DE69410509T2 - Benzoxazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in Therapie - Google Patents

Benzoxazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in Therapie

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Description

  • Die WO-A-89 07 546 beschreibt 1,4-Benzoxazinderivate, die als Tranquilizer in der Therapie eingesetzt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
  • in der
  • Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,
  • R&sub1; entweder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine aus Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- und Phenylgruppen ausgewählte Gruppe substituiert ist, oder eine Thien-2-yl-gruppe,
  • R&sub2; eine Methylgruppe.
  • R&sub3; entweder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylgruppe, die gegebenenfalls am Kern durch 2 bis 3 Methoxygruppen substituiert ist, oder eine 2- (Pyridin-2-yl)-ethylgruppe, oder
  • R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom entweder eine 4-Phenyl-(piperidin-1- yl)-gruppe, oder eine 4-Phenylmethyl-(piperidin-1-yl)-gruppe, oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 5,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, oder eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl-gruppe, oder eine 7,8-Dimethoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl-gruppe und
  • X entweder eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind jene, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen, in der
  • R&sub1; eine in der 3-Stellung durch eine Trifluormethylgrupge substituierte Phenylgruppe darstellt,
  • R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahy droisochinolin-2-yl-gruppe bilden und
  • X eine Carbonylgruppe darstellt.
  • Das durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebene Molekül besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der reinen Enantiomeren oder einer Enantiomerenmischung vorliegen können. Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen.
  • Diese unterschiedlichen Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen, bei denen X eine Carbonylgruppe darstellt, gemäß dem in der folgenden Seite wiedergegebenen Schema 1 herstellen.
  • Man setzt ein 2-Aminophenol der allgemeinen Formel (II), in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Trifluoressigsäureanhydrid der Formel (III) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie Ether, um. Man erhält ein Amid der allgemeinen Formel (IV), welches man mit 4-Brom-but-2-ensäureethylester der Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie Natriummethanolat, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80ºC umsetzt. Anschließend reduziert man die Esterfunktion des 3,4-Dihydro-2H-1,4- benzoxazin-3-essigsäureethylester-Derivats der allgemeinen Formel (VI) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Bildung des 3,4-Dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ethanol-Derivats der allgemeinen Formel (VII), welches man in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (VIII), in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung eines Alkohols der allgemeinen Formel (IX), den man mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X). Schließlich setzt man diese letztere Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel (XI), in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um zur Bildung einer Verbindung der Formel (I bis), welche der allgemeinen Formel (I) entspricht, in der X eine Carbonylgruppe darstellt. Schema 1
  • Wenn X eine Sulfonylgruppe bedeutet, kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem folgenden Schema 2 herstellen. Schema 2
  • Man setzt ein 2-Aminophenol der allgemeinen Formel (II), in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Chlorid der allgemeinen Formel (III') in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, um. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV'), welche man mit 4-Brom-but-2-ensäureethylester der Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie Natriummethanolat, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von 80ºC umsetzt. Anschließend reduziert man die Esterfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (VI') mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII'), welche man in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (X'), welche man schließlich mit einem Amin der allgemeinen Formel (XI), in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
  • Die Ausgangsprodukte sind im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder können nach Verfahren hergestellt werden, die beschrieben oder dem Fachmann bekannt sind. Insbesondere ist 2-Amino-4-methoxyphenol in J. Am. Chem. Soc. (1949), 71, 1265 beschrieben.
  • Wenn man eine optisch reine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellen möchte, kann man einen optisch reinen Alkohol der allgemeinen Formel (IX) oder (VII') verwenden, den man beispielsweise mit Hilfe einer enzymatischen Methode isoliert hat.
  • Das Grundprinzip dieser enzymatischen Methode besteht darin, einen optisch reinen Alkohol und das entsprechende Acetat der entgegengesetzten Konfiguration beispielsweise durch Säulenchromatographie über Kieselgel zu trennen.
  • Gemäß einer ersten Variante unterwirft man den racemischen Alkohol der Formel (IX) oder (VII') einer chemischen Acylierung, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid, wonach man eines der beiden Enantiomeren des racemischen Acetats in Gegenwart eines Enzyms in stereospezifischer Weise hydrolysiert, wonach man das nichthydrolysierte Acetat abtrennt. Man erhält einen optisch reinen Alkohol und ein optisch reines Acetat der entgegengesetzten Konfiguration, welches, gewünschtenfalls, seinerseits auf chemischem oder enzymatischem Wege hydrolysiert werden kann zur Bildung des zweiten Enantiomeren des Alkohols.
  • Gemäß einer zweiten Variante unterwirft man den racemischen Alkohol der Formel (IX) oder (VII') einer stereospezifischen Acylierung in Gegenwart eines Enzyms, welches lediglich die Veresterung eines der Enantiomeren katalysiert, beispielsweise mit Hilfe von Vinylacetet. Wie oben angegeben, erhält man einen optisch reinen Alkohol und ein optisch reines Acetat der entgegengesetzten Konfiguration, welches, gewünschtenfalls, seinerseits auf chemischem oder enzymatischem Wege hydrolysiert werden kann zur Bildung des zweiten Enantiomeren des Alkohols.
  • Bei beiden Varianten kann man in Abhängigkeit von dem eingesetzten Enzym das linksdrehende oder das rechtsdrehende Enantiomer des Alkohols (IX) oder (VII') und das Acetat der entgegengesetzten Konfiguration erhalten.
  • Geeignete Enzyme sind beispielsweise die Lipasen von Mucor Miehei, von Penicillium cyclopium oder von Getreidekeimen.
  • Die Zwischenprodukte sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie entsprechen der allgemeinen Formel (XII)
  • in der
  • Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und entweder R ein Wasserstoffatom und R' eine 2-Hydroxyethylgruppe oder R eine Gruppe -COR&sub1;, worin R&sub1; eine Phenylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, oder eine Thien-2-yl-gruppe darstellt, und R' eine 2- Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Chlorethylgruppe bedeutet, oder R eine Gruppe -SO&sub2;R&sub1;, worin R&sub1; eine Phenylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, oder eine Thien-2- yl-gruppe und R' eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Chlorethylgruppe oder eine Ethoxycarbonylmethylgruppe bedeuten.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Detail. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR- Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Produkte.
  • Die in den Titeln der Beispiele in Klammern angegebenen Nummern entsprechen jenen, die in der weiter unten vorhandenen Tabelle aufgeführt sind.
    • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 28)
  • (±)-3-[2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-ethyl]- 4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Fumarat
    • 1.1. N-(2-Hydroxyphenyl)-trifluoracetamid
  • Man suspendiert in einem 4-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 104 g (0,95 Mol) 2-Aminophenol in 1,5 Liter Ether, worauf man 77 ml Pyridin zusetzt. Man kühlt das Reaktionsmedium mit einer Mischung aus Eis und Ethanol ab, gibt tropfenweise im Verlaufe 1 Stunde 200 g (0.95 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zu und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, worauf man das Rühren während 1 Stunde fortsetzt. Dann gibt man Eiswasser zu dem Reaktionsmedium, dekantiert, wäscht die organische Phase nacheinander mit 1 Liter einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 170 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 1.2. (±)-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester
  • Man beschickt ein 4-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 164 g (0,8 Mol) der in der Stufe 1.1 erhaltenen Verbindung in Lösung in 2 Liter Ethanol. Dann gibt man nacheinander 151 ml einer 5,3 N Lösung von Natriummethanolat und 154,43 g (0,8 Mol) 4-Brom-but-2-ensäureethylester zu. Man erhitzt während 1 Stunde auf 80ºC, dampft zur Trockne ein, nimmt mit 500 ml Wasser und 200 ml 1N Natriumhydroxidlösung auf und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man gewinnt 153 g des Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan reinigt. Man erhält 55 g des Produkts.
    • 1.3. (±)-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man beschickt ein 2-Liter-Reaktionsgefäß mit 300 ml Tetrahydrofuran und kühlt mit einer Mischung aus Eis und Salz. Unter einem Argontrom gibt man 15 g Lithiumaluminiumhydrid zu und dann tropfenweise 55 g (0,25 Mol) der in der Stufe 1.2 erhaltenen Verbindung in Lösung in 300 ml Tetrahydrofuran. Man rührt während 2 Stunden, kühlt das Reaktionsgefäß durch Vermischen mit einer Mischung aus Kohlendioxidschnee und Aceton und gibt dann tropfenweise 50 ml Wasser und 20 ml einer 1N Ntriumhydroxidlösung zu. Man rührt während 2 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Man filtriert den Niederschlag über Kieselgur ab, spült nacheinander mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat und engt zur Trockne ein. Man isoliert 40 g des rohen Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) reinigt.
  • Man erhält 35 g des Produkts.
    • 1.4. (±)-4-[3-(Trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 25 ml Dichlormethan, 8.96 g (0,08 Mol) der in der Stufe 1.3 erhaltenen Verbindung, 7,6 g (0,055 Mol) Kaliumcarbonat und gibt dann tropfenweise 8,3 ml (0.055 Ml) 3-(TrifluormethyI)-benzoylchlorid in Lösung in 25 ml Dichlormethan zu. Man rührt bei Umgebungstemperatur während 2 Stunden mit Hilfe eines Magnetrührers, gewinnt dann die organische Phase wäscht sie nacheinander mit einer 1N Natriumhydroxidlösung, mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein, reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) und isoliert 11 g eines gelben Öls, welches beim Stehenlassen über Nacht kristallisiert. Man reinigt 2 g dieses Öls säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (3/2).
  • Man erhält 1,3 g des Produkts.
    • 1.5. (±)-3-(2-Chlorethyl)-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1.4- benzoxazin
  • Man gibt zu 3.51 g (0,01 Mol) der in der Stufe 1.4 erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 ml Dichlormethan 2,9 ml Thionylchlorid und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man erneut 2,9 ml Thionylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein, nimmt mit Toluol auf und engt erneut zur Trockne ein.
  • Man erhält 3.2 g des Produkts.
    • 1.6. 3,4-Dimethoxybenzolacetylchlorid
  • Man gibt zu 95 g (0,48 Mol) 3,4-Dimethoxybenzolessigsäure in Lösung in 200 ml Dichlormethan 103.7 ml (1,42 Mol) Thionylchlorid. Man rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur und verdampft die Lösungsmittel.
  • Man isoliert 1,4 g des rohen Produkts in Form eines bräunlichen Öls.
    • 1.7. N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 52,7 ml (0,48 Mol) 2,2-Dimethaxyethanamin, die auf 10ºC abgekühlt worden ist und 67,5 ml Triethylamin in 500 ml Dichlormethan enthält, tropfenweise 104 g (0,48 Mol) der in der Stufe 1.6 erhaltenen Verbindung in Lösung in 250 ml Dichlormethan. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 1 Stunde. Dann gibt man 500 ml eisgekühltes Wasser zu und dekantiert die organische Phase ab. Man gewinnt sie, wäscht sie mit einer gesättigten Magnesiumsulfatlösung und engt zur Trockne ein.
  • Man erhält 128 g des Produkts in Form eines viskosen Öls.
    • 1.8. 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
  • Man rührt 128 g (0,45 Mol) der in der Stufe 1.7 erhaltenen Verbindung in Lösung in einer Mischung aus 640 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 640 ml Essigsäure während 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt das Rühren während 3 Tagen bei Raumtemperatur fort, gibt dann 2 kg Eis zu und isoliert das erhaltene Produkt, das aus dem Medium ausgefallen ist, durch Filtration und spült mit einer Wasser/Methanol-Mischung und trocknet im Ofen.
  • Man erhält 42 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 240-244ºC.
    • 1.9. 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
  • Man hydriert die in der Stufe 1.8 erhaltene Verbindung unter einem Druck von 0,42 MPa bei 50ºC in Gegenwart von 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff während 3 Stunden. Man engt zur Trockne ein, filtriert über Kieselgur und spült mit Essigsäure. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein.
  • Man erhält 13,2 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 186-190ºC.
    • 1.10. 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Suspension von 2,2 g (0,01 Mol) der in der Stufe 1.9 erhaltenen Verbindung in Lösung in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon tropfenweise bei Raumtemperatur 20 ml eine r 1 M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt mit einer Mischung aus Eis und Alkohol ab und gibt tropfenweise 30 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zu. Man erhitzt während 1 Stunde auf 80ºC, stellt mit einer 4N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man gewinnt die organische Phase, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml einer 0,1N Lösung von Chlorwasserstoff in Propan-2-ol auf und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Man trocknet und erhält 1 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 236ºC.
    • 1.11. (±)-3-[2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-ethyl]- 4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Fumarat
  • Man vermischt 3 g (0,015 Mol) der in der Stufe 1.5 erhaltenen Verbindung mit 3,56 g (0,0096 Mol) der in der Stufe 1. 10 erhaltenen Verbindung, 2,66 g Kaliumcarbonat, 100 mg Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 80ºC und gießt dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein. Man reinigt den öligen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (99/1) und dann mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 1,8 g der Base. Man bereitet das Fumarat durch Zugabe eines Äquivalents Fumarsäure, isoliert das Material und kristallisiert aus Propan-2-ol um.
  • Schmelzpunkt: 182-184ºC.
    • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 16)
  • (±)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[(4- methylphenyl)-sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
    • 2.1. N-(2-Hydroxyphenyl)-4-methylbenzolsulfonamid
  • Man gibt zu 20 g (0,18 Mol) 2-Aminophenol 35 g (0,18 Mol) Tosylchlorid und 60 ml Pyridin. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gibt dann Wasser zu und extrahiert 2-mal mit Ether. Man wäscht die organischen Phasen nacheinander mit Wasser, mit in Chlorwasserstoffsäure und erneut 2-mal mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein.
  • Man erhält 44 g des Produkts.
    • 2.2. (±)-4-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester
  • Man gibt zu 5,3 g (0,02 Mol) der in der Stufe 2.1 erhaltenen Verbindung 5,1 g (0,03 Mol) 4-Brom-but-2-ensäureethylester, 3,8 ml einer 5.3 N Natriummethanolatlösung und 25 ml Ethanol. Man erhitzt die Mischung über Nacht auf die Rückflußtemperatur, dampft dann zur Trockne ein, nimmt den Rückstand nacheinander mit Ethylacetat, mit Wasser und schließlich mit einer in Natriumhydroxidlösung auf. Man gewinnt die organische Phase, extrahiert und wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann zur Trockne ein.
  • Man erhält 8 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 2.3. (±)-4-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man löst 0.23 g (0,006 Mol) Lithiumaluminiumhydrid unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man tropfenweise 1,5 g (0,004 Mol) der in der Stufe 2.2 erhaltenen Verbindung in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Reaktion gibt man nacheinander 0,7 g Wasser, 0.3 g einer 1N Natriumhydroxidlösung und erneut 0,7 g Wasser zu. Man filtriert die Mischung über Kieselgur, wäscht mit Tetrahydrofuran und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man trocknet und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält 1,4 g des Produkts.
    • 2.4. (±)-3-(2-Chlorethyl)-4-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin
  • Man löst 2 g (0,006 Mol) des in der Stufe 2.3 erhaltenen Alkohols in 15 ml Chloroform. Man gibt tropfenweise 2,2 g (0.018 Mol) Thionylchlorid und einen Tropfen Dimethylformamid zu, erhitzt während 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit der minimalen Menge Toluol auf und dampft erneut zur Trockne ein.
  • Man erhält 2,1 g des Produkts.
    • 2.5. (±)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[(4- methylphenyl)-sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu 1,2 g (0,0034 Mol) der in der Stufe 2.4 erhaltenen Verbindung 0,65 g (0,0034 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 6 ml 3-Methylbutanol. Man erhitzt die Mischung über Nacht auf 80ºC und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und extrahiert zweimal mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan und 1% Methanol.
  • Man erhält 0,8 g des Produkts.
  • Man bereitet das Oxalat durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure und kristallisiert das Material aus einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung um. Man erhält 0,6 g des Oxalats.
  • Schmelzpunkt: 190-192ºC.
    • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 18)
  • (±)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
    • 3.1. (±)-3-[2-(6, 7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) der in der Stufe 1.5 erhaltenen Verbindung in Lösung in 10 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 1,24 g (0,005 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid. 4 g Kaliumcarbonat und 0,9 g Kaliumiodid. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 80ºC, kühlt ab und gibt 40 ml Wasser und 100 ml Ether zu. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit 2- mal 100 ml Ether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3 g des Produkts in Form eines braunen Öls, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (1/9) reinigt.
  • Man erhält 1,89 g der Base in Form eines gelben Öls.
  • Man bereitet das Oxalat durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure. Man isoliert das Material und kristallisiert das Produkt in Form weißer Kristalle aus einer Isopropanol/Isopropylether-Mischung um.
  • Schmelzpunkt: 126-128ºC.
    • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 18a)
  • (+ )-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
    • 4.1. (+)-4-[3-(Trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3- ethanol
  • Man suspendiert 8.7 g (0,025 Mol) des in der Stufe 1.4 erhaltenen racemischen Alkohols in 1,09 Liter Hexan. Man gibt 7,6 ml (0,082 Mol) Vinylacetat und 4.35 g Lipase von Mucor Miehei zu. Man beläßt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert die Mischung dann im Vakuum. Man erhält 10,7 g eines gelben Öls, welches eine Mischung aus dem rechtsdrehenden Alkohol und dem linksdrehenden Acetat enthält. Man trennt die Produkte säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/1).
  • Man erhält 3,62 g des chemisch reinen rechtsdrehenden Alkohols.
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = + 62º (c = 0,99: Dichlormethan)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 99,7% (chirale HPLC)
    • 4.2. (+)-3-(2-Chlorethyl)-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin
  • Man gibt zu einer Lösung von 4 g (0,011 Mol) des in der Stufe 4.1 erhaltenen Alkohols in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 3 ml (0,041 Mol) Thionylchlorid. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur während 18 Stunden fort, dampft dann zur Trockne ein und verwendet das Produkt so, wie es anfällt, in der nächsten Stufe.
  • Man erhält 4,46 g des Produkts.
    • 4.3. (+ )-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,46 g (0,012 Mol) der in der Stufe 4.2 erhaltenen Verbindung in 40 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 2,31 g (0,012 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid, und 3,31 g (0,024 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 80ºC, kühlt dann ab, gibt nacheinander 40 ml Wasser und 100 ml Ether zu, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit zweimal 100 ml Ether. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 7 g des Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (1/9) reinigt.
  • Man erhält 1,17 g der Base in Form eines Öls.
  • Man bereitet das Oxalat durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure. Man isoliert das Material und kristallisiert das Produkt in Form von weißen Kristallen aus einer Ethylacetat/Isopropylether/Aceton-Mischung um.
  • Schmelzpunkt: 128-129ºC
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = + 69º (c = 0,976: Methanol)
    • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 18b)
  • (-)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
    • 5.1. (-)-4-[3-(Trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man suspendiert 8,7 g (0,025 Mol) des in der Stufe 1.4 erhaltenen racemischen Alkohols in 1,09 Liter Hexan. Man gibt 7,6 ml (0,082 Mol) Vinylacetat und 4,35 g Lipase von Mucor Miehei zu. Man beläßt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert die Mischung dann im Vakuum. Man erhält 10,9 g eines gelben Öls, welches eine Mischung aus dem rechtsdrehenden Alkohol und dem linksdrehenden Acetat enthält. Man trennt die Produkte säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/1). Man erhält 6,14 g des linksdrehenden Acetats (ee = 70%) in Form eines Öls, welches man in 200 ml Hexan verreibt. Man erhält einen Niederschlag, der dem racemischen Acetat entspricht, welchen man abfiltriert. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein.
  • Man erhält 3,94 g des chemisch reinen linksdrehenden Acetats.
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -43º (c = 1,2; Dichlormethan)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 99,5% (chirale HPLC)
  • Man löst 3,94 g des linksdrehenden Acetats in 40 ml Toluol, gibt 200 ml eines 0,01 M Phosphatpuffers (KH&sub2;PO&sub4;/Na&sub2;PO&sub4;) mit einem pH-Wert von 7,2 und 1,2 g Lipase von Mucor Miehei zu. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und hält den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen 0,5 M Natriumhydroxidlösung mit Hilfe einer Vorrichtung zur Konstanthaltung des pH-Werts aufrecht. Man gibt 100 ml Ethylether zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit zweimal 100 ml Ether. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält 2,8 g des chemisch reinen linksdrehenden Alkohols.
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -59,8º (c = 1,32; Dichlormethan)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 96,5% (chirale HPLC)
    • 5.2. (-)-3-(2-Chlorethyl)-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,8 g (0,080 Mol) des in der Stufe 5.1 erhaltenen Alkohols in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 3 ml (0,041 Mol) Thionylchlorid. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur während 18 Stunden fort, dampft dann zur Trockne ein und verwendet das Produkt so, wie es anfällt, in der nächsten Stufe.
  • Man erhält 3,04 g des Produkts.
    • 5.3. (-)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-4-[3-[trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,04 g (0.008 Mol) der in der Stufe 5.2 erhaltenen Verbindung in 40 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 3,17 g (0,016 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid, und 2,26 g (0,016 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 80ºC, kühlt dann ab und gibt nacheinander 40 ml Wasser und 100 ml Ether zu, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit zweimal 100 ml Ether. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5 g des Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (1/9).
  • Man erhält 1,30 g der Base in Form eines Öls.
  • Man bereitet das Oxalat durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure. Man isoliert das Material und kristallisiert es in Form von weißen Kristallen aus einer Mischung aus Propan-2-ol, Diisopropylether und Aceton um.
  • Schmelzpunkt: 129-130ºC
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = 71º (c = 1,03; Methanol)
    • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 38)
  • (±)-3-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-6-methyl-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • 6.1. N-(2-Hydroxy-5-methylphenyl)-trifluoracetamid
  • Man bildet in einem 1-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers eine Suspension von 25 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-methylphenol in 350 ml Diethylether. Dann gibt man 20,5 ml Pyridin zu und kühlt das Reaktionsmedium mit einer Mischung aus Eis und Ethanol, wonach man tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde 28 ml (0,2 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zusetzt. Man läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt während 2 Stunden.
  • Dann gibt man eisgekühltes Wasser zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie nacheinander mit einer in Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält 37,07 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 6.2. (±)-6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester
  • Man beschickt ein 3-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und bei 0ºC mit 760 ml Ethanol und gibt dann langsam in kleinen Por tionen 5,79 g (0,252 Mol) Natrium und dann tropfenweise 37,45 g (0,17 Mol) N-(2- Hydroxy-5-methylphenyl)-trifluoracetamid und 43,7 g (0,17 Mol) 4-Brom-but-2-ensäureethylester mit einer Reinheit von 75% zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 110ºC.
  • Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 40 ml 1N Natriumhydroxidlösung auf und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 28.58 g des Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Isopropylether-Mischung (50/50).
  • Man erhält 23,48 g des Produkts.
    • 6.3. (±)-6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man beschickt ein 1-Liter-Reaktionsgefäß mit 150 ml Tetrahydrofuran, kühlt mit einer Mischung aus Eis und Salz ab und gibt unter einer Argonatmosphäre 6 g (0,158 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und dann tropfenweise 23,48 g (0,099 Mol) (±)-6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester in Lösung in 150 ml Tetrahydrofuran zu und rührt während 1,5 Stunden. Man kühlt das Reaktionsgefäß mit einer Mischung aus Kohlendioxidschnee und Aceton, gibt tropfenweise 40 ml Wasser und 20 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu und rührt während 0,5 Stunden.
  • Man filtriert den Niederschlag über Kieselgur ab, spült mit Tetrahydrofuran und dann mit Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel. Man isoliert 20,29 g des rohen Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50).
  • Man erhält 22,94 g des Produkts.
    • 6.4. (±)-6-Methyl-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man beschickt einen 1-Liter-Kolben mit 200 ml Dichlormethan, 22,87 g (0,118 Mol) 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol, 17,53 g (0,125 Mol) Kaliumcarbonat und gibt tropfenweise 26,19 g (0,125 Mol) 3-(Trifluormethyl)- benzoylchlorid in Lösung in 200 ml Dichlormethan zu und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Dann gibt man 120 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt die erhaltenen 46,25 g des Öls säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/ Ethylacetat/Mischung (6/4).
  • Man erhält 19,66 g des Produkts.
    • 6.5. (±)-3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazin
  • Man gibt zu 19,66 g (0,054 Mol) (±)-6-Methyl-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol in Lösung in 230 ml Dichlormethan 19,6 ml (0,27 Mol) Thionylchlorid und rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man verdampft das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid, nimmt den Rückstand mit Toluol auf, verdampft das Toluol und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Isopropylether-Mischung (2/1).
  • Man erhält 13,83 g des Produkts.
    • 6.6. (±)-3-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl]-6-methyl-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dlhydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu einer Lösung von 2 g (0.005 Mol) (±)-3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-4- [3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 1,19 g (0,005 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Hydrochlorid, 1,78 g (0,013 Mol) Kaliumcarbonat und 0,82 g (0,005 Mol) Kaliumiodid und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 150ºC.
  • Man kühlt ab, gibt 55 ml Wasser und 50 ml Diethylether zu, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit zweimal 50 ml Diethylether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 3,75 g des Produkts in Form eines Öls, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5).
  • Man erhält 0,450 g der reinen Base in Form eines gelben Öls.
  • Man bereitet das Oxalat durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure und isoliert das Material nach der Umkristallisation aus Propan-2-ol in Form weißer Kristalle.
  • Man erhält 0,180 g des Oxalats (Säure/Base-Verhältnis = 0,8/1).
  • Schmelzpunkt: 164-166ºC.
    • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 35)
  • (±)-6-Chlor-3-[2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
    • 7.1. N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-trifluoracetamid
  • Man suspendiert in einem 1-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 25 g (0,174 Mol) 2-Amino-4-chlorphenol in 320 ml Diethylether, gibt 18 ml Pyridin zu, kühlt das Medium mit einer Eis/Ethanol-Mischung, gibt tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde 24,6 ml (0,174 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und setzt das Rühren während 1 Stunde fort.
  • Man gibt eisgekühltes Wasser zu, dekantiert, wäscht die organische Phase nacheinander mit 320 ml einer in Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, worauf man mit Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 40,3 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 7.2. (±)-6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester
  • Man beschickt ein auf 0ºC abgekühltes 3-Liter-Reaktionsgefäß unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 420 ml Ethanol, gibt langsam in kleinen Portionen 3,8 g (0,166 Mol) Natrium und dann nacheinander tropfenweise 40 g (0,166 Mol) N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-trifiuoracetamid und 40 g (0,155 Mol) 4-Brom-but-2- ensäureethylester mit einer Reinheit von 75% zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 85ºC.
  • Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 40 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung auf und extrahiert mit Diethylether. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 28,58 g des Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cclohexan/Isopropylether-Mischung (50/50).
  • Man erhält 23,72 g des Produkts.
    • 7.3. (±)-6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
  • Man beschickt ein 1-Liter-Reaktionsgefäß mit 150 ml Tetrahydrofuran, kühlt mit einer Eis/Salz-Mischung ab und gibt unter einer Argonatmosphäre 5,92 g (0,156 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und dann tropfenweise 23,52 g (0,0973 Mol) (±)-6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylester in Lösung in 150 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während 1,5 Stunden. Man kühlt das Reaktionsgefäß mit einer Kohlendioxidschnee/Aceton-Mischung und gibt tropfenweise 40 ml Wasser und 20 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu, rührt während 0,5 Stunden, filtriert den Niederschlag über Kieselgur ab, spült ihn mit Tetrahydrofuran und dann mit Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel. Man isoliert 27,5 g des rohen Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50).
  • Man erhält 19,67 g des Produkts.
    • 7.4. (±)-6-Chlor-4-[(3-trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 3-ethanol
  • Man beschickt einen 1-Liter-Kolben mit 100 ml Dichlormethan, 19,17 g (0,09 Mol) (±)-6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol, 13,3 g (0,096 Mol) Kaliumcarbonat und gibt dann tropfenweise 20 g (0.096 Mol) 3-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid in Lösung in 100 ml Dichlormethan zu und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man gibt 90 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 36 g eines öligen Produkts, welches man säulenchromtographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (2/1).
  • Man erhält 24,21 g des Produkts.
    • 7.5. (±)-6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-4-[(3-trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H- 1,4-b enzoxazin
  • Man gibt zu 24,21 g (±)-6-Chlor-4-[(3-trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol in Lösung in 260 ml Dichlormethan 18 ml (0,25 Mol) Thionylchlorid und rührt die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Toluol auf und dampft ein. Man reinigt die 25,21 g des erhaltenen Öls säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Isopropylether-Mischung (50/ 50).
  • Man erhält 23,73 g des Produkts.
    • 7.6. (±)-6-Chlor-3-[2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, Oxalat
  • Man gibt zu einer Lösung von 2 g (0,005 Mol) (±)-6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-4- [(3-trifluormethyl)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-benzoxazin in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 0,9 g (0,005 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin, Hydrochlorid, 1,7 g (0,0124 Mol) Kaliumcarbonat und 0,82 g (0,005 Mol) Kaliumiodid und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 110ºC.
  • Man kühlt ab, gibt 55 ml Wasser und 50 ml Diethylether zu, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit zweimal 50 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2,5 g des Produkts in Form eines Öls, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2).
  • Man erhält 1,84 g der reinen Base in Form eines gelben Öls, aus der man durch Zugabe eines Äquivalents Oxalsäure und Umkristallisation aus Ethanol das Oxalat bildet.
  • Schmelzpunkt: 192-194ºC.
  • Die folgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
    • Legende zur Tabelle
  • In der Spalte "R&sub1; steht "n-A-C&sub6;H&sub4;" für eine Phenylgruppe, die in der n-Stellung des Ringes durch eine Gruppe A substituiert ist.
  • In der Spalte "Salze" steht "-" für eine Verbindung von der Base, "Ox." für das Oxalat und "Fum." für das Fumarat; wenn das Säure: Basen-Molverhältnis von 1 : 1 verschieden ist, ist es in Klammern angegeben.
  • In der Spalte "F (ºC)" steht "Zers." für "Schmelzen unter Zersetzung". TABELLE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, welche ihr Interesse als therapeutisch wirksame Substanzen gezeigt haben.
    • Inhibierung des durch KCl induzierten Eindringens von Calcium in Kortex- Schnitten von nicht ausgewachsenen Ratten
  • Man verwendet männliche oder weibliche Ratten (Sprague-Dawley) mit einem Alter von 8 Tagen. Nach dem Brechen des Genicks entnimmt man das Gehirn und bereitet wandständige Kortex-Schnitte.
  • Man mißt die intrazelluläre Calciumkonzentration ([Ca²&spplus;]i) nach der in J. Pharm. Exp. Ther. 261 (1992), 324-330 beschriebenen Methode. Man inkubiert die in dieser Weise entnommenen Schnitte während 75 Minuten bei 24ºC in einem Krebs-Puffer, der mit O&sub2;/CO&sub2; (95%/5%) gesättigt ist und Fura-2 AMTM in einer Konzentration von 7 uM enthält. Nach dem Inkubieren spült man die Schnitte mehrfachmit dem gleichen Puffer und beläßt sie bis zur Verwendung in diesem Puffer. Zur Messung der [Ca2+]i bringt man die Schnitte bei 30ºC in die Küvette eines Spektrofluorimeters ein, die man mit Hilfe einer Pumpe mit dem Krebs-Puffer perfundiert. Man bewirkt die Depolarisation der Schnitte durch Perfundieren mit dem Krebs-Puffer, der 50 mM KCl enthält, während 3 Minuten. Dann gibt man die zu untersuchende Verbindung zu der Perfusionsflüssigkeit und bewirkt 7 Minuten nach dieser ersten Depolarisation eine zweite Depolarisation 7 Minuten nach der Zugabe der zu untersuchenden Verbindung. Man verfolgt die Fluoreszenz bei zwei Anregungswellenlängen, nämlich 340 nm (Calcium-gebundene Form) und 380 nm (freie Form), wobei die Emissionswellenlänge 510 nm beträgt. Man berechnet die [Ca²&spplus;]i nach der in J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440-3450 beschriebenen Methode. Man berechnet die inhibierende Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen, wobei die durch 50 nm KCl induzierte Erhöhung der [Ca²&spplus;]i als 100% angenommen wird.
  • Der Prozentsatz der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen induzierten Inhibierung des Eindringens von Ca²&spplus; ist dosisabhängig und liegt zwischen 10 und 65% bei Konzentrationen von 10 bis 30 uM.
    • Vollständige Zerebralischämie bei der Maus
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen bei dem Test der vollständigen Zerebralischämie bei der Maus. Die Ischämie ist eine Folge des durch eine schnelle intravenöse Injektion von Magnesiumchlorid verursachten Herzstillstands. Bei diesem Test mißt man die "Überlebenszeit", d. h. das Intervall zwischen dem Zeitpunkt der Injektion des Magnesiumchlorids und der letzten Atmungsbewegung, die bei jeder Maus zu beobachten ist. Diese letzte Bewegung wird als letztes Anzeichen einer Funktion des Zentralnervensystems betrachtet.
  • Die Atmung setzt etwa 19 Sekunden nach der Injektion von Magnesiumchlorid aus.
  • Man untersucht männliche Mäuse (SWISS OF&sub1; IFFA CREDO) in Gruppen von jeweils 10 Tieren. Sie werden vor den Untersuchungen ad libitum mit Futter und Getränk versorgt. Man mißt die Überlebenszeit 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ergebnisse sind als Differenz zwischen der Überlebenszeit, die man bei einer Gruppe von 10 Mäusen bestimmt, die die Verbindung erhalten haben, und der Überlebenszeit, die man bei einer Gruppe von 10 Mäusen gemessen hat, die lediglich mit dem flüssigen Träger versorgt worden sind, angegeben. Die Beziehungen zwischend er Veränderung in der Überlebenszeit und der Dosis der Verbindung werden graphisch in Form einer halblogarithmischen Kurve aufgetragen.
  • Diese Kurve ermöglicht die Berechnung der "wirksamen Dosis 3 Sekunden" (DE3"), d. h. der Dosis (in mg/kg), welche eine Verlängerung der Überlebenszeit um 3 Sekunden im Vergleich zu der Kontrollgruppe von 10 unbehandelten Mäusen verursacht.
  • Eine Verlängerung der Überlebenszeit um 3 Sekunden ist sowohl statistisch signifikant als auch reproduzierbar.
  • Die DE3"-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen erstrecken sich von 0,2 bis 60 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.
    • Untersuchung der Dotential-abhängigen ("voltage-dependent") Bariumströme mit der "Patch-Clamp"-Methode
  • Man mißt die Bariumströme, die durch die potentialabhängigen Calciumkanäle strömen, an Kortexzellen von neugeborenen Ratten (Sprague-Dawley) in einem Kulturmedium (6 bis 10 Tage alte Kulturen).
  • Man bringt die Meßkammern mit einem Volumen von 800 ul, die die Rattenkortexzellen enthalten, auf den Objektträger eines umgekehrten Mikroskops (Olympus IMT-2TM) auf und beobachtet mit einer 400-fachen Vergrößerung. Die Kammern werden kontinuierlich perfundiert (4 bis 5 ml/min) mit Hilfe einer Lösungsverteilervorrichtung mit 9 Eingängen (Totvolumen < 50 ul), dessen einziger Ausgang aus einem Polyethylenschlauch mit einer Öffnung von 500 um besteht, der mindestens 3 mm in die untersuchte Zelle ragt. Diese Vorrichtung besitzt den Vorteil, einen schnellen Austausch der Lösung im Bereich der untersuchten Zellen zu ermöglichen.
  • Die verwendete Patch-Clamp-Methode ist in Pfluegers Archives, 391 (1981), 85-100 beschrieben. Zur Stimulierung der Zellen, zur Aufzeichnung der Daten und zur Analyse der Ergebnisse verwendet man einen Verstärker Axopatch-1DTM, der mit einem Rechner des Typs AT 386-33 MHz verbunden ist und mit den Programmen PCLAMPTM der Firma Axon InstrumentsTM betrieb en wird. Zur Aufzeichnung der Ba riumströme nähert man Borsilikatpipetten mit Hilfe eines hydraulischen Mikromanipulators (Narishige WR 60TM) an die Zellen an. Die Pipettenspitze ist mit der Vergleichs-Intrazellularlösung gefüllt, deren Zusammensetzung (in mM) die folgende ist: CsCl (140), CaCl&sub2; (1), Na&sub2;ATP (4), EGTA (11; pCa = 8), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7,2). Nachdem die Konfiguration der gesamten Zelle erreicht ist, wird die Zelle mit einer sogenannten TEA-Barium-Lösung perfundiert, deren Zusammensetzung (in mM) die folgende ist: TEA-Cl (144), BaCl&sub2; (5), MgCl&sub2; (2), CsCl (3), Glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7,4).
  • Diese Lösung ermöglicht die Messung des Calciumstroms (der mit dem Bariumstrom verknüpft ist, der durch die potentialabhängigen Calciumkanäle strömt) und von den Natrium- und Kaliumströmen unabhängig ist.
  • Man erhält den globalen potentialabhängigen Bariumstrom durch Anlegen eines Depolarisationspotentialanstiegs mit einer Dauer von 250 ms, der das Membranpotential von -80 mV auf -16 mV bringt. Die Reizfrequenz beträgt 0,25 Hz.
  • Man bringt die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem TEA-Barium-Medium in Lösung und wendet sich an, nachdem die Amplitude des Bariumstroms sich stabilisiert hat. Nach dem Erzielen eines stabilen Inhibierungseffekts wird die Zelle erneut mit der TEA-Barium-Kontrollösung perfundiert, um die Rückbildung des Effekts zu beobachten.
  • Die Stärke des erzielten Effekts ist vergleichbar mit jenem einer 100 uM Cadmiumlösung. Die Blockierungswirkung der potentialabhängigen Calciumkanäle variiert in Abhängigkeit von den Dosierungen der untersuchten Verbindungen und liegt im Bereich der wirksamsten Verbindungen im Bereich von 66% bei einer Konzentration von 1 uM und von 100% bei einer Konzentration von 10 um.
  • Die Ergebnisse der an den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß diese in vitro neuronale Calcium-antagonistische Wirkungen entfalten und in vivo Nervenschutzwirkungen und antiischämische Wirkungen besitzen.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften können die Verbindungen zur Behandlung und zur Vorbeugung von wiederkehrenden Gehirnstörungen, beispielsweise einer ischämische Attacke, einem Herzstillstand oder Atemstillstand, einer Zerebralthrombose oder -embolie, zur Behandlung der zerebralen Senilität, der wiederkehrenden Demenz als Folge von mehrfachen Infarkten, der senilen Demenz, beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit oder der Pickschen Krankheit, zur Behandlung der Olivo-ponto-zerebellaren Atrophie und anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Huntington-Chorea, der amyotrophischen Lateralsklerose, zur Behandlung von Schädel- oder Rückenmarkstraumata, zur Vorbeugung von Nervenschäden, die eine Folge sind von Krampfzuständen, zur Behandlung von bestimm ten Krebsen, zur Behandlung von Nervenveränderungen als Folge von AIDS und zur Behandlung von diabetischen Retinopathien.
  • Zu diesem Zweck können sie in beliebige pharmazeutische Formen gebracht werden, die zur Verabreichung auf enteralem oder parenteralem Wege geeignet sind, in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und die zu einer täglichen Verabreichung von 0,1 bis 1000 mg der Wirksubstanz dosiert sind.

Claims (7)

1. Verbindung in Form des reinen optischen Isomeren oder einer Mischung von optischen Isomeren, der allgemeinen Formel (I)
in der
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe,
R&sub1; entweder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine aus Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- und Phenylgruppen ausgewählte Gruppe substituiert ist, oder eine Thien-2-yl-gruppe,
R&sub2; eine Methylgruppe,
R&sub3; entweder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylgruppe, die gegebenenfalls am Kern durch 2 bis 3 Methoxygruppen substituiert ist, oder eine 2- (Pyridin-2-yl)-ethylgruppe, oder
R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom entweder eine 4-Phenyl-(piperidin-1- yl)-gruppe, oder eine 4-Phenylmethyl-(piperidin-1-yl)-gruppe, oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 5,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, oder eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe, oder eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl-gruppe, oder eine 7,8-Dimethoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl-gruppe und
X entweder eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine 3-(Trifluormethyl)-phenylgruppe darstellt,
R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom eine 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-gruppe bilden und
X eine Carbonylgruppe darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- wenn X eine Carbonylgruppe darstellt, ein 2-Aminophenol der allgemeinen Formel (II)
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt zur Bildung des Amids der allgemeinen Formel (IV)
welches man mit 4-Brombut-2-ensäureetehylester umsetzt, wonach man die Esterfunktion des 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-essigsäureethylesters der allgemeinen Formel (VI)
reduziert zur Bildung des 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanols der allgemeinen Formel (VII)
welches man mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (VIII)
Cl-CO-R&sub1; (VIII)
in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung eines Alkohols der allgemeinen Formel (IX)
welchen man mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
wonach man schließlich diese letztere Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel (XI)
in der R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder
- wenn X eine Sulfonylgruppe darstellt, man ein 2-Aminophenol der allgemeinen Formel (II)
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Chlorid der allgemeinen Formel (III')
R&sub1;-SO&sub2;-Cl (III')
in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV')
welche man mit 4-Brombut-2-ensäureethylester umsetzt, wonach man die Esterfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (VI') reduziert zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII')
welche man mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (X')
welche man schließlich mit einem Amin der allgemeinen Formel (XI)
in der R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren der Alkohole der allgemeinen Formeln (IX) und (VII') auf enzymatischem Wege trennt und dann die Synthese fortsetzt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit irgendeinem geeigneten Trägermaterial enthält.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in der
Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder R ein Wasserstoffatom und R' eine 2-Hydroxyethylgruppe bedeuten, oder R eine Gruppe -COR&sub1;, in der R&sub1; eine durch ein Fluoratom oder durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- und Phenylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Thien-2-yl-gruppe darstellt und R' eine 2-Hydroxyethyl- oder eine 2-Chlorethylgruppe bedeutet,
oder R eine Gruppe -SO&sub2;R&sub1;, in der R&sub1; eine Phenylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine aus Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- und Phenylgruppen ausgewählte Gruppe substituiert ist, oder eine Thien-2-yl-gruppe darstellt, und R' eine 2-Hydro xyethylgruppe oder eine 2-Chlorethylgruppe oder eine Ethoxycarbonylmethylgruppe bedeutet,
welche für die Synthese der Verbindungen nach Anspruch 1 nützlich sind.
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