KR100586683B1 - 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들의 부가염:
Figure 112004025286304-pat00001
(I),
상기 식에서:
R1은 수소, 할로겐 또는 알킬을 나타내며,
R1a는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R2는 수소, 할로겐 또는 히드록시를 나타내며,
A는 CR4R5 또는 NR4를 나타내며,
R3는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내며,
R4는 수소 또는 알킬을 나타내거나,
A는 질소를 나타내며, 인접한 -CHR3-와 함께 고리
Figure 112004025286304-pat00002
(여기에서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하며,
R5는 수소 또는 할로겐를 나타내며,
X는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물{NEW BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트는 신경 가소성의 생리적 작용 및 학습 및 기억의 근원이 되는 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 현재 인식되어 있다. 병태생리학적 연구 결과, 글루타메이트성 신경전달의 결손이 알츠하이머 병의 발달과 밀접한 연관이 있는 것으로 명백히 밝혀졌다 (Neuroscience and Biobehavioral reviews,1992,16,13-24; Progress in Neurobiology,1992,39,517-545).
또한, 최근 수년간 많은 연구들이 흥분성 아미노산 수용체의 서브타입의 존재 및 이들의 기능적 상호작용에 대하여 입증하였다 (Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31).
상기 수용체들 중에서, AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피온산) 수용체는 생리적 신경 흥분성의 현상, 특히 기억 작용과 관련된 현상에 최대로 관여하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 학습은 기억과 인식의 작용에 필수적인 뇌의 영역 중 한 부분인 해마에서 AMPA와 이의 수용체의 결합이 증가되는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다. 유사하게, 아니라세탐과 같은 뇌보약제(nootropic agent)가 신경세포의 AMPA 수용체를 포지티브하게 조절하는 것으로 매우 최근에 개시되었다 (Journal of Neurochemistry,1992,58,1199-1204).
문헌에서, 벤즈아미드 구조를 갖는 화합물이 이와 동일한 작용 메커니즘을 지니고 기억 수행을 개선하는 것으로 개시되었다 (Synapse,1993,15,326-329). 특히, 화합물 BA 74는 상기 신규한 약리제 중에서 가장 활성이 있다.
마지막으로, 특허 명세서 EP 692,484에는 AMPA 흐름을 촉진하는 작용을 지닌 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있고, 특허 명세서 WO 제99/42456호에는 특히 AMPA 수용체의 조절제로서 사용되는 특정한 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물은 신규하다는 것 이외에, 놀랍게도 종래에 개시된 유사한 구조를 지닌 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 약리학적 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 노화, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다.
Figure 112004025286304-pat00003
(I),
상기 식에서:
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R1a는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내고,
A는 CR4R5기 또는 NR4기를 나타내고,
R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C 7)시클로알킬기를 나타내고,
R4는 수소, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
A는 질소 원자를 나타내고, 인접한 -CHR3-기와 함께 고리
Figure 112004025286304-pat00004
(여기에 서, m은 1, 2 또는 3)를 형성하며,
R5는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
X는 NR6R7, S(O)nR8 또는 OR'8기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기에서,
R6는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, S(O)pR 9, COR9 또는 P(O)OR9OR10을 나타내고,
R7은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
R6 및 R7는 이들을 지니는 질소와 함께 헤테로시클릭기를 형성하며,
R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 잔기가 선형 또는 분지형 아릴-(C1-C6)알킬기; 또는 아릴기를 나타내고,
R'8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C 1-C6)아실기이며,
n 및 p는 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 또는 2 이며,
◆ 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭인 방향족 또는 비방향족기로서, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐, 옥소, 티옥소, 카복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 아미노술포닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 및 (C1-C6)알킬술포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미하고,
◆ 아릴기는 모노시클릭 방향족기이거나 적어도 하나의 고리가 방향족인 바이시클릭기로서, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(하나 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐, 옥소, 티옥소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오, 카복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 아미노카보닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 모노- 또는 디-((C1-C6)알킬술포닐)아미노, 모노- 또는 디-(트리플루오로메틸술포닐)아미노, PO(ORa)(ORb)(여기에서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다), 벤질옥시 및 페닐 (할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치화되거나 치환되지 않은 것을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112004025286304-pat00005
기는 바람직하게는 이를 지니는 페닐의 b 위치에 있다.
R1a 및 R2기는 수소 원자인 것이 바람직하다.
Figure 112004025286304-pat00006
기는 바람직하게는 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 메타- 또는 파라-위치에 있다.
X는 바람직하게는 NR6R7 또는 S(O)nR8기 또는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
보다 특히, X기는 바람직하게는 NR6R7기이며, 여기에서 R6은 수소 원자 또는 S(O)pR9기를 나타내며, R7은 수소 원자, NHSO2Me, NHSO2iPr, NHSO2CF3, NH2기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 질소 원자를 나타내며, 인접한 -CHR3-와 함께 고리
Figure 112004025286304-pat00007
(여기에서, m은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이다)를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은:
√{3-[(5,5,-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}메탄아민,
√N-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드,
√N-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
A가 NR4를 나타내거나 질소 원자를 나타내며, 인접한 CHR3와 함께 고리
Figure 112004025286304-pat00008
(여기에서, m은 1, 2 또는 3을 나타낸다)를 형성하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 테트라히드로퓨란 또는 아세토니트릴 매질에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (III)의 산 염화물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 고리화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 나트륨 보로히드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 디메틸포름아미드 매질에서 임의로 환원시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하거나;
(b) 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여,
▶ 화학식 (VIII)의 아미딘 존재하에 고리화시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고,
◆ 이를 금속성 하이드라이드를 사용하여 환원시켜, 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하거나,
◆ 알킬화제 R'4X(여기에서 R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며 X는 할로겐 원자를 나타낸다)의 존재하에 강염기의 작용에 의해 알킬화시키고 이후 환원시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고,
▶ 하기 화학식 (XII)의 알데히드의 존재하에 고리화시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득하고,
화학식 (X) 또는 (XI)의 화합물에서 R'1기 및, R'2기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때의 R'2기를 히드록시기로 전환시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 수득하고,
화학식 (VII) 또는 (XIII)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜, (R''1기가 시아노기를 나타낼 때, 이를 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 NR6R7로 임의로 전환시킨 후) 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 (I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리시키고, 요망되는 경우, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 한다:
Figure 112004025286304-pat00009
(II)
Figure 112004025286304-pat00010
(III)
Figure 112004025286304-pat00011
(IV)
Figure 112004025286304-pat00012
(V)
Figure 112004025286304-pat00013
(VI)
Figure 112004025286304-pat00014
(VII)
Figure 112004025286304-pat00015
(VIII)
Figure 112004025286304-pat00016
(IX)
Figure 112004025286304-pat00017
(X)
Figure 112004025286304-pat00018
(XI)
Figure 112004025286304-pat00019
(XII)
Figure 112004025286304-pat00020
(XIII)
Figure 112004025286304-pat00021
(XIV)
Figure 112004025286304-pat00022
(I/a1)
Figure 112004025286304-pat00023
(I/a2)
상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
R'2는 수소, 할로겐, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
R'4는 상기에서 정의한 바와 같고,
m, R1, R1a, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고,
R''1는 시아노 또는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R1R1aXC-기이다.
A가 CR4R5기인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 (XV)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 디메틸포름아미드의 존재하에 클로로아세톤의 작용으로 화학식 (XVI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 재배열을 수행하여 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 수득하고, 이를 과량의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재하에 벤젠 매질에서 환류 가열하여 탈아세틸화시켜 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득하고, 이를 산 매질에서 가수분해를 수행하여 하기 화학식 (XIXa)의 화합물을 수득하고, 이의 질소 원자를 요망되는 R3기의 특성에 따라 보호기를 이용하여 임의로 보호하고, 강 염기로 처리한 후, 화학식 R'3-P(여기에서, R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기를 나타내며 P는 이탈기를 나타낸다)의 화합물로 처리하고 질소 원자의 탈보호 반응 후 하기 화학식 (XIX'a)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XIX)에 의해 표시되는 화학식 (XIXa) 또는 (XIX'a)의 화합물을
- 촉매 환원을 수행하여 하기 화학식 (XX)의 화합물을 수득하거나,
- 히드라이드의 작용에 의해 알코올로 전환하고, 이의 히드록시기를 적절한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식 (XXI)의 화합물을 수득하거나,
- 이를 유기마그네슘 화합물 R'4MgBr(여기에서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다)의 작용으로 하기 화학식 (XIXb)의 화합물을 수득하며,
화학식 (XIXb)의 화합물을,
- 촉매 환원을 수행하여 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 수득하거나,
- 이의 히드록시기를 적절한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XX) 내지 (XXIII)의 화합물에서 R'1 및, R'2기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타낼 때, R'2기를 히드록시기로 전환시켜 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XXIV)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜 (R''1이 시아노기를 나타낼 때, 이를 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 NR6R7 로 임의로 전환시킨 후) 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 상기 화학식 (I/b)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 한다:
Figure 112004025286304-pat00024
(XV),
Figure 112004025286304-pat00025
(XVI),
Figure 112004025286304-pat00026
(XVII),
Figure 112004025286304-pat00027
(XVIII),
Figure 112004025286304-pat00028
(XIXa),
Figure 112004025286304-pat00029
(XIX'a),
Figure 112004025286304-pat00030
(XIX),
Figure 112004025286304-pat00031
(XX),
Figure 112004025286304-pat00032
(XXI),
Figure 112004025286304-pat00033
(XIXb),
Figure 112004025286304-pat00034
(XXII),
Figure 112004025286304-pat00035
(XXIII),
Figure 112004025286304-pat00036
(XXIV),
Figure 112004025286304-pat00037
(XIV),
Figure 112004025286304-pat00038
(I/b),
상기 식에서, R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
R'3 및 R'4는 상기에서 정의한 바와 같고, R'5는 할로겐 원자를 나타내고,
R1, R1a, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
R''1은 시아노기 또는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R1R1aXC-기를 나타낸다.
또한 본 발명은 하나 이상의 적절하고, 비활성이고, 비독성인 부형제와 함께 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구,(정맥 또는 피하) 또는 비강 투여, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액이 특히 언급될 수 있다.
유효 용량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있으며, 1회 이상의 투여로 1 일 당 1 내지 500 ㎎ 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발물질은 공지된 제품이거나 공지된 절차에 따라 제조된 생성물이다.
실시예에서 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광광도 기술에 따라 결정되었다(적외선, NMR, 질량 분광법...).
실시예 1: {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
단계 A: 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥사이드
25 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 BBr3(68.75 mmol)의 용액을 0℃로 냉각된, 350 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 27.5 mmol의 7-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수차례 세척하고, 흡인하에서 여과하고, 진공에서 건조하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: > 300℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S %
계산치 50.41 4.23 11.76 13.46
실측치 50.00 4.19 11.28 13.41
단계 B: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디 아진-7-일)옥시]벤조니트릴
200 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 상기 단계에서 수득된 7.06 mmol의 생성물, 3-시아노페닐붕산 (11.02 mmol), 구리(II) 아세테이트 (11.02 mmol), 피리딘 (22.0 mmol) 및 약 500 mg의 4 Å 분자체로 구성된 현탁액을 24 시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축한 후, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5 시스템으로 용리되는 실리카 컬럼 상에 곧바로 넣었다. 표제 생성물을 함유한 분획을 합치고 증발시키고, 잔류물을 소량의 에틸 에테르에 용해시켰다. 고형물을 여과하고, 표제 생성물을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
융점: 229-233℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S %
계산치 60.17 3.86 12.38 9.45
실측치 59.42 3.96 12.29 9.63
단계 C: {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
112 ㎎ (2.95 mmol)의 LiAlH4를 소량씩 20 ㎖의 무수 THF 중의 0.58 mmol의 상기 단계의 생성물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 하이드라이드를 1.5 ㎖의 이소프로판올과 1.5 ㎖의 NaCl 포화 수용액 을 연속적으로 적가하여 가수분해하였다. 알루미늄 염을 여과하고 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOH/aq.NH3 95/5/0.5의 혼합물로 용리되는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 아민을 함유한 분획을 증발시킨 후, 머랭(meringue)을 에테르성 HCl에 용해시켰다. 용액을 증발건조시키고 잔류물을 최소량의 이소프로판올에 재용해시켰다. 표제 생성물이 결정화되었고, 이를 여과하여 회수하였다.
융점: 145℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S % Cl %
계산치 53.47 5.28 11.00 8.40 9.28
실측치 53.09 5.34 10.65 8.30 9.30
실시예 2: N -{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드
2 ㎖의 CH2Cl2 중에 용해된 메탄술폰산 무수물 (0.20 mmol)을 빙욕에서 냉각시킨, 0.34 mmol의 Et3N을 함유한 10 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 1에서 수득된 화합물(0.136 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 에테르 중에서 분쇄시켜서 더욱 고형이 되게 하고, 여과 후에 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 183-190℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S %
계산치 51.06 5.00 9.92 15.14
실측치 51.09 5.33 9.58 15.55
하기 실시예의 화합물은 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 1 또는 2에 기술된 절차에 따라 제조되었다.
실시예 3: N -{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}아세트아미드
융점: 58℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S %
계산치 58.90 5.46 10.85 8.28
실측치 58.51 5.73 10.36 7.82
실시예 4: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)아세트아미드
실시예 5: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1-플루오로에틸)아세트아미드
실시예 6: 3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질 이소프로필 술폰
실시예 7: 1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸 이소프로필 술폰
실시예 8: 1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1-플루오로에틸 이소프로필 술폰
실시예 9: N -{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}(트리플루오로)메탄술폰아미드
융점: 104-113℃
원소 마이크로-분석:
C % H % N % S %
계산치 45.28 3.80 8.80 13.43
실측치 46.20 3.87 8.58 13.84
실시예 10: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)(트리플루오로)메탄술폰아미드
실시예 11: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1-플루오로에틸}(트리플루오로)메탄술폰아미드
실시예 12: N -{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-N-메틸벤즈아미드
실시예 13: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)-N-메틸벤즈아미드
실시예 14: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1-플루오로에틸)-N-메틸벤즈아미드
실시예 15: 7-{[3-(1H-이미다졸-4-일)메틸]페녹시}-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 16: 7-{3-[1-(1 H -이미다졸-4-일)에틸]페녹시}-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 17: 7-{3-[1-플루오로-(1 H -이미다졸-4-일)에틸]페녹시}-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 18: N-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤[2,1-c][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}프로판-2-술폰아미드
융점: 112-118℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 53.20 5.58 9.31 14.20
실측치 % 53.36 5.80 9.24 14.52
실시예19: 7-[3-(1 H -피롤-1-일메틸)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
200 ㎎ (0.58 mmol)의 유리 아민 형태의 실시예에서 수득된 생성물, 및 105 ㎕ (0.81 mmol)의 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란을 2,5 ㎖의 물, 0.95 ㎖의 AcOH 및 2.85 ㎖의 디클로로-1,2-에탄의 2상 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 주위온도가 되게 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 표제 생성물을 실리카 컬럼(CH2Cl2/헵탄 75/25) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다.
융점: 150-152℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 63.78 5.35 10.63 8.11
실측치 % 63.65 5.28 10.38 8.41
실시예 20: 1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}메탄아민 히드로클로라이드
절차는 실시예 1에서와 동일하며, 단, 단계 B에서 3-시아노페닐붕산 대신 4-시아노페닐붕산 이성질체를 사용하였다.
융점: 165-172℃
원소 마이크로-분석:
C H N S Cl
계산치 % 53.47 5.28 11.00 8.40 9.28
실측치 % 54.08 5.16 10.46 8.25 9.42
실시예 21: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드
절차는 실시예 20에서 수득된 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2에서와 같이 수행하였다.
융점: 104-110℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 51.05 5.00 9.92 15.14
실측치 % 51.24 5.45 9.17 14.94
실시예 21의 2개의 거울상이성질체를 키랄팩 AD?컬럼 상에서 키랄 크로마토그래피법으로 분리하였다. 용리액 : CH3CN/iPrOH/DEA 1000/2/1. 2개의 거울상이성질체를 상기 기술된 조건하에서 용리되는 순서로 실시예 22 및 23에 기재하였다.
실시예 22: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드, 거울상이성질체 1
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 51.05 5.00 9.92 15.14
실측치 % 50.48 5.08 9.63 15.53
실시예 23: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드, 거울상이성질체 2
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 51.05 5.00 9.92 15.14
실측치 % 50.77 5.06 9.70 15.47
실시예 24: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}아세트아미드
절차는 실시예 2에서와 동일하며, 단, 메탄술폰산 무수물 대신 아세틸 클로라이드를 사용하였고, 출발물질로서 실시예 20에서 얻어진 아민을 사용하였다.
융점: 158-161℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 58.90 5.46 10.85 8.28
실측치 % 58.85 5.69 10.65 8.51
실시예 25: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
절차는 실시예 2에서와 동일하며, 단, 메탄술폰산 무수물 대신 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하였고, 출발물질로서 실시예 20에서 얻어진 아민을 사용하였다.
융점: 136-138℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 51.70 4.11 9.52 7.26
실측치 % 51.84 4.24 9.36 7.48
실시예 26: N -{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-4-플루오로벤즈아미드
절차는 실시예 2에서와 동일하며, 단, 메탄술폰산 무수물 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하였고, 출발물질로서 실시예 20에서 얻어진 아민을 사용하였다.
융점: 104-108℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 61.66 4.74 8.99 6.86
실측치 % 61.41 4.81 8.72 6.66
실시예 27: 7-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: {4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}아세토니트릴
200 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 1.15 g (4.77 mmol)의 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥사이드, 1.00 g (6.21 mmol)의 [4-(시아노메틸)페닐]-붕산, 1.3 g (7.15 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 1.16 ㎖ (14.31 mmol)의 피리딘 및 약 500 ㎎의 4 Å 분자체로 구성된 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축한 후, 메틸렌 클로라이드/메탄올 99/1 시스템으로 용리되는 실리카 컬럼 상에 곧바로 넣었다. 표제 생성물을 함유한 분획을 합치고 증발시키고, 잔류물을 소량의 에틸 에테르에 용해시켰다. 고형물을 여과한 후 표제 생성물을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 156-158℃
단계 B: 7-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로-[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
3 ㎖의 DMF 중의 300 ㎎ (0.844 mmol)의 단계 A에서 수득된 생성물, 164 ㎎ (2.53 mmol)의 나트륨 아지드 및 113 ㎎ (2.11 mmol)의 NH4Cl의 현탁액을 110℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 20 ㎖의 1 N HCl에 부었다. 추출(AcOEt), 건조(MgSO4) 및 증발건조를 수행하였다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄시키고, 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 209-212℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 54.26 4.55 21.09 8.05
실측치 % 54.18 4.44 20.67 8.05
실시예 28: 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-티온
단계 A: 2-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-N'-히드록시에탄이미드아미드
2.51 ㎖ (18.0 mmol)의 트리에틸아민을 4 ㎖의 DMSO 중의 1.25 g (18.0 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액에 첨가하고 현탁액을 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축하였다. 992 ㎎ (3.00 mmol)의 실시예 27의 단계 A의 생성물을 여액에 첨가하고 용액을 75℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도가 되게 하고, 물을 이용하여 반응 혼합물을 침전시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온
348 ㎎ (1.95 mmol)의 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 530 ㎕ (3.516 mmol)의 DBU를 8 ㎖의 CH3CN 중의 단계 A에서 수득된 생성물 (300 ㎎, 0.85 mmol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 20 ㎖의 1 N HCl을 첨가하였다; 추출(CH2Cl2), 세척(포화 NaCl), 건조(MgSO4 ) 및 증발건조를 수행하였다. 표제 생성물을 하기 단계에서 미정제 상태로 사용되는 황색 왁스의 형태로 수득하였다.
단계 C: 3-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1- c][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온
NaBH4 (77 ㎎, 2.03 mmol)의 존재하에 에탄올 (12 ㎖) 중의 단계 B에서 얻어진 생성물(290 ㎎, 0.68 mmol)을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 1 N HCl을 첨가하고 추출(CH2Cl2)을 수행하였다. 표제 생성물을 실리카 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99/1)상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
융점: 124-126℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 53.01 4.21 13.01 14.90
실측치 % 53.05 4.37 12.32 15.20
실시예 29: N -(1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드
단계 A: 1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에탄온
150 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 3.0 g (12.48 mmol)의 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥사이드, 3.18 g (18.73 mmol)의 (4-아세틸페닐)붕산, 3.42 g (18.82 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 3.03 ㎖ (37.15 mmol)의 피리딘 및 약 500 ㎎의 4 Å 분자체로 구성된 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축하고 CH2Cl2/아세톤 99/1 시스템으로 용리되는 실리카 컬럼 상에 곧바로 넣었다. 표제 생성물을 함유한 분획을 합치고 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르에 용해시켰다. 고형물을 여과시킨 후, 표제 생성물을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
융점: 152-154℃
단계 B: (1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)아민
1.65 ㎖ (5.63 mmol)의 티타늄(IV) 이소프로폭사이드를 5 ㎖의 7 N 암모니아 함유 메탄올 중의 1.0 g (2.80 mmol)의 단계 A에서 얻어진 생성물의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반을 수행하고, 424 ㎎ (11.20 mmol)의 NaBH4를 첨가하고 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 물 (2-3 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 침전을 일으키고; 백색 침전물을 여과하였다. 여액을 챙겨두었다. 침전물을 AcOEt에 현탁시키고, 교반을 30분 동안 수행하고 여과를 수행하였다. 여액을 1차 여액과 합치고 AcOEt를 이용한 추출을 반복하였다. 유기상을 합치고 세척(포화 NaCl)하고, 건조(MgSO4)하고 진공에서 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C: N-(1-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드
절차는 출발물질로서 상기 단계 B의 생성물을 사용하여 실시예 2에서와 같이 수행하였다.
융점: 122-127℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 52.16 5.30 9.60 14.66
실측치 % 51.93 5.81 9.32 14.59
실시예 30: N -(1-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}에틸)메탄술폰아미드
절차는 실시예 29의 단계 A, B 및 C에서와 동일하며, 단, 단계 A에서 (4-아세틸페닐)-붕산 대신 (3-아세틸페닐)붕산을 사용하였다.
융점: 83-84℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 52.16 5.30 9.60 14.66
실측치 % 52.03 5.28 9.20 14.81
실시예 31: N -{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}- N -메틸메탄술폰아미드
50 ㎖의 CH2Cl2 중의 5.74 ㎎ (3.37 mmol)의 2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-올 5,5-디옥사이드, 926 ㎎ (4.04 mmol)의 (4-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}페닐)붕산, 920 ㎎ (5.06 mmol)의 구리(II) 아세테 이트, 817 ㎕ (10.10 mmol)의 피리딘 및 약 4 g의 4 Å 분자체로 구성된 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (1/1)로 세정하며 여과하였다. 여액을 농축하고 CH2Cl2/MeOH 95/5 시스템으로 용리되는 실리카 컬럼 상에 곧바로 넣었다. 표제 생성물을 함유하는 분획을 합치고 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르에 용해시켰다. 고형물을 여과한 후, 표제 생성물을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
융점: 142-144℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 52.16 5.30 9.60 14.66
실측치 % 51.99 5.55 9.43 14.86
실시예 32: {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}디메틸아민
단계 A: 메틸 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤조에이트
절차는 출발물질로서 실시예 1의 단계 A에서 얻어진 화합물과 [3-(메톡시카보닐)페닐]붕산을 사용하여 실시예 1의 단계 B에서와 같은 방법으로 수행하였다.
융점: 211-214℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 58.06 4.33 7.52 8.61
실측치 % 57.70 4.54 7.29 8.37
단계 B: 3-[3-(아미노술포닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페녹시]벤조산
18 ㎖의 1 N NaOH 중의 단계 A에서 수득된 생성물(1.1 g, 2.55 mmol)의 현탁액을 용액이 될 때까지 95℃에서 가열하였다. 용액을 주위 온도가 되게 하고 1 N HCl로 산성화시키고, 추출(CH2Cl2)하였다. 유기상을 합치고, 세척하고(포화 NaCl), 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄시켰다; 표제 생성물은 침전하고 이를 여과시켜 회수하였다.
단계 C: 3-[(2,3-디히드로-5,5-디옥시도-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)-옥시]벤조산
675 ㎕ (4.52 mmol)의 DBU 존재하에 25 ㎖의 THF 중의 단계 B에서 수득된 생성물 (850 ㎎, 2.26 mmol)의 현탁액을 1 시간동안 환류시켰다. 주위 온도가 되게 하고, 1 N HCl로 산성화시키고, 표제 생성물에 상응하는 백색 침전물을 여과하였다.
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 56.98 3.94 7.82 8.95
실측치 % 57.15 4.13 7.68 9.16
단계 D: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)-옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드:
20 ㎖의 CH2Cl2 중의 단계 C에서 얻어진 생성물 (1.40 g, 3.91 mmol)의 현탁액에 2 방울의 DMF를 첨가한 후 2 ㎖의 CH2Cl2로 희석된 684 ㎕ (7.81 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 주위 온도에서 2 시간 30분 동안 교반을 수행하고; 증발건조를 수행하고; 잔류물을 15 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고; 1.1 ㎖ (7.81 mmol)의 Et3N과 2.94 ㎖ (5.87 mmol)의 2 M의 THF 중의 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl로 산성화시키고 추출(CH2Cl2)하였다. 유기상을 합치고, 세척(포화 NaCl)하고, 건조(MgSO4)하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄시켰다; 표제 생성물이 침전되고 이를 여과하여 회수하였다.
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 59.21 4.97 10.90 8.32
실측치 % 59.23 5.09 10.47 7.97
단계 E: {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}디메틸아민
THF 중의 1 M LiAlH4 용액 3.72 ㎖ (3.72 mmol)를 20 ㎖의 THF 중의 단계 D 에서 얻어진 577 ㎎ (1.49 mmol)의 생성물의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물이 용액으로 되는 것을 관찰하고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반을 수행하였다. 과량의 하이드라이드를 가스 방출이 중지될 때까지 물을 적가하여 가수분해하였다. 현탁액을 10 분 동안 교반하고, 20 ㎖의 물을 첨가하고, 추출을 AcOEt로 수행하였다. 유기상을 합치고, 세척(포화 NaCl)하고, 건조(MgSO4)하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼(CH2Cl2/MeOH 95/5)으로 크로마토그래피하여 표제 생성물을 얻었다.
융점: 122℃
원소 마이크로-분석:
C H N S
계산치 % 61.10 6.21 11.25 8.59
실측치 % 61.32 6.19 11.06 8.52
본 발명의 생성물의 약리학적 실험
제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 전류의 실험
a-방법:
mRNA를 구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법을 이용하여 수컷 위스타 랫트의 대뇌피질로 부터 준비하였다. 폴리 (A+) mRNA를 올리고-dT 셀룰로즈상에서 크로마토그래피법으로 단리하고 난모세포 당 50 ng의 수준으로 주입하였다. 난모세포를 18℃에서 2 내지 3 일 동안 인큐베이션하고 수용체의 발현시킨 후 8 내지 10℃에서 저장하였다.
전기생리적 기록을 20-24℃의 플랙시글라스(Plexiglass?) 챔버에서 OR2 배지(J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334)에서 기준으로서 작용하도록 조에 위치한 제 3의 전극과 함께 두개의 전극을 사용하는 "전압-클램프" 방법을 이용하여 수행하였다.
모든 화합물을 인큐베이션 배지를 통해 적용하였으며, 전류를 적용 기간의 종료시에 측정하였다. AMPA는 10 μM의 농도로 사용하였다. 실험된 각 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해 유도되는 전류의 세기(5 내지 50 nA)의 2배 (EC2X) 또는 5배 (EC5X)의 농도가 측정되었다.
b-결과:
본 발명의 화합물은 매우 현저한 정도로 AMPA의 흥분 효과를 증강시키고 이의 활성은 기준 화합물의 활성 보다 확실히 우수하다. 특히, 실시예 1의 화합물은 3.5 μM의 EC2X 및 9.2 μM의 EC5X를 나타내며, 실시예 2의 화합물은 0.35 μM의 EC2X 및 2.6 μM의 EC5X를 나타내며, 실시예 21의 화합물은 0.1 μM의 EC2X 및 0.56 μM의 EC5X를 나타낸다.
약제 조성물
각각 100 ㎎의 실시예 2의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러(formula):
N-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드(실시예 2) ..................... 100 g
히드록시프로필셀룰로즈 ......................................... 2 g
밀 전분 ........................................................ 10 g
락토즈 ........................................................ 100 g
마그네슘 스테아레이트 .......................................... 3 g
탈크 ........................................................... 3 g
본 발명의 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물은 신규하다는 것 이외에, 놀랍게도 종래에 개시된 유사한 구조를 지닌 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 생리적 활성을 나타낸다. 이들은 연령, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006013782483-pat00039
    (I),
    상기 식에서:
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R1a는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    A는 질소 원자를 나타내고, 인접한 -CHR3-기와 함께 고리
    Figure 112006013782483-pat00040
    (여기에서, m은 1임)를 형성하며,
    X는 NR6R7 또는 S(O)nR8기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기에서,
    R6는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, S(O)pR9 또는 COR9을 나타내고,
    R7은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R8 및 R9은 동일하거나 상이할 수 있으며, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고,
    n 및 p는 2 이고,
    상기 언급된 헤테로시클릭기는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않은, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 또는 비방향족 기를 의미하며, 단,
    Figure 112006013782483-pat00041
    기는 이를 지니는 페닐의 b 위치에 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, X가 NR6R7기임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    Figure 112006013782483-pat00042
    가 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 메타-위치에 있음을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    Figure 112006013782483-pat00043
    가 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 파라-위치에 있음을 특징으로 하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}메탄아민 또는 이의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, N-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드 또는 이의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, N-{4-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤질}메탄술폰아미드 또는 이의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 테트라히드로퓨란 또는 아세토니트릴 매질에서 염기의 존재하에 하기 화학식 (III)의 산 염화물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 고리화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 나트륨 보로히드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 디메틸포름아미드 매질에서 임의로 환원시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜, (R''1기가 시아노기를 나타낼 때, 이를 제 1항의 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 NR6R7로 임의로 전환시킨 후) 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a2)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 (I/a2)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리시키고, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006013782483-pat00061
    (II)
    Figure 112006013782483-pat00047
    (III)
    Figure 112006013782483-pat00062
    (IV)
    Figure 112006013782483-pat00063
    (V)
    Figure 112006013782483-pat00064
    (VI)
    Figure 112006013782483-pat00065
    (VII)
    Figure 112006013782483-pat00058
    (XIV)
    Figure 112006013782483-pat00060
    (I/a2)
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    m, R1, R1a, R2 및 X는 제 1항의 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,
    R''1는 시아노기 또는 제 1항의 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R1R1aXC-기이다.
  13. 삭제
  14. 활성 성분으로서 제 1항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 9항, 제 10항 또는 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 비활성이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.
  15. 삭제
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