CN1099032A - 苯并噁嗪衍生物,其制备方法及其药用 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物及其药用,式中Y为氢,氟或氯或甲基或甲氧基,R1为氟,甲基,甲氧基,三氟甲基或苯基取代的苯基或2-噻吩基,R2为甲基,R3为(C1-C4)烷基或环上任选由2—3个甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或为2-(2-吡啶基)乙基或R2和R3与氮形成4-苯(甲)基(1-哌啶基)或任选带有6-甲氧基或5,8-二甲氧基或6,7-二甲氧基的1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或任选有7,8-二甲氧基的2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基及X为羰基或磺酰基。
Description
本发明涉及苯并噁嗪衍生物,其制备方法及其药用。
本发明化合物结构如式(Ⅰ)
其中Y为氢,氟或氯或甲基或甲氧基,
R1为由氟或由选自甲基,甲氧基,三氟甲基和苯基取代的苯基或为2-噻吩基,
R2为甲基,
R3为(C1~C4)烷基或为环上任选由2-3个甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或为2-(2-吡啶基)乙基或
R2和R3与氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基及
X为羰基或为磺酰基。
优选为式(Ⅰ)中R1为3-位由三氟甲基取代的苯基,R2和R3与氮一起形成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基及X为羰基的化合物。
由于式(Ⅰ)所示分子含不对称碳原子,所以本发明化合物可呈现为纯对映体或对映体混合物。最后,本发明化合物可呈现为游离碱或与药用酸的加成盐。这些存在形式亦为本发明的一部分。
本发明可按如下所示反应式1制成X为羰基的化合物。
反应式1
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在溶剂如醚中于碱如吡啶存在下与式(Ⅲ)三氟乙酸酐反应。得到的式(Ⅳ)酰胺在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式(Ⅵ)3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得式(Ⅶ)3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物,该化合物在溶剂如二氯甲烷中与式(Ⅷ)中R1如上述的酰氯反应而得式(Ⅸ)醇,此化合物与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ)化合物。最后,将所得化合物与式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺反应而得式(Ⅰ)中X为羰基的式(Ⅰa)化合物。
X为磺酰基的式(Ⅰ)化合物可按以下反应式2制成。
反应式2
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在碱如吡啶存在下与式(Ⅲ′)氯化物反应。所得式(Ⅳ′)化合物在溶剂如乙醇中于碱如甲醇钠存在下和约80℃温度下与式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反应。式(Ⅵ′)化合物中的酯官能团然后用还原剂如氢化锂铝还原而得到式(Ⅶ′)化合物,该化合物在溶剂如氯仿中与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ′)化合物,最后将该化合物与式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺缩合。
初始化合物可从市场上得到或如文献所述或可按其中所述或本专业人员已知的方法合成。更具体地讲,2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc(1949)71,1265中作了说明。
若想得到旋光纯的式(Ⅰ)化合物,可采用例如经酶法分离得到的旋光纯的式(Ⅸ)或(Ⅶ′)醇。
该酶法的基本原理在于经例如硅胶柱层析法将旋光纯的醇与相反构型的相应乙酸酯分开。
根据第一方案,式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇用例如乙酸酐进行化学酰化,外消旋乙酸酯的两种对映体之一在酶存在下立体定向水解,然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯,必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。
根据第二方案,式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇在可催化对映体之一的酯化反应的酶存在下用例如乙酸乙烯酯进行立体定向酰化。如前所述,得到旋光纯的醇和相反构型的旋光纯的乙酸酯,必要时后者本身又可经化学或酶法水解而得醇的第二对映体。
在这两种方案中,根据所用酶可得到醇(Ⅸ)或(Ⅶ′)的左旋或右旋对映体和其相反构型的乙酸酯。所用酶例如为用Mucor miehei,Penicillium cyclopium或麦芽得到的酶。
中间化合物是新的,同样也是本发明的一部分。这些化合物结构如式(Ⅻ)
其中Y如上述,R为氢及R1为2-羟乙基或R为-COR1基,R1为由氟或由甲基,甲氧基,三氟甲基或苯基取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或R为-SO2R1基,R1为由氟或由甲基,甲氧基,三氟甲基或苯基取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。
以下实施例说明按本发明制备一些化合物的方法,其中元素微量分析及IR和NMR谱证实了所得产物的结构。
实施例后括号内的数字为后续表中的化合物号。
实施例1(化合物No.28)
(±)-3-[2-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,富马酸盐
1.1. N-(2-羟苯基)三氟乙酰胺
在41反应器中用磁性搅拌器将104g(0.95mol)2-氨基苯酚悬浮在1.51乙醚中并加入77ml吡啶。反应介质用冰和乙醇的混合物冷却。然后在1小时内滴加200g(0.95mol)三氟乙酸酐。混合物回到室温后继续搅拌1小时。将冰-水加入反应介质,倒出水相,有机相依次用1l 1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到170g产物,可直接用于下一步骤。
1.2.(±)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯
164g(0.8mol)1.1.中所得化合物在21乙醇中的溶液用磁性搅拌器加入41反应器中。然后依次加入151ml 5.3N甲醇钠溶液和154.43g(0.8mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯。混合物80℃加热1小时后蒸发至干,剩余物用500ml水和200ml 1N氢氧化钠溶液提取后用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后用硫酸镁干燥并蒸发至干。回收的153g产物经硅胶柱层析提纯,其中用二氯甲烷洗脱。
得到55g产物。
1.3.(±)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
在21反应器中放入300ml四氢呋喃(THF)并用冰和盐的混合物冷却。氩气流下加入15g氢化锂铝后滴加55g(0.25mol)1.2.所得化合物在300ml THF中的溶液。混合物搅拌2小时后反应器用干冰和丙酮的混合物冷却,之后滴加50ml水和20ml 1N氢氧化钠溶液。混合物再搅拌2小时后放置过夜。沉淀用硅藻土过滤后依次用THF和乙酸乙酯冲洗,然后浓缩至干。分离出40g粗产物,经硅胶柱层析提纯,其中用50:50己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。
1.4.(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
25ml二氯甲烷,8.96g(0.08mol)1.3.所得化合物和7.6g(0.055mol)碳酸钾放入100ml圆底烧瓶中并滴加入8.3ml(0.055mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml二氯甲烷中的溶液。混合物室温下用磁性搅拌器搅拌2小时后回收有机相并依次用1N氢氧化钠溶液,水和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩至干。所得油经硅胶柱层析提纯,其中用50:50己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离出11g黄色油,放置过夜后得以结晶。2g该油经硅胶柱层析提纯,其中用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱。
得到1.3g产物。
1.5.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-1,4-苯并噁嗪
2.9ml亚硫酰(二)氯加入3.51g(0.01mol)1.4.所得的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液,混合物室温下搅拌3小时。再加入2.9ml亚硫酰(二)氯后混合物室温下搅拌2小时。浓缩至干后剩余物用甲苯提取,混合物再浓缩至干。
得到3.2g产物。
1.6.3,4-二甲氧基苯基乙酰氯
103.7ml(1.42mol)亚硫酰(二)氯加入95g(0.48mol)3,4-二甲氧基苯基乙酸在200ml二氯甲烷中的溶液。混合物室温下搅拌18小时后使溶剂蒸发,最后分离出1.4g淡褐色油状粗产物。
1.7.N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯基乙酰胺
104g(0.48mol)1.6.所得化合物在250ml二氯甲烷中的溶液加入冷至10℃并且含67.5ml三乙胺的52.7ml(0.48ml)2,2-二甲氧基乙烷胺在500ml二氯甲烷中的溶液。加料结束时,让混合物回到室温并搅拌1小时。加入500ml冰-水,倒出有机相。回收后用饱和硫酸镁溶液洗涤,再浓缩至干。
得到128g粘性油状产物。
1.8.7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并吖庚因-2-酮
128g(0.45mol)1.7.所得化合物在640ml浓盐酸和640ml乙酸的混合物中的溶液室温下搅拌8小时。混合物室温下再搅拌3天后加入2kg冰,介质中所得产物沉淀过滤分离后用水/甲醇混合物冲洗,再用烘箱干燥。
得到42g产物。
熔点:240-244℃。
1.9.7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并吖庚因-2-酮
1.8.所得化合物在1g 10%钯/炭存在下于0.42MPa和50℃氢化3小时。产物浓缩至干,硅藻土过滤后用乙酸冲洗。剩余物用二氯甲烷提取并依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤,经硫酸镁干燥后浓缩至干。
得到13.2g产物。
熔点:186-190℃。
1.10 7.8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并吖庚因,盐酸盐
氩气下室温将20ml 1M乙硼烷的THF溶液滴加入2.2g(0.01mol)1.9.所得化合物在25ml无水THF中的溶液。混合物加热回流2小时后用冰和醇的混合物冷却,再滴加入30ml 6N盐酸。混合物80℃加热1小时后用4N氢氧化钠溶液调为碱性,再用乙酸乙酯萃取。有机相回收后用饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥后浓缩至干。剩余物用100ml含0.1N盐酸的2-丙醇提取,然后过滤分出形成的沉淀,再干燥而得1g产物。
熔点:236℃。
1.11(±)-3-[2-(7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,富马酸盐
3g(0.015mol)1.5.所得化合物与3.56g(0.0096mol)1.10.所得化合物,2.66g碳酸钾,100mg碘化钾和50ml二甲基甲酰胺(DMF)混合。混合物80℃加热4小时后送入冰和水的混合物,然后用乙醚萃取,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸镁干燥后浓缩至干。剩余油状物经硅胶柱层析提纯,其中用99∶1二氯甲烷/甲醇混合物洗脱,之后用98∶2二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。得到1.8g碱,再加1当量富马酸而制成富马酸盐,分离后用2-丙醇重结晶。
熔点:182-184℃。
实施例2(化合物No.16)
(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
2.1.N-(2-羟苯基)-4-甲基苯磺酰胺
35g(0.18mol)甲苯磺酰氯和60ml吡啶加入20g(0.18mol)2-氨基苯酚中。混合物室温下搅拌过夜。加入水后混合物用乙醚萃取2次。有机相依次用水和1N盐酸洗涤后2次用水洗涤。组合有机相用硫酸镁干燥后浓缩至干。
得到44g产物。
2.2.(±)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯
5.1g(0.03mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯,3.8ml5.3N甲醇钠溶液和25ml乙醇加入5.3g(0.02mol)2.1.所得化合物中。混合物回流温度下加热过夜,再蒸发至干后剩余物依次用乙酸乙酯,水和1N氢氧化钠溶液提取。有机相回收后萃取,该萃取液先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤,再用硫酸镁干燥后蒸发至干。
得到8g产物,可直接用于下一步骤。
2.3.(±)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
氩气下将0.23g(0.006mol)氢化锂铝溶于20ml THF中,然后滴加入1.5g(0.004mol)2.2.所得化合物在5ml THF中的溶液。反应结束时,依次加入0.7g水,0.3g1N氢氧化钠溶液及0.7g水。混合物用硅藻土过滤后用THF洗涤,然后使液体蒸发。剩余物用乙酸乙酯提取,有机相用水洗涤,干燥后蒸发至干。
得到1.4g产物。
2.4.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
2g(0.006mol)2.3.所得醇溶于15ml氯仿中,然后滴加入2.2g(0.018mol)亚硫酰(二)氯和1滴DMF。混合物加热回流5小时后蒸发至干,剩余物用最少体积的甲苯提取,溶液再蒸发至干。得到2.1g产物。
2.5.(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
0.65g(0.0034mol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和6ml 3-甲基丁醇加入1.2g(0.0034mol)2.4.所得化合物中。混合物80℃加热过夜后蒸发至干,剩余物用稀氨水提取并用乙醚萃取2次。醚相用水洗涤,硫酸镁干燥后蒸发至干。所得产物经硅胶柱层析提纯,其中用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。
得到0.8g产物。
加1当量草酸制成草酸盐,再用乙酸乙酯/乙醇混合物重结晶。
得到0.6g草酸盐。
熔点:190-192℃。
实施例3(化合物No.18)
(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氯-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
3.1.(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
氩气氛下室温将1.24g(0.005mol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐,4g碳酸钾和0.9g碘化钾搅拌加入2.0g(0.005mol)1.5.所得化合物在10ml DMF中的溶液。混合物80℃加热4小时后冷却,然后再加入40ml水和100ml乙醚。相分离后水相2次用100乙醚萃取。有机相组合后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸镁干燥后过滤并蒸发至干。得到的3g褐色油状产物经硅胶柱层析提纯,其中用1∶9甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。得到1.89g黄色油状碱,再加入1当量草酸而制成草酸盐,分离后用异丙醇/异丙醚的混合物重结晶成为白色晶体。
熔点:126-128℃
实施例4(化合物No.18a)
(+)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
4.1.(+)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇悬浮在1.091已烷中,再加入7.6ml(0.082mol)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶。混合物室温保持15小时后真空过滤。得到10.7g黄色油,其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物,然后经硅胶柱层析分离,其中用1∶1乙酸乙酯/环已烷混合物洗脱。得到3.62g化学纯的右旋醇。
旋光度:[α]20 D=+62°(c=0.99;二氯甲烷)
对映体过量:ee=99.7%(手性HPLC)。
4.2.(+)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
氩气氛下室温将3ml(0.041mol)亚硫酰(二)氯搅拌加入4g(0.011mol)4.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室温下继续搅拌18小时。混合物蒸发至干后所得产物可直接用于下一步骤。
得到4.46g产物。
4.3.(+)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
氩气氛下室温将2.31g(0.012mol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和3.31g(0.024mol)碳酸钾搅拌加入4.46g(0.012mol)4.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液。混合物80℃加热4小时后冷却,再依次加入40ml水和100ml乙醚,相分离后水相2次用100ml乙醚萃取。有机相组合后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤,再用硫酸镁干燥和过滤后蒸发至干。得到7g产物,经硅胶柱层析提纯,其中用1:9甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。得到1.17g油状碱,再加入1当量草酸而制成草酸盐,分离后用乙酸乙酯,异丙醚和丙酮混合物重结晶成为白色晶体。
熔点:128-129℃
旋光度:[α]20 D=+69°(c=0.976;甲醇)。
实施例5(化合物No.18b)
(-)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
5.1.(-)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇悬浮在1.091己烷中,然后加入7.6ml(0.082)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶。混合物室温保持15小时后真空过滤,得到10.7g黄色油,其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物,之后经硅胶柱层析分离,其中用1:1乙酸乙酯/环已烷混合物洗脱。
得到6.14g油状左旋乙酸酯(ee=70%),然后用200ml已烷研制。得到对应于外消旋乙酸酯的沉淀,之后过滤,滤液蒸发至干。
得到3.94g化学纯的左旋乙酸酯。
旋光度:[α]20 D=-43°(c=1.2;二氯甲烷)
对映体过量:ee=99.5%(手性HPLC)。
3.94g左旋乙酸酯溶于40ml甲苯中,然后加入200ml pH7.2的0.01M磷酸盐缓冲液(KH2PO4/Na2PO4)和1.2g用Mucor miehei得到的脂酶。混合物室温下搅拌过夜,其中加0.5M氢氧化钠水溶液并用pH调节器将pH保持恒定。加入100ml乙醚,有机相分出后水相2次用100ml乙醚萃取。有机相组合后用饱和氯化钠溶液洗涤,再用硫酸镁干燥,过滤后蒸发至干。得到2.8g化学纯的左旋醇。
旋光度:[α]20 D=-59.8°(c=1.32;二氯甲烷)
对映体过量:ee=96.5%(手性 HPLC)。
5.2.(-)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
氩气氛下室温将3ml(0.041mol)亚硫酰(二)氯搅拌加入2.8g(0.080mol)5.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌18小时后混合物蒸发至干,所得产物可直接用于下一步骤。
得到3.04g产物。
5.3.(-)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
氩气氛下室温将3.17g(0.016mol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和2.26g(0.016mol)碳酸钾搅拌加入3.04g(0.008mol)5.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液。混合物80℃加热4小时后冷却,之后依次加入40ml水和100ml乙醚,相分离后水相2次用100ml乙醚萃取。有机相组合后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥后过滤并蒸发至干。得到5g产物,再用硅胶柱层析提纯,其中用1:9甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。
得到1.30g油状碱,再加1当量草酸而制成草酸盐,分离后用2-丙醇,异丙醚和丙酮的混合物重结晶成为白色晶体。
熔点:129-130℃
旋光度:[α]20 D=-71°(c=1.03;甲醇)
实施例6(化合物No.38)
(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
6.1.N-(2-羟基-5-甲苯基)三氟乙酰胺
用磁性搅拌器在11反应器中用350ml乙醚和25g(0.2mol)2-氨基-4-甲基苯酚制成悬浮液,然后加入20.5ml吡啶,反应介质用冰和乙醇的混合物冷却,之后在1小时内滴加入28ml(0.2mol)三氟乙酸酐。混合物回到室温后进行2小时搅拌。
加入冰-水,有机相分离后依次用1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥后让溶剂蒸发。得到37.07g产物、可直接用于下一步骤。
6.2.(±)-6-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯
在带有磁性搅拌器并冷至0℃的31反应器中先加入760ml乙醇后分小批量缓慢加入5.79g(0.252mol)钠,然后滴加37.45g(0.17mol)N-(2-羟基-5-甲苯基)三氟乙酰胺和43.7g(0.17mol)75%纯4-溴丁-2-烯酸乙酯,混合物110℃加热2小时。
溶剂蒸发后剩余物用100ml水和40ml 1N氢氧化钠溶液提取,再用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后用硫酸镁干燥,溶剂蒸发后得到28.58g产物,经硅胶柱层析提纯,其中用50:50环已烷/异丙醚混合物洗脱。
得到23.48g产物。
6.3.(±)-6-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
将150ml THF放入11反应器中,用冰和盐的混合物冷却,然后在氩气氛下加入6g(0.158mol)氢化锂铝,之后再滴加23.48g(0.099mol)(±)-6-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液,搅拌持续1.5小时。
反应器用干冰和丙酮的混合物冷却,然后滴加40ml水和20ml 1N氢氧化钠溶液,混合物再搅拌0.5小时。
沉淀用硅藻土过滤后先用THF后用乙酸乙酯冲洗,使溶剂蒸发而分离得到20.29g粗产物,再经硅胶柱层析提纯,其中用50:50环已烷/乙酸乙酯混合物洗脱。
得到22.94g产物。
6.4.(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
将200ml二氯甲烷,22.87g(0.118mol)6-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇和17.53g(0.125mol)碳酸钾放入11圆底烧瓶中,并滴加26.19g(0.125mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液,室温下持续搅拌3小时。
加入120ml 1N氢氧化钠溶液,有机相分离后依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥而得到46.25g油,再用硅胶柱层析提纯,其中用6:4环已烷/乙酸乙酯混合物洗脱。
得到19.66g产物。
6.5.(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
将19.6ml(0.27mol)亚硫酰(二)氯加入19.66g(0.054mol)(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇在230ml二氯甲烷中的溶液,混合物室温下搅拌4小时。
溶剂和过量亚硫酰(二)氯蒸发后剩余物用甲苯提取,再将甲苯蒸发后剩余物经硅胶柱层析提纯,其中用2:1环已烷/异丙醚混合物洗脱。
得到13.83g产物。
6.6.(±)-3-[2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
氩气氛下室温将1.19g(0.005mol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐,1.78g(0.013mol)碳酸钾和0.82g(0.005mol)碘化钾经磁性搅拌加入2g(0.005mol)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪在20mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,混合物于150℃加热1小时。
冷却后加入55ml水和50ml乙醚,相分离后水相2次用50ml乙醚萃取,有机相组合后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥并过滤后让溶剂蒸发。得到3.75油状产物,再经硅胶柱层析提纯,其中用95:5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。
得到0.450g黄色油状纯的碱,再加1当量草酸制成草酸盐,分离后用2-丙醇重结晶成为白色晶体。
得到0.180草酸盐(酸:碱比=0.8:1)。
熔点:164-166℃。
实施例7(化合物No.35)
(±)-6-氯-3-[2-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
7.1.N-(5-氯-2-羟乙基)三氟乙酰胺
25g(0.174mol)2-氨基-4-氯苯酚在11反应器内的320ml乙醚中用磁性搅拌器制成悬浮液,再加入18ml吡啶,介质用冰和乙醇的混合物冷却后1小时内滴加入24.6ml(0.174mol)三氟乙酸酐,让混合物回到室温后继续搅拌1小时。
加入冰-水后进行相分离,有机相依次用320ml 1N盐酸,水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥后使溶剂蒸发。得到40.3g产物,可直接用于下一步步骤。
7.2.(±)-6-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯
用磁性搅拌器将420ml乙醇引入冷至0℃的31反应器,然后分小批量缓慢加入3.8g(0.166mol)钠,之后依次滴加40g(0.166mol)N-(5-氯-2-羟苯基)三氟乙酰胺和40g(0.155mol)75%纯4-溴丁-2-烯酸乙酯,混合物85℃加热2小时。溶剂蒸发后剩余物用100ml水和40ml 1N氢氧化钠溶液提取并用乙醚萃取。有机相分出后用饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥后再蒸发。得到28.58g产物,再经硅胶柱层析提纯,其中用50:50环已烷/异丙醚混合物洗脱。
得到23.72g产物。
7.3.(±)-6-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
将150ml THF放入用冰和盐冷却的11反应器中,氩气氛下加入5.92g(0.156mol)氢化锂铝后滴加23.52g(0.0973mol)(±)-6-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液,混合物搅拌1.5小时。反应器用干冰和丙酮的混合物冷却后滴加入40ml水和20ml 1N氢氧化钠溶液,混合物搅拌0.5小时,沉淀用硅藻土过滤后依次用THF和乙酸乙酯冲洗,再将溶剂蒸发。分出27.5g粗产物,再经硅胶柱层析提纯,其中用50:50环已烷/乙酸乙酯混合物洗脱。
得到19.67g产物。
7.4.(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
100ml二氯甲烷,19.17g(0.09mol)(±)-6-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇和13.3g(0.096mol)碳酸钾引入11圆底烧瓶中,然后滴加入20g(0.096mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液,混合物室温下搅拌3小时。
加入90ml 1N氢氧化钠溶液,有机相分离后依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸镁干燥后使溶剂蒸发。得到36g油状产物,再经硅胶柱层析提纯,其中用2:1环已烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到24.21g产物。
7.5.(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰氯]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
将18ml(0.24mol)亚硫酰(二)氯加入24.21g(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇在260ml二氯甲烷中的溶液,混合物室温下搅拌6小时。溶剂蒸发后剩余物用甲苯提取,再将甲苯蒸发。得到25.21g油,然后经硅胶柱层析提纯,其中用50:50环己烷/异丙醚混合物洗脱。
得到23.73g产物。
7.6.(±)-6-氯-3-[2-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,草酸盐
氩气氛下室温将0.9g(0.005mol)2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因,1.7g(0.0124mol)碳酸钾和0.82g(0.005mol)碘化钾搅拌加入2g(0.005mol)(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪在20ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液,混合物110℃加热1小时。冷却后加入55ml水和50ml乙醚,相分离后水相2次用50ml乙醚萃取。有机相组合后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸镁干燥后过滤,再让溶剂蒸发。得到2.5g油状产物,然后经硅胶柱层析提纯,其中用98:2二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。
得到1.84g纯的黄色油状碱,再加1当量草酸制成草酸盐并用乙醇使产物重结晶。
熔点:192-194℃。
以下表中列出了本发明某些化合物的化学结构和物理性能。
表中符号:
“R1”栏中,“n-A-C6H4”为环中n位由A基取代的苯基;
“Sel”栏中,“-”指碱形式的化合物,“ox.”指草酸盐,而“fum.”指富马酸盐;在酸:碱mol比不同于1:1时,就将其表示在括号;
“F(℃)”栏中,“dec”指“熔融时分解”。
本发明化合物已进行药理试验,其中表明这些化合物可作为药物活性物质。
抑制未成熟鼠皮层切片中因KCl诱发的钙摄取量。
试验用8天龄雄性或雌性Sprague-Dawley鼠,颈部脱位后切下脑并做成壁皮层切片。
细胞内钙浓度([Ca2+]i)按J.Pharm.Exp.Ther.(1992)261,324-330中所述方法测定。这样制成的切片在Krebs缓冲液中24℃保持75分钟,该缓冲液中达到O2/CO2(95%/5%)饱和并且含有7μM的Fura-2AMTM。保温后切片用相同缓冲液冲洗多次并保留在该缓冲液中备用。为了测定[Ca2+]i,30℃下将切片放入用泵灌注了Krebs缓冲液的荧光分光光度计的槽中。切片通过灌注含50mM KCl的Krebs缓冲液达3分钟而去极化。待试验化合物在该第一次去极化之后7分钟引入灌注液中,在引入待试验化合物后7分钟进行第二次去极化。在以下两个激发波长下跟踪:340nm(钙结合体)和38.0nm(游离体),发射波长为510nm。[Ca2+]i按J.Biol.Chem.(1985)260,3440-3450中所述方法计算。待试验化合物的抑制性效果根据计为100%的由50mM KCl诱发的[Ca2+]i增加量计算。
本发明化合物达到的Ca2+摄取量抑制百分比与剂量有关,在10-30μM浓度范围内达到10-65%。
鼠完全脑缺血
本发明化合物已进行鼠完全脑缺血试验,缺血是通过静脉内迅速注射氯化镁引起的心搏停止而造成的。在该试验中,测定存活时间,即每只鼠的氯化镁注射时间和最后一次可观察到的呼吸动作间的间隔。取该最后的动作为中枢神经系统功能的最终指标。
大约在注射氯化镁后19秒钟出现呼吸停止。
雄性鼠(SWISS OF1IFFA CREDO)以10只分组进行研究,试验前给其任意提供食物和饮料。腹膜内给用本发明化合物后10分钟测定存活时间,结果以接收该化合物的一组10只鼠测定的存活时间和接收液态载体的一组10只鼠测定的存活时间间的差值给出。存活时间之差与化合物剂量间的关系按半对数曲线作图线记录。按该曲线可计算“3秒有效剂量”(DE3″),即与10只未处理鼠对照组相比使存活时间增加3秒的剂量(计为mg/kg)。存活时间增加3秒从统计角度看既明显又可重复进行,本发明化合物的DE3″在经腹膜内给药时为0.2-60mg/kg。
用所谓的“patch-clamp”技术对与电势有关(“与电压有关”)的钡流进行研究
通过与电势有关的钙通道的钡流用从新生鼠(Sprague-Dawley)皮层取下的培养细胞(6-10天培养物)进行测定。
体积为800μl并含有鼠皮层细胞的测量室放在Olympus IMT-2TM翻转显微镜的平台上放大400倍观察。观察室用溶液分布仪连续灌注(4-5ml/min),分布仪接纳9个进口(死角空间<50μl),其中唯一出口由聚乙烯管构成,开口500μm,该分布仪与待测细胞的放置距离小于3mm。该仪器的优点是可迅速改变待测细胞溶液。
所用patch-clamp方法见于Pfluegers Archives(1981)391,85-100。应用Axopatch-1DTM放大器进行细胞刺激,数据采集和结果分析,放大器与AT 386-33MHz计算机结合并且用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件。为了记录钡流,用Narishige WR 60TM液态显微操作器使硼硅酸盐玻璃吸液管与细胞靠近。吸液管顶部充入了参比细胞内溶液,其组成如下(计为mM):CsCl(140),CaCl2(1),Na2ATP(4),EGTA(11,pCa=8),HEPES(10),Tris-OH(pH=7.2)。一旦整细胞的构型已得到,就向细胞灌注所谓的TEA-钡溶液,其组成如下(计为mM):TEA-Cl(144),BaCl2(5),MgCl2(2),CsCl(3),葡萄糖(10),HEPES(10),Tris-OH(pH=7.4)。
该溶液可测得钙流(与通过与电势有关的钙通道的钡流相关),并且这与钠和钾流的效果无关。
与电势有关的总钡流可通过历经250ms施加去极化峰值电势并将膜电势取为-80mV至-16mV而得到。刺激频率为0.25Hz。
本发明化合物溶于TEA-钡介质中并且一旦钡流幅度稳定就应用。在达到稳定的抑制效果之后,再给细胞灌注TEA-钡对照溶液以便观察作用反向进行。
所获得的效果与100μM镉溶液的效果比较。对电势有关的钙通道的阻塞作用是作为待测化合物剂量的函数而变化的,对于最具活性的化合物,在1μM浓度下作用达到约66%,而在10μM浓度下作用达到100%。
用本发明化合物进行的试验结果表明,在体外这些化合物具有神经元钙拮抗性能,而在体内又具有保护神经和抗局部缺血性能。
这些结果表明,本发明化合物可用于治疗和预防脑功能障碍如局部缺血发作,心搏或呼吸停止,或脑动脉栓塞或血栓形成带来的后遗症,用于治疗脑衰老,多发性梗塞后的痴呆,老年性痴呆如Alzheimer病或Pick病,用于治疗橄榄体脑桥小脑萎缩和其它神经变性病如Huntington舞蹈病,肌萎缩性(脊髓)侧索硬化,用于治疗颅或脊柱创伤,用于预防惊厥发生后的神经元损伤,用于治疗某些癌症,用于治疗AIDS造成的神经系统变异及用于治疗糖尿病性视网膜病。
本发明中,这些化合物可以各种宜于经肠或胃肠外给药的药用剂型存在,其中并用适宜的赋形剂,如制成包衣或糖衣片,硬明胶及其它胶囊,栓剂或饮用或注射用液剂或悬浮剂,剂量可达到日服用0.1-1000mg活性物质。
Claims (7)
1、旋光纯异构体或其混合物形态的化合物及其与药用酸的加成盐,其结构如式(Ⅰ)
其中Y为氢,氟或氯或甲基或甲氧基,
R1为由氟或由选自甲基,甲氧基,三氟甲基和苯基取代的苯基或为2-噻吩基,
R2为甲基,
R3为(C1~C4)烷基或为环上任选由2-3个甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或为2-(2-吡啶基)乙基或
R2和R3与氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基或2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基及
X为羰基或为磺酰基。
2、如权利要求1的化合物,其特征在于R1为3-(三氟甲基)苯基,R2和R3与氮一起形成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基及X为羰基。
3、如权利要求1的化合物制备方法,其特征在于,
X为羰基时,
将式(Ⅱ)2-氨基酚
其中Y如权利要求1所述,与三氟乙酸酐反应而得式(Ⅳ)酰胺
再与4-溴丁-2-烯酸乙酯反应,然后将式(Ⅵ)3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯中的酯官能团
还原而得式(Ⅶ)3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-乙醇
之后将其与式(Ⅷ)酰氯反应
其中R1如权利要求1所述,得到式(Ⅸ)醇
再将其与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ)化合物
最后将其与式(Ⅺ)胺缩合
其中R2和R3如权利要求1所述,或
X为磺酰基时,
将式(Ⅱ)2-氨基酚
其中Y如权利要求1所述,与式(Ⅲ′)氯化物反应
其中R1如权利要求1所述,得到式(Ⅳ′)化合物
再将其与4-溴丁-2-烯酸乙酯反应,然后将式(Ⅵ′)化合物中的酯官能团还原而得式(Ⅶ′)化合物
之后将其与亚硫酰(二)氯反应而得式(Ⅹ′)化合物
最后将其与式(Ⅺ)胺缩合
其中R2和R3如权利要求1所述。
4、如权利要求3的方法,其特征在于,式(Ⅸ)和(Ⅶ′)醇的右旋和左旋对映体经酶法分离后继续合成。
5、药剂,其特征在于,其中包括如权利要求1的化合物。
6、药物组合物,其特征在于,其中包括如权利要求1的化合物及任何适宜的赋形剂。
7、式(Ⅻ)化合物
其中Y如权利要求1所述,R为氢及R′为2-羟乙基或R为-COR1基,R1为由氟或由选自甲基,甲氧基,三氟甲基或苯基的基团取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或R为-SO2R1基,R1为由氟或由选自甲基,甲氧基,三氟甲基或苯基的基团取代的苯基或为2-噻吩基及R′为2-羟乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。
该化合物可用于合成如权利要求1所述的化合物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
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US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
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UA73119C2 (en) * | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
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Family Cites Families (4)
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---|---|---|---|---|
DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
GB8803419D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Erba Carlo Spa | 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation |
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DE4037427A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100403785C (zh) * | 1999-03-19 | 2008-07-16 | 精工爱普生株式会社 | 投射系统及投射器 |
CN101031565B (zh) * | 2004-09-29 | 2010-09-29 | 博尔托拉制药公司 | 取代的2h-1,3-苯并噁嗪-4(3h)-酮 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2702477B1 (fr) | 1995-04-28 |
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