KR100606606B1 - 벤조티아(디아)진 유도체 및 ａｍｐａ 조절제로서의이들의 용도 - Google Patents

벤조티아(디아)진 유도체 및 ａｍｐａ 조절제로서의이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112004025797389-pct00043
상기 식에서,
R1은 히드록시기 또는 RCO-O- 기이며,
R2는 수소, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 R'CO-O-기이며,
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 치환되거나 비치환되는 알킬기이며,
R3은 수소 원자, 알킬기 또는 시클로알킬기이며,
A는 CR4R5기 또는 NR4기이며,
R4은 수소 원자 또는 알킬기이다.
상기 화합물은 노화, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 학습 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.

Description

벤조티아(디아)진 유도체 및 ＡＭＰＡ 조절제로서의 이들의 용도 {BENZOTHIA(DIA)ZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS AMPA MODULATORS}
본 발명은 신규한 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트가 신경 가소성의 생리적 작용 및 학습 및 기억의 근원이 되는 메커니즘에서 중요한 역할을 하는 것이 현재 인식되어 있다. 병태생리학적 연구 결과, 글루타메이트성 신경전달의 결손이 알츠하이머 병의 발달과 밀접한 연관이 있는 것으로 명백히 밝혀졌다 (Neuroscience and Biobehavioral reviews,1992,16,13-24; Progress in Neurobiology,1992,39,517-545).
또한, 최근 수년간 많은 연구들이 흥분성 아미노산 수용체의 서브타입의 존재 및 이들의 기능적 상호작용에 대하여 입증하였다 (Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31).
상기 수용체들 중에서, AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피온산) 수용체는 생리적 신경 흥분성의 현상, 특히 기억 작용과 관련된 현상에 최대로 관여하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 학습은 기억인식의 작용에 필수적인 뇌의 영역 중 한 부분인 해마에서 AMPA와 이의 수용체의 결합을 증가시키는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다. 유사하게, 아니라세탐과 같은 뇌보약제(nootropic agent)가 신경세포의 AMPA 수용체를 포지티브하게 조절하는 것이 매우 최근에 개시되었다 (Journal of Neurochemistry,1992,58,1199-1204).
문헌에서, 벤즈아미드 구조를 갖는 화합물이 이와 동일한 작용 메커니즘을 지니고 기억 수행을 개선하는 것으로 개시되었다 (Synapse,1993,15,326-329). 특히, 화합물 BA 74는 상기 신규한 약리제 중에서 가장 활성적이다.
마지막으로, 특허 명세서 EP 692,484에는 AMPA 흐름을 촉진하는 작용을 지닌 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있고, 특허 명세서 WO 제99/42456호에는 특히 AMPA 수용체의 조절제로서 사용되는 많은 벤조티아디아진 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 벤조티아진 화합물은 신규하다는 것 이외에, 놀랍게도 종래에 개시된 유사한 구조를 지닌 화합물의 활성보다 현저하게 우수한 AMPA 흐름에 대한 약리학적 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 노화, 불안 또는 우울 증후군, 진행성 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 질환의 후유증, 허혈 후유증 및 간질 후유증과 관련된 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 AMPA 조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112004025797389-pct00001
상기 식에서,
R1은 히드록시기 또는 RCO-O- 기이며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 R'CO-O-기이며,
R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 아릴기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 아다만틸기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며,
R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C 7)시클로알킬기이며,
A는 CR4R5기 또는 NR4기이며,
R4은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
ㆍR1은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 5번에 위치할 경우 RCO-O-기이며,
ㆍ"아릴기"는 방향족 모노시클릭기이거나, 적어도 하나의 고리가 방향족인 비시클릭기로서, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨) 또는 페닐(할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 히드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시중 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환됨)중 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환되며,
ㆍ"헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭기이거나, 적어도 하나의 고리가 방향족인 비시클릭기로서, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨) 또는 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨)중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 비치환된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 아릴기는 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸기이다.
바람직한 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환된 피리디닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴 및 인돌릴기이며, 특히 피리디닐, 티에닐 및 푸릴기이다.
기 R1은 바람직하게는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 7번에 위치한다.
기 R2는 바람직하게는 수소 원자이며, 바람직한 R기는 아릴 및 헤테로아릴기이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
A가 CR4R5기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하고, 이를 디메틸포름아미드 매질중에서 무기 염기의 존재하에 클로로아세톤으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기성 매질중에서 재배열시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 과량의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 매질중에서 환류하에 가열하므로써 탈아세틸화시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅴ)의 화합물을 산성 매질중에서 가수분해하여 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅵa)의 화합물의 R3가 수소 원자 이외의 기인 경우, 이의 질소 원자 를 보호기로 보호한 후, 강염기로 처리하고, 화학식 R'3-P(여기서, R'3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이며, P는 이탈기임)의 화합물로 처리하고, 질소 원자의 탈보호 후에 하기 화학식 (Ⅵ'a)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅵ)로 대표되는 화학식 (Ⅵa) 또는 (Ⅵ'a)의 화합물을
- 촉매적 환원시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키거나,
- 수소화물로 처리하여 알코올로 전환시키고, 이의 히드록시기를 적절한 시약으로 처리하여 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성시키거나,
- 유기마그네슘 화합물 R'4MgBr(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C 6)알킬기임)로 처리하여 하기 화학식 (Ⅵb)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅵb)의 화합물을
- 촉매 환원시켜 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 생성시키거나,
- 이의 히드록시기를 적절한 시약으로 처리하여 할로겐 원자로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅶ) 내지 (Ⅹ)의 화합물에서 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기인 R'1 및 R'2를 히드록시기로 전환시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/a)의 화합물의 히드록시 작용기 또는 작용기들을 필요에 따라 상 응하는 에스테르로 전환시키고, 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물 및 이의 상응하는 에스테르는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 의해 이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
Figure 112004025797389-pct00002
Figure 112004025797389-pct00003
Figure 112004025797389-pct00004
Figure 112004025797389-pct00005
Figure 112004025797389-pct00006
Figure 112004025797389-pct00007
Figure 112004025797389-pct00008
Figure 112004025797389-pct00009
Figure 112004025797389-pct00010
Figure 112004025797389-pct00011
Figure 112004025797389-pct00012
Figure 112004025797389-pct00013
Figure 112004025797389-pct00014
상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이며,
R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R'5는 할로겐 원자이며,
R"2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기이며,
R3, R4 및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며,
단, 화학식 (Ⅵ)에서 R'1 및 R'2는 동일한 기를 나타낸다.
A가 NR4 기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법은 출발물질로서 하기 화학식 (XI)의 화합물을 사용하고,
- 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XⅡ)의 아미딘의 존재하에 고리화시켜 하기 화학식 (XⅢ)의 화합물을 생성시키고, 이를
ㆍ금속성 수소화물로 환원시켜 하기 화학식 (XⅣ)의 화합물을 생성시키거나,
ㆍ알킬화제 R'4X(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X는 할로겐 원자임)의 존재하에 강염기로 알킬화시킨 후, 환원시켜 하기 화학식 (XV)의 화합물을 생성시키거나,
- 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XⅥ)의 알데히드의 존재하에 고리화시켜 화학식 (XⅣ)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (XⅣ) 또는 (XV)의 화합물에서 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기인 R'1 및 R'2를 히드록시기로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (I/b)의 화합물의 히드록시 작용기 또는 작용기들을 필요에 따라 상응하는 에스테르로 전환시키고,
화학식 (I)의 화합물 전부를 구성하는 화학식 (I/b)의 화합물 및 이의 상응하느 에스테르를 필요에 따라 통상적인 정제 기술로 정제하고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
Figure 112004025797389-pct00015
Figure 112004025797389-pct00016
Figure 112004025797389-pct00017
Figure 112004025797389-pct00018
Figure 112004025797389-pct00019
Figure 112004025797389-pct00020
Figure 112004025797389-pct00021
상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R"2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기이며,
R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 경구, 비경구(정맥 또는 피하) 또는 비강 투여에 적합 한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등이 언급될 수 있다.
사용되는 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 1일당 1 내지 500mg이 1회 이상으로 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 공정에 따라 제조된 생성물이다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광학적 기술(적외선, NMR, 질량분광법 등)에 따라 측정하였다.
실시예 1 : 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-7-올 1,1-디옥시드
단계 A: 6-메톡시-2-(2-옥소프로필)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
360mg의 6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-벤조[d]이소티아졸-3-온을 소량으로 나누어서 1.6ml의 무수성 디메틸포름아미드중의 무기유중 60% NaH 72mg 현탁액에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반시켜 반응 혼합물을 균질화시키고, 162㎕의 클로로아세톤을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 110℃에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 혼합물을 침전시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 수회 헹구고, 흡입-여과시키고, 진공하에 건조시켰다.
융점: 185-191℃
단계 B: 2-아세틸-7-메톡시-2H-1,2-벤조티아진-4-올 1,1-디옥시드
환류하에 23ml의 에탄올중에 1.08g의 나트륨을 용해시켜 에탄올중의 나트륨 에탄올레이트 용액을 제조하였다. 용액의 온도를 40℃로 증가시키고, 6.30g의 단계 A 생성물을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물이 농화되었다. 5ml의 에탄올을 첨가하여 교반을 수행하고, 50-55℃에서 추가로 10분 동안 가열시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 빙조(ice bath)에서 냉각시키고, 3N HCl로 산화시키고, 형성된 황색 침전물을 여과 제거하였다.
융점:162-166℃
단계 C: 7-메톡시-2,3-디히드로-4H-1,2-벤조티아진-4,4-에틸렌디옥시 1,1-디옥시드
상기 단계에서 수득된 5.35g의 생성물, 200mg의 파라-톨루엔술폰산 및 5.6ml의 에틸렌 글리콜을, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치가 탑재된 둥근바닥 플라스크중의 200ml의 벤젠중에서 환류하에 교반시켰다. 72시간 동안 환류시킨 후, 벤젠을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 유기상을 물로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 오일을 수득하고, 이를 에틸 에테르/이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정화시켰다.
융점: 100-110℃
단계 D: 7-메톡시-2,3-디히드로-4H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드
50ml의 메탄올과 50ml의 3N HCl의 혼합물중의 2.63g의 상기 단계 생성물 용액을 환류하에 15분 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 애니멀 블랙(animal black)으로 처리 하였다. 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로필 에테르중에 용해시키고, 고형물을 여과 제거하였다.
융점: 124-127℃
단계 E: 7-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드
40ml의 아세트산중의 1.77g의 상기 단계 생성물을 1.75g의 10% Pd/C의 존재하에 70℃에서 5bar의 압력하에 수소화시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과 제거하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 용리제로서 95/5 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 시스템을 사용한 실리카상에서 크로마토그래피하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 144-145℃
단계 F: 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-7올 1,1-디옥시드
염화메틸렌중의 14.1ml의 1M BBr3 용액을 -35℃로 냉각된 45ml의 염화메틸렌중의 1g의 상기 단계 생성물 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 5℃의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 혼합시키고, 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 고형물을 수득하고, 이를 소량의 이소프로필 에테르중에 용해시켰다. 표제 생성물을 여과 제거하였다.
융점: 173-177℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 48.23 4.55 7.03 16.09
실측치 % 48.53 4.54 7.16 15.82
실시예 2: 1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-7-일 벤조에이트
1.5 당량의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄중의 염화벤조산으로 실시예 1의 화합물을 벤조일화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 153-156℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 59.39 4.32 4.62 10.57
실측치 % 59.48 4.38 4.69 10.67
실시예 3: 3-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트
단계 A: 7-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드
829㎕의 아세트알데히드를 20ml의 무수성 에탄올중의 20g의 2-아미노-5-메톡시-벤젠술폰아미드 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 균질화되면, 30분 동안 환류하에 가열시켰다. 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 고형물을 에테르에 용해시키고, 여과 제거하였다. 고형물을 40ml의 에탄올에 용해시키고, 15분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 여과 후 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 208-218℃
단계 B: 3-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-디옥시드
-65℃로 냉각된 85ml의 염화메틸렌중의 1.70g의 상기 단계 생성물 현탁액에 1.76ml의 BBr3을 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 45분 동안 교반시키고, 온도를 실온으로 회복시켰다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 얼음에 부었다. 얼음이 녹으면, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 세척하고 건조시켰다. 용리제로서 98/2 염화메틸렌/메탄올 시스템을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 예상 생성물을 정제하였다.
융점: 210-212℃
단계 C: 3-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트
1.5 당량의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄중의 염화벤조산으로 단계 B에서 기술된 생성물을 벤조일화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 209-211℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 56.59 4.43 8.80 10.07
실측치 % 56.56 4.43 8.68 10.25
실시예 4: 4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-디옥시드
단계 A: 7-메톡시-4H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드
50ml의 톨루엔중의 2.27ml의 트리에틸아민과 1.31g의 포름아미딘 히드로클로라이드의 존재하에 3.0g의 2-아미노-5-메톡시-벤젠술폰아미드 현탁액을 하룻밤 동 안 80℃에서 교반시켰다. 톨루엔을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물중에 용해시키고, 침전물을 여과 제거하였다.
융점: 253-257℃
단계 B: 7-메톡시-4-메틸-4H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드
상기 단계에서 수득된 2.88g의 생성물을 무기유중의 570mg의 60% NaH를 함유하는 9ml의 DMF 현탁액에 나누어서 첨가하였다. 검정 용액이 수득될 때까지 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 929㎕의 요오도메탄을 적가하였다. 1시간 동안 연속해서 교반시키고, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 침전시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 물 및 에테르로 헹구고 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 205-209℃
단계 C: 7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드
1.19g의 나트륨 보로히드라이드를 40ml의 에탄올중의 2.37g의 상기 단계 생성물 현탁액에 첨가하였다. 혼합물이 점차 균질화되었다. 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 백색 침전물을 15분 동안 교반시키고, 표제 생성물을 여과시켰다.
융점: 126-128℃
단계 D: 4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-디옥시드
질소하에 -60℃로 유지시킨 200ml의 디클로로메탄중의 상기 단게에서 수득된 2g의 생성물을 함유하는 현탁액에 79.3mmol의 붕소 트리브로마이드를 적가하였다. 온도를 1시간 동안 유지시킨 후, 실온으로 회복시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후, 100ml의 물을 첨가하고, 두가지 상 시스템을 강하게 교반시켰다. 이렇게 하여 형성된 현탁액을 여과시켰다. 수득된 고형물을 물 및 에테르로 세척하고, 건조시키고, 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 168-172℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 44.85 4.70 13.08 14.97
실측치 % 45.10 4.83 12.64 14.77
실시예 5: 4-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트
1.5 당량의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 실시예 4의 화합물을 디클로로메탄 중의 염화벤조산으로 벤조일화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 199-201℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 56.59 4.43 8.80 10.07
실측치 % 56.71 4.37 8.56 10.03
실시예 6: 4-에틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-디옥시드
단계 B에서 요오도메탄을 요오도에탄으로 대체하여 실시예 4에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 214-218℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 47.36 5.30 12.27 14.05
실측치 % 47.07 5.52 11.90 14.00
실시예 7: 4-에틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트
1.5 당량의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄중의 염화벤조산으로 실시예 6의 화합물을 벤조일화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 148-152℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 57.82 4.85 8.43 9.65
실측치 % 57.87 4.94 8.21 9.67
실시예 8 : 3-시클로헥실-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-디옥시드
단계 A에서 아세트알데히드를 시클로헥실카르복스알데히드로 대체하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점: 268-273℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 55.30 6.43 9.92 11.36
실측치 % 54.81 6.38 9.44 11.12
실시예 9: 3-시클로헥실-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-일 벤조에이트
1.5 당량의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄중의 염화벤조산으로 실시예 8의 화합물을 벤조일화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 214-218℃
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 62.16 5.74 7.25 8.3
실측치 % 61.86 5.84 7.05 8.27
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 흐름에 대한 연구
a - 방법:
mRNA를 구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 숫컷 위스타 래트(Wistar rat)의 대뇌피질로부터 준비하였다. 폴리-(A+) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스상에서 크로마토그래피로 분리하고, 난모세포당 50ng의 양으로 주입하였다. 난모세포를 18℃에서 2 내지 3일 동안 인큐베이션시켜, 수용체를 발현시키고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.
전기생리 기록을 20 내지 24℃하에 플렉시글래스®(Plexiglass®) 챔버에서 OR2 배지(J.Exp.Zool., 1973, 184, 321-334)중에서 2-전극 "전압-클램프" 방법에 의해 수행하고, 세번째 전극은 조에 위치시켜 기준으로 삼았다.
모든 화합물을 인큐베이션 배지를 통해 투여하고, 전류를 투여 기간 종료시에 측정하였다. AMPA를 10μM 농도로 사용하였다. 실험한 각각의 화합물에 있어서, AMPA 단독에 의해서 유도된 전류 세기(5 내지 50nA)의 2배(EC2X) 또는 5배(EC5X)가 되게 하는 농도를 측정하였다.
b-결과:
본 발명의 화합물은 AMPA의 흥분성 효과를 매우 현저하게 증강시켰으며, 이들의 활성은 기준 화합물의 효과 보다 매우 확실히 우세하였다.
특히, 실시예 2의 화합물은 EC2X가 11.9μM이고, EC5X가 49.3μM이었다.
약제 조성물
각각 100mg 용량을 포함하는 1000개 정제를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물 ................................. 100g
히드록시프로필 셀룰로오스 .......................... 2g
밀 전분 ............................................ 10g
락토오스 ........................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 .............................. 3g
탈크 ............................................... 3g

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006018714113-pct00044
    상기 식에서,
    R1은 히드록시기 또는 RCO-O- 기이고,
    R은 페닐기이며,
    R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이며,
    A는 CH2기 또는 NR4기이며,
    R4은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 CH2기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, A가 NR4임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, R1이 히드록시기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 RCO-O-기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-7-일 벤조에이트임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  9. A가 CH2기인 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하고, 이를 디메틸포름아미드 매질중에서 무기 염기의 존재하에 클로로아세톤으로 처리하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기성 매질중에서 재배열시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 과량의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 매질중에서 환류하에 가열함으로써 탈아세틸화시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅴ)의 화합물을 산성 매질중에서 가수분해하여 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 생성시키고,
    R3가 수소 원자가 아닌 경우, 화학식 (Ⅵa)의 화합물의 질소 원자를 보호기로 보호한 후, 강염기로 처리하고, 화학식 R'3-P(여기서, R'3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이며, P는 이탈기임)의 화합물로 처리하고, 질소 원자의 탈보호 후에 하기 화학식 (Ⅵ'a)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화학식 (Ⅵa) 또는 (Ⅵ'a)의 화합물을 촉매적 환원시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고 화학식 (Ⅶ)의 화합물에서 R'1 기를 히드록시기로 전환시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅰ/a)의 화합물의 히드록시 작용기를 필요에 따라 상응하는 에스테르로 전환시키고, 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물 및 이의 상응하는 에스테르는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 의해 이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006018714113-pct00045
    Figure 112006018714113-pct00046
    Figure 112006018714113-pct00047
    Figure 112006018714113-pct00048
    Figure 112006018714113-pct00049
    Figure 112006018714113-pct00050
    Figure 112006018714113-pct00051
    Figure 112006018714113-pct00052
    Figure 112006018714113-pct00053
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
    R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬기이며,
    R3은 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  10. A가 NR4 기인 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    출발물질로서 하기 화학식 (XI)의 화합물을 사용하고,
    - 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XⅡ)의 아미딘의 존재하에 고리화시켜 하기 화학식 (XⅢ)의 화합물을 생성시키고, 이를
    ㆍ금속성 수소화물로 환원시켜 하기 화학식 (XⅣ)의 화합물을 생성시키거나,
    ㆍ알킬화제 R'4X(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X는 할로겐 원자임)의 존재하에 강염기로 알킬화시킨 후, 환원시켜 하기 화학식 (XV)의 화합물을 생성시키거나,
    - 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XⅥ)의 알데히드의 존재하에 고리화시켜 화학식 (XⅣ)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (XⅣ) 또는 (XV)의 화합물에서 R'1 기를 히드록시기로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅰ/b)의 화합물의 히드록시 작용기를 필요에 따라 상응하는 에스테르로 전환시키고, 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물 및 이의 상응하는 에스테르는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 의해 이성질체로 분리하고, 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006018714113-pct00054
    Figure 112006018714113-pct00055
    Figure 112006018714113-pct00056
    Figure 112006018714113-pct00057
    Figure 112006018714113-pct00058
    Figure 112006018714113-pct00059
    Figure 112006018714113-pct00060
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
    R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    R3 및 R4는 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  11. 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되고, 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체를 포함하는, 기억 및 인식 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.
  12. 삭제
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