CN1606550A - 苯并噻(二)嗪衍生物及其作为ampa调节剂的用途 - Google Patents

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CN1606550A
CN1606550A CNA028258142A CN02825814A CN1606550A CN 1606550 A CN1606550 A CN 1606550A CN A028258142 A CNA028258142 A CN A028258142A CN 02825814 A CN02825814 A CN 02825814A CN 1606550 A CN1606550 A CN 1606550A
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中：R1表示羟基或RCO－O－基团；R2表示氢、卤素、羟基或R′CO－O－基团；R、R′可以相同或不同，表示取代或未取代的烷基；R3表示氢原子、烷基或环烷基；A表示CR4R5或NR4；R4表示氢原子或烷基。所述化合物可用作AMPA调节剂，用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和学习障碍：年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。

Description

苯并噻(二)嗪衍生物及其作为AMPA调节剂的用途
发明领域
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了多种作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
本发明描述
令人惊奇地，本发明所涉及的苯并噻嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂：年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物，它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐：
其中：
R1表示羟基或RCO-O-基团，
R2表示氢、卤素、羟基或R′CO-O-基团，
R、R′可以相同或不同，表示被芳基取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、被芳基取代或未被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、芳基或杂芳基，
R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
A表示CR4R5或NR4，
R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
R5表示氢原子或卤原子，
应当理解：
·当R1位于式(I)化合物的5位时，其表示RCO-O-基团，
·“芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，
·“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在所述可药用酸中，可提及但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在所述可药用碱中，可提及但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的芳基为取代或未取代的苯基、萘基和四氢萘基。
优选的杂芳基为取代或未取代的吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和吲哚基，更优选吡啶基、噻吩基和呋喃基。
基团R1优选位于式(I)化合物的7位。
基团R2优选为氢原子，优选R为芳基和杂芳基。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。
A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料：
Figure A0282581400121
其中：
R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，
将其在无机碱的存在下在二甲基甲酰胺介质中用氯代丙酮处理制得式(III)的化合物：
其中R′1和R′2如前所定义，
将其在碱性介质中进行重排得到式(IV)的化合物：
Figure A0282581400132
其中，R′1和R′2如前所定义，
将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸的存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(V)的化合物：
Figure A0282581400133
其中，R′1和R′2如前所定义，
将其在酸性介质中进行水解制得式(VIa)的化合物：
其中，R′1和R′2如前所定义，
任选地，当R3不是氢原子时，将该化合物的氮原子用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，
其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，
在对氮原子脱保护后制得式(VI′a)的化合物：
其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，
将式(VI)所表示的式(VIa)或(VI′a)的化合物：
其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义：
--进行催化还原制得式(VII)的化合物：
Figure A0282581400143
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
--或者通过用氢化物处理而转化成醇，所形成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(VIII)的化合物：
Figure A0282581400144
其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，
--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(VIb)的化合物：
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
将式(VIb)的化合物
--进行催化还原获得式(IX)的化合物：
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(X)的化合物：
Figure A0282581400152
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，
其中，在式(VII)至(X)的化合物中，
将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式：
其中，R3、R4和R5如式(I)所定义，R″2表示氢原子、卤原子或羟基，如果需要的话，式(I/a)化合物的一个或多个羟基官能团可转化成相应的酯，式(I/a)化合物和其相应的酯构成了式(I)化合物的全部，
如果需要的话，采用常规的纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规的分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，可采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
其中A表示NR4的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XI)的化合物作为原料：
Figure A0282581400161
其中：
R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，
将该化合物如下所述进行环化：
--在式(XII)的脒的存在下环化：
其中，R3如式(I)所定义，获得式(XIII)的化合物：
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
将该化合物：
●采用金属氢化物还原制得式(XIV)的化合物：
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
●或者在烷基化试剂R′4-X的存在下采用强碱进行烷基化，
其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XV)的化合物：
Figure A0282581400171
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者在式(XVI)的醛的存在下环化：
其中，R3如式(I)所定义，
获得如前所定义的式(XIV)的化合物，
其中，在式(XIV)或(XV)的化合物中，
将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式：
Figure A0282581400173
其中，R3和R4如式(I)所定义且R″2表示氢原子、卤原子或羟基，
如果需要的话，将式(I/b)化合物的一个或多个羟基官能团转化成相应的酯，
式(I/b)化合物和其相应的酯构成了式(I)化合物的全部，
如果需要的话，采用常规的纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规的分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种适宜的惰性、无毒赋形剂。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变。其范围为1-500mg/天，单次或分多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构式按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例
实施例1：3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物
步骤A：6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物
将360mg 6-甲氧基-1，1-二氧化物-1，2-二氢-苯并[d]异噻唑-3-酮分多批加至72mg 60％ NaH的矿物油分散液在1.6ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物变为均相，向其中加入162μl氯丙酮。将反应混合物在110℃下加热30分钟。使其降至室温，然后将混合物通过加水沉淀。滤出沉淀物，用水冲洗几次，抽滤并真空干燥。
熔点：185-191℃
步骤B：2-乙酰基-7-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
将1.08g钠在回流下溶解于23ml乙醇中制得乙醇钠的乙醇溶液。将溶液的温度降至40℃，在搅拌下加入6.30g步骤A的产物。反应混合物变稠。搅拌下加入5ml乙醇，再在50-55℃下加热10分钟。再将反应混合物在冰浴中冷却，用3N HCl酸化，滤出形成的黄色沉淀物。
熔点：162-166℃
步骤C：7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，2-苯并噻嗪-4，4-亚乙二氧基1，1-二氧化物
将5.35g上述步骤获得的产物、200mg对甲苯磺酸和5.6ml乙二醇在回流下于200ml苯中在圆底烧瓶中搅拌，在所述烧瓶上安装有Dean-Stark装置。回流72小时后，真空蒸出苯。将残余物溶解于乙酸乙酯并将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl洗涤。干燥，过滤并蒸发得到油状物，将其用乙醚/异丙醚混合物进行结晶。
熔点：100-110℃
步骤D：7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物
将2.63g上述步骤的产物在50ml甲醇和50ml 3N HCI混合物中的溶液在回流下搅拌15分钟。真空蒸出甲醇，水相用乙醚萃取。将有机相干燥并用骨炭处理。过滤并蒸发，将残余物加入异丙醚中，滤出固体。
熔点：124-127℃
步骤E：7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物
在1.75g 10％ Pd/C存在下，将在40ml乙酸中的1.77g上述步骤的产物在5巴及70℃下氢化。使混合物恢复至室温，滤出催化剂。将滤液蒸发至干并将残余物进行硅胶色谱处理，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯体系作为洗脱剂制得目的产物。
熔点：144-145℃
步骤F：3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物
将14.1ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液滴加至冷却至-35℃的1g上述步骤产物的45ml二氯甲烷溶液中。将混合物升至室温。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入5℃的水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤并蒸发。将获得的固体加入少量异丙醚中。滤出标题化合物。
熔点：173-177℃
元素微量分析：
              C         H         N         S
理论值％    48.23     4.55      7.03      16.09
实验值％    48.53     4.54      7.16      15.82
实施例2：1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-7-基苯甲酸酯
在二氯甲烷中，在1.5当量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯将实施例1的化合物苯甲酰化而获得目的产物。
熔点：153-156℃
元素微量分析：
               C         H         N        S
理论值％     59.39     4.32      4.62     10.57
实验值％     59.48     4.38      4.69     10.67
实施例3：3-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯
步骤A：7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将829μl乙醛加至20g 2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺在20ml无水乙醇中的悬浮液中。反应混合物变为均相，将其加热回流30分钟。真空蒸出乙醇。将固体加入乙醚中并过滤。将固体加入40ml乙醇中，回流15分钟，然后恢复至室温。过滤后获得目的产物。
熔点：208-218℃
步骤B：3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物
将1.76ml BBr3滴加至冷却至-65℃的1.70g上述步骤的产物的85ml二氯甲烷悬浮液中。将反应混合物在-65℃下搅拌45分钟，然后升温至室温。在室温下3小时后，将混合物倒在冰上。当冰融化后，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，洗涤并干燥。通过硅胶色谱纯化目的产物，采用98/2二氯甲烷/甲醇体系作为洗脱剂。
熔点：210-212℃
步骤C：3-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯
在二氯甲烷中，在1.5当量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化步骤B中所述的产物制得目的产物。
熔点：209-211℃
元素微量分析：
                C        H        N        S
理论值％     56.59     4.43     8.80     10.07
实验值％     56.56     4.43     8.68     10.25
实施例4：4-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物
步骤A：7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪
在1.31g甲脒盐酸盐和2.27ml三乙胺存在下，将3.0g 2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺在50ml甲苯中的悬浮液在80℃下搅拌过夜。真空蒸除甲苯。将残余物加入水中，滤出沉淀。
熔点：253-257℃
步骤B：7-甲氧基-4-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将2.88g上述步骤获得的产物分批加至包含570mg 60％ NaH的矿物油分散液的9ml DMF悬浮液中。搅拌30分钟，直至获得黑色溶液。然后向其中滴加929μl碘代甲烷。再搅拌1小时，加入水使反应混合物沉淀。滤出沉淀物并用水冲洗，然后用乙醚冲洗得到目的产物。
熔点：205-209℃
步骤C：7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将1.19g硼氢化钠加至2.37g上述步骤的产物在40ml乙醇中的悬浮液中。混合物逐渐变为均相。在室温下反应1小时后，将混合物在冰浴中冷却，加入1N HCl进行中和。将白色沉淀物搅拌15分钟，滤出标题化合物。
熔点：126-128℃
步骤D：4-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物
在氮气氛下，将79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步骤获得的产物的200ml二氯甲烷悬浮液中。在该温度下保持1小时，然后升至室温并搅拌过夜。在将反应混合物于冰浴中冷却后，加入100ml水并剧烈搅拌两相体系。将形成的悬浮液过滤。获得的固体用水洗涤，再用乙醚洗涤，干燥得到目的产物。
熔点：168-172℃
元素微量分析：
              C         H        N         S
理论值％    44.85     4.70     13.08     14.97
实验值％    45.10     4.83     12.64     14.77
实施例5：4-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯
在二氯甲烷中，在1.5当量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化实施例4的化合物制得目的产物。
熔点：199-201℃
元素微量分析：
              C         H        N        S
理论值％    56.59     4.43     8.80     10.07
实验值％    56.71     4.37     8.56     10.03
实施例6：4-乙基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物
按照实施例4所述的方法，在步骤B中用碘乙烷代替碘甲烷制得目的产物。
熔点：214-218℃
元素微量分析：
              C        H          N        S
理论值％    47.36     5.30     12.27     14.05
实验值％    47.07     5.52     11.90     14.00
实施例7：4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯
在二氯甲烷中，在1.5当量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化实施例6的化合物制得目的产物。
熔点：148-152℃
元素微量分析：
              C         H        N         S
理论值％    57.82     4.85      8.43      9.65
实验值％    57.87     4.94      8.21      9.67
实施例8：3-环己基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物
按照实施例3所述的方法，在步骤A中用环己基甲醛代替乙醛制得目的产物。
熔点：268-273℃
元素微量分析：
              C         H        N          S
理论值％    55.30      6.43     9.92      11.36
实验值％    54.81      6.38     9.44      11.12
实施例9：3-环己基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯
在二氯甲烷中，在1.5当量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化实施例8的化合物制得目的产物。
熔点：214-218℃
元素微量分析：
              C         H          N        S
理论值％    62.16      5.74      7.25      8.3
实验值％    61.86      5.84      7.05      8.27
本发明产物的药理学研究
在非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流研究
a-方法：
mRNA由雄性Wistar大鼠的大脑皮层制备，采用硫氰酸胍盐/苯酚/氯仿法。通过在低-dT纤维素上进行色谱处理而分离出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母细胞的水平注射。在18℃下将卵母细胞培养2-3天以使受体表达，然后在8-10℃下贮藏。
通过双电极“电压钳(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介质中在Plexiglass室中对电生理学进行记录(J.Exp.Zool.，1973， 184，321-334)，第三电极置于用作参比的浴中。
经培养介质应用所有化合物，在应用结束时测量电流。AMPA的使用浓度为10μM。对于每一个研究的化合物，测定产生两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
b-结果：
本发明的化合物在很大程度上加强了AMPA的兴奋性作用，它们的活性明显优于对比的化合物。
具体说来，实施例2的化合物的EC2X为11.9μM，EC5X为49.3μM。药物组合物
制备1000片片剂的配方，每片包含100mg实施例1的化合物
实施例1的化合物                       100g
羟基丙基纤维素                        2g
小麦淀粉                              10g
乳糖                                  100g
硬脂酸镁                              3g
滑石                                  3g。

Claims (12)

1.式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐：
其中：
R1表示羟基或RCO-O-基团，
R2表示氢、卤素、羟基或R′CO-O-基团，
R、R′可以相同或不同，表示被芳基取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、被芳基取代或未被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、芳基或杂芳基，
R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
A表示CR4R5或NR4，
R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
R5表示氢原子或卤原子，
应当理解：
●当R1位于式(I)化合物的5位时，其表示RCO-O-基团，
●“芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，
●“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于，A表示CR4R5基团。
3.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于，A表示NR4。
4.权利要求1至3任一项的式(I)化合物，其特征在于，基团R1位于式(I)化合物的7位。
5.权利要求1至4任一项的式(I)化合物，其特征在于，R1表示羟基。
6.权利要求1至4任一项的式(I)化合物，其特征在于，R1表示RCO-O-基团。
7.权利要求1至6任一项的式(I)化合物，其特征在于，R2表示氢原子。
8.权利要求1的式(I)化合物，其为1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-7-基苯甲酸酯。
9.A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料：
Figure A028258140004C1
R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在无机碱的存在下在二甲基甲酰胺介质中用氯代丙酮处理制得式(III)的化合物：
其中R′1和R′2如前所定义，
将其在碱性介质中进行重排得到式(IV)的化合物：
其中，R′1和R′2如前所定义，
将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸的存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(V)的化合物：
其中，R′1和R′2如前所定义，
将其在酸性介质中进行水解制得式(VIa)的化合物：
Figure A028258140004C5
其中，R′1和R′2如前所定义，
任选地，当R3不是氢原子时，将该化合物的氮原子用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，
其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后制得式(VI′a)的化合物：
其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，
将式(VI)所表示的式(VIa)或(VI′a)的化合物：
其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义：
--进行催化还原制得式(VII)的化合物：
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
--或者通过用氢化物处理而转化成醇，所形成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(VIII)的化合物：
其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，
--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(VIb)的化合物：
Figure A028258140006C1
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
将式(VIb)的化合物
--进行催化还原获得式(IX)的化合物：
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(X)的化合物：
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，
其中，在式(VII)至(X)的化合物中，
将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式：
其中，R3、R4和R5如式(I)所定义，R″2表示氢原子、卤原子或羟基，
如果需要的话，式(I/a)化合物的一个或多个羟基官能团可转化成相应的酯，
式(I/a)化合物和其相应的酯构成了式(I)化合物的全部，
如果需要的话，采用常规的纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规的分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，可采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
10.其中A表示NR4的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XI)的化合物作为原料：
其中：
R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，
R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，
将该化合物如下所述进行环化：
--在式(XII)的脒的存在下环化：
Figure A028258140007C2
其中，R3如式(I)所定义，获得式(XIII)的化合物：
Figure A028258140007C3
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
将该化合物：
●采用金属氢化物还原制得式(XIV)的化合物：
Figure A028258140007C4
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
●或者在烷基化试剂R′4-X的存在下采用强碱进行烷基化，
其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XV)的化合物：
Figure A028258140008C1
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者在式(XVI)的醛的存在下环化：
Figure A028258140008C2
其中，R3如式(I)所定义，
获得如前所定义的式(XIV)的化合物，
其中，在式(XIV)或(XV)的化合物中，
将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式：
Figure A028258140008C3
其中，R3和R4如式(I)所定义且R″2表示氢原子、卤原子或羟基，
如果需要的话，将式(I/b)化合物的一个或多个羟基官能团转化成相应的酯，式(I/b)化合物和其相应的酯构成了式(I)化合物的全部，
如果需要的话，采用常规的纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规的分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
11.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项的化合物作为活性成分，并包含一种或多种可药用的惰性、无毒的赋形剂或载体。
12.用作药物，例如AMPA调节剂的权利要求11的药物组合物，其包含权利要求1-8任一项的化合物作为活性成分。
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