KR100645142B1 - 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100645142B1
KR100645142B1 KR1020040042992A KR20040042992A KR100645142B1 KR 100645142 B1 KR100645142 B1 KR 100645142B1 KR 1020040042992 A KR1020040042992 A KR 1020040042992A KR 20040042992 A KR20040042992 A KR 20040042992A KR 100645142 B1 KR100645142 B1 KR 100645142B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
group
pyrrolo
benzothiadiazine
Prior art date
Application number
KR1020040042992A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040107411A (ko
Inventor
빠트리체 데소
알렉스 꼬르디
삐에르 레스따쥐
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20040107411A publication Critical patent/KR20040107411A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100645142B1 publication Critical patent/KR100645142B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 및 또한 이의 부가염:
Figure 112004025287215-pat00001
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 히드록시이고,
A는 CR4R5 또는 NR4이고,
R3는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
R4는 수소 또는 알킬이거나,
A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-와 함께 m이 1, 2 또는 3인 고리
Figure 112004025287215-pat00002
를 형성하고,
R5는 수소 또는 할로겐이다.
약제.

Description

벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
오늘날, 흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트가 신경 가소성의 생리적 과정 및 근본적인 학습 및 기억에 있어서 중요한 역할을 함이 공지되어 있다. 병태생리 연구로부터 글루타메이트성 신경전달의 결손이 알츠하이머병의 전개와 밀접한 관련이 있음이 제시되었다 (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
또한, 최근 수년간 수많은 연구들이 서브타입의 흥분성 아미노산 수용체의 존재 및 이들의 기능적 상호작용에 대하여 입증하였다 (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
상기 수용체 중에서, AMPA (α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피 온산) 수용체는 생리적 신경 흥분성의 현상 및 특히, 기억 과정에 수반되는 현상에서 최대 한도로 관련이 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 학습은 기억과 인식 과정에 필수적인 뇌의 영역 중의 하나인 해마에서 AMAP와 이의 수용체와의 결합이 증가하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다. 유사하게, 아니라세탐과 같은 뇌보약제가 신경 세포의 AMPA 수용체를 양성적으로 조절함이 매우 최근에 개시되었다 (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
문헌에서, 벤즈아미드 구조를 지니는 화합물이 동일한 작용 메커니즘을 프로세싱하고 기억 성능을 개선시킴이 개시되었다 (Synapse, 1993, 15, 326-329). 특히, 화합물 BA 74가 상기 신규한 약리제 중에서 가장 유효하다.
마지막으로, 특허 명세서 EP 692 484호는 벤조티아디아진 화합물이 AMPA 흐름을 촉진하는 작용을 한다고 기술하였고, 특허 출원 WO 99/42456호는 그 중에서도 특히 AMAP 수용체의 조절제로서의 벤조티아디아진 화합물에 대하여 기술하였다.
본 발명의 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물은 신규하다는 것 이외에, 놀랍게도 종래에 개시된 유사한 구조를 지닌 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 약리적 활성을 나타낸다. 이들은 연령, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112004025287215-pat00003
상기 식에서,
R1은 헤테로시클릭기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기이고,
A는 CR4R5기 또는 NR4기이고,
R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이고,
R4는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-기와 함께 m이 1, 2 또는 3인 고리
Figure 112004025287215-pat00004
를 형성하고,
R5는 수소 또는 할로겐 원자이고,
헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭인 방향족 또는 비방향족 기로서, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐, 옥소, 티옥소, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐 (하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 및 (C1-C6)알킬술포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 또는 비시클릭인 방향족 또는 비방향족 기를 의미하는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 칼포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
Figure 112006013616333-pat00005
기는 이를 지니는 페닐의 b 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
R1은 모노시클릭 헤테로시클릭기인 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, R1이 질소, 황 및 산소, 보다 특히 질소 및 산소로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 예컨대 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 옥사졸릴 및 옥사디아졸릴기이다.
또한 바람직하게는, R1이 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 보다 특히 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴 및 모르폴리닐기이다.
유리하게는, 기 R1이 치환되지 않거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 예컨대 메틸기, 또는 옥소 또는 티옥소기에 의해 치환된다.
R1기는 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 메타- 또는 파라-위치에 존재하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R2기가 수소 원자이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-기와 함께 m이 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1인 고리
Figure 112004025287215-pat00006
를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 7-[3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드, 7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드 및 7-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 불가분한 부분을 구성한다.
또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
A가 NR4기이거나 질소 원자이고, 인접한 CHR3기와 함께 m이 1, 2 또는 3인 고리
Figure 112004025287215-pat00007
를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기를 특징으로 한다:
(a) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 매질에서, 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 고리화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 이를 나트륨 보로히드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 디메틸포름아미드 매질에서 임의로 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(V) 또는 (VI)의 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하거나,
(b) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
▲하기 화학식(VIII)의 아미딘의 존재하에 고리화하여 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고,
●이를 금속성 히드라이드를 이용하여 환원시켜, 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하거나,
●알킬화제 R'4X (여기에서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X는 할로겐 원자이다)의 존재하에 강 염기의 작용에 의해 알킬화하여 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고,
▲하기 화학식(XII)의 알데히드의 존재하에 고리화하여 상기 언급된 화학식(X)의 화합물을 수득하고,
화학식 (X) 또는 (XI)의 화합물에서, 기 R'1과, 기 R'2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때의 기 R'2를 히드록시기로 전환하여 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고,
화학식(VII) 또는 (XIII)의 화합물을 하기 화학식(XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜, (R"1이 시아노기를 나타낼 때, 이를 상응하는 테트라졸릴기로 임의로 전환시킨 후) 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킨다:
Figure 112004025287215-pat00008
Figure 112004025287215-pat00009
Figure 112004025287215-pat00010
Figure 112004025287215-pat00011
Figure 112004025287215-pat00012
Figure 112004025287215-pat00013
Figure 112004025287215-pat00014
Figure 112004025287215-pat00015
Figure 112004025287215-pat00016
Figure 112004025287215-pat00017
Figure 112004025287215-pat00018
Figure 112004025287215-pat00019
Figure 112004025287215-pat00020
Figure 112004025287215-pat00021
Figure 112004025287215-pat00022
상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'4는 상기 정의된 바와 같고,
m, R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R"1은 시아노기 또는 헤테로사이클이다.
A가 CR4R5인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기를 특징으로 한다:
하기 화학식(XV)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 디메틸포름아미드의 존재하에 클로로아세톤의 작용으로 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 재배열시켜 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하며, 이를 과잉의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 매질에서 환류에서 가열함에 의해 탈아세틸화하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 수득하고, 이를 산 매질에서 가수분해하여 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 수득하며, 이의 질소 원자를 요망되는 기 R3의 특성에 따라, 보호기로 임의로 보호하고, 이후 강 염기로 처리한 후, 화학식 R'3-P (여기에서, R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이고, P는 이탈기이다)의 화합물로 처리하여, 질소 원자를 탈보호시킨 후 하기 화학식(XIX'a)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIX)로 표시되는 화학식(XIXa) 또는 (XIX'a)의 화합물을
- 촉매 환원시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하거나,
- 히드라이드의 작용에 의해 알코올로 전환하고, 이의 히드록시기를 적합한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하거나,
- 이를 유기마그네슘 화합물 R'4MgBr (여기에서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다)로 작용시켜 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIXb)의 화합물을,
- 촉매 환원시켜 하기 화학식(XXII)의 화합물을 수득하거나,
- 이의 히드록시기를 적합한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 수득하고,
화학식(XX) 내지 (XXIII)의 화합물에서 기 R'1과, 기 R'2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때의 기 R'2를 히드록시기로 전환하여 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하고,
화학식(XXIV)의 화합물을 하기 화학식(XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜, (R"1 이 시아노기를 나타낼 때, 이를 상응하는 테트라졸릴기로 임의로 전환시킨 후) 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식(I/b)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킨다.
Figure 112004025287215-pat00023
Figure 112004025287215-pat00024
Figure 112004025287215-pat00025
Figure 112004025287215-pat00026
Figure 112004025287215-pat00027
Figure 112004025287215-pat00028
Figure 112004025287215-pat00029
Figure 112004025287215-pat00030
Figure 112004025287215-pat00031
Figure 112004025287215-pat00032
Figure 112004025287215-pat00033
Figure 112004025287215-pat00034
Figure 112004025287215-pat00035
Figure 112004025287215-pat00036
Figure 112004025287215-pat00037
상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'3 및 R'4는 상기 정의된 바와 같고,
R'5는 할로겐 원자이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R"1은 시아노기 또는 헤테로사이클이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적합한 불활성이고 비독성인 부형제와 함께 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비강 투여에 적절한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 조제물, 음용 현탁액 등이 특히 언급될 수 있다.
유용한 용량은 질병의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 매일 1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 공정에 따라 제조되는 생성물이다.
실시예에 개시된 화합물의 구조는 통상의 분광광도 기술에 따라 측정되었다 (적외선, NMR, 질량 분광계...).
실시예 1: 7-[3-(1 H -테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페놀
25ml의 메틸렌 클로라이드 중의 68.75mmol의 BBr3의 용액을 0℃로 냉각된 350ml의 메틸렌 클로라이드 중의 27.50mmol의 7-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로-[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드의 용액에 적가하였다. 주위 온도에 서 24시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수 차례 세정하고, 흡입하에 여과하고, 진공에서 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: >300℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 50.41 4.23 11.76 13.46
실측치 50.00 4.19 11.28 13.41
단계 B: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤조니트릴
200ml의 메틸렌 클로라이드 중의 상기 단계에 기술된 7.06mmol의 생성물, 11.02mmol의 3-시아노페닐붕산, 11.02mmol의 구리(II) 아세테이트, 22mmol의 피리딘 및 약 500mg의 4Å 분자체를 함유하는 현탁액을 24시간 동안 교반하였다. 100ml의 메틸렌 클로라이드를 추가로 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5 시스템으로 용리되는 실리칼 칼럼 상에 직접 놓았다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 합치고 증발시키고, 잔류물을 소량의 에틸 에테르에 용해시켰다. 고체를 여과하고, 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
융점: 229-233℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 60.17 3.86 12.38 9.45
실측치 59.42 3.96 12.29 9.63
단계 C: 7-[3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]-벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
0.35mmol의 디-(n-부틸)-주석 옥사이드를 50ml의 디옥산 중의 상기 단계에서 수득된 3.53mmol의 생성물 및 7.07mmol의 아지도트리메틸실란을 함유하는 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 재용해하고, 혼합물을 재농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 10% 나트륨 비카르보네이트 용액을 이용하여 추출하였다. 염기성 수성상을 합치고, 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 1N HCl로 산화시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 155℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 53.40 3.69 21.98 8.39
실측치 53.17 3.67 22.19 7.81
단계 D: 7-[3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
10ml의 에탄올 및 0.52mmol의 상기 단계에서 수득된 생성물을 1.58mmol의 NaBH4의 존재하에 30분 동안 환류시켰다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, 10ml의 1N HCl을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 여과하여 백색 분말의 형태로 예상 생성물을 수득하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 266-272℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 53.12 4.20 21.86 8.34
실측치 53.14 4.36 21.93 8.56
실시예 2: 7-[3-(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-[3-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
200㎕ (0.39mmol)의 비스(트리-n-부틸)주석 옥사이드를 20ml의 무수 에탄올 중의 실시예 1에서 수득된 생성물 (300mg, 0.78mmol)의 현탁액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 1ml의 요오드화메틸을 첨가하고, 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 1- 및 2-메틸-2H-테트라졸 이성질체의 혼합물을 수득하고, 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B: 7-[3-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 202-204℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 54.26 4.55 21.09 8.05
실측치 54.14 4.63 20.30 7.88
실시예 3: 7-[3-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
4ml의 아세토니트릴로 희석된 163㎕의 요오드화메틸을 4ml의 물 중의 실시예 1의 단계 C에서 수득된 생성물 (500mg) 및 105mg의 NaOH의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 반응 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하였다. 형성된 침전물을 여과하여, 상응하는 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 54.54 4.07 21.20 8.09
실측치 54.52 4.24 20.72 8.18
단계 B: 7-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 266℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 54.26 4.55 21.09 8.05
실측치 54.06 4.78 20.01 8.19
단계 B에서 적합한 붕산을 이용하고 작용기를 요망되는 헤테로아릴로 전환시켜, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 하기 실시예 4 내지 12를 제조하였다.
실시예 4: 7-[3-(1 H -이미다졸-2-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 5: 7-[3-(1 H -이미다졸-1-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 6: 7-[3-(1 H -이미다졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 7: 7-[3-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 8: 7-[3-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 9: 7-[3-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 10: 7-[3-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 11: 7-[3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 12: 7-[3-(4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
실시예 13: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-온
단계 A: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]-N'-히드록시벤젠카르복스이미다미드
616㎕ (4.42mmol)의 트리에틸아민을 1.5ml의 DMSO 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (307mg, 4.42mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 1의 단계 B에서 수득된 250mg (0.737mmol)의 생성물을 상기 여액에 첨가하고, 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, 물을 이용하여 침전을 야기하였다. 점착성 백색 페이스트가 관찰되었고, CH2Cl2를 첨가하여 경질이 되게 하였다. 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 165-169℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 54.83 4.33 15.04 8.61
실측치 55.07 4.18 14.66 8.95
단계 B: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]-N'-[(에톡시카르보닐)옥시]벤젠카르복스이미다미드
65㎕ (0.65mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 1.5ml의 DMF 중의 단계 A에서 수득된 생성물 (244mg, 0.65mmol) 및 59㎕ (0.72mmol)의 피리딘의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반을 수행하고, 물을 이용하여 반응 혼합물의 침전을 야기하였다. 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 101-105℃
단계 C: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
상기 단계에서 수득된 생성물 (220mg, 0.49mmol)을 크실렌 (3ml)의 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: >250℃
단계 D: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
단계 C에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 241-244℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 53.99 4.03 13.99 8.01
실측치 54.28 4.01 13.50 7.92
실시예 14: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-티온
단계 A: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온
6ml의 CH3CN 중의 실시예 13의 단계 A에서 수득된 생성물 (300mg, 0.81mmol)의 현탁액에 239mg (1.21mmol)의 티오카르보닐디이미다졸에 이어 481㎕ (3.22mmol)의 DBU를 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조하고 실리카 상의 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95/5)를 수행하였다. 형성된 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH에서 분쇄하고, 여과에 의해 표제 생성물을 회수하였다.
융점: 228-230℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 52.16 3.40 13.52 15.47
실측치 54.27 3.72 13.43 15.76
단계 B: 3-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 231-235℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 51.91 3.87 13.45 15.40
실측치 51.68 3.98 13.07 15.49
실시예 15: 7-[3-(2-옥시도-3 H -1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-[3-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
15ml의 THF 중의 실시예 13의 단계 A에서 수득된 생성물 (250mg, 0.67mmol) 의 0℃로 냉각된 현탁액에 109㎕ (1.34mmol)의 피리딘을 첨가하고, 이후 3ml의 CH2Cl2에 용해된 72㎕ (1.01mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반을 수행하고, 추가로 1시간 동안 교반하면서 혼합물의 온도가 주위 온도로 돌아오게 하였다. 증발시켜 건조를 수행하고, 잔류물을 물 중에서 분쇄함에 의해 보다 고형물이 되게 하였다. 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B: 7-[3-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 178-182℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 48.56 3.84 13.32 15.25
실측치 48.62 3.84 13.27 15.49
실시예 16: 7-[3-(2-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-[3-브로모페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
(3-브로모페닐)붕산 및 실시예 1의 단계 A에서 수득된 생성물을 출발 물질로 서 이용하여, 실시예 1의 단계 B에 따라 진행하였다.
단계 B: 7-[3-(2-푸릴)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
4ml의 톨루엔 중의 단계 A에서 수득된 생성물 (200mg, 0.50mmol), 222㎕ (0.66mmol)의 2-(트리부틸스타닐)푸란 및 30mg (0.025mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀의 현탁액을 45분 동안 환류하였다. 톨루엔을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 96/4)하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 186-189℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 63.15 4.24 7.36 8.43
실측치 62.85 4.22 7.37 8.40
단계 C: 7-[3-(2-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 B에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 178-180℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 62.81 4.74 7.32 8.38
실측치 63.11 4.82 7.28 8.34
실시예 17: 7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
6ml의 에탄올 및 1.8ml의 물의 혼합물 중의 실시예 16의 단계 A에서 수득된 생성물 (300mg, 0.76mmol), 111mg (0.99mmol)의 3-푸란붕산, 137mg (0.99mmol)의 K2CO3 및 45mg (0.038mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀의 현탁액을 N2 하에 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물과 1N HCl에 용해하였다. 침전물을 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 128-132℃
단계 B: 7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 186-189℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 62.81 4.74 7.32 8.38
실측치 62.43 4.77 7.33 8.43
실시예 18: 7-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 3-푸란붕산을 1,3-옥사졸-5-일붕산으로 대체하여, 실시예 17에 따라 진행하였다.
융점: 210℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 59.52 4.47 10.96 8.36
실측치 59.47 4.51 10.68 8.74
실시예 19: 7-(3-피리딘-2-일페녹시)-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 7-(3-피리딘-2-일페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
출발 물질로서 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여, 실시예 16의 단계 B에 따라 진행하였다.
융점: 205-207℃
단계 B: 7-(3-피리딘-2-일페녹시)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1- c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 129℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 64.10 4.87 10.68 8.15
실측치 64.30 5.07 10.55 7.71
실시예 20: 7-[3-(1 H -피롤-1-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
250mg (0.75mmol)의 {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}아민 및 137㎕ (1.06mmol)의 2,5-디메톡시테트라히드로푸란을 2.5ml의 물, 1.25ml의 AcOH 및 3.75ml의 디클로로-1,2-에탄의 2상 혼합물에 첨가하였다. 교반을 80℃에서 1시간 동안 수행하고, 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피 (CH2Cl2/헵탄 70/30)에 의해 표제 생성물을 정제하였다.
융점: 169-170℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 62.97 5.02 11.02 8.41
실측치 63.14 5.18 10.85 8.15
실시예 21: 7-(3-모르폴린-4-일페녹시)-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
6ml의 CH3CN 중의 300mg (0.90mmol)의 {3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}아민, 192mg (1.81mmol)의 Na2CO3, 5mg의 NaI, 126㎕ (0.905mmol)의 2-브로모에틸 에테르의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고, CH2Cl2에 용해하고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 진공에서 증발시킨 후, 예상 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 96/4)에 의해 정제하였다.
융점: 199-202℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 59.83 5.77 10.47 7.99
실측치 59.38 6.05 10.31 8.03
실시예 22: 7-[4-(1 H -테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A: 4-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디 아진-7-일)-옥시]벤조니트릴
3-시아노페닐붕산을 4-시아노페닐붕산으로 대체하여, 실시예 1의 단계 B에 따라 진행하였다.
융점: 239-242℃
단계 B: 7-[4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 A에서 수득된 생성물을 출발 물질로서 이용하여, 실시예 1의 단계 C에 따라 진행하였다.
단계 C: 7-[4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드
단계 B에서 수득된 생성물을 출발 물질로서 이용하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 215-219℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 53.12 4.20 21.86 8.34
실측치 53.98 4.11 21.32 8.68
실시예 23: 5-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3 H )-온
단계 A: 메틸 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조 티아디아진-7-일)옥시]벤조에이트
3-시아노페닐붕산을 [3-(메톡시카르보닐)페닐]붕산으로 대체하여, 실시예 1의 단계 B에 따라 진행하였다.
융점: 239-242℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 58.06 4.33 7.52 8.61
실측치 52.53 4.01 7.84 9.00
단계 B: 3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]벤조히드라지드
MeOH (30ml)와 DMF (60ml)의 혼합물 중의 500mg (1.34mmol)의 단계 A에서 수득된 생성물 및 978㎕ (20.13mmol)의 히드라진 일수화물의 현탁액을 24시간 동안 환류시켰다. MeOH를 증발시키고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 표제 생성물에 상응하는 침전물을 여과하였다.
융점: 197-201℃
단계 C: 5-{3-[(5,5-디옥시도-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
THF (3.7ml)와 DMF (3.7ml)의 혼합물 중의 150mg (0.40mmol)의 단계 B에서 수득된 생성물, 85mg (0.52mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 95㎕ (0.68mmol)의 Et3N의 현탁액을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물의 온도가 주위 온도로 회복되게 하고, 1N HCl로 산화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D: 5-{3-[(5,5-디옥시도-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진-7-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
단계 C에서 수득된 생성물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 따라 진행하였다.
융점: 254-258℃
원소 미량 분석:
C% H% N% S%
계산치 53.99 4.03 13.99 8.01
실측치 54.31 4.27 13.24 7.72
본 발명의 생성물의 약리적 연구
제노푸스 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 흐름 연구
a-방법:
구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 수컷 위스타르 랫트의 대뇌겉질로부터 mRNA를 제조하였다. 폴리 (A+) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스 상에서 크로마토그래피에 의해 단리하고 난모세포 당 50ng의 수준으로 주입하였다. 난모세포를 2 내지 3일 동안 18℃에서 인큐베이션시켜 수용체가 발현되도록 하고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.
참조로서 기능하도록 배쓰에 제 3 전극을 위치시켜, 두개의 전극을 사용하는 "전압-클램프" 방법에 의해 OR2 매질에서 20 내지 24℃로 플렉시글라스
Figure 112004025287215-pat00038
(Plexigalss) 쳄버에서 전기생리적 기록을 수행하였다 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334).
모든 화합물을 인큐베이션 매질에 의해 가하고, 적용 시간이 끝날 때 전류를 측정하였다. 10μM 농도의 AMPA를 사용하였다. 연구된 각 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해 유도된 흐름의 강도 (5 내지 50nA)를 두 배로 하거나 (EC2X) 다섯 배로 하는 (EC5X) 농도가 측정되었다.
b-결과:
본 발명의 화합물은 매우 현저한 정도로 AMPA의 흥분성 효과를 유발하고, 이의 활성은 참조 화합물 보다 매우 뚜렷하게 우수하다. 특히 실시예 1의 화합물은 0.2μM의 EC2X 및 0.8μM의 EC5X를 갖고, 실시예 17의 화합물은 4.5μM의 EC2X 및 11.5μM의 EC5X를 가지며, 실시예 18의 화합물은 0.66μM의 EC2X 및 4μM의 EC5X를 가진다.
약제학적 조성물
각각 100mg의 실시예 17의 화합물을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러(formula):
7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드 (실시예 17)----------------------------------100g
히드록시프로필셀룰로오스------------------------------------------2g
밀 전분----------------------------------------------------------10g
락토오스--------------------------------------------------------100g
마그네슘 스테아레이트---------------------------------------------3g
탈크--------------------------------------------------------------3g
본 발명의 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물은 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 생리적 활성을 나타냄에 의해, 연령, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006047621987-pat00064
    상기 식에서,
    R1은 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    상기 언급된 헤테로시클릭기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 옥소 및 티옥소로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 또는 비방향족 기를 의미하고, 단,
    Figure 112006047621987-pat00041
    기는 이를 지니는 페닐의 b 위치에 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, R1이 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R1이 테트라졸릴, 푸릴 또는 옥사졸릴기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1이 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 메타-위치에 존재함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 이를 지니는 페녹시 고리 구조의 파라-위치에 존재함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 7-[3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 7-[3-(3-푸릴)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진 5,5-디옥사이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 7-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,2,4]벤조티아디아진임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  13. 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 매질에서, 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 고리화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 이를 나트륨 보로히드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 디메틸포름아미드 매질에서 임의로 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(V) 또는 (VI)의 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(XIV)의 붕산 화합물과 반응시켜, (R"1이 시아노기를 나타낼 때, 이를 상응하는 테트라졸릴기로 임의로 전환시킨 후) 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a2)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식(I/a2)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하고, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006047621987-pat00059
    (II)
    Figure 112006047621987-pat00045
    Figure 112006047621987-pat00060
    (IV)
    Figure 112006047621987-pat00061
    (V)
    Figure 112006047621987-pat00062
    (VI)
    Figure 112006047621987-pat00063
    (VII)
    Figure 112006047621987-pat00056
    Figure 112006047621987-pat00058
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    m은 1을 나타내고,
    R1 및 R2는 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    R"1은 시아노기 또는 헤테로사이클이다.
  14. 삭제
  15. 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화합물을 하나 이상의 비활성이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.
  16. 삭제
KR1020040042992A 2003-06-13 2004-06-11 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 KR100645142B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR03.07117 2003-06-13
FR0307117A FR2856064B1 (fr) 2003-06-13 2003-06-13 Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040107411A KR20040107411A (ko) 2004-12-20
KR100645142B1 true KR100645142B1 (ko) 2006-11-10

Family

ID=33186481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040042992A KR100645142B1 (ko) 2003-06-13 2004-06-11 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7253163B2 (ko)
EP (1) EP1486502A1 (ko)
JP (1) JP2005002113A (ko)
KR (1) KR100645142B1 (ko)
CN (1) CN1274678C (ko)
AR (1) AR044671A1 (ko)
AU (1) AU2004202585A1 (ko)
BR (1) BRPI0401949A (ko)
CA (1) CA2470065A1 (ko)
EA (1) EA009522B1 (ko)
FR (1) FR2856064B1 (ko)
GE (1) GEP20063873B (ko)
HK (1) HK1071751A1 (ko)
MA (1) MA27091A1 (ko)
MX (1) MXPA04005579A (ko)
NO (1) NO20042396L (ko)
NZ (1) NZ533473A (ko)
SG (1) SG139548A1 (ko)
UA (1) UA82183C2 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2865474B1 (fr) * 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100674861B1 (ko) * 2005-08-17 2007-01-29 삼성전기주식회사 무선랜 ａｄ-ｈｏｃ 모드에서의 채널 자동 설정 방법
FR2964969B1 (fr) * 2010-09-16 2012-08-24 Servier Lab Nouveaux derives dihydrobenzoxathiazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6134654B2 (ja) * 2012-02-08 2017-05-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377693A (fr) * 1962-12-06 1964-11-06 Geigy Ag J R Nouveaux composés dibenzo [1.2] thiaziniques et produits pesticides qui en contiennent
FR2722502B1 (fr) * 1994-07-12 1996-08-23 Adir Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
GB9604926D0 (en) * 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2320354A1 (en) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
FR2812291B1 (fr) * 2000-07-28 2002-12-13 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2458388A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Neurosearch A/S Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use
FR2833950B1 (fr) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2833956B1 (fr) * 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SG139548A1 (en) 2008-02-29
BRPI0401949A (pt) 2005-06-07
EA200400667A2 (ru) 2004-12-30
MXPA04005579A (es) 2005-03-23
NO20042396L (no) 2004-12-14
JP2005002113A (ja) 2005-01-06
AR044671A1 (es) 2005-09-21
EA009522B1 (ru) 2008-02-28
EP1486502A1 (fr) 2004-12-15
NZ533473A (en) 2005-09-30
CA2470065A1 (fr) 2004-12-13
AU2004202585A1 (en) 2005-01-06
MA27091A1 (fr) 2004-12-20
HK1071751A1 (en) 2005-07-29
CN1572790A (zh) 2005-02-02
FR2856064A1 (fr) 2004-12-17
KR20040107411A (ko) 2004-12-20
UA82183C2 (uk) 2008-03-25
CN1274678C (zh) 2006-09-13
US7253163B2 (en) 2007-08-07
US20040254371A1 (en) 2004-12-16
GEP20063873B (en) 2006-07-10
EA200400667A3 (ru) 2005-08-25
FR2856064B1 (fr) 2005-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7423034B2 (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds
KR100818431B1 (ko) 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
KR100645142B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
KR100586685B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
KR100606606B1 (ko) 벤조티아(디아)진 유도체 및 ａｍｐａ 조절제로서의이들의 용도
KR100586684B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
NZ543359A (en) Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee