PT85310B

PT85310B - Processo para a preparacao de pirrolidino-2,5-dionas com ligacao espiro e de compostos intermediarios

Info

Publication number: PT85310B
Application number: PT85310A
Authority: PT
Inventors: Kuniyoshi Masuzawa; Kyuya Okamura; Shizuyoshi Fujimori; Susumu Kinoshita; Hiroshi Matsukubo
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1987-07-10
Publication date: 1990-03-08
Also published as: EP0254149A2; DK358887D0; HUT46325A; JPS6317885A; PT85310A; AU7534987A; AU596851B2; CN1021332C; CN87104819A; EP0254149A3; CA1261326A; DK358887A; KR880001655A; US4749789A; HU197012B

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos processos para a preparação de pirrolidino-2,5~dionas com ligação espiro que possuem uma actividade de inibição potente sobre a aldose-redutase e que são úteis na redução e prevenção de complicações diabéticas crónicas.

Mais pormenorizadamente, a presente invenção refere-se a processos para a preparação de pirrolidino-2,5-dionas com ligação espiro representados pela fórmula

átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; Y é um grupo metileno,

representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou formam um anel de benzeno juntamente com os átomos de carbono adjacentes.

Descobrimos jã que as pirrolidino-2,5~ó.ionas com ligação espiro de fórmula (I) possuem uma actividade de inibição potente sobre a aldose-redutase e são úteis na reduçãc e prevenção de complicações diabéticas crónicas, tais como ê.s cataratas, neuropatia, nefropatia ou retinopatia (Japan KoKai JP 61-142984; Patente US R2.4 593 092).

processo para a preparação de compostos de fór(I) descritos na Japan Kokai JP 61-142984 (daqui em didenominado por método anterior) e citado no esquema abai mula ante

+

HG1

........

Deste modo, os compostos de fórmula (I) são preparados pela adição de cianeto inorgânico aos compostos de fóx mula (VIII), em que X-^ Xg, X, R^, Rg, R^ e R^ são tal como se definiram acima, e em seguida pela descarboxilação, com

- 5 aquecimento, em meio acídico, depois de ciclização intramolecular, na presença de cloreto de hidrogénio.

Os defeitos do método anterior para a produção em massa dos compostos de fórmula (I) consistem no perigo da operação devido ao tratamento de uma grande quantidade de cianeto inorgânico. Adicionalmente, é necessário uma produção muito dispendiosa para impedir a poluição devido à disposição de uma grande quantidade de resíduos que contêm cianetos.

Além disso, na fase de ciclocondensação seguinte, sob tratamento com cloreto de hidrogénio, gera-se cianeto de hidrogénio gasoso a partir de cianetos inorgânicos residuais, de modo que é difícil manter a segurança dos operado res. Assim, se esse problema não fosse resolvido, é impossi vel efectuar a produção em massa dos compostos de fórmula (I).

A presente invenção destina-se a proporcionar um processo seguro para o fabrico dos compostos de fórmula (I) sem o uso de cianetos inorgânicos.

Como resultado dos nossos estudos contínuos para ultrapassar os defeitos do método anterior, completámos agora a invenção através da descoberta de novos processos sem o uso de cianetos inorgânicos, para a preparação de pirrolidino-2,5~â.ionas com ligação espiro de fórmula

- 6 em que X^ e representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénêo, um grupo alquile inferior ou um grupo alcoxi inferior; Y é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R^, Rg, R^ e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidre génio, um grupo alquilo inferior ou formam um anel de benzeno juntamente com os átomos de carbono adjacentes.

Mais especificamente, nos compostos de fórmula (I) o termo alquilo inferior, tal como é usado em X^, Xg, R^, Rg, R^ e R^ significa hidrocarbonetos lineares ou ramificados tendo 1 a 3 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. 0 termo alcoxi inferior, tal como é usado em X^ e Xg significa grupos alcoxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, tais como grupos metoxi, etóxi, n-prç póxi ou isopropóxi. 0 termo átomo de halogéneo tal como é usado em X^ e Xg significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Ϊ significa um grupo metileno, um átomo de oxigénic ou um átomo de enxofre. Quando R^, Rg, R^ e R^ formam um ane juntamente com os átomos de harbono adjacentes, o anel signi fica um anel de benzeno.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através dos novos processos referidos abaixo. Por isso, X^, Xg, Y, R^, Rg, Rj e R^ indicam as significações arbitrárias de entre as descritas acima, a não ser que se especifique de outro modo.

COORa

Halogenação^ (III)

COORa

XbCHpCN

-----5-->

Base (V)

Os materiais de partida de fórmula (III), em que Ra ê um grupo alquilo inferior, podem ser preparados por ums reacção das aminas cíclicas condensadas de fórmula (II) com cetomalonatos de dialquilo comercialmente disponíveis ou os monohidratos em dissolventes como ácidos alcanóicos. Assim, os compostos de fórmula (II) são bem conhecidos na técnica ou são convencionalmente preparados. Ordinariamente, ê usado como dissolvente ácido acético e retirado o equivalente ou um leve excesso molar de cetomalonato de dietilo. A reacção desta fase completa-se dentro de 10 a 30 minutos, sob re fluxo. Subsequentemente, o produto pode ser obtido sob a foi ma de um sólido ou de cristais quando a mistura reaccional £ diluída com água e neutralizada. Embora o isolamento e a purificação possam ser reduzidos pela recristalização a partir do dissolvente usual, tal como alcanois, o produto só pode ser usado depois de seco sem purificação.

Em seguida, os compostos de formula (IV), em que Xa é um átomo de halogéneo, são preparados substituindo a parte hidróxido dos compostos de fórmula (III) por um átomo de halogéneo. A halogenização pode ser conduzida usando um excesso molar de halogenetos de hidrogénio, halogenetos de tionilo ou halogenetos fosforosos a uma média de temperatura de 20 a 120°C, num dissolvente apropriado ou sem dissolvente. 0 tempo reaccional requerido é ordinariamente de 1 a 5 horas. 0 produto pode ser obtido como um sólido ou como cristais por evaporação do reagente ou do dissolvente em excesso, nalguns casos vazando gradualmente em gelo. Embora a purificação seja efectuada com a recristalização a partir dc dissolvente usual, tal como alcanóis, ou tetracloreto de cai bono, o produto pode ser usado sem purificação para a fase seguinte sómente depois de ser bem lavado com água e seco.

Em seguida, os compostos de fórmula (V) podem ser obtidos pela desalogenação redutiva dos compostos de fórmula (IV). A redução pode ser realizada pela hidrogenação na presença de paládio-carbono num dissolvente apropriado tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo ou etanol e levada a cabo usando metal tal como zinco, estanho ou halogenetos em ácido acético ou ácido clorídrico diluído, ou usando o hidreto com plexo tal como borohidreto de sódio, em dissolventes aquosos, a uma média de temperatura de 20 a 50°C. Nos mesmos casos, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por tratamento com dadores de metileno activos tais como malonato de dietilo, cianoacetato de etilo ou acetoacetato de etilo, num dissolvente polar, tal como dimetilformamida, na presença de uma base.

Alternativamente, a desalogenação redutiva com ioc.o iónico é favorável para a preparação dos compostos de fórmu la (V), convenientemente e com rendimentos elevados. Neste caso, a redução é realizada adicionalmente uma solução aquosa de 5 a 10 vezes molar de iodeto de sódio ou iodeto de potássio em ácido alcanóico e depois adicionando sulfito alcalino saturado em água. Esta reacção é completada dentro de a 50 minutos e em seguida o produto pode ser usualmente obtido sob a forma de cristais adicionando água. 0 seu processo de purificação deverá ser efectuado rapidamente devido à possibilidade de conversão na forma enólica, embora a recristalização possa ser efectuada ordinariamente a partir do dissolvente usual tal como os alcanóis. Vantajosamente, o produto pode ser usado para a fase seguinte e sem recrists lização.

Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados adicionando um halogeno-acetonitrilo, tal como cloroacetonitrilo ou bromoacetonitrilo, aos compostos de fórmula (V), na presença de uma base. A base disponível podem ser alcoolatos de metais alcalinos, metais alcalinos, hidretos de metais al calinos ou amidas de metais alcalinos podendo ser usado espe cialmente hidreto de sódio vantajosamente em dimetilformamida como dissolvente. A reacção pode ser efectuada a uma média de temperatura de 20 a 80°0 e pode completar-se dentro de 3 a 8 horas usualmente.

Depois de se completar a reacção, o produto precipita como um óleo viscoso ou como um sólido diluindo as misturas reaccionais com água e seguidas por acilação, em segui da extraindo-se com um dissolvente, tal como acetato de etilo, quando é usado um dissolvente aquático. Quando é usado um dissolvente não-aquático, o produto é extraído directamen te depois da adição de água e acilação. 0 sólido residual po de ser recristalizado a partir do dissolvente usual, tal co10 mo ciclohexano ou ordinariamente tracloreto de carbono.

Finalmente, as pirrolidino-2,5-dionas com ligaçao espiro de fórmula (I) podem ser obtidas levando a refluxo os compostos de fórmula (VI) durante 4 a 6 horas em ácido al canoico, tal como ácido acético na presença de ácido sulfúri co catalítico ou de ácido polifosfórico. A reacção pode ser levada a cabo apenas em ácido acético, sob refluxo e processa-se vantajosamente por adição catalítica de ácido sulfúrico concentrado ou de ácido polifosfórico na proporção de 2 ε 20%. Em seguida, vaza-se a mistura reaccional para dentro de água e o produto resultante pode ser recolhido sob a forma de cristais. Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados com uma boa pureza depois de recristalização a partir de um dissolvente, tal como ácido açético.

processo para a preparação de compostos de fórmula (I) através dos compostos de fórmula (VI) é convenientemente preferido ao método anterior de preparação por descarboxilação.

Além disso, o processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) através dos compostos de fórmula (VI) em condições mais moderadas como se refere abaixo, pode ser incluído na presente invenção. Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados tratando os compostos de fórmula (VI) com ácido sulfúrico concentrado. Esta reacção pode ser conduzida à temperatura ambiente e completada dentro de 1 a 2 horas. Em seguida, o produto pode ser obtido sob a forma de cristais quantitativamente a partir da mistura reaccional quando vazado gradualmente para dentro de água gelada. A purificação pode ser efectuada com recristalização a partir de alcanóis e especialmente o produto pode ser usado para a fase seguinte sem recristalização.

Os compostos de fórmula (VII) assim obtidos, são dissolvidos numa base aquosa equimolar, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, ou numa quantidade equimolar de hidróxido de metal alcalino alcoólico para proporcionar as pir rolidino-2,5“d.ionas com ligação espiro de fórmula (I), com um elevado rendimento. Esta reacção completa-se usualmente dentro de 20 a 60 minutos. Depois de se diluir com água fria e de se acilar, o produto pode ser obtido sob a forma de cris tais convenientemente sem sub-produtos. Este processo alter· nativo e favorável para os compostos que têm um substituinte não estável, uma vez que não é requerido aquecimento.

Além disso, os compostos representados pelas fórmulas (III) a (VII) ainda não eram conhecidos até agora.

Assim, os compostos obtidos de fórmula (I) possuei. todos um a dois átomos de carbono assimétricos, nomeadamente pelo menos o átomo de carbono espiro na posição 3 do anel, de pirrolidina. ^or conseguinte, eles existem numa ou mais formas racémicas, pode dizer-se naturalmente que a presente invenção engloba o processo para a preparação na forma racémica ou' em qualquer forma opticamente activa.

Os processos acima referidos para a preparação de compostos de fórmula (I) podem ser realizados com segurança em instalações usuais para a produção industrial, uma vez que não requerem o uso de cianetos inorgânicos. Além disso, estes métodos inventados são superiores ao método anterior devido à brevidade dos processos e ao elevado rendimento. Em particular, a fase final é simplificada, uma vez que não requere a descarboxilação. Ε o método alternativo é favorável porque proporciona produtos puros excelentes num bom rei. dimento, pelo controlo da reacção secundária sob condições suaves, sem aquecimento.

Os processos da presente invenção serão descritos abaixo. Deverá intender-se que a invenção não está limitada

- 12 aos pormenores específicos destes exemplos.

EXEMPLO 1 .8-cloro-2,3-dihidro-6-hidróxi~5“Oxopirrolo[1,2,3-de|-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etilo.

Dissolveu-se 7^-Gloro“3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (Japan Kokai JP 61-152984, Patente US N2. 4 593 092) (19»77 g, 0,116 moles), em 74 ml de ácido acético a que foi adicionado cetomalonato de dietilo, 20,2 g (0,116 moles), gç ta a gota, à temperatura ambiente. Então, depois de se lavai¹a refluxo durante 20 minutos, deixou-se ficar a mistura em repouso durante a noite. Depois de se vazar para dentro- de 500 ml de gelo, adicionou-se à solução carbonato de amónio. Recolheu-se o sólido cristalino resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar pós laranja pálido qustn titativamente. A recristalização a partir de etanol originou

26,67 g (.77,3%) do composto do título sob a forma de prismas amarelo pálido, p.f. 186-187°C.

RNM (dg-DMSO: ppm); 1,11 (t, 3H, CH^), 3,80 (t, 2H, C^N),

4,14 (t, 2H, éster CHg), 4,32 (t, 2H, 0CH₂), 6,92 e 7,06 (dc, 2H, H-aromático), 7,32 (s, 1H, OH, DgO permutável).

Análise (%) para C-^ H₁₂ CINO^, Cale. (Encontrado): C, 52,45 (52,58); H, 4,06 (3,98); N, 4,71 (4,65).

EXEMPLO 2

6,8-dicloro-2,3-dihidro-5~oxopirrolo[1,2,3-dej-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de etilo.

Levou-se a refluxo o composto do exemplo 1 (26,67 g, 0,09 moles) em 53 ml de cloreto de tionilo, durante 5 horas. Depois de o cloreto de tionilo em excesso se ter evaporado tanto quanto possível, vazou-se a suspensão resultante para dentro de 800 ml de água gelada, com agitação vigorosa.

Filtrou-se o solido que se depositou, lavou-se bem com água e secou-se para dar pós amarelos, quantitativamente. A recrãs talização a partir de etanol originou 24,8 g (87,4%) do composto do título, sob a forma de agulhas finas amarelo pálido, p,f. 147-148°C.

RNM (dg-DMSO: ppm) ; 1,17 (t, 3H, CH^), 5,89 (t, 2H, CHgN),

4,24 (q, 2H, éster CHg), 4,56 (t, 2H, OCHg), 7,15 (m, 2H, H-aromático).

C,

Análise

49,59 (49,57); H, 5,51 (5,42);

NO^, Gale. (Encontrada): N, 4,45 (4,41).

8-cloro-2,5~dihidro-5-oxopirrolo[l, 2,5-dêj -1,4-b.enzoxazino-6-carboxilato de etilo.

Método A. Suspendeu-se o composto do exemplo 2 (12,65 g, 0,04 moles) em 120 ml de ácido acético, a que foram adicionados, gota a gota, 40 ml de uma solução aquosa 5 M de iodeto de potássio. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, fez-se desaparecer a cor castanha ao iodo adicionando-se, gota a gota, uma solução de sulfito de sódio aquosa saturada (40 ml). Depois de se agitar durante mais 15 minutos, vazou-se a mistura reaccional para dentro de 700 ml de água. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se bem com água e secou-se para dar 10,89 g (91,8%) do composto do título, sob a forma de agulhas incolores, p.f. 105,5-104,5°C. A recristalização a partir de etanol originou as agulhas incolores que fundiram a 102-105^CC. IV (KBr): GO; 1675, 1610 (cm”¹).

Espectro de massas (70 ev): m/e 281 (M⁺), 255 (M^OCgH^).

Análise (%) para 015 Hi2 ClNO^, Cale. (Encontrada): C,

55,42 (55,26); H, 4,50 (4,21); £1, 5,00 (4,98).

Método B. Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio em óleo a cinquenta e cinco por cento (0,79 g. 0,018 moles) com n-hexano e suspendeu-se em dimétilformamida anidra (50 ml). A isto, adicionou-se malonato de dietilo, 2,64 g (0,017 moles), gota a gota, à temperatura ambiente, com agitação. Adicionou-se o composto do exemplo 2 (4,74 g, 0,015 moles) à mistura. Depois de se agitar durante 2,5 horas, vazou-se a mistura reaccional para dentro de 200 ml de água e então acilou-se imediatamente com ácido clorídrico 6 N. Recolheu-se o sólido precipitado, por filtração, lavou-se bem com água e recristalizou-se a partir de etanol (25 ml) para dar 2,25 g (52,9%) do composto do título, p.f. 105-106°C.

Análise (%) para C-^ H^₂ CINO^, Cale. (Encontrada): C,

55,42 (55,20); H, 4,50 (4,20); N, 5,00 (4,92).

Obteve-se a concordância espectrométrica entre o produto pelo método A e pelo método B.

EXEMPLO 4

8-cloro-6-cianometil-2,5-dihidro-5-oxopirrolo[l,2₊5-dê]

-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etilo.

Método A. Lavou-se hidreto de sódio e cinquenta e cinco por cento (0,525 g, 0,012 moles) com n-hexano e suspei. deu-se em 40 ml de dimétilformamida anidra. A isto, adicionou-se o composto do exemplo 5 (2,82 g, 0,01 mole) gradualmente, à temperatura ambiente, com agitação. Adicionou-se, gota a gota, à mistura agitada, bromoacetonitrilo (1,64 g, 0,015 moles). Depois de se agitar durante uma hora e depois, a 50°C, durante 2 horas, vazou-se a mistura reaccional para dentro de 500 ml de água. Depois de se tratar com ácido clorídrico 6 N, extraiu-se o óleo viscoso separado com acetato de etilo (50 ml), lavou-se com água e secou-se. Triturou-se o resíduo viscoso concentrado com um pouco de éter para dar um sólido e depois recolheu-se por filtração e secou-se para

- 15 dar 2,64 g (82,2%) do composto do título sob a forma de pos acastanhados. A recristalizaçao com tetracloreto de carbono deu 2,15 g (65,5%) cLe prismas incolores, p.f. 134-135°θ·

EKM (ODOl^j ppm) 1,22 (t, 3H, CH^), 5,20 (q, tipo AB, J=16,< Hz, 2H, CH₂CN), 5,92 (t, 2H, NCHg), 4,08-4,59 (m, 4H, éster 0H₂ θ 0CH₂), 7,00 (s, 2H, H-aromático).

Análise (%) para H-^ C1U₂O₄, Cale. (Encontrada): 0

56,17 (55,98); H, 4,08 (4,04); N, 8,74 (8,69).

Método B. Usando cloroacetonitrilo em vez de derivado de bromo efectuou-se a reacção pelo mesmo tratamento descrito na parte A, com agitação a 80°C, durante 4,5 horas depois da adição do reagente. Obtiveram-se 1,82 g (56,7%) Ίο agulhas finas incolores depois de recristalizaçao, p.f. 150-151°0 que concordam com os dados de espectros do produto cLo método A.

EXEMPLO 5

8’-cloro-2',3 *-dihidroespiro ípirrolidino-3,6’(5 *H)-pir- rolo-11,2,3 deli l,4j benzoxazinol -2,5,5*~triona.

Levou-se a refluxo o composto do exemplo 4 (1,6 g, 0,005 moles) numa mistura de ácido acético (10 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml), durante 4 horas. Depois de se vazar para dentro de 100 ml de água, recolhéu-se o precipitado por filtração, lavou-se bem com água e secou-se para dar 1,12 g (76,5%) Ίο composto Ίο título. Obtiveram-se 0,81 g (55,3%) de prismas incolores depois Ίβ recristalização a partir de ácido acético, p.f. 268-269°C.

Análise (%) para C·^ C1N₂O^, Calculada (Encontrada)ι

0, 53,34 (55,20); H, 3,10 (3,11); ΒΓ, 9,57 (9,42).

composto assim obtido foi identificado com o con.

•w · posto descrito na técnica anterior (Japan Eokai JP 60-14298*·,

Patente US N&. 4 593 092) por comparação dos dados analíticos.

EXEMPLO 6

6-carbamoilmetil-8-cloro-2,5-dihidro-5-oxopirrolo[1,2, 5-d£]-l,4-benzoxazino-6-carboxilato de etilo.

Dissolveu-se o composto do exemplo 4 (3,71 g, 0,0012 moles) em 20 ml de ácido sulfurico concentrado e agitou-se a mistura durante 1,5 horas, à temperatura ambiente. Depois de se vazar para dentro de 250 ml de água gelada, recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se bem com água e secou-se para dar 5»85 g (98,2%) do composto do título, sob a forma de prismas incolores, p.f. 227-229°C.

A recristalização a partir de etanol originou pris mas incolores que fundiram a 224-226°C.

RNM (d₆-DMS0: ppm); 1,10 (t, 5H, CHj), 3,05 (q, tipo AB, J= =16,2 Hz, CHgCO), 5,78 (m, 2H, CHgN), 4,07 (q, 2H, éster CH, 4,29 (t, 2H, 0CH₂), 6,84 e 7,45 (bs, 2H, 00¾), 6,96 e 7,15 (dd, J= 1,76 Hz, 2H, H-aromático).

Análise (%) para C-^ H-^ OlNgO^, Gale. (Encontrada): C,

55,18 (52,26); H, 4,46 (4,45); N, 8,27 (8,25).

EXEMPLO 7

8’-oloro-2’, 5 ’-dihidroespiro[pirrolidino-5,6* (5’H)-pirrolo-£2-,2,3-dej [1,4]benzoxazinõ] -2,5,5‘~triona.

Suspendeu-se o composto do exemplo 6 (1,69 g, 0,00) moles) em 25 ml de etanol a que foi adicionado hidróxido de sódio 0,5 N (12 ml, 0,006 moles), gota a gota, à temperatura ambiente. Depois de se dissolver o composto para uma solução clara, continuou-se a agitar durante mais 20 minutos e depois vazou-se a mistura reaccional em 250 ml de água fria. Depois de se acidificar com ácido clorídrico 6 N, recolheu-se o só- 17 ~ lido depositado, por filtração, lavou-se bem com água e secou-se. Obteve-se o composto do título (1,29 g, 88,2%) sob a forma de pós incolores, p.f. 226,5-268°C.

Análise (%) para G^ Cl^O^, Cale. (Encontrada): C, 53,34, (53,31); H, 3,10 (3,18); N, 9,57 (9,49).

Adicionalmente, a recristalização a partir de ácido acético originou 0,9 g (81,5%) do composto sob a forma de prismas incolores p.f. 268-269°C.

Análise (%) para C-^ Hg ClE^O/p Cale. (Encontrada): C, I 55,54 (55,54); H, 3,10 (5,10); N, 9,57 (9,48).

Por este processo, mesmo uma massa impura continha dificilmente impurezas, cal como se mostra por aquela análise elementai.

Além disso, o composto assim obtido foi identificado com os preparados no exemplo 5 θ pelo método convencional em todos os aspectos.

Claims

REIVINDICAÇÕES;

ia. - Processo para a preparação de pirrolidino-2,5-dionas com ligação espiro representadas pela fórmula (I) (em que X_± e X₂ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; Y é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R^, R£, R^ e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou formam um anel de benzeno juntamente com os átomos de carbono adjacentes), caracterizado pelo facto de se aquecer um composto da fórmula são tal (em que ácido.
2 j Y, Rjj R₂j como se definiram acima) na presença de um

2â. - Processo para a preparação de pirrolidino-2,5-dionas com ligação espiro representadas pela fórmula (I) (em que X^ e Xg representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; X é um grupo meti leno, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R^, ^2’ Rj e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou formam um anel de benzeno juntamente com os átomos de carbono adjacentes), caracterizado pelo facto de se aquecerem, na presença de um ácido, compostos de fórmula (VI) (em que Ra, X₁, Xg, ϊ, R^, Rg, R^ e R^ são tal como se definiram acima) que são obtidos fazendo reagir um acetonitrilo monohalogenado na presença de uma base com compostos da fórmula

COORa (V)

- 20 (em que Ra, Xp Y, Rp Rg, R^ e R^ são tal como se definiram acima), que são obtidos por desalogenação redutora dos compostos da fórmula (IV) (em que Xa é um átomo de halogéneo e Ra, Σρ Xg, Y, Rp R2, R^ e R^ são tal como se definiram acima), que são obtidos por halogenação dos compostos da fórmula (III) são tal como se defi(em niram acima) preparados a partir dos compostos de fórmula (II) (em que Xp X£, Y, Rp R^ e R^ são tal como se definiram acima) por reacçao com um diéster de ácido cetomalónico ou um seu monohidrato.

- 21 Jâ. - Processo para a preparação de pirrolidino- (em que X^ e Xg representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénêo, um grupo alquile inferior ou um grupo alcoxi inferior; ϊ é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R-^, Rg, R^ e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrç génio, um grupo alquilo inferior ou formam um anel de benzeno juntamente com os átomos de carbono adjacentes), caracterizado pelo facto de se ciclizarem compostos da fórmula (VII) (em que Ra e um grupo alquilo inferior e X^, Xg, Y, R₁, Rg, R^ e R^ são tal como se definiram acima) com uma base.
4â. - Processo para a preparação de pirrolidino-2,5-dionas com ligação espiro, tal como se definiram na rei vindicação 5, representadas pela fórmula — 22 — niram acima), caracterizado pelo facto postos de fórmula ^X1 (D são tal como se dèfide se eiclizarem comCHpCORHp

COOBa (em que Ra, Σ niram acima), com uma acídica dos compostos sao base que e preparada da fórmula (VII) tal como se defipor hidratação (em que Ra, Σ niram acima).

sao (VI) tal como se defi··