SK27494A3 - Benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing these derivatives - Google Patents
Benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing these derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK27494A3 SK27494A3 SK274-94A SK27494A SK27494A3 SK 27494 A3 SK27494 A3 SK 27494A3 SK 27494 A SK27494 A SK 27494A SK 27494 A3 SK27494 A3 SK 27494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- mixture
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- -1 2-(pyrid-2-yl)ethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CBr FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CCO)COC2=C1 DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- FHGRPBSDPBRTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CCBr FHGRPBSDPBRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OCCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCO)COC2=C1 RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)NC2=CC(C)=CC=C21 XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCCl)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCO)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- ZBKMHEIZPSGUNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 ZBKMHEIZPSGUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)C(F)(F)F RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxy-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC=CC=C21 ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFBAFFVSBKFIHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical class C1=CC=C2OCC(CCO)=NC2=C1 SFBAFFVSBKFIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCCl RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CZKMCFAIPUUNPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 CZKMCFAIPUUNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002999 4-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C1=CC=C(C(=O)*)C=C1)(F)F 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- YNCGXZWYGVDUNT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C2CCN(CC2=CC1OC)CCC1COC2=C(N1C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C=C(C=C2)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C2CCN(CC2=CC1OC)CCC1COC2=C(N1C(C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C=C(C=C2)C YNCGXZWYGVDUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPXUNAJKILDSN-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O1CCNC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O1CCNC2=C1C=CC=C2 WXPXUNAJKILDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAXBBQLNLMQRQC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FAXBBQLNLMQRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2CCCl)=C1 YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1O JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011851 neurological alteration Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka benzoxazí nových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec I
(I) v ktorom
Y znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu,
Ri znamená buď fenylovú skupinu substituovanú atómom fluóru alebo skupinou zvolenou z množiny zahrňujúcej metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu, alebo tién-2-ylovú skupinu,
Ra znamená metylovú skupinu
Rs znamená buď alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, a ktorá je poprípade na jadre substituovaná 2 alebo 3 metoxylovými skupinami, alebo 2-(pyridín-2-ylJetylovou skupinou, alebo tiež
Rz a Re tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, buď 4-fenyl(piperidín-1-yl)ovú skupinu alebo
4-fenylmety1(p i per i d í n-1-y 1)ovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydroi žoch inolíη-2-y1ovú skupinu alebo 6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroižoch inolíη-2-ylovú skupinu alebo 5,8-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroižoch inolIn-2-ylovú skupinu alebo 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroižoch inolí n-2-ylovú skupinu alebo 2,3,4,5-tetrahydro-1H—3-benzazepíη-3-ylovú skupinu alebo 7,8-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-ylovú skupinu a
X znamená buď karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu.
| Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom | sú | zlúčeniny | |
| Ri | znamená fenylovú skupinu substituovanú | v | polohe 3 |
| trifluórmetylovou skupinou, | |||
| R = | a Rs tvoria spoločne s atómom dusíka, | ku | ktorému sú |
viazané, 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroižochinolin-2ylovú skupinu a
X znamená karbonylovú skupinu.
Molekula zlúčeniny všeobecného vzorca I zahrňuje asymetrický uhlíkový atóm a zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda existovať vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa konečne môžu vyskytovať tiež vo forme voľných zásad farmaceutický prijateľnými kyselinami.
spadajú taktiež do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca karbonylovú skupinu, môžu byť podľa alebo adičných solí s
Všetky uvedené formy v ktorom X znamená vynálezu pripravené v súlade s nasledujúcou reakčnou schémou 1.
Reakčná schéma 1
(lbu)
2-Amínofenol všeobecného vzorca II, v ktorom Y má vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny trifluóroctovej všeobecného vzorca III v prítomnosti zásady, akou je pyridín, v rozpúšťadle, akým je éter. Získa sa amid všeobecného vzorca IV, ktorý sa uvedie do reakcie s etyl-4-brómbut-2-enoátom vzorca V v prítomnosti zásady, akou je metoxid sodný, v rozpúšťadle, akým je etanol, pri teplote asi 80’C. Esterová funkcia ety1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-acetátového derivátu všeobecného vzorca VI sa potom redukuje redukčným činidlom, akým je 1 í t i urna 1umín iumhydri d , pri vzniku 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanolového derivátu všeobecného vzorca VII, ktorý sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, s chloridom kyseliny všeobecného vzorca VIII, v ktorom Ri má vyššie uvedený význam, pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca IX, ktorý sa uvedie do reakcie s tionylchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X. Nakoniec sa tento posledne uvedený produkt uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca XI, v ktorom Rz a Rs majú vyššie uvedené významy, za vzniku zlúčeniny vzorca I bis, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I, v ktorom X znamená karbonylovú skupinu.
Ak vo všeobecnom vzorci I X znamená sulfonylovú skupinu, potom môžu byť takéto zlúčeniny podľa vynálezu pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy 2.
Reakčná, schéma 2 li
(I ter)
2-Amínofenol všeobecného vzorca II, v ktorom Y má vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s chloridom všeobecného vzorca III* v prítomnosti zásady, akou je pyridín. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca IV*, ktorá sa uvedie do reakcie s ety1-4-brómbut-2-enoátom vzorca V v prítomnosti zásady, akou je metoxid sodný, v rozpúšťadle, akým je etanol, pri teplote 80 ’C. Esterová funkcia 'Zlúčeniny všeobecného vzorca VI* sa potom redukuje redukčným Činidlom, akým je 1 í t iumalumín iumhydrid, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII*, ktorá sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle, akým je chloroform, s t iónylchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X*, ktorá sa nakoniec kondenzuje s amínom všeobecného vzorca XI, v ktorom R = a Ra majú vyššie uvedené významy.
Východzie látky sú komerčne dostupné alebo opísané v literatúre alebo môžu byť syntetizované postupmi opísanými v literatúre alebo postupmi, ktoré sú pre odborníka v danom odbore známe. 2-Amino-4-metoxyfenol je napríklad opísaný v J.Am.Chem. Soc. (1949) 71 1265.
V prípade, že má byť získaná opticky čistá zlúčenina všeobecného vzorca I, potom môže byť použitý opticky čistý alkohol všeobecného vzorca IX alebo VII*, ktorý sa izoluje napríklad enzymatickou metódou.
Podstata tejto enzymatickej metódy spočíva v separácii opticky čistého alkoholu a zodpovedajúceho acetátu opačnej konfigurácie, napríklad chromatografiou na silikageli.
Podľa prvého variantu sa racemický alkohol všeobecného vzorca IX alebo VII’ podrobí chemickej acylácii, napríklad za použitia anhydridu kyseliny octovej, načo sa jeden z oboch enantiomérov racemického acetátu stereošpecificky hydrolyzuje v prítomnosti enzýmu a nehydrolyzovaný acetát sa oddelí. Získa sa opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfiguráciou, ktorý môže byť v prípade, že je to žiadúce, tiež hydrolyzovaný chemickou cestou alebo enzymaticky za vzniku druhého enantioméru alkoholu.
Podľa druhého variantu sa racemický alkohol všeobecného vzorca IX alebo VII’ podrobí stereošpecifickej acylácii v prítomnosti enzýmu, ktorý katalyzuje esterifikáciu iba jedného z enantiomérov, napríklad za použitia vinylacetátu. Rovnako ako v predchádzajúcom prípade sa získa opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát opačnej konfigurácie, ktorý môže byť tiež v prípade, že je to žiaduce, chemicky alebo enzymaticky hydrolyzovaný za vzniku druhého enantioméru alkoholu.
Pri oboch variantoch sa dá v závislosti na použitom enzýme získať ľavotočivý alebo pravotočivý enantiomér alkoholu vzorca IX alebo VII* a jeho acetát s opačnou konfiguráciou.
Použiteľnými enzýmami sú napríklad lipázy z hlavičkovej pliesne (Mucor Miehei), z Penicillium cyclopium alebo z obilných klíčkov.
Uvedené medziprodukty sú novými zlúčeninami a tvoria taktiež súčasť vynálezu. Tieto medziprodukty zodpovedajú všeobecnému vzorcu XII
i x (XII)
| v ktorom | Y má vyššie uvedený význam a buď R znamená atóm |
| vodíka a | R* znamená 2-hydroxyetylovú skupinu alebo R znamená |
| skupinu | -CORi, v ktorej Ri znamená fenylovú skupinu |
substituovanú atómom fluóru, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, trif1uórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo tién-2-ylovou skupinou a R’ znamená 2-hydroxyetylovú skupinu alebo R znamená skupinu -SO2R1, v ktorej Ri znamená fenylovú skupinu substituovanú atómom fluóru, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou alebo tién-2-ylovou skupinou a R* znamená 2-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-chlóretylovú skupinu alebo etoxykarbonylmetylovú skupinu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný, charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry pripravených produktov sú potvrdené mikroelementárnou analýzou a infračervenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou. Čísla, ktoré sú v zátvorkách uvedené v záhlaví jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú zlúčeniny prípravedné v týchto príkladoch uvedených v ďalej zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č. 28) (±)3-/2-(7,8-Dimetoxy-,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepí n-3y liety 1 /-4-/3-( trif luórmetyl )benzoyl /-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí.n, fumarát
Stupeň 1.1
N-(2-Hydroxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktore s obsahom 4 litre sa za miešania magnetickým miešadlom suspenduje 104 g (0,95 molu) 2-aminofeno1 u v 1,5 litra éteru a k suspenzii sa pridá 77 ml pyridínu. Reakčná zmes sa ochladí zmesou ľadu a etanolu. Potom sa v priebehu jednej hodiny po kvapkách pridá 200 g (0,95 molu) anhydridu kyseliny tri f 1uóroctovej. Reakčná zmes sa ponechá ohriať na okolitú teplotu, načo sa zmes mieša počas jednej hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridá Tadová voda, zmes sa dekantuje a organická fáza sa postupne premyje 1 litrom 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha. Získa sa 170 g produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 1.2 (±)Ety1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazíη-3-acetát zavedie z ískanej sa pridá magnetickým (0,8 molu) stupni 1.1.
miešadlom zlúčeniny Postupne
154,43 g (0,8 molu) počas jednej hodiny
V reaktore s obsahom 4 litre sa za miešania do 2 litrov etanolu 164 g v predchádzajúcom reakčnom
151 ml 5,3N roztoku metoxidu sodného a etyl-4-brómbut-2-enoátu. Zmes sa zahrieva na teplotu 80*0. Potom sa odparí do sucha, zvyšok sa vyjme 500 ml vody a 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha. Izoluje sa 153 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučné činidlo použije d i chlórmetán. Získa sa 55 g produktu.
Stupeň 1.3 (±)-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etano1
Do reaktoru s obsahom 2 litre sa zavedie 300 ml tetrahydrofuránu a obsah reaktora sa ochladí zmesou ľadu a soli. Pod prúdom argónu sa pridá 15 g 1ítiumalumíniumhydridu a potom po kvapkách 55 g (0,25 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 1.2 v roztoku v 300 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Obsah reaktora sa potom ochladí zmesou suchého ľadu a acetónu, načo sa po kvapkách pridá 50 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 2 hodín, načo sa ponechá cez noc v kľude. Vylúčená zrazenina sa zfiltruje cez kremelinu a postupne premyje tetrahydrofuránom a etylacetátom a zahustí do sucha. Izoluje sa 40 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na si 1ikageli,pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50/50. Získa sa 35 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.4 (±)-4-/3-(Tr i f 1uórmety1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n-3-etanol
Do banky s obsahom 100 ml sa predloží 25 ml dichlórmetánu,
8,96 g (0,08 molu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni
1.3 a 7,6 g (0,055 molu) uhličitanu draselného, načo sa k obsahu banky po kvapkách pridá 8,3 ml (0,055 molu) 3-(tri f 1uórmety1)benzoy1 ch 1 or idu v roztoku v 25 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša magnetickým miešadlom pri okolitej teplote počas dvoch hodín. Organická fáza sa oddelí a postupne premyje 1N roztokom hydroxidu sodného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom horečnatým a zahustí dosucha. Získaný olej sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50. Izoluje sa 11 g žltého oleja, ktorý sa ponechá cez noc v kľude a počas tejto doby vykryštalizuje. 2 g tohoto produktu sa prečistia chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:2. Získa sa 1,3 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.5 (±)-3-(2-Chlóretyl)-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazí n
K roztoku 3,51 g (0,01 molu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 1.4 v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 2,9 ml tionylchloridu a zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 3 hodín. Znova sa pridá 2,9 ml t i ony 1 ch 1 or idu a zmes sa mieša pri okolitej teplote počas dvoch hodín. Zmes sa potom zahustí do sucha, vyjme sa toluénom a znova zahustí do sucha. Získa sa 3,2 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.6
3,4-Dimetoxybenzénacety1 chlór i d
K roztoku 95 g (0,48 molu) kyseliny 3,4-dimetoxybenzénoctovej v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 103,7 ml (1,42 molu) tionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 18 hodín, načo sa rozpúšťadlo odparí. Izoluje sa 1,4 g surového produktu vo forme nahnedlého oleja.
Stupeň 1.7 N-(2,2-Dimetoxyetyl)-3,4-dimetoxybenzénacetamid
K roztoku 52,7 ml (0,48 molu) 2,2-dimetoxyetánamínu, ochladenému na teplotu 10 ’C a obsahujúcemu 67,5 ml trietylamínu v 500 ml dichlórmetánu, sa po kvapkách pridá 104 g (0,48 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 1.6 v roztoku v 250 ml dichlórmetánu. Keď je prídavok ukončený, reakčná zmes sa ponechá ohriať na okolitú teplotu, načo sa pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny. Pridá sa 500 ml ľadovej vody a organická fáza sa dekantuje. Oddelená organická fáza sa premyje nasýteným roztokom síranu horečnatého a zahustí do sucha. Získa sa 128 g požadovaného produktu vo forme viskózneho oleja.
Stupeň 1.8
7,8-Dimetoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepí η-2-οη
Roztok 128 g (0,45 molu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 1.7 v zmesi 640 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 640 ml kyseliny octovej sa mieša počas 8 hodín pri okolitej teplote. V miešaní pri okolitej teplote sa potom pokračuje ešte počas 3 dni. Pridajú sa 2 kg Tadu a získaný produkt sa izoluje filtráciou, premyje zmesou vody a metanolu a vysuší v sušiarni. Získa sa 42 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 240-244 ’C.
Stupeň 1.9 • 7,8-Dimetoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepí n-2-on • Zlúčenina získaná v predchádzajúcom reakčnom stupni sa hydrogenuje pri teplote 50 ’C a pod tlakom vodíka 0,42 MPa v prítomnosti paládia na uhlí (10 %) počas 3 hodín. Hydrogenačná zmes sa potom zahustí do sucha, sfiltruje cez kremelinu a premyje kyselinou octovou. Zvyšok sa vyjme d ichlórmetánom a postupne premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa vykoná zahustenie do sucha. Získa sa 13,2 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 186-190 ’C.
Stupeň 1.10
7,8-Dimetoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepín, hydrochlorid
K suspenzii 2,2 g (0,01 molu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 1.9 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou argónu po kvapkách pridá pri okolitej teplote 20 ml 1M roztoku dibóranu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Zmes sa potom ochladí na zmesi Tadu a alkoholu, načo sa k nej po kvapkách pridá 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom zahrieva počas 1 hodiny na teplotu 80 ’C, načo sa zalkalizuje 4N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha.
Zvyšok sa vyjme 100 ml 0,1N roztoku chlorovodíka v 2-propanole a vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou. Po jej vysušení sa získa 1 g produktu. Teplota topenia: 236 'C.
Stupeň 1.11 (±)-3-/2-(7,8-Dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín-3-y1)ety1/-4-/3-(tr ifluórmety 1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, fumarát • Zmiešajú sa 3 g (0,015 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 1.5, 3,56 g (0,0096 molu) zlúčeniny získanej v • reakčnom stupni 1.10, 2,66 g uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného a 50 ml dimetylformamidu. Táto zmes sa potom zahrieva počas 4 hodín na teplotu 80 ’C, načo sa prudko naleje na zmes Tadu a vody. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha. Reziduálny olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes d i chlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a následne zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Získa sa 1,8 g zásady. Fumarát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej. Produkt sa izoluje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Teplota topenia: 182-184 ’C.
Príklad 2 (zlúčenina č. 16) (±)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)etyl/-4-/(4-metylfény 1)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 2.1
N-(2-Hydroxyfeny1)-4-mety1 benzénsufonamid
K 20 g (0,18 molu) 2-aminofeno1 u sa pridá 35 g (0,18 molu) tosylchloridu a 60 ml pyridínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri okolitej teplote. Pridá sa voda a zmes sa dvakrát extrahuje éterom. Organické fázy sa postupne premyjú vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a znova dvakrát vodou. Organické fázy sa potom vysušia nad síranom horečnatým, načo sa zahustí do sucha. Získa sa 44 g požadovaného produktu.
Stupeň 2.2 • (±)-Etyl-4-/(4-metylfeny1Jsulfony1/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz í η-3-acetát «
K 5,3 g (0,02 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni
2.1 sa pridá 5,1 g (0,03 molu) etyl-4-brómbut-2-enoátu, 3,8 ml 5,3N roztoku metoxidu sodného a 25 ml etanolu. Táto zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa potom odparí do sucha a zvyšok sa postupne vyjme etylacetátom, vodou a nakoniec 1N roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, extrahuje a premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa organická fáza vysuší do sucha. Získa sa 8 g produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 2.3 (±)-4-/(4-Metylfeny1)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-
3-etanol g (0,006 atmosférou roztoku sa získanej v
0,23 argónovou z ískanému zlúčeniny tetrahydrofuránu. Keď 0,7 g vody, 0,3 g 1N vody. Zmes sa tetrahydrofuránom a odparí, organická fáza sa premyje vodou, molu) 1 ítiumalumíniumhydridu sa pod rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu. K po kvapkách pridá 1,5 g (0,004 reakčnom stupni 2.2 v roztoku v je reakcia ukončená, roztoku hydroxidu sfiltruje cez Zvyšok sa načo molu) ml pri dá 0,7 g premyje postupne sa sodného a znovu kreme1 i nu , vyjme etylacetátom a sa vysuší a odparí do f
ί sucha. Získa sa 1,4 g požadovaného produktu.
J ŕ
Stupeň 2.4 | (±)-3-(2-Chlórety1)-4-/(4-metylfeny1)sulfony 1/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n g (0,006 molu) alkoholu získaného v reakčnom stupni 2.3 sa rozpustí v 15 ml chloroformu. K získanému roztoku sa po kvapkách pridá 2,2 g (0,018 molu) tionylchloridu a kvapka v dimetylformamidu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, načo sa odparí do sucha.
. Zvyšok sa vyjme minimálnym objemom toluénu a znova odparí do sucha. Získa sa 2,1 g produktu.
Stupeň 2.5 (±)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroi žoch inolín-2-yl)etyl/-4-/(4-metylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
K 1,2 g (0,0034 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 2.4 sa pridá 0,65 g (0,0034 molu) 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu a 6 ml 3-metylbutanolu. Zmes sa potom zahrieva cez noc na teplotu 80 'C, načo sa odparí do sucha.
* Zvyšok sa vyjme zriedeným amoniakom a dvakrát extrahuje éterom. Éterové fázy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom ’ horečnatým a odparia do sucha. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučná sústava použije 1 % zmes dichlórmetánu a metanolu. Získa sa 0,8 g produktu. Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej. Oxalát sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a etanolu. Získa sa 0,6 g oxalátu. Teplota topenia: 190-192 ’C.
Príklad 3 (zlúčenina č. 18) (±)-3-/2-(6,7-D imetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)ety 1 /-4-/3-(tr i f luórmety 1 )benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 3.1 (±)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)ety1/-4-/3-( tr i fluórmety1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát.
K roztoku 2,0 g (0,005 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 1.5 v 10 ml dimetylformamidu sa za miešania pod argónovou atmosférou pridá 1,24 g (0,005 molu) 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu, 4 g uhličitanu draselného a 0,9 g jodidu draselného. Táto zmes sa potom zahrieva na teplotu 80 *C počas 4 hodín. Po ochladení sa pridá 40 ml vody a 100 ml éteru. Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia do sucha. Získajú sa 3 g produktu vo forme hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a d i chlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 1,89 g zásady vo forme žltého oleja. Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej. Oxalát sa izoluje a rekryšta1 izuje zo zmesi izopropanolu a izopropyléteru. Získajú sa biele kryštály topiace sa pri teplote 126-128 C.
Príklad 4 (zlúčenina č. 18a) (+)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)ety1/-4-/3-( tr i fluórmety1)benzoy1/3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 4.1 ( + )-4-/3-( Tr i fluórmety1Jbenzoy1/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n-3-etanol
8,7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčnom stupni 1.4 sa suspenduje v 1,09 litre hexánu. K získanej suspenzií sa pridá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a
4,35 g lipázy z hlavičkovej pliesne (Mucor Miehei). Táto zmes sa ponechá počas 15 hodín pri okolitej teplote, načo sa sfiltruje pri vákuu. Získa sa 10,7 g žltého oleja, ktorý obsahuje zmes pravotočivého alkoholu a ľavotočivého acetátu. Tieto produkty sa rozdelia chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa
3,62 g chemicky čistého pravotočivého alkoholu.
Optická otáčavosť: /alfa/aou = + 62* (c = 0,99, dichlórmetán), enantiomérny zvyšok: ee = 99,7 % (chirálna vysokotlaková kvapalinová chromatografia).
Stupeň 4.2 (+)-3-(2-Chlôretyl)-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz í n
K roztoku 4 g (0,011 molu) alkoholu získaného v reakčnom stupni 4.1 v 20 ml dichlórmetánu sa za miešania pri okolitej teplote a pod atmosférou argónu pridajú 3 ml (0,041 molu) tionylchloridu. V miešaní pri okolitej teplote sa potom pokračuje ešte počas 18 hodín. Zmes sa odparí do sucha a získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni. Získa sa 4,46 g požadovaného produktu.
Stupeň 4.3 (+)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
K roztoku 4,46 g (0,012 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 4.2 v 40 ml dimetylformamidu sa pri okolitej I teplote, za miešania a pod atmosférou argónu pridá 2,31 g 1 (0,012 molu) 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroi žoch inolín-hydrochloridu a 3,31 g (0,024 molu) uhličitanu draselného. Zmes sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu 80 *C, načo sa ochladí. K ochladenej zmesi sa postupne pridá 40 ml vody a 100 ml éteru, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Organické fázy sa zlúčia a premyjú 100 ml nasýteného * roztoku chloridu sodného. Tieto fázy sa potom vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia do sucha. Získa sa 7 g • produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 1,17 g zásady vo forme oleja. Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej. Oxalát sa izoluje a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu, izopropyléteru a acetónu.
Teplota topenia: 128-129 ’C optická otáčavosť: /alfa/2OD = + 69* (c = 0,976, metanol).
Príklad 5 (zlúčenina č. 18b) (-)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro i žoch i nolín-2-yl)ety1/-4-/3-( tr i fluórmety 1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 5.1 (-)-4-/3-(Tri fluórmety 1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanol
8,7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčnom stupni 1.4 sa suspenduje v 1,09 litre hexánu. K získanej suspenzii sa pridá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a
4,35 g lipázy z hlavičkovej pliesne (Mucor Miehei). Zmes sa ponechá počas 15 hodín pri okolitej teplote, načo sa sfiltruje pri vákuu. Získa sa 10,7 g žltého oleja, ktorý obsahuje zmes pravotočivého alkoholu a ľavotočivého acetátu. Tieto produkty sa oddelia chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 6,14 g ľavotočivého acetátu (ee = 70 %) vo forme oleja,, ktorý sa rozotrie v 200 ml hexánu. Získa sa zrazenina zodpovedajúca racemickému acetátu, ktorá sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha. Získa sa 3,94 g chemicky čistého ľavotočivého acetátu.
Optická otáčavost: /alfa/zoD= -43’ (c = 1,2, d i ch 1ôrmetán), enantiomérny prebytok: ee = 99,5 X (chirálna vysokotlaká chromatografia).
3,94 g ľavotočivého acetátu sa rozpustí v 40 ml toluénu. K získanému roztoku sa pridá 200 ml fosfátového pufru (ΚΗ?Ρ0</ΝβζΡ04, 0,01 M, pH 7,2) a 1,2 g lipázy z hlavičkovej pliesne (Mucor Miehei). Zmes sa cez noc mieša pri okolitej teplote, pričom sa udržuje stálé pH pridávaním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného prostredníctvom pH-statu. Potom sa pridá 100 ml dietyléteru, organické fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Organické fázy sa zlúčia a premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Tieto fázy sa potom vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia do sucha. Získa sa 2,8 g chemicky čistého ľavotočivého alkoholu.
Optická otáčavost: /alfa/®°D= -59,8 (c = 1,32, d i ch 1ôrmetán), enantiomérny prebytok: ee = 99,5 X (chirálna vysokotlaká kvapalinová chromatografia).
Stupeň 5.2 (-)-3-(2-Chlórety 1)—4 — /3 — (tr i f 1uórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz í n
K roztoku 2,8 g (0,80 molu) alkoholu získaného v reakčnom stupni 5.1 v 20 ml dichlórmetánu sa za miešania, pri okolitej teplote a pod atmosférou argónu pridajú 3 ml (0,041 molu) tionylchloridu. V miešaní pri okolitej teplote sa pokračuje ešte počas 18 hodín. Zmes sa odparí do sucha a získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni. Získa sa 3,04 g produktu.
Stupeň 5.3 (-)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)ety1/-4-/3-(tr ifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
K roztoku 3,04 g (0,008 molu) zlúčeniny získanej v reakčnom stupni 5.2 v 40 ml dimetylformamidu sa za miešania, pri okolitej teplote a pod atmosférou argónu pridá 3,17 g (0,016 molu) 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroi žoch i no 1 ín-hydrochloridu a 2,26 g (0,016 molu) uhličitanu drase1ného.Táto zmes sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu 80 *C, načo sa ochladí. K ochladenej zmesi sa potom pstupne pridá 40 ml vody a 100 ml éteru, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Organické fázy sa zlúčia a premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Tieto fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltujú a odparia do sucha. Získa sa 5 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na stĺpci silikagelu za použitia elučnej zmesi tvorenej zmesou metanolu a d i ch 1órmetánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 1,30 g zásady vo forme oleja. Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej. Oxalát sa izoluje a rekryšta1 izuje zo zmesi
2-propanolu, diizopropyléteru a acetónu.
Teplota topenia: 129-130 ’C, optická otáčavost: /alfa/eoo = -71’ (c = 1,03, metanol).
Príklad 6 (zlúčenina č. 38) (±)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro i žoch i no 1 í η-2-y1)21 etyl/-6-mety1-4-/3-(tr ifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2h-1, 4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 6.1
N-(2-Hydroxy-5-mety1 feny1)tr i f 1uóracetami d
V reaktore s obsahom 1 liter sa za miešania magnetickým miešadlom pripraví suspenzia 350 ml dietyléteru a 25 g (0,2 molu) 2-amíno-4-metylfenolu, načo sa k tejto suspenzii pridá 20,5 ml pyridínu a reakčná zmes sa ochladí zmesou ľadu a etanolu. K takto ochladenej zmesi sa v priebehu jednej hodiny po kvapkách pridá 28 ml (0,2 molu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom ponechá ohriať na okolitú teplotu a na tejto teplote sa udržuje za miešania počas 2 hodín. Pridá sa ľadová voda, organická fáza sa oddelí a postupne premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom roztokom chloridu horečnatým a zbaví hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným sodného, načo sa vysuší nad síranom rozpúšťadla odparením. Získa sa 37,07 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 6.2 (±)-Ety1-6-mety1-3,4-d ihydro-2H-1,4-benzoxazí η-3-acetát
Do reaktora s obsahom 3 litre sa za miešania magnetickým miešadlom a pri chladení na teplotu 0 ’C zavedie 760 ml etanolu, načo sa pomaly po malých porciách pridá 5,79 g (0,252 molu) sodíka a potom ešte po kvapkách 37,45 g (0,17 molu) N-(2-hydroxy-5-metylfenyl)trif1uóracetamidu a 43,7 g (0,17 molu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 %. Získaná zmes sa zahrieva na teplotu 110 ’C počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyjme 100 ml vody a 40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa
28,58 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 50:50. Získa sa 23,48 g produktu.
Stupeň 6.3 (±)-6-Mety1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanol
Do reaktora s obsahom 1 liter sa zavedie 150 ml tetrahydrofuránu, načo sa obsah reaktora ochladí zmesou ľadu a soli a pod atmosférou argónu sa pridá 6 g (0,158 molu) lítiumalumíniumhydridu a potom ešte po kvapkách 23,48 g (0,099 molu) (±)-ety1-6-mety1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-acetátu v roztoku v 150 ml tetrahydrofuránu. Táto zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Potom sa reaktor chladí zmesou suchého ľadu a acetónu a pri tomto chladení sa po kvapkách pridá 40 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje na kremeline, premyje tetrahydrofuránom a potom etylacetátom, načo sa zbaví rozpúšťadla odparením. Izoluje sa 20,29 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50. Získa sa
22,94 g produktu.
Stupeň 6.4 (±)-6-Mety1-4-/3-( tr i f 1uórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazí n-3-etano1 u
Do banky s obsahom 1 liter sa predloží 200 ml dichlórmetánu, 22,87 g (0,118 molu) 6-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanolu, 17,53 g (0,125 molu) uhličitanu draselného a k tejto zmesi sa po kvapkách pridá 26,19 g (0,125 molu) 3-(tri f 1uórmety1 )benzoy1 ch 1 or idu v roztoku v 200 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 3 hodín. Pridá sa 120 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, organická fáza sa oddelí, premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a 46,25 g z í skaného oleja sa prečistí chromatograf icky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 6:4. Získa sa
19,66 g produktu.
*
Stupeň 6.5 (±)-3-(2-Chlórety1)-6-mety1-4-/3-( tr i fluórmety 1)-benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n
K 19,66 g (0,054 molu) (±)-6-mety1-4-/3-(trif1uórmety1)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku 230 ml dichlórmetánu sa pridá 19,6 ml (é,27 molu) tionylchloridu a zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 4 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odparia a zvyšok sa vyjme toluénom, zbaví rozpúšťadla odparením a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 2:1. Získa sa 13,83 g produktu.
Stupeň 6.6 (±)-3-/2-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)ety1/-6-mety1-4-/3-( tr i f 1uórmetyl)benzoyl/3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) (±)-3-(2-ch1órety1)-6-mety1-4-/3-(tri fluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa za miešania, pri okolitej teplote a pod atmosférou argónu pridá 1,19 g (0,005 molu) 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu, 1,78 g (0,013 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 150 'C počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí, pridá sa k nej 55 ml vody a 50 ml dietyléteru, rozdelia sa fázy a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa 3,75 g produktu vo forme oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagelu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 0,450 g zásady vo forme žltého oleja. Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej, izoluje sa a rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa vo forme bielych kryštálov. Získa sa 0,180 g oxalátu (pomer kyselina:zásada = 0,8:1). Teplota topenia: 164-166 ’C.
Príklad 7 (zlúčenina č. 35) (±)-6-Chlór-3-/2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín-3-y liety 1 /-4-/3-( trifluórmetyl )benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín, oxalát
Stupeň 7.1
N-(5-Chlór-2-hydroxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktore s obsahom 1 liter sa za miešania magnetickým miešadlom pripraví suspenzia 25 g (0,174 molu) 2-amíno-4-chlórfenolu v 320 ml dietyléteru, načo sa k tejto suspenzii pridá 18 ml pyridínu. Zmes sa ochladí v zmesi ľadu a etanolu, načo sa k takto ochladenej zmesi pridá po kvapkách počas jednej hodiny 24,6 ml (0,174 molu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa ponechá ohriať na okolitú teplotu a v miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny. Pridá sa ľadová voda, zmes sa dekantuje, organická fáza sa postupne premyje 320 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhlióitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 40,3 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 7.2 (±)-Ety1-6-chlór-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz í η-3-acetát
Do reaktora s obsahom 3 litre sa za miešania magnetickým miešadlom a za chladenia na teplotu 0 ’C zavedie 420 ml etanolu, načo sa k obsahu reaktora pomaly po malých dávkach pridá 3,8 g (0,166 molu) sodíka a potom postupne po kvapkách 40 g (0,166 molu) N-(5-ch1ór-2-hydroxyfeny1)tri f 1uóracetamidu a 40 g (0,155 molu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 %. Získaná zmes sa zahrieva na teplotu 85 ’C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyjme 100 ml vody a 40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diétyléterom. Organické fázy sa oddelia, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a odparia. Získa sa
28,58 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 50:50. Získa sa 23,72 g produktu.
Stupeň 7.3 (±)-6-Chlór-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanolu
Do reaktora s obsahom 1 liter sa predloží 150 ml tetrahydrofuránu, obsah reaktora sa ochladí v zmesi ľadu a soli a do reaktora sa pod atmosférou argónu pridá 5,92 g (0,156 molu) 1ítiumalumíniumhydridu a potom po kvapkách 23,52 g (0,0973 molu) (±)-ety1-6-ch1ór-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazíη-3-acetátu v roztoku v 150 ml tetrahydrofuránu. Táto zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Reaktor sa potom ochladí zmesou suchého ľadu a acetónu, načo sa po kvapkách pridá 40 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, zrazenina sa odfiltruje na kremeline, premyje tetrahydrofuránom a potom etylacetátom a zbaví rozpúšťadla odparením. Izoluje sa 27,5 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50. Získa sa 19,67 g produktu.
j Stupeň 7.4 » (±)-6-Chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n-3-etanol
Do banky s obsahom 1 liter sa zavedie 100 ml dichlórmetánu, 19,17 g (0,09 molu) (±)-6-chlór-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etano1 u, 13,3 g (0,096 molu) uhličitanu draselného a k tejto zmesi sa po kvapkách pridá 20 g (0,096 molu) 3—(trifluórmetylJbenzoylchloridu v roztoku v 100 ml dichlórmetánu a táto zmes sa 3 hodín. Potom sa pridá 90 organická fáza sa oddelí, roztokom chloridu sodného, mieša pri okolitej teplote počas ml 1N roztoku hydroxidu sodného, premyje vodou a potom nasýteným vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 36 g olejov itého produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Získa sa
24,21 g produktu.
Stupeň 7.5 (±)-6-Chlór-3-(2-chlórety1)-4-/(3-1r i f 1uórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazí n
K 24,21 g 6-chlór-4-/(3-tri f 1uórmety1)benzoy1/-3,4-di hydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 260 ml dichlórmetánu sa pridá 18 ml (0,25 molu) tionylchloridu a zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyjme toluénom a odparí. 25,21 g získaného oleja sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a izopropy1 éteru v objemovom pomere 50: 50. Získa sa 23,73 g produktu.
Stupeň 7.6
6—Ch 1 ó r — 3-/2 — (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepí n-3-yl)etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) 6-chlór-3-(2-chlóretyl)-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-benzoxazínu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamiu sa za miešania, pri okolitej teplote a pod atmosférou argónou pridá 0,9 g (0,005 molu)
2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín-hydrochloridu, 1,7 g (0,0124 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a zmes sa zahrieva pri teplote 110 ’C počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí, načo sa k nej pridá 55 ml vody a 50 ml dietyléteru, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, odparením. Získa sa 2,5 g prečistí chromatograficky sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla produktu vo forme oleja, ktorý sa na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Získa sa 1,84 g čistej zásady vo forme žltého oleja, ktorej oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej a rekryštalizáciou z etanolu.
Teplota topenia: 192:194 *C.
V nasledujúcej tabuTke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu, v tejto tabuľke:
v stĺpci R-i výraz n-A-CeH* znamená fenylovú skupinu substituovanú v polohe n kruhu skupinou A, v stĺpci Soľ výraz - znamená zlúčeninu v stave zásady, výraz ox znamená oxalát a výraz fum znamená fumarát, pričom v prípade, že molárny pomer kyseli na:zásada je odlišný od 1:1, je tento pomer vyznačený v zátvorke, a v stĺpci T.t.(’C) výraz dec znamená, že topenie zlúčeniny je doprevádzané jej rozkladom.
Tabulka
.1
| U o • P • ŕ* | VO n H l n H | 104-106 | 95 (dec) t | 105-106 | 148-150 | 150 |
| * . | • rH | rH | ||||
| Ί—1 0 CD | x o | X o | x 0 | x ·· 0 ΪΊ | x ·· O <N | X 0 |
| m C£ R· C Z | J7 J1 G G c' \ o 1 ) | J9 5 G / \ Q 9 o | n ji G G , * '· \ | 3. | o · | <-b |
| / | / | \ = s—u | x—u | / | ||
| \=-f | \ = S—C | \ = s—u | / | / | \-5 | |
| / | / | / | / | |||
| > | = | = | •M | P*« | = | = |
| x | o u | m O CD | O u | o CJ | r· o CD | O u |
| •r | •t | •r RR | •r | J. | ||
| u | u | M «· U 1 m b | U | ’C CJ | o | |
| cľ | 1 fc. | t m | fcľ' | |||
| u | U | u 1 m | o | u 1 •v 1 | u | |
| 1 l | v | m | v 1 | |||
| • | O | rH | i CM | n | ||
| >o | CO | H | H | «Η |
| \o | n | 1 CM | 1 a | CO | i i ! ° | O | |
| r*. | a | σ» | tO | CM | CM | ΓΊ | |
| u | H | rd 1 | rd | rd | ·—< 1 to | rd | rd I |
| o | to | a | σι | ||||
| fX | CO | σι | vo | N | CM | n | |
| a | rd | rd | rd | rd | rd | H | |
| U | |||||||
| Λ | |||||||
| 0 cn | « x o | 1 | • X 0 | • E a H | « x o | • x 0 | x 0 |
| rd | rd | ||||||
| J1 J8 3 G | -P J1 u u | _p J® u u | « | _p _n Q 0 | o c. | 0 c | |
| / '□ | t v | / v | U | z \ | *0 Jj | <ΰ | |
| g* r· t* | ϋ | y_/ b | \ / b | 'o Z V K O | b | (U E | a> E • R |
| z | b X—Q / | O / | O / | O z • | o / | C3 O R O II | m O R n |
| 0 | 0 | ||||||
| > | = | — | = | = | = | ||
| ?< | o u | o u | r· o cn | o u | o u | ||
| 0 | 0 | ||||||
| rd 1 CM | u | r ď | M ď | ď | Q XO + | rd | |
| cT | 1 tí | 1 fR | •R | m fe - | b. | II | II |
| 'Φ | U | U 1 c | u 1 d | U 1 cn | Ex | ®c | |
| +> j | TT • | a | a | ||||
| • XJ | »-4 | in ri | 10 ^4 | r* r4 | 3 •1 v | (0 C9 + ι-l *- | Λ — a i M *** |
| o • P • ti | 202-205 | 162 | 161-162 t | 178-180 | 235-237 | 186-188 | 209-211 |
| » 0 ω | f um. (1,5:1) | 1 | • e □ | x o | • x o | X 0 | |
| -P —° ϋ ϋ / \ o o | •P -P □ ΰ o' \ V_z | _p -P u 0 q/ 7 | -P -P u 5 / \ C Q \ / | o | o | Q | |
| m C£ r· a z | tí | 8 | \ľ^ | O O | / o / | o / | o / |
| / | / | / | / | ||||
| >« | x | = | = | = | = | — | |
| o | o | o | o | Ri O | o | O | |
| x | u | u | u | u | CQ | u | cn |
| Φ | |||||||
| *r X | z Ό | z | r4 > | ||||
| v u 1 fR co I | y | CJ 1 | 1 CM | Q 1 | u 1 | o 1 | |
| ČJ o | i o I | C 0) •H | ϋ 1 | ΰ 1 | ΰ | ||
| -q* 1 | <· | v | £ 4J | 5Γ | 1 | M ! | |
| • | C1 | o | r4 | CM | 1 n | i Ό1 | in |
| H | CM | CM | CM | CM | 1 | ÍM |
| T.t. (’C) | 182-183 | 220-223 | ΤΓ CO H 1 n CO H . - | 185-186 | 125-126 | 115-116 | n T? H n 5Γ H |
| Sul | X 0 | E 3 <ui | • E □ <w | 1 | 1 | ox. (1,1:1) | |
| •R i c F* ί ~ : Z 1 1 | o ) o / | /7Λ / ) o / | n j» Š š \ / 8 Ϊ | 8 1 | n - O / | 8 / | 1* R \_/ o / |
| > | = | = | = | = | — | fc. | k. |
| x | o u | o u | o u | o u | o u | o u | O O |
| r u f | u 1^ | u 1 | u 1 | u | u 1 | T u 1 | |
| C£ | — L· U 1 n 1 1 | Tí u | tT u 1 n | &Γ u m | k. U 1 n | fcu m | L· U 1 ΓΊ |
| • KJ | to CS | i Γ** N | CO CS | σ\ CM | O n | f< n | CM m |
| ο ο • 4J • t! | 119-120 | 123-125 | 192-194 « | t 196-198 _ | 111-114 | 164-166 | 139-141 |
| <-l | rH | r-4 | rH | ||||
| •5 | S lÔ | x vo | x | x | X CO | X CO | 1 |
| CO | ,5 L | 0 | 0 | 0 | 0 * | 0 - | |
| Ή O | o | o | |||||
| ct n | n r> | J) _p | |||||
| ΰ u | D w | o u | |||||
| fX η IX z | / x c ys O | / x o o X,____/ 8 | o o I | o O / | n - n ä \=7 o / | Z \ e o X__/ Z' | |
| \ ) | \J | ^__/ | |||||
| /“ | r t | / t | |||||
| > | fc. | rH u | rH u | n ΰ | •n o | m □ | ΰ |
| o | o | o | O | o | o | O | |
| x | u | u | u | u | u | u | u |
| «Ο u | •r u | ·*· u | | U 1 | -r u 1 | •T “i u 1 | -r u 1 | |
| cx | »·» t, | m | b. | m b | m b. | n Cu | n b |
| u | u | U | u j | u 1 | u 1 r> | a | | |
| ΓΊ | 1 n | r> | n | n | n 1 | ||
| • | ΓΊ | m | VO | r» | CO | σι | |
| KJ | m | - | n | m | n | n |
II
| u • . • P • ŕ* | rH lA H .· 1 0» < H | 167-169 | Ί < r* H 1 m r* H > · |
| r—< •5 W | X 0 | X 0 | X 0 |
| K a z | o o / | f_zyj o / | J -P G G J 'e ts o / |
| > | R* ΰ o | ϋ o | u o |
| x | o u | o u | o u |
| 1 | -r u 1 n fc. U 1 n | T o tľ u 1 n | i .. |
| KJ | o | •H | CM V |
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené farmakologickým testom, ktoré preukázali ich použiteľnosť vo funkcii terapeuticky účinnej látky.
Inhibícia vstupu vápnika inhibovaného KC1 v rezoch kôry mozgovej nevyspelej krysy
Λ
K tomuto testu sa použijú krysy Sprague-Dawley (samčekovia alebo samičky) staré 8 dní. Po cervikálnej dizlokácii sa uskutoční excízia mozgu, z ktorého sa pripravia rezy temennej kôry mozgovej. Intracelulárna koncentrácia vápnika (Cas*) sa meria technikou opísanou v J.Pharm.Exp.Ther . (1992) 261 324-330. Takto pripravené rezy mozgovej kôry sa inkubujú počas 75 minút pri teplote 24 ’C v Krebsovom pufre, ktorý je sýtený zmesou Oz/CO? (95X/5X), a ktorý obsahuje produkt Fura-2 AM v koncentrácii 7 pm. Po tejto inkubácii sa rezy niekoľkokrát premyjú rovnakým pufrom a ponechajú sa v tomto pufre až do okamžiku ich použitia. Za účelom merania Cas + sa rezy umiestnia pri teplote 30 ’C do spektrof1uorimetrickej kyvety, cez ktorú perfunduje pomocou čerpadla Krebsov pufor. Počas perfúzie Krebsovho pufru obsahujúceho 50 mM KC1 sa uskutoční počas 3 minút depolarizácia rezov. Do perfúznej kvapaliny sa potom zavedie 7 minút po uvedenej prvej depolarizácii testovaná zlúčenina, načo sa 7 minút po zavedení testovanej zlúčeniny uskutoční druhá depolarizácia. Sleduje sa fluorescencia pri dvoch excitačných vlnových dľžkach, tj. pri 340 nm (forma viazaná k vápniku) a 380 nm (voľná forma), pričom emisná vlnová dĺžka je 510 nm. Ca = * sa vypočíta metódou opísanou v J.Biol.Chem (1985) 260 3440-3450. Inhibičný účinok testovaných zlúčenín sa vypočíta vzhľadom na zvýšenie koncentrácie Ca2* indukovanému 50 mM KC1, ktoré je vzaté za 100 %.
Inhibičný účinok zlúčenín podľa vynálezu na vstup Caa* je závislý na použitej dávke a pre koncentráciu 10 až 30 μΜ je 10 až 65 X.
Úplná cerebrálna ischémia myší
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené testu na úplnú cerebrálnu ischémiu myši. K tejto ischémíi prichádza po srdcovej zástave, indukovanej rýchlou intravenóznou injekciou chloridu horečnatého. Pri tomto teste sa meria čas prežitia, tj. časový interval _medzi okamžikom injekcie chloridu horečnatého a posledným pozorovateľným dýchacím pohybom každej myši. Tento posledný dýchací pohyb je považovaný za poslednú známku funkcie centrálnej nervovej sústavy. K dychovej zástave prichádza približne 19 sekúnd po injekcii chloridu horečnatého. Pri tomto teste sa použijú myší samčekovia (SWISS OFi IFFA CREDO) rozdelení do skupín po 10. Pred testom je im podávaná potrava a pitie podľa chuti. Čas prežitia sa meria 10 minút po intraperítoneálnom podaní zlúčenín podTa vynálezu. Získané výsledky sú vyjadrené vo forme rozdielu medzi časom prežitia v skupine 10 myší, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, a časom prežitia meraným v skupine 10 myší, ktorým bola podaná iba nosná kvapalina (vehikulum). Vzťah medzi zmenou času prežitia a podanou dávkou testovanej zlúčeniny sa graficky vynesie vo forme semilogaritmickej krivky.
Táto krivka umožňuje (DEs-), čo je dávka (v sekundové zvýšenie času výpočet účinnej dávky mg/kg), ktorá má za prežitia vzhľadom ku sekúnd následok 3 kontro1 nej skupine 10 myší, ktoré neboli ošetrené testovanou zlúčeninou. 3 sekundové zvýšenie času prežitia je ako staticky významné, tak aj reprodukovateľné.
Hodnoty DE3 zlúčenín podTa vynálezu sa pohybujú od 0,2 do 60 mg/kg pri intrapeitoneálnom podaní týchto zlúčenín.
Štúdium potenciálovo depedentných (napäťovo závislých) prúdov bárya technikou nazvanou patch-c1amp
Meranie prúdov bárya prechádzajúcich potenciálovo dependentnými vápnikovými kanalikmi sa uskutočňuje na bunkách kôry mozgovej novonarodenej krysy (Sprague-Dawley) v kultúre (6 až 10 denná kultúra).
Meracie komôrky s objemom 800 μ! obsahujúce bunky’ kôry mozgovej krysy sa umiestnia na plošinku inverzného mikroskopu Olympus IMT-2 a pozorujú pri zväčšení 400x. Tieto komôrky sú plynulé perfundované (4 až 5 ml/min) pomocou distribučného zariadenia roztoku majúceho 9 vstupov (mŕtvy objem je menší ako 50 μΐ) a jediný výstup tvorený polyetylénovou trubkou so svetlosťou 500 pm a umiestnený aspoň 3 mm od študovanej bunky. Výhoda tohoto zariadenia spočíva v tom, že umožňuje rýchlu výmenu roztokov na úrovni študovaných buniek. Použitá metóda patch-clamp je opísaná v Pfluegers Archives (1981) 391 85-100.
Na stimuláciu buniek, zber dát a analýzu výsledkov je použitý zosilovač Axopatch-1D spojený využívajúcim logiku PCLAMP od uskutočnenia záznamu prúdu bárya hydraulického mikromanipulátoru borokremičitého skla. Špička s počítačom typu AT 386-33MHZ Axon Instruments. Za účelom sa k bunkám priblíži pomocou Narishige WR 60 pipety s pipiet je naplnená referenčným intracelulárnym roztokom, majúcim nasledujúce zloženie (v mM):
CsCl (140), CaCla (1), NaaATP (4), EGTA (11, pCa = 8), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7,2). Keď sa získa konfigurácia celej bunky, bunka sa perfenduje roztokom nazvaným TEA-Baryum, majúcim nasledujúce zloženie (v mM): TEA-Cl (144), BaCla (5), MgCla (2), CsCl (3), glukóza (10), Hepes (10), Tris-OH (pH =
7,4).
Tento roztok umožňuje meranie vápnikového prúdu (zrovnateľného s prúdom bárya prechádzajúcim potenciálovo dependentnými vápnikovými kanalikmi) nezahrňujúce prúdy sodíka a draslíka.
Celkový potenciálovo závislý prúd bárya sa získa použitím depolarizačného potenciálového skoku s dĺžkou 250 ms spôsobujúci membrámový potenciál od -80 mV do -16 mV.
Stimulačná frekvencia je rovná 0,25 Hz.
Z1účeni ny podľa vynálezu sa rozpustia v prostredí TEA-báryum a aplikujú v okamžiku, keď už bola dosiahnutá stabilná amlitúda prúdu bárya. Po dosiahnutí stabilného inhibičného účinku sa bunka znova perfunduje kontrolným roztokom TEA-báryum za účelom pozorovania reverzie účinku.
Získaný účinok sa porovná s účinkom roztoku kadmia s , koncentráciou 100 pM. Blokačný účinok potenciálovo depedentných vápnikových kanálikov sa mení v závislosti na i dávkach študovaných zlúčenín, pričom pri najúčinnejších zlúčeninách je tento blokačný účinok 66 % pri koncentrácii 1 pM a 100 % pri koncentrácii 10 pM.
Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny majú in vitro neuronálne vápnikové antagonizujúce vlastnosti a in vivo neuroprotekčné a antiischemické vlastnosti.
Uvedené vlastnosti robia zlúčeniny podľa vynálezu vhodnými na liečenie a prevenciu mozgových porúch, akými sú konsekutívne mozgové príhody, napríklad ischemický záchvat, * srdcová alebo respiračná zástava, cerebrálna trombóza alebo embólia, na liečenie cerebrálnej senility, konzekutívnej demencie s niekoľkými infarktami, senilná demencia, napríklad na liečenie Alheimerovej choroby alebo Pickovej choroby, na liečenie olivo-ponto-cerebelárnej atrofie a ostatných neurodegeneratívnych chorôb, akými sú Huntingtonova chorea a amyotrofná laterálna skleróza, na liečenie poranení lebky, chrbtice, na prevenciu neuronálnych poškodení nasledujúcich po konvulsných stavoch, na liečenie niektorých typov rakoviny, na liečenie neurologických alternácií spôsobených AIDS a na liečenie diabetických retinopatií.
Za týmto účelom môžu byt zlúčeniny podľa vynálezu použité vo všetkých farmaceutických formách vhodných na enterálne alebo parenterálne podanie, v ktorých sa nachádza v kombinácii s vhodnými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapslí, čípkov, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, ktoré obsahujú takéto množstvo účinnej látky, že je možné podať denne 0,1 až 1000 mg tejto účinnej látky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY rI i1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktoromY znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu,Ri znamená buď fenylovú skupinu substituovanú atómom fluóru alebo skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu, alebo tién-2-ylovú skupinu,Ra znamená metylovú skupinu,Ra znamená buď alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fénylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 uhlíkové atómy, a ktorá je prípadne na jadre substituovaná 2 alebo 3 metoxylovými skupinami alebo 2-(pyr i d íη-2-y1)etylovou skupinou, alebo tiežRa a Rj tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané buď 4-fenyl(piperidín-1-yl)ovú skupinu alebo 4-fenylmetyl(piperidín-1-yl)ovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu alebo 6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu alebo 5,8-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolíη-2-ylovú skupinu alebo 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro i zochinolín-2-ylovú skupinu alebo 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepíη-3-ylovú skupinuII alebo 7,8-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín-3-ylovú skupinu aX znamená buď karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, vo forme opticky čistého izoméru alebo zmesi optických izomérov, ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.•
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom « Ri znamená 3-(trif luórmety 1 )fenylovú skupinu, R r- a R:< tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylovú skupinu a X znamená karbonylovú skupinu.
- 3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1,vyznačený tým, že sa v prípade, že X znamená karbonylovú skupinu, uvedie do reakcie 2-amínofenol všeobecného vzorca II (II) v ktorom Y má význam uvedený v nároku 1, s anhydridom kyseliny trif1uóroctovej za vzniku amidu obecného vzorca IV (IV) ktorý sa uvedie do reakcie s etyl-4-brómbut-2-enoátom, a potom saIII redukuje esterová funkcia etyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-acetátu všeobecného vzorca (VI)
• za vzniku 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-etanolu vzorca VII všeobecného « H (VII) ktorý sa uvedie do reakcie s chloridom kyseliny všeobecného vzorca VIIICl-CO-R-i v ktorom Ri má význam uvedený v nároku 1, všeobecného vzorca IX (VIII) za vzniku alkoholu (IX) ktorý sa uvedie do reakcie s tiony lchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X (X)IV a potom sa nakoniec uvedie do reakcie tento posledne uvedený produkt s amínom všeobecného vzorca XI (XI) /R2 HN v ktorom R? a Ra majú významy uvedené v nároku 1, alebo sa v prípade, že X znamená sulfonylovú skupinu, uvedie do reakcie 2-amínofenol všeobecného vzorca II (II) v ktorom Y má význam uvedený v nároku 1, s chloridom všeobecného vzorca III*Ri-SOí-CI (ΙΙΓ ) v ktorom Ri má význam uvedený v nároku 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV* (IV*) ktorá sa uvedie do reakcie s ety1-4-brómbut-2-enoátom, a potom sa redukuje esterová funkcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI’ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII* (Vlľ)OH vktorá sa uvedie do reakcie s t ióny 1 chlóridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X’ ktorá sa nakoniec kondenzuje s amínom všeobecného vzorca XI (XI) v ktorom R? a R3 majú významy uvedené v nároku 1. - 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým, že sa enzymaticky izolujú pravotočivý a ľavotočivý enantiomér alkoholu všeobecných vzorcov IX a Vlľ, a potom sa pokračuje v syntéze.
5. Liečivo, v y z n a č e n é t ý m, že je tvorené zlúčení- 4 nou podľa nároku 1. * • 6. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č e n á tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s ľubovolnou vhodnou pomocnou látkou. - 7. Zlúčenina všeobecného vzorca XII (XII)RVI v ktoromY má význam uvedený v nároku 1 a buď R znamená atóm vodíka a R* znamená 2-hydroxyetylovú skupinu, alebo R znamená skupinu -CORi, kde Ri znamená fenylovú skupinu substituovanú atómom fluóru alebo skupinou zvolenou z množiny zahrňujúcej metylovú . skupinu, metoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu, alebo tién-2-ylovú skupinu a R’ znamená 2-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-ch1órety1ovú skupinu, alebo R znamená skupinu -SO2R1, kde R1 znamená fenylovú skupinu substituovanú atómom fluóru alebo skupinou zvolenou z množiny zahrňujúcej metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu, alebo tién-2-ylovú skupinu a R’ znamená 2-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-chlóretylovú skupinu alebo etoxykarbonylmetylovú skupinu, použiteľná na syntézu zlúčeniny podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302659A FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-03-08 | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK27494A3 true SK27494A3 (en) | 1995-03-08 |
Family
ID=9444751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK274-94A SK27494A3 (en) | 1993-03-08 | 1994-03-07 | Benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing these derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447928A (sk) |
| EP (1) | EP0614893B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0710852A (sk) |
| CN (1) | CN1099032A (sk) |
| AT (1) | ATE166648T1 (sk) |
| AU (1) | AU673226B2 (sk) |
| CA (1) | CA2117122A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ284789B6 (sk) |
| DE (1) | DE69410509T2 (sk) |
| DK (1) | DK0614893T3 (sk) |
| ES (1) | ES2119099T3 (sk) |
| FI (1) | FI941068A (sk) |
| FR (1) | FR2702477B1 (sk) |
| HU (1) | HUT70539A (sk) |
| IL (1) | IL108885A (sk) |
| NO (1) | NO300542B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ260039A (sk) |
| RU (1) | RU2130020C1 (sk) |
| SK (1) | SK27494A3 (sk) |
| TW (1) | TW302362B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| WO1999038500A2 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer |
| TW472491B (en) * | 1999-03-19 | 2002-01-11 | Seiko Epson Corp | Projection system and projector |
| US6509334B1 (en) * | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| AU2005292314B2 (en) * | 2004-09-29 | 2011-11-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
| GB8803419D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Erba Carlo Spa | 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation |
| AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| DE4037427A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-03-08 FR FR9302659A patent/FR2702477B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 EP EP94400382A patent/EP0614893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 DK DK94400382T patent/DK0614893T3/da active
- 1994-02-23 ES ES94400382T patent/ES2119099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 AT AT94400382T patent/ATE166648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-23 DE DE69410509T patent/DE69410509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 US US08/201,233 patent/US5447928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-05 RU RU94007350A patent/RU2130020C1/ru active
- 1994-03-07 NZ NZ260039A patent/NZ260039A/en unknown
- 1994-03-07 SK SK274-94A patent/SK27494A3/sk unknown
- 1994-03-07 IL IL108885A patent/IL108885A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 AU AU57586/94A patent/AU673226B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 CA CA002117122A patent/CA2117122A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-07 JP JP6035758A patent/JPH0710852A/ja active Pending
- 1994-03-07 CN CN94102625A patent/CN1099032A/zh active Pending
- 1994-03-07 TW TW083101951A patent/TW302362B/zh active
- 1994-03-07 HU HU9400671A patent/HUT70539A/hu unknown
- 1994-03-07 FI FI941068A patent/FI941068A/fi unknown
- 1994-03-07 NO NO940788A patent/NO300542B1/no unknown
- 1994-03-07 CZ CZ94516A patent/CZ284789B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL108885A (en) | 1998-02-22 |
| AU673226B2 (en) | 1996-10-31 |
| CZ51694A3 (en) | 1994-10-19 |
| ATE166648T1 (de) | 1998-06-15 |
| FI941068A0 (fi) | 1994-03-07 |
| FI941068A (fi) | 1994-09-09 |
| HUT70539A (en) | 1995-10-30 |
| NO940788D0 (no) | 1994-03-07 |
| FR2702477B1 (fr) | 1995-04-28 |
| CN1099032A (zh) | 1995-02-22 |
| EP0614893B1 (fr) | 1998-05-27 |
| CA2117122A1 (en) | 1994-09-09 |
| NZ260039A (en) | 1995-06-27 |
| AU5758694A (en) | 1994-09-15 |
| DE69410509D1 (de) | 1998-07-02 |
| EP0614893A1 (fr) | 1994-09-14 |
| HU9400671D0 (en) | 1994-06-28 |
| US5447928A (en) | 1995-09-05 |
| JPH0710852A (ja) | 1995-01-13 |
| CZ284789B6 (cs) | 1999-03-17 |
| ES2119099T3 (es) | 1998-10-01 |
| RU2130020C1 (ru) | 1999-05-10 |
| NO300542B1 (no) | 1997-06-16 |
| IL108885A0 (en) | 1994-06-24 |
| TW302362B (sk) | 1997-04-11 |
| FR2702477A1 (fr) | 1994-09-16 |
| DK0614893T3 (da) | 1999-03-22 |
| DE69410509T2 (de) | 1999-01-28 |
| NO940788L (no) | 1994-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| US6218538B1 (en) | 2-aryl dihydropyrimidine compounds | |
| CN110225911B (zh) | 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂 | |
| SK27494A3 (en) | Benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing these derivatives | |
| KR100488095B1 (ko) | 1Ｈ-피리도(3,4-ｂ)인돌-4-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용 | |
| IE893265L (en) | Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy | |
| KR0178369B1 (ko) | 피페리딜옥시-및 퀴누클리디닐옥시- 이소옥사졸 유도체, 그의 제조방법 및 치료적 용도 | |
| KR20010033609A (ko) | 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| TWI421079B (zh) | 二苯并〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕氧氮呯化合物 | |
| EP2155674A1 (en) | Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| KR20010042904A (ko) | 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| NO171786B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater | |
| KR20190032418A (ko) | 보티옥세틴 유사체와 용도 및 이의 제조 | |
| US5550125A (en) | 3-(2-aminomethyl)-4-[3-trifluoromethyl)benzoyl]-3-4 dihydro-2h-1,4-benzoxazine derivatives and their therapeutic application | |
| JP3637974B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| EA014694B1 (ru) | Производные карбазола в качестве функциональных 5-htлигандов | |
| NZ229899A (en) | Benzazepine and isoindole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2090635A1 (en) | Substituted phenylquinazoline derivatives | |
| RU2128178C1 (ru) | Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| WO1991011434A1 (fr) | Derive de bicyclolactame | |
| KR20070094949A (ko) | 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2020055752A (ja) | ジベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPH0641126A (ja) | β−カルボリン誘導体 |