CN1126739C - 新的取代的四氢吡啶化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R、R1、R2、X和Y是如说明书所定义的，它们的几何和/或旋光异构体和它们与一种药学上可接受的酸或碱的加成盐。本发明还涉及药物。

Description

新的取代的四氢吡啶化合物、 其制备方法及其药物组合物
本发明涉及新的取代的四氢吡啶化合物、其制备方法及其药物组合物。
据文献记载，有多项研究论述了衍生自山梗菜碱的化合物的合成，作为生物碱类，它们能够与烟碱性受体发生相互作用。尤其可以提到的是，Hootelé提出了sedinone和sedacrine的合成(Hootelé C.，Driessens F.，《加拿大化学杂志》1991，69(2)，pp.211-17)，Natsume提出了西迪宁的合成(Natsume M.，OgawaM.，《杂环》1985，23(4)，pp.831-4)。
本发明的化合物是新的，从它们与烟碱性受体发生特异性相互作用这一药理学观点来看，也是尤为有利的，因为发现了它们在与大脑衰老有关的疾病治疗中的应用。
预期寿命的提高使人口老化，后者同时引起与老化有关的神经变性疾病发生率大幅上升，特别是阿尔茨海默氏病。大脑衰老、特别是神经变性疾病的主要临床表现是记忆(mnestic)与认知功能的缺陷，这些缺陷可导致痴呆。在不同的神经递质中均已被广泛证实了乙酰胆碱在记忆功能中占主导地位，以及在某些神经变性疾病中或在大脑衰老过程中有活化作用缺陷的情况下，胆碱能神经元通路明显被破坏了。因此，很多治疗方法针对防止经由乙酰胆碱酯酶的神经介质被破坏，或者寻求有缺陷的神经介质的替代物。在后者情况下，人们提出了毒蕈碱类型的胆碱能激动剂，其对M1突触后受体是具有特异性的。
最近显示，与阿尔茨海默氏病有关的胆碱能损伤对带有烟碱性受体(N)的神经元的影响实际上超过了对带有毒蕈碱受体的影响(Schroder等著《阿尔茨海默氏病：治疗策略》，Birkhauser Boston编，1994，181-185)。而且，大量研究显示，烟碱具有记忆促进性质(Warburton《神经精神药理学进展》1992，16，181-191)，这些性质对记忆功能所发挥的影响(Levin和Torry《精神药理学》1996，123，88-97)和对注意力与警觉力所发挥的影响(Turchi等《精神药理学》1995，118，195-205)是一样的。而且，烟碱对诸如谷氨酸盐等兴奋毒性剂具有神经保护作用(Akaike等《大脑研究》1994，644，181-187)。流行病学研究发现，吸烟人群中的阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的发生率较低，而上述所有这些数据极有可能与之联系在一起。
尽管对烟碱性受体尚未进行完整的分类，目前也已充分证实，这些受体在本质上是不同的，并且共同具有非常多样化的电生理学性质(综述：Williams等《药物新闻透视》1994，7，205-223)。因此，烟碱既具有有益的促记忆(promnestic)性质，这一点已在阿尔茨海默氏病患者身上得到了证实(Wilson等，1995，51，509-514)，也具有有害的成瘾性质，这是通过激活具有可变的失活动力学的受体而产生的。
独立于烟碱本身之外，还描述了其他烟碱激动剂，包括具有有效的促记忆性质的山梗菜碱(Decker等《药理学生物化学与行为》45，571-576)，但是与烟碱相反，山梗菜碱优先与某些快速脱敏受体亚型结合，后者被称为α7(Marks等《药理学与实验治疗学杂志》1986，30，427-436)。因此，山梗菜碱可能没有上瘾的可能性。
由此合成本发明化合物作为烟碱配体，具有治疗记忆缺损的促记忆性质，该记忆缺损与大脑衰老和神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏精神病和额与皮质下痴呆有关。
更具体来说，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
-X代表氢原子，
-Y代表羟基，
或者X与Y共同构成氧代基团，
-R代表直链或支链C1-C6烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，
-R1代表氢原子或式(II)基团：
Figure C9718031200111
其中：
X’代表氢原子，
Y’代表羟基，
或者X’与Y’同时代表直链或支链C1-C6烷氧基，
或者X’与Y’共同构成氧代基团或直链或支链C1-C4亚烷二氧基，
R3代表直链或支链C1-C6烷氧基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，
-R2代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，该烷基任选被一个或多个相同或不同的任选取代的芳基、直链或支链C1-C6烷氧基或羟基取代，
应理解的是，当R与R2同时代表甲基，X代表氢原子，Y代表羟基，R1代表式(II)基团、其中X’代表氢原子和Y’代表羟基时，R3不能代表苯基，它们的异构体以及它们与一种药学上可接受的酸或碱所生成的加成盐。
任选取代的芳基应理解为指的是苯基或萘基，每种这些基团均任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代。
在药学上可接受的酸当中，不附加限制地可以提到有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
在药学上可接受的碱当中，不附加限制地可以提到的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等等。
本发明优选涉及的式(I)化合物中，X代表氢原子，Y代表羟基，尤其优选涉及的式(I)化合物中，X代表氢原子，Y代表羟基，R1代表氢原子或式(II)基团：
Figure C9718031200121
其中X’、Y’和R3是如上定义的。
本发明也延及式(I)化合物的制备方法，其中使用式(III)化合物作为原料：
其中R4代表直链或支链C1-C6烷基或任选取代的芳基，
在氢氧化钠的存在下，使式(III)化合物与硼氢化钠反应，得到式(IV)化合物：
Figure C9718031200123
其中R4是如上定义的，
用Reformatsky试剂BrZnCH2COOEt处理式(IV)化合物，生成式(V)化合物：
其中R4具有如上相同定义，
依次用二甲基  1，1，2-三甲基丙基氯硅烷(dimethylthexylchlorosilane)和氢化铝锂处理式(V)化合物，生成式(VI)化合物：其中R4是如上定义的，Thex代表1，1，2-三甲基丙基，使式(VI)化合物进行Swern氧化反应，生成式(VII)化合物：
Figure C9718031200132
其中R4和Thex是如上定义的，
用一种镁化合物RMgBr处理式(VII)化合物，其中R是如式(I)所定义的，生成式(VIII)化合物：
其中R、R4和Thex是如上定义的，
适当的话用一种氧化剂处理式(VIII)化合物，生成式(IX)化合物：
Figure C9718031200134
其中R、R4和Thex具有如上相同定义，化合物(VIII)和(IX)构成式(X)化合物：
其中R、R4、X、Y和Thex是如上定义的，
在一种酸介质中水解式(X)化合物，生成式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200141
其中R、X、Y和R4是如上定义的，
式(I/a)化合物：
-若X代表氢原子，Y代表羟基，则在钯/炭的存在下用氢处理，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200142
其中R是如上定义的，-或者用式(XI)的二苯基烷基四氟硼酸锍处理：
Figure C9718031200143
其中R5代表直链或支链C1-C6烷基，得到式(XII)化合物：
其中R、R4、R5、X和Y是如上定义的，
该式(XII)化合物用叔丁醇钾的叔丁醇溶液处理，生成式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200145
其中R、X、Y和R5是如上定义的，
在X代表氢原子、Y代表羟基的情况下，将式(I/c)化合物用间氯过苯甲酸处理，得到式(XIII)化合物：
Figure C9718031200151
其中R和R5具有如上相同定义，用三氟乙酸酐处理式(XIII)化合物，生成式(XIV)化合物：
其中R和R5是如上定义的，
用Reformatsky试剂BrZnCH2COOR6处理式(XIV)化合物，其中R6代表直链或支链C1-C6烷基，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200153
其中R、R5和R6具有如上相同定义，式(I/d)化合物依次用Weinreb试剂和一种锂化合物R7-Li处理，其中R7代表苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，生成式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、R5和R7是如上定义的，
将式(I/e)化合物：
-用一种氧化剂处理，生成式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、R5和R7具有如上相同定义，
-或者用一种还原剂处理，生成式(I/g)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200162
其中R、R5和R7是如上定义的，
-或者在一种酸介质中通过一种醇的作用，以缩醛的方式保护起来，得到式(I/h)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200163
其中R、R5和R7是如上定义的，X”与Y”同时代表直链或支链C1-C6烷氧基或者共同构成一个直链或支链C1-C4亚烷二氧基，
化合物(I/a)至(I/h)构成了本发明化合物的集合，适当的话按照一种标准纯化工艺进行纯化，并且如果需要的话，分离为不同的旋光异构体，或者与一种药学上可接受的酸或碱成盐。
本发明也涉及上述方法中所述的式(V)、(XII)和(XIII)的合成中间体。
根据文献中熟知的方法，用于上述方法中的吡啶鎓盐原料是可以由本领域技术人员得到，例如Y.Génisson，C.Marazano，M.Mehmandoust，D.Gnecco和B.C.Das在《合成快报(Synlett)》1992，p.431中所述。
式(I)化合物具有有利的药理学性质。
通过它们的记忆促进性质，以及由于它们对α7烟碱性受体具有优先的亲和性，本发明化合物由此可用于治疗记忆缺损，该记忆缺损与大脑衰老和神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏精神病和额与皮质下痴呆有关。
本发明的主题也是药物组合物，该组合物含有式(I)产物、它们的旋光异构体或一种它们与药学上可接受的酸或碱所生成的加成盐，这些有效成分单独使用或与一种或多种惰性、无毒的赋型剂或载体结合使用。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到的是那些适用于口服、胃肠外、经鼻、直肠、经舌(perlingual)、经眼或呼吸给药的组合物，特别是简单或糖包衣片剂、舌下片剂、药囊、药包、硬明胶胶囊、舌下溶解的制剂、锭剂、栓剂、乳油、软膏、皮肤凝胶、注射或口服制剂、气雾剂和滴眼剂或滴鼻剂。
适用剂量因患者年龄与体重、给药途径和所治疗适应征的性质以及任何可能相关疗法的性质而异，剂量范围在每天1与500mg之间，分一次或几次给药。
下列实施例用于阐述本发明，但决不是用来限制本发明。
实施例1：(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-苯乙醇
步骤A：(3S，8aS)-3-苯基-2，3，8，8a-四氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶
在室温下，向132mmol硼氢化钠在5N氢氧化钠(100ml)与乙醚(400ml)的两相系统中的溶液中缓慢加入溶于水中的42.5mmol(1’S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)氯化吡啶鎓。剧烈地磁力搅拌一小时后，在发生沉降后分离有机相，并通过一短的氧化铝(60g)柱快速过滤。减压蒸发溶剂后，得到噁唑烷。
橙红色油
步骤B：(1’S，2”S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶
在磁力搅拌下，向置于0℃、氢气下的Reformatsky试剂BrZnCH2COOEt(474ml，474mmol)中滴加溶于无水乙醚(180ml)中的118.61mmol(3S，8aS)-3-苯基-2，3，8，8a-四氢-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶。加入完成后，使温度升至25℃，然后在该温度下保持搅拌过夜。在0℃下将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，然后通过布氏漏斗过滤，以除去不可溶的沉淀。有机相用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取，最后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，分别以60∶40的比例得到四氢吡啶混合物(粗反应产物乙酰化后通过气相色谱法测定)。用硅胶色谱法分离这两种非对映异构体，用400ml乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱(0∶100至50∶50，增量为5％)。
橙黄色油
HR(CI)(甲烷)：C17H24NO3
计算值：290.1756
实测值：290.1769
步骤C：(1’S，2”S)-1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶
将30.65mmol(1’S，2”S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶稀释在无水二氯甲烷(70ml)中，然后置于0℃、氩气下。加入二甲基1，1，2-三甲基丙基氯硅烷(1.5当量，9.0ml，45.98mmol)，然后加入三乙胺(2.5当量，10.8ml，76.64mmol)以及催化量的二甲氨基吡啶。使温度升至25℃，并在该温度下保持搅拌过夜。在0℃下将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中。有机相用二氯甲烷萃取，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，粗反应产物通过一短的氧化铝(140g)柱过滤，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱(0∶100至30∶70，增量为5％)。于是分离得到甲硅烷基化的单烷基化合物。
黄色油
[α]D：+24(c＝1.7，CHCl3)
步骤D：(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)乙醇
将27.45mmol(1’S，2”S)-1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶稀释在无水THF(90ml)中，并在磁力搅拌下置于0℃下。缓慢加入氢化铝锂(1.5当量，2.56g，41.17mmol)。使温度升至25℃，混合物搅拌过夜。反应完全时，加入乙酸乙酯，然后加入几滴水，以破坏过量的氢化物。所得溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗，然后用甲醇清洗。滤液经硫酸镁干燥，并减压蒸发。粗反应产物通过一短的氧化铝(110g)柱过滤进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱(0∶100至20∶80，增量为5％)。于是分离得到还原的甲硅烷基化单烷基化合物。
淡黄色油
HR(CI)(甲烷)：C23H40NO2Si
计算值：390.2828
实测值：390.2803
[α]D：-11(c＝0.65，CHCl3)
步骤E：(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)乙醛
将草酰氯(4当量，8.40ml，97.56mmol)在无水二氯甲烷(180ml)中的溶液冷却至-78℃。在搅拌、氩气下加入用无水二氯甲烷(180ml)稀释的二甲基亚砜(6当量，10.40ml，146.34mmol)。10分钟后，滴加稀释在无水二氯甲烷(30ml)中的24.39mmol(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)乙醇。在-78℃下保持磁力搅拌15分钟。然后加入三乙胺(8当量，27.5ml，195.12mmol)，然后使反应混合物温度恢复至室温。加入水后，有机相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。鉴于它的不稳定性，所得的醛直接进行反应。步骤F：(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
在氩气下，将苯基溴化镁(1.5当量，61ml，36.59mmol)倾入三颈烧瓶，并在0℃下进行磁力搅拌。借助滴液漏斗滴加稀释在无水乙醚(80ml)中的Swern反应粗产物(9.44g，24.39mmol)。加入完成时，使温度升至25℃，并在该温度下保持搅拌过夜。然后在0℃下将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中。有机相用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取，最后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，分别以60∶40的比例得到醇混合物(在NMR中通过质子的积分测定)。用氧化铝(360g)色谱法分离这两种非对映异构体，用400ml乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱(0∶100至5∶95，增量为1％，然后为5∶95至20∶80，增量为5％)。分离得到主要的非对映异构体。
棕色糊
HR(CI)(甲烷)：C29H44NO2Si
计算值：466.3141
实测值：466.3152
[α]D：-18(c＝0.22，CHCl3)
步骤G：(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-苯乙醇
将9.81mmol(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇稀释在三者比例为3∶1∶1的盐酸/水/四氢呋喃混合物中。所得混合物在室温下磁力搅拌过夜。然后在碳酸钾的存在下，先用乙醚、再用二氯甲烷萃取反应介质。有机相经硫酸镁干燥，并减压蒸发。粗反应产物然后通过一短的氧化铝(95g)柱过滤，先用乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至100∶0，增量为10％)、再用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量为1％)洗脱。于是分离得到二醇。
黄色油
HR(CI)(甲烷)：C21H26NO2
计算值：324.1964
实测值：324.1965
[α]D：-49(c＝1.1，CHCl3)
实施例2：(1R，1’S，2”S)-2-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-苯乙醇
使用与实施例1相同的过程，在步骤F中选择次要的非对映异构体。
黄色油
HR(CI)(甲烷)：C21H26NO2
计算值：324.1963
实测值：324.1941
[α]D：+52(c＝2.4，CHCl3)
使用与实施例1相同的过程，在步骤F中选择适当的镁化合物，得到实施例3至6。
实施例3：(1R，1’S，2”S)-1-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-2-丙醇
实施例4：(1R，1’S，2”S)-1-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-4-甲基-2-戊醇
实施例5：(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-(4-甲基苯基)乙醇
实施例6：(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇
实施例7：(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
步骤A：(1S，2”S)-2-[1-甲基-1-(2-羟基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶鎓基(pyridiniumyl)]-1-苯乙醇四氟硼酸盐
将15.3mmol实施例1化合物溶于蒸馏乙腈(160ml)。在磁力搅拌下加入二苯基甲基四氟硼酸锍(1.1当量，6.67g，21.09mmol)，并使混合物回流48小时。减压蒸发溶剂后，粗反应产物进行氧化铝(195g)色谱分离，用200ml乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至50∶50，增量为10％)洗脱，以除去二苯硫和未反应的产物，然后用100m1甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量为0.5％，然后为5∶95至50∶50，增量为5％)洗脱。于是分离得到甲基化产物。
步骤B：(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
将3.56mmol步骤A中得到的盐溶于蒸馏叔丁醇(40ml)。加入预先升华(145℃，P＝0.6mmHg)的叔丁醇钾(1.5当量，600mg，5.34mmol)。使混合物回流2小时。将冷却的反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取，并经硫酸镁干燥。以这种方式重复操作3次。减压蒸发溶剂后，粗产物在氧化铝(70g)上进行色谱分离，先用乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至50∶50，增量为10％)、再用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至6∶94，增量为0.5％)洗脱。
橙黄色油
HR(EI)：C14H19NO
计算值：217.1467
实测值：217.1464
实施例8：(1R，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
从实施例2化合物开始制备，程序如实施例7。
橙黄色油
HR(EI)：C14H19NO
计算值：217.1467
实测值：217.1466
实施例9：(2”S)-2-苯甲酰甲基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
从实施例7或8化合物开始制备，程序如实施例1的步骤E。
实施例10：(1R，2”S)-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-2-丙醇
从实施例3化合物开始制备，程序如实施例7。
实施例11：(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)乙醇
从实施例5化合物开始制备，程序如实施例7。
实施例12：(2”S)-2-(4-甲基苯甲酰甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
从实施例11化合物开始制备，程序如实施例1的步骤E。
实施例13：(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
步骤A：(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇N-氧化物
将1mmol实施例7化合物稀释在无水二氯甲烷(10ml)中，并置于0℃、磁力搅拌下。加入间氯过苯甲酸(1.5当量，371mg，1.5mmol)。15分钟后，混合物通过一短的氧化铝(60倍于理论重量)柱快速过滤，用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量为1％)洗脱。减压蒸发溶剂后，分离得到N-氧化物，立即用在下一步反应中。
步骤B：(1S，2”S)-2-(1-甲基-2，3-二氢-2-吡啶鎓基)-1-苯乙烷三氟乙酸盐
将1mmol步骤A中得到的N-氧化物溶于无水二氯甲烷(10ml)，并将该介质置于0℃下。缓慢加入三氟乙酸酐(2.5当量，0.35ml，2.5mmol)。在0℃下反应20至30分钟。减压蒸发溶剂和过量试剂，生成二氢吡啶鎓盐。鉴于它的不稳定性，该化合物直接被烷基化。
步骤C：(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
将步骤B中得到的二氢吡啶鎓盐用无水二氯甲烷(10ml)稀释，在磁力搅拌下，滴加至置于0℃、氩气下的Reformatsky试剂(5当量，5ml，5mmol)的1M溶液中。加入完成时，使温度升至25℃，并在该温度下保持搅拌过夜。在0℃下，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中。有机相用二氯甲烷萃取，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，粗反应产物通过一非常短的氧化铝柱过滤，用乙酸乙酯/庚烷混合物(50∶50)洗脱。然后以60∶40的比例(在NMR中通过质子的积分测定)得到非对映异构体的不可分离的混合物(182mg，0.60mmol)。
黄色油
MS(CI)(异丁烷)：m/z
360([M+57]+，7)，304([M+H]+，100)，
216([M-CH2COOCH2CH3]+，8)
实施例14：(1R，2”S)-1-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-2-丙醇
从实施例10化合物开始制备，程序如实施例13。
实施例15：(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
步骤A：(1S，2”S)-2-[6-(2-羟基-2-苯乙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
将用无水甲苯(1.8ml)稀释的盐酸N，O-二甲基羟基胺(3当量，88mg，0.90mmol)置于0-5℃、氩气下，并搅拌。滴加三甲基铝在甲苯中的2M商业溶液(1.15当量，0.52ml，1.04mmol)。加入完成时，除去冰冷的水浴，混合物搅拌2小时。在氢气下，向用无水甲苯(3ml)稀释的实施例13化合物(91mg，0.30mmol)中滴加如此制得的Weinreb试剂。仍然在氩气下，使混合物升至80℃并保持2小时45分钟。在0℃下将粗反应产物小心倾入盐酸溶液(0.12N)中。混合物搅拌一至两分钟，然后立即在0℃下回倾入碳酸氢钠溶液中，直至反应介质为中性。有机相然后用乙醚萃取，再用二氯甲烷萃取五次，最后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，所得羟基酰胺(90mg，0.28mmol)直接用在下一步的反应中。
MS(CI)(异丁烷)：m/z
319([M+H]+，100)，216([M-CH2CON(Me)OMe]+，10)
步骤B：(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇
在氩气、磁力搅拌下，将0.28mmol步骤A中得到的羟基酰胺置于冷却至-78℃的无水四氢呋喃(3ml)中。滴加苯基锂在环己烷/乙醚混合物中的1.6M商业溶液(5当量，0.88ml，1.41mmol)。加入完成时，使温度升至25℃，然后在该温度下保持搅拌过夜。在0℃下将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中。有机相先用乙醚萃取一次，然后用二氯甲烷萃取，最后经硫酸镁干燥。用甲醇氯化氢处理，将粗脱氢山梗菜碱产物直接转化为它的盐酸盐。混合物蒸发，溶于最少量甲醇，并用庚烷洗涤三次。然后将该盐通过二氧化硅快速过滤，用甲醇/二氯甲烷(0、0.5、1和2％)洗脱。于是分离得到盐酸脱氢山梗菜碱，无需任何进一步的纯化方法。在一种碱性介质中处理该盐酸盐，以85∶15的比例生成不可分离的非对映异构体混合物(在NMR中通过质子的积分测定)。
MS(EI)：m/z
335(M+·，10)，230([M+·-·COPh]，21)，
216([M+·-·CH2COPh]，100)，105(PhCO+，57)，
94(PhOH+·，99)
实施例16：(2”S)-2，6-双(苯甲酰甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
从实施例15化合物开始制备，程序如实施例1的步骤E。
实施例17：(1R，2”S)-1-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-丙醇
从实施例14化合物开始制备，步骤如实施例15。
实施例18：(2”S)-2-乙酰基甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢吡啶
从实施例17化合物开始制备，程序如实施例1的步骤E。
实施例19：(1S，2”S，6”R)-2-[1-甲基-6-(1，1-亚乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-苯乙醇
将苯(5ml)、大大过量的乙二醇(1ml)和对甲苯磺酸(1.2当量，27mg，0.143mmol)置于一小的圆底烧瓶中。混合物在迪安-斯塔克设备中回流大约10分钟，以除去所有痕量的水。然后加入稀释在几毫升苯中的碱形式的实施例15化合物(40mg，0.119mmol)。在迪安-斯塔克设备中回流4小时后，将冷却的反应介质倾入碳酸氢钠溶液中。有机相先用乙醚萃取一次，然后用二氯甲烷萃取，最后经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，将缩醛通过氧化铝快速过滤，用二氯甲烷洗脱，并分离。
黄色油
MS(EI)：m/z
379(M+·，10)，258([M+·-·CH2CH(OH)Ph]，61)，
216([M+·-CH2C(OCH2)2Ph]，100)，
149(PhC(OCH2)2 +，99)，
实施例20：(2”S，6”R)-2-苯甲酰甲基-1-甲基-6-(1，1-亚乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶
从实施例19化合物开始制备，程序如实施例1的步骤E。药理学研究
实施例A：本发明化合物与烟碱性受体结合能力的研究
第一个目标是研究本发明化合物与烟碱性受体的结合能力，使用的是Marks等人的方法(《药理学与实验治疗学杂志》1986，30，427-436)。使用[125I]-α-银环蛇毒素作为放射配体，化合物显示出有利的α7受体亲和性。该活性在注入了对α7受体具有特异性的mRNA的非洲爪蟾属卵母细胞工艺中也得到了证实。
实施例B：大鼠的被动回避试验
利用因胆碱能阻滞而处于实验性记忆缺失的大鼠的被动回避试验，进行了记忆促进性质的研究。
使用一个具有两个小室的箱子进行该试验，一个是没有照明的黑色小室，另一个是用25W灯泡充分照明的白色小室。两个小室被一扇下拉门分隔开，黑色小室的底部能够释放电击(0.5mA，3秒钟)。在学习阶段，将动物置于白色小室中，60秒钟后打开分隔门。动物进入黑暗的小室后，把门关上，使动物接受一次电击。在24小时后的再记忆(rememorization)阶段，将动物再次置于白色小室中。在这些条件下，正常大鼠不再回到黑暗区域，因为它记住了令它感到厌恶的电击。进入潜伏期测量的最大时间固定在300秒。在由于胆碱能阻滞所导致的记忆缺失期间，动物再次进入受惩罚的小室。
在用山梗菜碱或本发明化合物治疗的过程中，大鼠被保护起来，不发生实验性记忆缺失，因此没有回到受惩罚的小室，也就证明了最近事实记忆功能的完整性。
实施例C：药物组合物
1000片制剂配方，每片含有10mg剂量的实施例15化合物：
(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇……………………………………………10g
小麦淀粉……………………………………………15g
玉米淀粉……………………………………………15g
乳糖…………………………………………………65g
硬脂酸镁……………………………………………2g
二氧化硅……………………………………………1g
羟丙基纤维素………………………………………2g

Claims (7)

1.一种式(I)化合物，或其异构体以及其与一种药学上可接受的酸或碱所生成的加成盐：
其中：
-X代表氢原子，
-Y代表羟基，
或者X与Y共同构成氧代基团，
-R代表直链或支链C1-C6烷基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，
-R1代表氢原子或式(II)基团：
其中：
X’代表氢原子，
Y’代表羟基，
或者X’与Y’同时代表直链或支链C1-C6烷氧基，
或者X’与Y’共同构成桥氧代基团或直链或支链C1-C4亚烷二氧基，
R3代表直链或支链C1-C6烷氧基或苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，
-R2代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，该烷基任选被一个或多个相同或不同的任选取代的芳基、直链或支链C1-C6烷氧基或羟基取代，
应理解的是，当R与R2同时代表甲基，X代表氢原子，Y代表羟基，R1代表式(II)基团、其中X’代表氢原子和Y’代表羟基时，R3不能代表苯基，
任选取代的芳基应理解为指的是苯基或萘基，每种这些基团均任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代。
2.一种如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中X代表氢原子，Y代表羟基。
3.一种如权利要求2所要求的式(I)化合物，其中R1代表式(II)基团
Figure C9718031200031
4.如权利要求1所要求的式(I)化合物，该化合物是(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基)-1-苯乙醇。
5.如权利要求1所要求的式(I)化合物，该化合物是(1S，2”S，6”R)-2-[1-甲基-6-(1，1-亚乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2-吡啶基]-1-苯乙醇。
6.一种如权利要求1所要求的式(I)化合物的制备方法，其中使用式(III)化合物作为原料：
Figure C9718031200032
其中R4代表直链或支链C1-C6烷基或如权利要求1定义的任选取代的芳基，
在氢氧化钠的存在下，使式(III)化合物与硼氢化钠反应，得到式(IV)化合物：
Figure C9718031200041
其中R4是如上定义的，用BrZnCH2COOEt处理式(IV)化合物，生成式(V)化合物：
其中R4具有如上相同定义，
依次用二甲基1，1，2-三甲基丙基氯硅烷和氢化铝锂处理式(V)化合物，生成式(VI)化合物：其中R4是如上定义的，Thex代表1，1，2-三甲基丙基，使式(VI)化合物进行氧化反应，生成式(VII)化合物：
Figure C9718031200044
其中R4和Thex是如上定义的，
用一种镁化合物RMgBr处理式(VII)化合物，其中R是如式(I)所定义的，生成式(VIII)化合物：其中R4和Thex如上定义，R如权利要求1所定义，适当的话用一种氧化剂处理式(VIII)化合物，生成式(IX)化合物：
Figure C9718031200051
其中R、R4和Thex具有如上相同定义，化合物(VIII)和(IX)构成式(X)化合物：
Figure C9718031200052
其中R、R4和Thex具有如上相同定义，X和Y如权利要求1所定义，
在一种酸介质中水解式(X)化合物，生成式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、X、Y和R4是如上定义，
式(I/a)化合物：
-若X代表氢原子，Y代表羟基，则在钯/炭的存在下用氢处理，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200054
其中R是如上定义的，-或者用式(XI)的二苯基烷基四氟硼酸锍处理：其中R5代表直链或支链C1-C6烷基，得到式(XII)化合物：
Figure C9718031200061
其中R、R4、R5、X和Y是如上定义的，
该式(XII)化合物用叔丁醇钾的叔丁醇溶液处理，生成式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、X、Y和R5是如上定义的，
在X代表氢原子、Y代表羟基的情况下，将式(I/c)化合物用同氯过苯甲酸处理，得到式(XIII)化合物：
Figure C9718031200063
其中R和R5具有如上相同定义，用三氟乙酸酐处理式(XIII)化合物，生成式(XIV)化合物：
Figure C9718031200064
其中R和R5是如上定义的，
用BrZnCH2COOR6处理式(IV)化合物，其中R6代表直链或支链C1-C6烷基，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200065
其中R、R5和R6具有如上相同定义，式(I/d化合物)依次用Weinreb试剂和一种锂化合物R7-Li处理，其中R7代表苯基，该苯基任选被一个或多个卤原子或一个或多个直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6多卤代烷基或羟基取代，生成式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、R5和R7是如上定义的，
将式(I/e)化合物：
-用一种氧化剂处理，生成式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200073
其中R、R5和R7具有如上相同定义，
-或者用一种还原剂处理，生成式(I/g)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
Figure C9718031200074
其中R、R5和R7是如上定义的，
-或者在一种酸介质中通过一种醇的作用，以缩醛的方式保护起来，得到式(I/h)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：
其中R、R5和R7是如上定义的，X”与Y”同时代表直链或支链C1-C6烷氧基或者共同构成直链或支链C1-C4亚烷二氧基，
化合物(I/a)至(I/h)构成了本发明化合物的集合，适当的话按照一种标准纯化工艺进行纯化，并且如果需要的话，分离为不同的旋光异构体，或者与一种药学上可接受的酸或碱成盐。
7.一种药物组合物，该组合物含有至少一种如权利要求1至5中任一项所要求的式(I)化合物或一种它们与药学上可接受的酸的加成盐，并与一种或多种药学上可接受的惰性、无毒的赋型剂或载体结合。
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