japan. Kokai 72/ 38.947; Chem. Abstr. 78, 58 051u, 1973): 34 6637 4 (4-fluori-2-nitrofenyyli)etikkahappoa (80 g) liuotetaan liuokseen, jossa on 16,0 g natriuxnhydroksidia 500 ml:ssa vettä ja liuosta hydra-taan käyttämällä katalyyttinä 8,0 g 10-prosenttista palladium-puu-hiilikatalyyttiä normaalipaineessa huoneen lämpötilassa ravistimessa. Kun vetyä on kulunut teoreettinen määrä, katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 76 g käytännöllisesti katsoen puhdasta (2-amino-4-fluorifenyyli)etikka-hapon natriumsuolaa.
Mainittu natriumsuola (30 g) liuotetaan yhdessä 11,7 gramman kanssa natriumnitriittiä 50 ml:an vettä ja liuos lisätään hitaasti tiputtamalla seokseen, jossa on 70 ml suolahappoa ja 70 g jäitä siten, että lämpötila ei kohoa korkeammalle kuin 5°C. Sitä sekoitetaan jäähdyttäen tunnin ajan ja diatsoniumsuolan jääkylmä liuos lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 58 g natriumsulfidi-nonahydraattia, 6,4 g rikkiä ja 8,0 g natriumhydrok-sidia 70 ml:ssa vettä. Seos tehdään lopuksi alkaliseksi tarvittavalla määrällä 20-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja sekoitetaan 2,5 tuntia. Kun seos on tehty happameksi 40 ml:11a suolahappoa, erottunut aine suodatetaan erilleen, lisätään liuokseen, jossa on 15 g natriumkarbonaattia 500 ml:ssa vettä, sekoitetaan lyhyen ajan 80°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan (liukenemattoman rikin poistamiseksi). Suodos tehdään happameksi suolahapolla ja erottunut 5,5' -dif luoridif enyylidisulf i.di-2,2 1 -dietikkahappo suodatetaan erilleen ja pestään vedellä.
Tuote liuotetaan 100 ml:an etikkahappoa, lisätään 15 g sinkkijau-hetta ja seosta kiehutetaan 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kiehuttamalla pienen 5-prosenttisen nat-riumhydroksidi-liuos-ylimäärän kanssa, liuos suodatetaan ja suodos tehdään happameksi suolahapolla. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan saostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, se lisätään 120 ml:an 20-prosenttista rikkihappoa, lisätään 5 g sinkkijauhetta ja seos tislataan vesihöyrytislausta käyttäen. Vesipitoisesta tisleestä kiteytyy 11,1 g 6-fluori-l-bentsotiofen-2(3H)-onia; kiinteä aine suodatetaan erilleen ja vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen se kiteytetään uudelleen petrolieetteristä. Puhdas aine sulaa 56-59° C:ssa.
35 6 6 3 7 4
Edellä mainittu tiolaktoni (10,2 g) liuotetaan lämmittäen liuokseen, jossa on 16,8 g vedetöntä kaliumhydroksidia 80 ml:ssa vettä, ja seosta käsitellään 80°C:ssa 0,8 gramman kanssa kaliumjodidia ja liuoksen kanssa, jossa on 15,8 g 4-kloorinitrobentseeniä 160 ml:ssa etanolia. Seosta kiehutetaan 12 tuntia, etanoli tislataan pois ja jäännös laimennetaan vedellä. Seoksen oltua yön ajan paikoillaan ylimääräinen kloorinitrobentseeni poistetaan suodattamalla ja suodos tehdään happameksi suolahapolla. Suodattamalla saostunut aine erilleen, pesemällä vedellä ja kuivaamalla vakuumissa, saadaan 16,9 g (92 %) raakaa /4-fluori-2 - (4-nitrofenyylitio) fenyylj_7etikkahappoa, joka on käytännöllisesti katsoen puhdasta kerran etanolista suoritetun kiteyttämisen jälkeen (saanto 13,6 g), sp. 160-164°C. Analyyttinen näyte sulaa 162-164°C:ssa.
/4-fluori-2-(4-nitrofenyylitio)fenyyli/etikkahappoa (17,6 g) lisätään 150°C:ssa polyfosforihappoon, joka on valmistettu 60 mlrsta 85-pro-senttista fosforihappoa ja 100 grammasta fosforipentoksidia, ja seosta sekoitetaan 150-155°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen se hajotetaan kaatamalla seokseen, jossa on jäitä ja vettä. Saostunut raaka tuote suodatetaan erilleen ja sitä kiehutetaan lyhyen ajan sekoittaen seoksen kanssa, jossa on 10-prosenttista natriumkarbo-naattiliuosta ja bentseeniä. Se suodatetaan uudelleen, bentseeniker-ros erotetaan ja bentseeni haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan pieneen tilavuusmäärään bentseeniä ja liuos kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 420 g aluminiumoksidia (akt. II). Bentseeni eluoi ensin vähäisen polaarittoman ja korkealla sulavan sivutuotteen. Eluointia jatketaan bentseenillä ja lopuksi bentseenin ja kloroformin seoksella? saadaan 7,25 g haluttua kiteistä 3-fluori-8-nitro-dibentso/b,f7tiepin-10(11H)-onia, sp. 161-163°C (bentseeni-petroli-eetteri).
Liuokseen, jossa on 6,9 g edellä mainittua ketonia 90 ml:ssa diok-saania, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 0,8 g natriumboori-hydridiä 3 ml:ssa vettä, jossa on 1 pisara 20-prosenttista natrium-hydroksidiliuosta. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen oltua paikoillaan yön ajan, dioksaani haihdutetaan pois. Jäännös laimennetaan vedellä, tehdään happameksi suolahapolla ja tuote uutetaan kloroformilla. Käsittelemällä uutetta edelleen ja kiteyttämällä raakatuote bentseenistä, saadaan 4,1 g puhdasta 3-fluori-8-nitro-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-lO-olia, sp. 133-135°C.
36 66374
Liuosta, jossa on 6,8 g edellä mainittua alkoholia 100 ml:ssa kloroformia, käsitellään 25 ml:n kanssa tionyylikloridia ja seosta kiehutetaan tunnin ajan. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, haihtuvat fraktiot haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännöksen kiteytyminen käynnistetään sekoittamalla se pienen petrolieetterimäärän kanssa; 6.8 g, sp. 149-151°C. Tuote on haluttua 10-kloori-3-fluori-8-nitro- 10.11- dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä. Siitä valmistettu analyyttinen näyte sulaa 151-154°C:ssa (bentseeni-petrolieetteri).
Esimerkki 21 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino7~8-syano-10,11-dihydrodibentso/b ,_f/tiepiini ja 8-aminokarbonyyli-3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino7“ 10.11- dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Liuosta, jossa on 10 ml 1-(2-hydroksietyyli)piperatsiinia 10 ml:ssa kloroformia käsitellään 3,6 gramman kanssa seosta, jossa on 10-kloo-ri-8-syano-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,^/tiepiiniä ja 8-amino-karbonyyli-10-kloori-3-fluori-10,ll-dihydrodibentso/b, fytiepiiniä ja saatua seosta kiehutetaan 8 tuntia. Sen jälkeen sitä laimennetaan bentseenillä ja bentseeniliuos pestään vedellä. Pitämällä vesiker-rosta paikoillaan erottuu 2,14 g kiteistä 8-aminokarbonyyli-3-fluo-ri-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino7~l0,11-dihydrodibentso/b,f/~ tiepiinimonohydraattia, joka kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista sulaen 100-102°C:ssa. Neutraloimalla kloorivedyllä eetterin ja asetonin seoksessa saadaan kiteistä dihydrokloridia, joka sulaa 209-212°C:ssa (95 % etanolia ja eetteriä).
Vedellä pestyä bentseenikerrosta ravistellaan ylimäärin käytetyn 5-prosenttisen suolahapon kanssa, vesikerros erotetaan, tehdään al-kaliseksi ammoniakin vesiliuoksella ja vapautettu emäs eristetään uuttamalla bentseenillä. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 1.9 g raakaa emästä, 8-syano-3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)pipe-ratsino/-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiiniä, joka puhdistetaan suodattamalla kloroformiliuos kolonnin läpi, jossa on 200 g alumiinioksidia (akt. II). Kolonniin jää jäljellä oleva polaarisempi 8—ami— nokarbonyyli-yhdiste ja kloroformi eluoi ainoastaan puhtaan 8—syano-johdannaisen. Tämä neutraloidaan metaanisulfonihapolla etanolin ja eetterin seoksessa, jolloin saadaan kiteistä dimetaanisulfonaattia, joka solvatoidaan moolilla etanolia ja moolilla vettä; sp. 122-125° C (95 % etanolia ja eetteriä).
37 6 6 3 7 4 8-syano- ja 8-aminokarbonyyli-10-kloori-3-fluori-10,11-dihydrodi-bentso/b, j?/tiepiini-lähtöaineseosta valmistetaan seuraavalla tavalla lähtemällä /4-fluori-2- (4-nitrofenyylitio) fenyyli./-etikkahaposta, jonka valmistusta on selostettu aikaisemmassa esimerkissä:
Liuos, jossa on 19 g /4-fluori-2-(4-nitrofenyylitio)fenyyli/etikka-happoa 60 ml:ssa etikkahappoa, lisätään hitaasti tiputtaen kiehuvaan seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 30 g rautajauhetta. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ja kiehutetaan 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 200 ml 20-prosenttista natriumhydroksidiliuosta, liuos suodatetaan ja suodos tehdään happameksi etikkahapolla. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, erottunut tuote suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 9,5 g raakaa /2- (4-aminofenyylitio)-4-fluorifenyylji/etikkahappoa, joka sulaa 151-155°C:ssa. Kerran bentseenin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun kiteytyksen jälkeen tuote on puhdasta ja sulaa 154-156°C:ssa.
Polyfosforihappoa valmistetaan 150 ml:sta 85-prosenttista fosfori-happoa ja 300 grammasta fosforipentoksidia, kuumennetaan 125°C:en ja sekoittaen lisätään 45 minuutin kuluessa 20,4 g edellä mainittua aminohappoa. Seosta sekoitetaan vielä 45 minuuttia 125°C:ssa. Osittaisen jäähdyttämisen jälkeen seos hajotetaan kaatamalla jäihin, erottunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, sitä käsitellään ylimäärin käytettävän 5-prosenttisen natriumkarbonaattiliuoksen kanssa ja uutetaan kloroformilla. Käsiteltäessä uutetta edelleen saadaan 16,1 g (85 %) raakaa 8-amino-3-fluoridibentso/b,f7tiepin-10(11H)-onia, joka sulaa 198-204°C:ssa. Kiteyttämällä bentseenistä saadaan puhdasta ainetta, jonka sp. on 206-210°C.
Edellä mainittua aminoketonia (11,4 g) sekoitetaan 45 ml:n kanssa etikkahappoa ja 45 ml:n kanssa suolahappoa, saatu hydrokloridi-suspensio jäähdytetään 0°C:en ja diatsotoidaan sekoittaen liuoksella, jossa on 4,3 g natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä, lisäämällä tätä tiputtamalla siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin 5°C. Sitä sekoitetaan jatkuvasti jäähdyttäen vielä toisen tunnin ajan ja saatua liuosta käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 20 g kaliumjodidia 200 ml:ssa vettä. Lämpötila kohoaa 20°C:en ja seosta sekoitetaan enempää jäähdyttämättä tunnin ajan. Kun on lisätty 200 ml bentseeniä, sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ja seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan. Bantseenikerros erotetaan, pestään 38 66374 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja natriumtiosulfaatti-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Lisäämällä pieni määrä etanolia käynnistetään halutun tuotteen 3-fluori-8-jodidibentso/b,f/tiepin-10 (11H) -onin kiteytyminen; saanto 11,3 g, sulamispiste 135-139°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan puhdasta tuotetta, jonka sp. on 136-139°C.
Liuosta, jossa on 11,2 g edellä mainittua jodiketonia seoksena 100 ml:n kanssa dioksaania ja 50 ml:n kanssa etanolia, käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 1,15 g natriumboorihydridiä 3 ml:ssa vettä, jossa on pisara 20-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitetaan lämmittämättä 2 tuntia. Yön paikoillaan pitämisen jälkeen sitä käsitellään edelleen samalla tavalla kuin on selostettu valmistettaessa analogisia yhdisteitä edellä olevissa esimerkeissä. Saadaan 11,2 g (teoreettinen saanto) raakaa 3-fluori-8-jodi-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepin-10-olia, joka kiteytyy puhtaana bentsee-nistä sulaen 162°C:ssa.
Seosta, jossa on 100 ml dimetyyliformamidia, 9,4 g 3-fluori-8-jodi-10, 11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-10-olia ja 7,2 g kuprosyanidia, sekoitetaan ja kiehutetaan 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 300 ml:11a vettä, lisätään 300 ml bentseeniä ja seos suodatetaan imua käyttäen. Kiinteä aine uutetaan pienellä määrällä kloroformia ja orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään bentseenin ja kloroformin seosta ja liuos kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 400 g aluminiumoksidia (akt. II). Se eluoidaan ensin seoksella, jossa on bentseeniä ja kloroformia suhteessa 1:1, jolloin saadaan 1,15 g lähtöaineena käytettyä jodialkoholia. Kloroformi pelkkänä eluoi sitten 5,18 g (76 %) haluttua tuotetta, so. yhdisteen 8-syano-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-10-oli. Se on kiteistä ainetta, joka kiteytyy bentseenin ja petrolieetterin seoksesta sulaen puhtaana 130-131°C:ssa.
Kalsiumkloridia (5 g) lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g edellä mainittua syaanialkoholia 120 ml:ssa kloroformia ja suspensio pidetään kloorivedyn kyllästämänä tunnin ajan. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5,75 g öljymäistä 8-syaani- ja 8-aminokarbonyyli-10-kloori-3-fluori-10 , 11-dihydrodibentso/b, f /tiepiinien seosta. Lisättäessä etanolia 66374 39 osa erottuu kiteinä, jotka sulavat 197-199°C:ssa; tämäkin fraktio on kuitenkin mainittujen komponenttien seosta.
Esimerkki 22 3-asetyyli-3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino/-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepilni
Seosta, jossa on 2,4 g 8-asetyyli-10-kloori-3-fluori-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiiniä, 5 ml 1- (2-hydroksietyyli) piperatsiinia ja 10 ml kloroformia, kiehutetaan 7 tuntia. Sen jälkeen laimennetaan bentseenillä, pestään perusteellisesti vedellä ja lopuksi ravistellaan ylimäärin käytettävän 5-prosenttisen suolahapon kanssa. Hydro-klorodin hapan vesiliuos erotetaan, tehdään alkaliseksi 20-prosentti-sella natriumhydroksidiliuoksella ja emäs eristetään uuttamalla bentseenillä. Käsiteltäessä uutetta edelleen saadaan 2,6 g (83 %) öljymäistä tuotetta, joka neutraloidaan maleiinihapolla asetonin ja eetterin seoksessa. Saadaan 3,9 g bis(vetymaleaattia), joka sulaa 72-75°C:ssa (asetoni-eetteri).
Lähtöaineena käytetty 8-asetyyli-10-kloori-3-fluori-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepiini on uusi yhdiste ja sitä saadaan tyydyttävästi seuraavalla menetelmällä 8-amino-3-fluoridibentso/b,f/tiepin-lO(11H)-onista, jonka synteesiä on selostettu edellä olevassa esimerkissä.
Liuosta, jossa on 11,5 g 8-amino-3-fluoridibentso/b,f/tiepin-10(UH)-onia seoksessa, jossa on 100 ml dioksaania ja 50 ml etanolia, käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 1,9 g natriumboorihydridiä 5 ml:ssa vettä, jossa on 1 pisara 20-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja saatua seosta sekoitetaan ja kiehutetaan 1,5 tuntia. Yön paikoillaan olon jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös sekoitetaan veden kanssa ja tuote uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytyy pienen bentseeni-määrän lisäämisen jälkeen; bentseenistä kiteyttämällä saadaan 11,4 g (98 %) raakaa 3-amino-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-lO-olia ja se sulaa puhtaana 128,5-129°C:ssa.
Sekoitettua seosta, jossa on 11,2 g edellä mainittua aminoalkoholia ja 40 ml etikkahappoa, käsitellään 40 ml:n kanssa suolahappoa ja muodostunut hydrokloridisuspensio diatsotoidaan 0-5°C:ssa liuoksella, ( jossa on 3,5 g natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä, joka lisätään ti- ; puttamalla. Seosta sekoitetaan ja jäähdytetään tunnin ajan, käsitellään 1 gramman kanssa virtsa-ainetta ja 10 minuutin kuluttua sitä käsitel- 40 66374 lään 0-5°C:ssa liuoksen kanssa, jossa on 35 g natriumkarbonaattia 150 ml:ssa vettä, joka lisätään 15 minuutin kuluessa. Saatu seos kaadetaan sitten suspensioon, jossa on 25 g asetaldehydisemikarbat-sonia liuoksessa, jossa on 25 g natriumasetaatti-trihydraattia, 1,5 g kuprisulfaatti-pentahydraattia ja 0,2 g natriumsulfiittia 130 ml:ssa vettä 5°C:n lämpötilassa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia jäähdyttämättä, tehdään happameksi 30 ml:11a suolahappoa, saostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen ja hydrolysoidaan kiehuttamalla 4 tuntia liuoksen kanssa, jossa on 30 g oksaalihappo-dihydraattia 200 ml:ssa vettä. Jäähdyttämisen jälkeen erottunut tuote eristetään uuttamalla kloroformilla, uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kloroformi haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan pieneen määrään bentseenin ja kloroformin seosta ja liuos kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 500 g aluminiumoksidia (akt. II). Elutoitaessa bentseenin ja kloroformin seoksella 1:1 erottuvat ei-toivotut polaarittomat fraktiot ja kloroformi eluoi sitten yksinään 2,88 g haluttua tuotetta, so. 8-asetyyli- 3-fluori-l0,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-10-olin, joka kiteytyy bentseenin ja petrolieetterin seoksesta ja sulaa puhtaana 126,5-127,5°C:ssa.
Kalsiumkloridia (3 g) lisätään liuokseen, jossa on 2,35 g edellä mainittua ketoalkoholia 100 ml:ssa kloroformia ja suspensiota kyllästetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa kloorivedyllä. Oltuaan 48 tuntia paikoillaan seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöksen kiteytyminen käynnistetään sekoittamalla se pienen määrän kanssa sykloheksaania. Saadaan 2,22 g (89 %) 8-asetyyli-lO-kloori-3-fluori-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, joka puhdistetaan kiteyttämällä lisäksi sykloheksaanista ja sulaa 112-114°C:ssa.
Esimerkki 23 3-fluori-8-isopropyyli-lO-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodi-bentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 300 ml etikkahappoa, 35 g 3-fluori-8-isopropyyli-10-(4-metyylipiperatsino)dibentso/b,f/tiepiiniä ja 60 g sinkkipölyä, sekoitetaan ja kiehutetaan 20 minuuttia. Sitten suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös tehdään alkaliseksi 20-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan bentsee-nillä. Haihduttamalla uute kuiviin saadaan 25 g öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa. Lisättäessä eetteriä 66374 41 erottuu kiteistä maleaattia, jonka sp. on 174-176°C ja joka on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu esimerkin 1 mukaisesti.
Lähtöainetta 3-fluori-8-isopropyyli-10-(4-metyylipiperatsino)dibent-so/b,f/tiepiiniä, joka on uusi yhdiste, valmistetaan seuraavalla menetelmällä 3-fluori-8-isopropyylidibentso/b,f/tiepin-10(UH)-onista, jonka synteesi on selostettu esimerkissä 1.
Sekoitettua liuosta, jossa on 8,0 g 3-fluori-8-isopropyylidibentso-/b,f/tiepin-lO(UH)-onia 55 ml:ssa bentseeniä, käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 2,8 g titaanitetrakloridia 14 ml:ssa bentseeniä, joka lisätään tiputtamalla, minkä jälkeen lisätään hitaasti 14 g 1-metyylipiperatsiinia ja seosta kiehutetaan 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen se hajotetaan 80 ml :11a vettä, joka lisätään tiputtamalla, lisätään 100 ml bentseeniä ja erottunut kiinteä aine suodatetaan erilleen. Suodoksen bentseenikerros pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 9,2 g (89 %) raakaa öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa. Lisättäessä eetteriä erottuu kiteistä 3-fluori-8-isopropyyli-l0-(4-metyylipiperatsino) dibentso/b, f^/tiepiini-maleaattia, joka sulaa 183-184°C:ssa hajoten (etanoli-eetteri).
Esimerkki 24 10-(4-etyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,ll-dihydrodi-bentso/b,f/tiepiini
Liuos, jossa on 4,8 g 10-(4-asetyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopro-pyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,6 g litiumaluminiumhydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta kiehutetaan 5 tuntia. Yön paikoillaan oltuaan se hajotetaan lisäämällä sekoittaen vaiheittain 0,6 ml vettä, 0,7 ml 20-prosenttista natrium-hydroksidiliuosta ja 1,7 ml vettä. 30-minuuttisen sekoittamisen jälkeen liukenemacon aine suodatetaan pois ja pestään tetrahydrofu-raanilla. Suodos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (4,3 g, 93 %) on raakaa öljymäistä emästä. Kun se neutraloidaan maleiinihapolla etanolista saadaan kiteistä maleaattia, joka sulaa 20l-203°C:ssa (etanoli). Aine on identtistä aineen kanssa, jota saatiin esimerkin 5 mukaisesti.
Lähtöainetta 10-(4-asetyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,11- 66374 42 dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, joka on uusi yhdiste, valmistetaan noudattamalla seuraavaa menetelmää 3-fluori-8-isopropyyli-10-pipe-ratsino-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiinistä, jota on selostettu esimerkissä 4.
Liuosta, jossa on 5,0 g 3-fluori-8-isopropyyli-l0-piperatsino-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä 20 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan ja siihen lisätään tiputtamalla 2,2 g asetyylikloridia. Seoksen annetaan sitten olla huoneen lämpötilassa yön ajan. Toisena päivänä erottunut tuotteen hygroskooppinen hydrokloridi suodatetaan erilleen imua käyttäen, suspendoidaan veteen ja emäs vapautetaan ylimäärin käytettävällä 20-prosenttisella natriumhydroksidi-liuoksella ja eristetään uuttamalla kloroformilla. Käsittelemällä uutetta edelleen saadaan 5,4 g (95 %) raakaa 10-(4-asetyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopro-pyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiini-emästä, joka kiteytyy bentseenin ja petrolieetterin seoksesta ja sulaa puhtaana 164,5-166°C:ssa.
Esimerkki 25 3-f luori-10-{ 4-/2- ( 4-fluorif enoksi) etyyl_i/piperatsino}-8-isopropyy-li-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Liuos, jossa on 3,7 g 3-fluori-10-/4-(4-fluorifenoksiasetyyli)pipe-ratsino/-8-isopropyyli-10,ll-dihydrodibentso/b,^7tiepiiniä 10 ml:ssa eetteriä, lisätään hitaasti tiputtamalla suspensioon, jossa on 0,5 g litiumaluminiumhydridiä 20 ml:ssa eetteriä. Seosta kiehutetaan 4 tuntia ja annetaan olla paikoillaan yön ajan. Sitten se hajotetaan lisäämällä sekoittaen vaiheittain 0,4 ml vettä, 0,6 ml 5-mol. NaOH:a ja lopuksi vettä 1,4 ml. Seosta sekoitetaan vielä toiset 30 minuuttia, kiinteä aine suodatetaan erilleen, suodos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan suodattamisen jälkeen kuiviin. Jäännöksenä on 3,2 g (89 %) haluttua öljymäistä emästä, joka muutetaan maleiini-hapolla neutraloimalla etanolissa kiteiseksi dimaleaatiksi, sp.
155,5-157,5°C (etanoli). Aine on identtistä tuotteen kanssa, jota on valmistettu erilaisella esimerkin 9 mukaisella synteesimenetelmällä.
Lähtöaineena käytettyä 3-fluori-10-/4-(4-fluorifenoksiasetyyli)pipe-ratsino/-8risopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tiepiiniä, joka on uusi yhdiste, valmistetaan parhaiten seuraavalla menetelmällä, so. antamalla 3-fluori-8-isopropyyli-lO-piperatsino-10,11-dihydrodibent-so/b, f/tiepiiriin (esimerkki 4) reagoida 4-fluorifenoksiasetyyliklo- 66374 43 ridin kanssa (vert. G. Svarnas ja W.L. Howard, J. Amer. Chem. Soc.
77, 3924, 1955):
Liuosta, jossa on 2,6 g 3-fluori-8-isopropyyli-10-piperatsino-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä 15 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan ja siihen lisätään tiputtamalla 1,7 g 4-fluorifenoksiasetyylikloridia ja seoksen annetaan olla paikoillaan 12 tuntia. Sen jälkeen se laimennetaan kloroformilla, pestään 5-prosenttisella natriumhydroksidi-liuoksella ja vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös (3,7 g, 100 %) on raakaa 3-fluori-10-/4-(4-fluorifenoksiasetyyli)-piperatsino/-8-isopropyy-li-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, jota käytetään jatkotyöskentelyssä sellaisenaan.
Esimerkki 26 3-f luori-10- 4-/2- (4-f luorifenyylitio) etyyli/piperatsino -8-iso-propyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Samalla tavalla kuin edellisessä tapauksessa 5,7 g 3-fluori-10-/4-(4-fluorifenyylitioasetyyli)piperatsino7-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, ^/tiepiiniä pelkistetään 0,5 grammalla litiumaluminium-hydridiä 35 ml:ssa kiehuvaa eetteriä 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen, hajottamisen ja eetteriliuoksessa suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 4,9 g (96 %) raakaa öljymäistä emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa, jolloin saadaan kiteistä maleaattia, jonka sp. on 184-186,5°C (etanoli). Aine on identtistä tuotteen kanssa, jota valmistettiin eri tietä esimerkin 10 mukaisesti.
Lähtöainetta 3-fluori-l0-/4-(4-fluorifenyylitioasetyyli)piperatsii-n£/_8-is°propyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, joka on uusi yhdiste, saadaan seuraavalla tavalla tunnetusta (4-fluori-fenyylitio) etikkahaposta (Ju.E. Gerasimenko ym., Zh. Obshch. Khim. 32, 1870, 1962) ja 3-fluori-8-isopropyyli-l0-piperatsino-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiinistä (esimerkki 4):
Seosta, jossa on 5,3 g (4-fluorifenyylitio)etikkahapooa ja 6,8 g tionyylikloridia, kiehutetaan 2 tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös tislataan. Saadaan 5,1 g (88 % öljymäistä (4-fluorjfenyylitio)asetyylikloridia, kp. 76-77°C/ 0,25 torria.
66374 44
Reaktio, jossa käytetään 3,56 g 3-fluori-8-isopropyyli-10-piperat-sino-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä ja 2,66 g (4-fluorifenyyli-tio)asetyylikloridia 20 mlrssa kloroformia, suoritetaan samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä. Saadaan 5,2 g (100 %) raakaa öljymäistä 3-fluori-10-/4-(4—fluorifenyylitioasetyyli)piperatsino/-10»11-dihydrodibentso^b,f/tiepiiniä, jota käytetään sellaisenaan pelkistykseen.
Esimerkki 27 3-fluori-8-isopropyyli-10-piperatsino-10,11-dihydrodibentso/b,f/-tiepiini
Seosta, jossa on 26,8 g 10-(4-etoksikarbonyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä, 16 g kaliumhydr-oksidia ja 20 ml etanolia, sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia hauteessa, jonka lämpötila on 120°C. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan pienellä määrällä vettä ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Emästä saadaan 20 gramman saannoin (86 %); se kiteytyy sykloheksaanista ja sulaa 122-124°C:ssa. Neutraloimalla maleiini-hapolla 95-prosenttisessa etanolissa ja lisäämällä eetteriä saadaan kiteistä maleaattia, joka kiteytyy 95-prosenttisen etanolin ja eetterin seoksesta hemihydraattina, sp. 162°C. Aine on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu erilaisella menetelmällä esimerkin 4 mukaisesti.
Käytetty lähtöaine 10-(4-etoksikarbonyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini on uusi yhdiste, jota valmistetaan seuraavalla tavalla antamalla 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiinin (esimerkki 1) reagoida 1-(etoksikarbonyyli)piperatsiinin kanssa:
Seosta, jossa on 20 g 10-kloori-3-fluori-8-isopropyyli-l0,11-dihydrodibentso/b,^/tiepiiniä, 21 g 1-(etoksikarbonyyli)piperatsiinia ja 30 ml kloroformia, kiehutetaan 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan kloroformilla, liuos pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan suodattamisen jälkeen kuiviin vakuumissa. Jäännös (27 g, 96 %) on raakaa lasimaista 10-(etoksikarbonyylipiperatsino)-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä, jota käytetään sellaisenaan enempää puhdistamatta hydrolysoitaessa.
66374 45
Esimerkki 28 10-(4-/2-(1,3-dioksilan-2-yyli)etyyl i/piperatsino}-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 3,5 g 3-fluori-8-isopropyyli-10-piperatsino-l0,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä (esimerkit 4 ja 27), 2,1 g 2-(2-kloori-etyyli)-1,3-dioksolaania (R. Ratouis ja J.R. Boissier, Bull. Soc.
Chim. France 1966, 2963), 1,4 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 5 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kiehutetaan 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 30 ml:11a vettä ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 200 g aluminiumoksidia (akt. II). Bentseenillä eluoituu 2,6 g haluttua homogeenista emästä, joka neutraloidaan maleiinihapolla etanolissa, jolloin saadaan dimaleaattia. Etanolista suoritetun ki-teyttämisen jälkeen se on puhdasta ja sulaa 127-129°C:ssa. Aine on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu eri teitä esimerkin 13 mukaisesti.
Esimerkki 29 10-/4-(2-asetoksietyyli)piperatsino7-3-fluori-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiini
Liuosta, jossa on 1,0 g 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperat-sino/-8-isopropyyli-10,ll-dihydrodibentso/b,jE/tiepiini-emästä (esimerkki 2) 5 ml:ssa kloroformia, käsitellään 0,5 gramman kanssa etik-kahappoanhydridiä ja seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a kloroformia, pestään vedellä ja jääkylmällä natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla, ja kloroformi haihdutetaan pois vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy (1,1 g, 100 %) liuotetaan 3,5 ml:an asetonia ja liuos neutraloidaan lämmittämällä 0,6 gramman kanssa maleiinihap-poa. Jäähdytettäessä kiteytyy 1,3 g (77 %) dimaleaattia, joka kiteytetään uudelleen asetonista ja sulaa sitten 153-155,5°C:ssa; se on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu eri tietä esimerkin 14 mukaisesti.
Esimerkki 30 10-/4-(2-dekanoyylioksietyyli)piperatsino/-3-fluori-8-isopropyyli- 10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Seosta, jossa on 4,0 g 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsi-no/-8-isopropyyli-10,1J-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 2), 66374 46 5,5 g kapriinihappoa ja 40 ml ksyleeniä, tislataan hitaasti 7 tuntia ja tisle korvataan jatkuvasti puhtaalla ksyleenillä siten, että seoksen tilavuus pysyy suunnilleen vakiona. Sen jälkeen seos laimennetaan 50 ml:11a bentseeniä, liuos pestään jääkylmällä 5-prosentti-sella natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (5,3 g, 96 %) on raakaa öljymäistä esteriä, josta saadaan maleiinihapolla asetonissa suoritetun neutraloinnin jälkeen dimaleaattia, sp. 112-113°C (asetoni). Yhdiste on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu eri teitä esimerkin 15 mukaisesti.
Esimerkki 31 3-f luori-8-isopropyyli-10-(4-/2- (3,4,5-trimetoksibentsoyylioksi) -etyyli/piperatsino}-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini
Liuosta, jossa on 5,7 g 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsi-no/-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 2) 20 ml:ssa kloroformia, käsitellään 5,2 gramman kanssa 3,4,5-trime-toksibentsoyylikloridia ja tämän liuettua seos jätetään paikoilleen huonaan lämpötilaan yön ajaksi. Sen jälkeen se hajotetaan vedellä, kloroformilla laimentamisen jälkeen se pestään jääkylmällä 5-pro-senttisella natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja kloroformi haihdutetaan pois. Jäljelle jäävä öljy (8,4 g, 100 %) on raakaa esteriä, joka neutraloidaan oksaalihapolla etanolissa, jolloin saadaan oksalaattia, joka kiteytyy vesipitoisesta etanolista ja sulaa 188-192°C:ssa hajoten. Yhdiste on identtistä tuotteen kanssa, jota on saatu eri tietä esimerkin 16 mukaisesti.
Esimerkki 32 3-fluori-8-hydroksi-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dibentso/b,f/-tiepiini
Liuosta, jossa on 4,0 g 3-fluori-8-metoksi-10-(4-metyylipiperatsino) -10, 11-dihydrodibentso/b, f/tiepiiniä 40 ml:ssa puhdasta kloroformia, sekoitetaan ja siihen lisätään tiputtamalla 15 minuutin aikana 15°C:ssa liuos, jossa on 8,42 g booritribromidia 20 ml:ssa puhdasta kloroformia; seosta sekoitetaan sitten 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, kloroformi haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan 120 ml:an etanolia ja 45 mitan vettä ja seosta sekoitetaan ja kiehutetaan 5 tuntia. Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, erottunut kiinteä aine suodatetaan erilleen imua käyttäen, pestään vesipitoisella etanolilla, suspensoidaan 100 ml:an 66374 47 5-prosenttista natriumkarbonaatti],iuosta ja vapautunut emäs eristetään uuttamalla kloroformilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja kloroformi haihdutetaan pois. Jäännös kiteytyy petrolieetterillä suoritetun käsittelyn jälkeen; saadaan 2,44 g (64 %) raakaa fenolista emästä, jonka sp. on 221-224°C. Puhdasta ainetta saadaan kiteyttämällä uudelleen etanolista ja se sulaa 234-234,5°C:ssa. Neutraloimalla maleiinihapolla etanolissa saadaan maleaattia, joka kiteytyy etanolista ja sulaa 175°C:ssa.
Lähtöaine 3-fluori-8-metoksi-lO-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso/b, f/tiepiini on uusi yhdiste, jota saadaan kuten analogista ainetta, jota on selostettu esimerkissä 8, so. (4-fluori-2-jodifenyyli)etikkahaposta (esimerkki 17) ja tunnetusta 4-metoksitio-fenolista seuraavien väliyhdisteiden kautta: /4-f luori-2- (4-metoksifenyylitio) fenyyli./etikkahappo, sp. 110°C (vesipitoinen etanoli); 3-fluori-8-metoksidibentsO/^b,f/tiepin-10 (11H) -oni, sp. 129-130°C (etanoli); 3-fluori-8-metoksi-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepin-10-oli, sp.
118°C (etanoli); 10-kloori-3-fluori-8-metoksi-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiini, sp. 129°C (sykloheksaani).
3-fluori-8-metoksi-10-(4-metyylipiperatsino)-10,11-dihydrodibentso-/b,f/tiepiini-emäs on kiteistä kiinteätä ainetta, joka sulaa 81° C:ssa (petrolieetteri). Kun se neutraloidaan maleiinihapolla saadaan maleaattia, joka kiteytyy etanolista ja sulaa 172°C:ssa.
Esimerkki 33 8-amino-3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperatsino7-l0,11-di-hydrodibentso/b, j:7tiepiini
Liuosta, jossa on 2,6 g 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyyli)piperat-sino7~8-nitro-10,11-dihydrodibentso/b,f/tiepiiniä (esimerkki 20) 25 ml:ssa etanolia, käsitellään 0,4 gramman kanssa puuhiiltä, 2,5 ml:n kanssa 100-prosenttista hydratsiinihydraattia ja 0,1 gramman kanssa ferrikloridia 5 ml:ssa etanolia ja seosta kiehutetaan 6 tuntia. Etanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös muutetaan laimealla suolahapolla hydrokloridiliuokseksi. Emäs vapautetaan käsittelemällä 20-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja eristetään uuttamalla eetterillä. Kun uute on kuivattu kaliumkarbonaatilla, 48 66374 eetteri haihdutetaan pois ja jäännös muutetaan käsittelemällä metaa-nisulfonihapolla seoksessa, jossa on 95-prosenttista etanolia ja eetteriä, kiteiseksi suolaksi, joka on identifioitu tri(metaanisulfo-naatti)dihydraatiksi, sp. 184-186oc.

Claims (3)

66374 49 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-fluori-1O-pipe-ratsino-8-substituoitujen 10,11 -dihydrodibentso_/b, f7tiepiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on F s - „1 (I) V NR2 \_/ jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, hydroksi-, etoksi-, etyylitio-, nitro-, amino- tai syanoryhmä, aminokarbonyyli- tai alempi alifaattinen asyyliryhmä ja 2 R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, asyylioksialkyyliryhmä, jossa on kaikkiaan 4-12 hiiliatomia, jonka asyyliosa on alifaattisen tai aromaattisen hapon tähde, syklinen asetaaliradikaali, jonka kaava on O-ch2 -ch2ch2- / | o - CH2 tai p-fluorifenyyli-alifaattinen radikaali, jonka kaava on jossa m on 1, 2 tai 3 ja X on suora sidos, happi- tai rikkiatomi, karbonyyliryhmä tai kaksiarvoinen radikaali, jonka kaava on 50 66374 \ f~ \ ^CH"',\ /j~F ja niiden additiosuolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) kloorijohdannainen, jonka yleiskaava II on F ^ ^ X i >i i ^ ci jossa :llä on sama merkitys kuin kaavassa I, hydroksi— ja amoniryhmää lukuunottamatta, saatetaan reagoimaan piperat-siinijohdannaisen kanssa, jonka yleiskaava III on ^ ^ 2 (III) HN^ NR ' ' 2 jossa R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, tai b) pelkistetään enamiini, jonka yleiskaava IV on F\ S ^ "h "Ί ^ k _ Λ uv) li \ Ri V \ 2 _^NR jossa R :llä on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta 2 nitroryhmää ja asyyliä ja R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, edullisesti käyttämällä sinkkiä etikkahapossa, tai C) pelkistetään amidi, jonka yleiskaava V on Fx s - < (V) . - ___^ \ V ··. 1 \ _ 7 N 3 N NCOR \ / y 66374 51 jossa R^llä on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta nitro- tai syanoryhmää, aminokarbonyyli- tai asyyliryhmää 3 2 ja R on CH2-ryhmän verran lyhyempi radikaali kuin R kaavassa I, lukuunottamatta pelkistyviä ryhmiä, so. asyylioksi-alkyyliä ja p-fluoribentsoyylialkyyliä, käyttämällä metalli-hydridi-komplekseja, tai d) hydrolysoidaan kaavan V mukainen amidi, jossa R1:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta helposti hydrolysoituvia ryhmiä, so. syanoryhmää ja aminokarbonyyliä, 3 ja R on pienalkoksi, lähinnä etoksi, alkalilla, edullisesti käyttämällä suurikonsentraatioista kaliumhydroksidin etanoli-liuosta, tai e) alkyloidaan sekundäärinen amiini, jonka yleiskaava VII on F s ^ ''v ^ -,/ ( l[ |l J (VII) x / \ N NH \__/ jossa R :llä on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta helposti alkyloitavissa olevia ryhmiä kuten aminoryhmää ja hydroksia, yleiskaavan VIII mukaisen alkoholin reaktiokykyi-sellä esterillä R2-OH (VIII) 2 jossa R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I vetyatomia lukuunottamatta, tai f) esteröidään aminoalkoholi, jonka yleiskaava IX on Y' ' ", UI ! ! i !. I /.k , (IX) ^ s R1 \/--. N N-A-OH _/ 66374 52 jossa R^:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta helposti asyloitavissa olevia ryhmiä,so. aminoryhmää ja hydroksia, ja A on tyydytetty hiilivetyradikaali, jossa on 2 tai 3 hiiliatominen ketju, käyttämällä karboksyylihappoja, joiden yleiskaava X on R5-COOH (X) jossa R^ on vetyatomi tai alifaattinen tai aromaattinen hiilivetyradikaali, jossa on 1-17 hiiliatomia, tai niiden reaktio-kykyisia johdannaisia, lähinnä estereitä, halogenideja tai anhydridejä, tai g) lohkaistaan alkyyliryhmä eetteristä, jonka yleiskaava XI on F v - --. S / --v^ i ^ l| |l ^ ^ '' X0R6 (XI) \/ \ 2 N NR -___/ 6. jossa R on pienalkyyli- tai bentsyyliryhmä ja R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, lukuunottamatta radikaaleja, joissa tapahtuu lohkeaminen alkyylinlohkaisu-reaktioiden aikana, edullisesti käyttämällä booritribromidia, tai h) pelkistetään nitroyhdiste, jonka yleiskaava XII on F. S ^ \ r ii r j \ (XII) \ _ no2 \/ \ 2 N NR \ . / 2 jossa R :11a on sama merkitys kuin kaavassa I, ja haluttaessa muutetaan muodostunut emäksinen tuote happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. 66374 53 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-fluori-10-/4-(2-hydroksietyy-li) piperatsino_7-8-isopropyyli-10,11-dihydrodibentso/b,f7tie-piiniä, edullisesti sen di-maleaattia. 54 66374
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso (/B, f7tiepiner, med den allmänna formeln I F e ^ \ R1 (I)
\/ “\ 2 N NR \_X väri R1 är en alkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, en hydroxi-, etoxi-, etyltio-, nitro-, amino- eller cyanogrupp, en amino- karbonyl- eller en lägre alifatisk acylgrupp och 2 R är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxialkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, en acyloxialkylgrupp med totalt 4-12 kolatomer, väri acyl-delen är en rest av en alifatisk eller aromatisk syra, en cyklisk acetalradikal med formeln . O —CH -ch2ch2- - | - CH eller en p-fluorfenylalifatisk radikal med formeln -(CH,) -X -/ \— F \-V väri m är 1, 2 eller 3 och X är en rak bindning, en syre eller en svavelatom, en karbonylgrupp eller en tvävärd radikal med formeln X /=\ och additionssalter därav med farmaceutiskt acceptabla organiska eller oorganiska syror, 55 6 6 3 7 4 kännetecknat av att a) ett klorderivat med den allmänna formeln II F L1 J! 1 Cl väri r' har sanana betydelse som i formeln I med undantag av en hydroxi- och aminogrupp, omsättes med ett piperazinderivat med den allmänna formeln III ^2 HN NR (III) \__/ 2 väri R har samma betydelse som i formeln I, eller b) en enamin med den allmänna formeln IV F' l^j JU R1 (iv) N NR2 \_/ väri R har samma betydelse som i formeln I med undantag av 2 en nitrogrupp och acyl, och R har samma betydelse som i formeln I, reduceras företrädesvis med användning av zink i ättiksyra, eller c) en amid med den allmänna formeln V F I I ! R (V) N NCOR3 ! / väri R har samma betydelse som i formeln I med undantag av en nitro- eller cyanogrupp, en aminokarbonyl- eller acylgrupp 3 2 och R är en radikal, som är en CH^-grupp kortare än R i formeln I med undantag av reducerbara grupper, dvs. acyloxialkyl 66374 56 och p-fluorbensoylalkyl, reduceras med användning av metall-hydrid-komplex, eller d) en amid med formeln V, vari har samma betydelse som i formeln I med undantag av lätt hydrolyserbara grupper, dvs.
3 en cyanogrupp och aminokarbonyl, och R är en lägre alkoxi, speciellt etoxi, hydrolyseras med ett alkali, företrädesvis med användning av en etanollösning av kaliumhydroxid med hög koncentration, eller e) en sekundär amin med den allmänna formeln VII Vv kljU., \ R (VII) V~\ N NH \_/ vari R har samma betydelse som i formeln I med undantag av lätt alkylerbara grupper, säsom en aminogrupp och hydroxi, alkyleras med reaktiva estrar av en alkohol med formeln VIII R2-OH (VIII) 2 vari R har samma betydelse som i formeln I med undantag av en väteatom, eller f) en aminoalkohol med den allmänna formeln IX F "s A k J-L iJ \ (IX) \/ \ N N-A-OH V_/ vari R^ har samma betydelse som i formeln I med undantag av lätt acylerbara grupper, dvs. en aminogrupp och hydroxi, och A är en mättad kolväteradikal med kedja som innehäller 2 eller 3 kolatomer, förestras med användning av karboxylsyror med den allmänna formeln X R5-COOH (X)
FI783607A 1977-12-22 1978-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner FI66374C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS872877 1977-12-22
CS778728A CS196893B1 (en) 1977-12-22 1977-12-22 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783607A FI783607A (fi) 1979-06-23
FI66374B FI66374B (fi) 1984-06-29
FI66374C true FI66374C (fi) 1984-10-10

Family

ID=5438253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783607A FI66374C (fi) 1977-12-22 1978-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4243805A (fi)
JP (1) JPS5492979A (fi)
AT (1) AT368151B (fi)
BE (1) BE872496A (fi)
CA (1) CA1100134A (fi)
CH (1) CH642077A5 (fi)
CS (1) CS196893B1 (fi)
DE (1) DE2855703A1 (fi)
DK (1) DK521078A (fi)
FI (1) FI66374C (fi)
FR (1) FR2412312A1 (fi)
GB (1) GB2010843B (fi)
SE (1) SE442403B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029365A1 (de) * 1980-08-01 1982-03-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur (alpha)-bromierung von gegebenenfalls substituierten fluortoluolen und gemischen von in (alpha)-stellung verschieden hoch bromierten, gegebenenfalls substituierten fluortoluolen
CS249455B1 (en) * 1985-01-24 1987-03-12 Miroslav Protiva N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation
US5700445A (en) * 1994-12-12 1997-12-23 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. N-methyl piperazine compounds having dopamine receptor affinity
EP1350113A2 (en) 2000-08-30 2003-10-08 Chemocentryx, Inc. Inhibition of cmv infection and dissemination
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2004064753A2 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc Use of n-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
MXPA06007244A (es) 2003-12-22 2006-08-18 Acadia Pharm Inc Analogos amino sustituidos de diaril[a,d]ciclohepteno como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos.
US20050282800A1 (en) * 2004-04-01 2005-12-22 Bo-Ragnar Tolf Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004049728A1 (de) * 2004-10-11 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Piperazinderivaten
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US10525376B2 (en) 2015-07-20 2020-01-07 W. L. Gore & Associates, Inc. Affinity chromatography devices
WO2019092044A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Centre National De La Recherche Scientifique Dihydrobenzo[b][1]benzothiepin compounds useful in therapy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2412521A1 (de) * 1973-03-30 1974-10-10 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindungen
DE2412520C2 (de) * 1973-03-30 1982-09-16 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
FI753625A (fi) * 1975-01-06 1976-07-07 Spofa Vereinigte Pharma Werke
JPS5835449B2 (ja) * 1979-08-31 1983-08-02 中興化成工業株式会社 表面に波型状凹凸部を有する無機質繊維織布管の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI783607A (fi) 1979-06-23
CA1100134A (en) 1981-04-28
FI66374B (fi) 1984-06-29
DE2855703A1 (de) 1979-06-28
CH642077A5 (de) 1984-03-30
SE7813114L (sv) 1979-06-23
BE872496A (fr) 1979-03-30
FR2412312A1 (fr) 1979-07-20
DK521078A (da) 1979-06-23
AT368151B (de) 1982-09-27
CS196893B1 (en) 1980-04-30
JPS638109B2 (fi) 1988-02-19
JPS5492979A (en) 1979-07-23
FR2412312B1 (fi) 1982-10-29
GB2010843B (en) 1982-08-18
DE2855703C2 (fi) 1987-02-26
US4243805A (en) 1981-01-06
SE442403B (sv) 1985-12-23
ATA892578A (de) 1982-01-15
GB2010843A (en) 1979-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66374C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b f)tiepiner
US3862225A (en) D-ring substituted tetracyclines
PL69767B1 (en) 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a]
Flouzat et al. Novel nonopioid non-antiinflammatory analgesics: 3-(aminoalkyl)-and 3-[(4-aryl-1-piperazinyl) alkyl] oxazolo [4, 5-b] pyridin-2 (3H)-ones
Baudy et al. Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides
Ackrell et al. Synthesis and antiinflammatory activity of 6, 11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepinalkanoic acids and related compounds
Cornforth Oxazoles and oxazolones
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
US4007203A (en) 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
RU2260004C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ
IE47210B1 (en) Improvements in the production of heterocyclic benzamide compounds
US3551435A (en) Certain 4-(pyridylmethylene)-3,4-dihydro-1-benzothiepin-5(2h)-ones
US3487085A (en) Dihydrothieno benzothiepene
US3822267A (en) 1 substituted 4 piperazino cycloalkylthiazoles
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
US3057861A (en) Basic derivatives of trifluoromethyl-
US3528977A (en) Substituted t-aminophenylalanines
CA1054630A (en) Substituted indanylpropionic acids
US2797227A (en) Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
FI58632C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anilider med antitussiv verkan
US3549621A (en) 12-substituted-6h-dibenz(b,f)(1,4)oxazocin-11(12h) ones
DK143652B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf
US4013686A (en) 4-(1-pyrrolidinyl)-2h-1-benzothiopyran-1,1-dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SPOFA SPOJENé PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU