CZ284789B6 - Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ284789B6
CZ284789B6 CZ94516A CZ51694A CZ284789B6 CZ 284789 B6 CZ284789 B6 CZ 284789B6 CZ 94516 A CZ94516 A CZ 94516A CZ 51694 A CZ51694 A CZ 51694A CZ 284789 B6 CZ284789 B6 CZ 284789B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
benzoxazine
mixture
mol
Prior art date
Application number
CZ94516A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ51694A3 (en
Inventor
Lydia Zard
Thomas Andrew Purcell
Daniel Galtier
Jean-Claude Muller
Pascal George
Jonathan Frost
Patrick Pasau
Corine Rousselle
Régine Bartsch
Paul Howard Williams
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ51694A3 publication Critical patent/CZ51694A3/cs
Publication of CZ284789B6 publication Critical patent/CZ284789B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jsou popsány benzoxazinové deriváty obecného vuorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, methylovou nebo methoxylovou skupinu, R .sub.1.n. znamená buď fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou methylovou, methoxylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou nebo thie - 2 - ylovou skupinu, R.sub.2.n. znamená methylovou skupinu, R.sub.3.n. znamená buď skupinu alkylovou (C 1 - 4) nebo fenylakylovou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a která je popřípadně substituovaná na jádru 2 nebo 3 methoxylovými skupinami nebo 2 - (pyridin-2-yl)ethylovou skupinu nebo R.sub.2.n. a R.sub.3.n. tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, skupinu fenyl(piperidin -1-yl)ovou, 4-fenylmethyl(piperidin-1-yl)ovou 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou, 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou, 5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou, 6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bezatepin-3-ylovoŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká benzoxazinových derivátů, způsobu jejich přípravy, léčiva a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující a meziproduktu pro způsob přípravy těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Z patentového dokumentu DE 1 287 584 jsou známé benzoxazinové deriváty s analgetickou účinností. Jiné benzoxazinové deriváty s antipsychotickou účinností jsou popsány v patentovém dokumentu WO89 07596.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzoxazinové deriváty obecného vzorce I
(i) ve kterém
Y znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,
Ri znamená bud’ fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien—2-ylovou skupinu,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená buď alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a která je případně na jádru substituována 2 nebo 3 methoxylovými skupinami, nebo 2-(pyridin-2-yI)ethylovou skupinu, nebo také
R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, buď 4-fenyl(piperidin-lyl)ovou skupinu nebo 4-fenylmethyl(piperidin-l-yl)ovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochmolin-2-ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH3-benzazepin-3-ylovou skupinu nebo 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu
- 1 CZ 284789 B6 a
X znamená buď karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 3 trifluormethylovou skupinou,
R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu a
X znamená karbonylovou skupinu.
Molekula sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje asymetrický uhlíkový atom a sloučeniny podle vynálezu mohou tedy existovat ve formě čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerů. Sloučeniny podle vynálezu se konečně mohou vyskytovat také ve formě volných bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Všechny uvedené formy spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu, mohou být podle vynálezu připraveny v souladu s následujícím reakčním schématem 1.
-2CZ 284789 B6
Reakční schéma 1
-3 CZ 284789 B6
2-Aminofenol obecného vzorce Π, ve kterém Y má výše uvedený význam, se uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluoroctové obecného vzorce III v přítomnosti báze, jako je pyridin, v rozpouštědle, jakým je ether. Získá se amid obecného vzorce IV, který se uvede v reakci s ethyl-4-brombut-2-enoátem vzorce V v přítomnosti báze, jakou je methoxid sodný, 5 v rozpouštědle, jakým je ethanol, při teplotě asi 80 °C. Esterová funkce ethyl-3,4-dihydro-2H- l,4-benzoxazin-3-acetátového derivátu obecného vzorce VI se potom redukuje redukčním činidlem, jakým je lithiumaluminiumhydrid, za vzniku 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3ethanolového derivátu obecného vzorce VII, který se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, s chloridem kyseliny obecného vzorce VIII, ve kterém R] má výše uvedený 10 význam, za vzniku alkoholu obecného vzorce IX, který se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Nakonec se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s aminem obecného vzorce XI, ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny vzorce I bis, který odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu.
Jestliže v obecném vzorci I X znamená sulfonylovou skupinu, potom mohou být takové sloučeniny podle vynálezu připraveny podle následujícího reakčního schématu 2.
-4CZ 284789 B6
Reakční schéma 2
(Vff)
on
(xn (I ter)
2-Aminofenol obecného vzorce Π, ve kterém Y má výše uvedený význam, se uvede v reakci s chloridem obecného vzorce ΠΙ’ v přítomnosti báze, jako je pyridin. Získá se sloučenina obecného vzorce IV’, která se uvede v reakci s ethyl-4-brombut-2-enoátem vzorce V v přítomnosti báze, jakou je methoxid sodný, v rozpouštědle, jakým je ethanol, při teplotě 80 °C. Esterová funkce sloučeniny obecného vzorce VI’ se potom redukuje redukčním činidlem, 10 jakým je lithiumaluminiumhydrid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII’, která se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je chloroform, s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného
-5CZ 284789 B6 vzorce X’, která se nakonec kondenzuje s aminem obecného vzorce XI, ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy.
Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo popsané v literatuře anebo mohou být syntetizovány postupy popsanými v literatuře anebo postupy, které jsou pro odborníka v daném oboru známé. 2-Amino-4-methoxyfenol je například popsán v J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265.
V případě, že má být získána opticky čistá sloučenina obecného vzorce I, potom může být použit opticky čistý alkohol obecného vzorce IX nebo VII’, který se izoluje například enzymatickou metodou.
Podstata této enzymatické metody spočívá v separaci opticky čistého alkoholu a odpovídajícího acetátu opačně konfigurace, například chlomatografií na silikagelu.
Podle první varianty se racemický alkohol obecného vzorce IX nebo VII’ podrobí chemické acylaci, například za použití anhydridu kyseliny octové, načež se jeden z obou enantiomerů racemického acetátu stereospecificky hydrolyzuje v přítomnosti enzymu a nehydrolyzovaný acetát se oddělí. Získá se opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfigurací, který může být v případě, že je to žádoucí, také hydrolyzován chemickou cestou nebo enzymaticky za vzniku drahého enantiomerů alkoholu.
Podle druhé varianty se racemický alkohol obecného vzorce IX nebo VII’ podrobí stereospecifické acylaci v přítomnosti enzymu, který katalyzuje esterifikaci pouze jednoho z enantiomerů, například za použití vinylacetátu. Stejně jako v předcházejícím případě se získá opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát opačné konfigurace, který může být také v případě, že je to žádoucí, chemicky nebo enzymaticky hydrolyzován za vzniku druhého enantiomerů alkoholu.
Při obou variantách lze v závislosti na použitém enzymu získat levotočivý nebo pravotočitý enantiomer alkoholu vzorce IX nebo VII’ a jeho acetát s opačnou konfigurací.
Použitelnými enzymy jsou například lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei), z Penicillium cyclopium nebo z obilných klíčků.
Uvedené meziprodukty jsou novými sloučeninami a tvoří rovněž součást vynálezu. Tyto meziprodukty odpovídají obecnému vzorce XII
ve kterém Y má výše uvedený význam a bud’ R znamená atom vodíku a R’ znamená 2hydroxyethylovou skupinu nebo R znamená skupinu -CORb ve které Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo thien-2-ylovou skupinu a R’ znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo R znamená skupinu -SO2R], ve které Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou nebo thien-2-ylovou skupinou a R’ znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu.
-6CZ 284789 B6
V následující části popisu podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury připravených produktů jsou potvrzeny mikroelementámí analýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií. Čísla, která jsou v závorkách uvedena v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedené v dále zařízené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č. 28) (±}-3-/2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5“tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, fumarát
Stupeň 1.1
N-(2-Hydroxyfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 4 litrů se za míchání magnetickým míchadlem suspenduje 104 g (0,95 molu) 2-aminofenolu v 1,5 litru etheru a k suspenzi se přidá 77 ml pyridinu. Reakční směs se ochladí směsí ledu a ethanolu. Potom se v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 200 g (0,95 molu) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá ledová voda, směs se dekantuje a organická fáze se postupně promyje 1 litrem IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získá se 170 g produktu, který se použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.2 (±)-Ethy 1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetát
V reaktoru o obsahu 4 litrů se za míchání magnetickým míchadlem zavede do 2 litrů ethanolu 164 g (0,8 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.1. Postupně se přidá 151 ml 5,3N roztoku methoxidu sodného a 154,43 g (0,8 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu. Směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 80 °C. Potom se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 500 ml vody a 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Izoluje se 153 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan. Získá se 55 g produktu.
Stupeň 1.3 (±)-3,4—Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 2 litrů se zavede 300 ml tetrahydrofuranu a obsah reaktoru se ochladí směsí ledu a soli. Pod proudem argonu se přidá 15 g lithiumaluminiumhydridu a potom po kapkách 55 g (0,25 molu sloučeniny získané v reakčním stupni 1.2 v roztoku ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Obsah reaktoru se potom ochladí
-7 CZ 284789 B6 směsí suchého ledu a acetonu, načež se po kapkách přidá 50 ml vody a 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Vyloučená sraženina se zfíltruje přes křemelinu a postupně promyje tetrahydrofuranem a ethylacetátem a zahustí k suchu. Izoluje se 40 g surového produktu, který se přečistí chromatografícky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50/50. Získá se 35 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.4 (±)~4-/3-(Trifluonnethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
Do baňky o obsahu 100 ml se předloží 25 ml dichlormethanu, 8,96 g (0,08 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.3 a 7,6 g (0,055 molu) uhličitanu draselného, načež se k obsahu baňky po kapkách přidá 8,3 ml (0,055 molu) 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu v roztoku ve 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Organická fáze se oddělí a postupně promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Získaný olej se chromatografícky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Izoluje se 11 g žlutého oleje, který se ponechá přes noc v klidu a během této doby vykrystalizuje. 2 g tohoto produktu se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Získá se 1,3 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.5 (±)-3-(2-Chlorethyl)-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
K roztoku 3,51 g (0,01 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.4 v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,9 ml thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Znovu se přidá 2,9 ml thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se potom zahustí k suchu, vyjme se toluenem a znovu zahustí k suchu. Získá se 3,2 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.6
3,4-Dimethoxybenzenacetylchlorid
K roztoku 95 g (0,48 molu) kyseliny 3,4-dimethoxybenzenoctové ve 200 ml dichlormethanu se přidá 103,7 ml (1,42 molu) thionylchloridu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se rozpouštědla odpaří. Izoluje se 1,4 g surového produktu ve formě nahnědlého oleje.
Stupeň 1.7
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzenacetamid
K roztoku 52,7 ml (0,48 molu) 2,2-dimethoxyethanaminu, ochlazenému na teplotu 10 °C a obsahujícímu 67,5 ml triethylaminu v 500 ml dichlormethanu, se po kapkách přidá 104 g (0,48 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.6 v roztoku ve 250 ml dichlormethanu. Když je přídavek ukončen, reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 500 ml ledové vody a organická fáze se dekantuje. Oddělená
-8CZ 284789 B6 organická fáze se promyje nasyceným roztokem síranu hořečnatého a zahustí k suchu. Získá se 128 g požadovaného produktu ve formě viskózního oleje.
Stupeň 1.8
7.8- Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
Roztok 128 g (0,45 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.7 ve směsi 640 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 640 ml kyseliny octové se míchá po dobu 8 hodin při okolní teplotě. V míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 3 dnů. Přidají se 2 kg ledu a získaný produkt se izoluje filtrací, promyje směsí vody a methanolu a vysuší v sušárně. Získá se 42 g požadovaného produktu. Teplota tání: 240 až 244 °C.
Stupeň 1.9
7.8- Dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Sloučenina získaná v předcházejícím reakčním stupni se hydrogenuje při teplotě 50 °C a pod tlakem vodíku 0,42 MPa v přítomnosti paladia na uhlí (10%) po dobu 3 hodin. Hydrogenační směs se potom zahustí k suchu, zfiltruje přes křemelinu a promyje kyselinou octovou. Zbytek se vyjme dichlormethanem a postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se provede zahuštění k suchu. Získá se
13,2 g požadovaného produktu. Teplota tání 186 až 190 °C.
Stupeň 1.10
7,8-Dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin, hydrochlorid
K suspenzi 2,2 g (0,01 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.9 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu po kapkách přidá při okolní teplotě 20 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se potom ochladí na směsi ledu a alkoholu, načež se k ní po kapkách přidá 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C, načež se zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se vyjme 100 ml 0,lN roztoku chlorovodíku v 2-propanolu a vyloučení sraženina se izoluje filtrací. Po jejím vysušení se získá 1 g produktu. Teplota tání: 236 °C.
Stupeň 1.11 (±)-3-/2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)ethyl/-4—/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, fumarát
Smísí se 3 g (0,015 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.5, 3,56 g (0,0096 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.10, 2,66 g uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného a 50 ml dimethylformamidu. Tato směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se prudce nalije na směs ledu a vody. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Reziduální olej se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a následně směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,8 g báze. Fumarát se
-9CZ 284789 B6 připraví přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové. Produkt se izoluje a rekrystalizuje z 2propanolu. Teplota tání: 182 až 184 °C.
Příklad 2 (sloučenina č. 16) (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 2.1
N-(2-Hydrofenyl)-4-methylbenzensulfonamid
Ke 20 g (0,18 molu) 2-aminofenolu se přidá 35 g (0,18 molu) tosylchloridu a 60 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se voda a směs se dvakrát extrahuje etherem. Organická fáze se postupně promyjí vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu dvakrát vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí k suchu.
Získá se 44 g požadovaného produktu.
Stupeň 2.2 (±)-Ethyl—4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-acetát
K 5,3 g (0,02 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.1 se přidá 5,1 g (0,03 molu) ethyl—4— brombut-2-enoátu, 3,8 ml 5,3N roztoku methoxidu sodného a 25 ml ethanolu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se potom odpaří k suchu a zbytek se postupně vyjme ethylacetátem, vodou a nakonec IN roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, extrahuje a promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organická fáze vysuší k suchu. Získá se 8 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.3 (±)-4-/(4-Methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
0,23 g (0,006 molu) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se po kapkách přidá 1,5 g (0,004 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.2 v roztoku v 5 ml tetrahydrofuranu. Když je reakce ukončena, postupně se přidá 0,7 g vody, 0,3 g IN roztoku hydroxidu sodného a znovu 0,7 g vody. Směs se zfiltruje přes křemelinu, promyje tetrahydrofuranem a odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, načež se vysuší a odpaří k suchu. Získá se 1,4 g požadovaného produktu.
Stupeň 2.4 (±)-3-(2-Chlorethyl)-4—/(4—methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin g (0,006 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni 2.3 se rozpustí v 15 ml chloroformu.
K získanému roztoku se po kapkách přidá 2,2 g (0,018 molu) thionylchloridu a kapka dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin,
- 10CZ 284789 B6 načež se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme minimálním objemem toluenu a znovu odpaří k suchu. Získá se 2,1 g produktu.
Stupeň 2.5 (±)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
K 1,2 g (0,0034 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.4 se přidá 0,65 g (0,0034 molu) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 6 ml 3-methylbutanolu. Směs se potom zahřívá přes noc na teplotu 80 °C, načež se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme zředěným amoniakem a dvakrát extrahuje ethere. Etherové fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 1% směs dichlormethanu a methanolu. Získá se 0,8 g produktu. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Získá se 0,6 g oxalátu. Teplota tání: 190 až 192 °C.
Příklad 3 (sloučenina č. 18) (±)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/—4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 3.1 (±)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 2,0 g (0,005 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.5 v 10 ml dimethylformamidu se za míchání a pod argonovou atmosféro přidá 1,24 g (0,005 molu 6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 4g uhličitanu draselného a 0,9 g jodidu draselného. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se přidá 40 ml vody a 100 ml etheru. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organická fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získají se 3 g produktu ve formě hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 1,89 g báze ve formě žlutého oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru. Získají se bílé krystaly tající při teplotě 126 až 128 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 18a) (±)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-4—/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
-11 CZ 284789 B6
Stupeň 4.1 (+)~4-/3-(Trifluormethyl)benzoyl/3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
8.7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčním stupni 1.4 se suspenduje v 1,09 litru hexanu. K získané suspenzi se přidá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a 4,35 g Iipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Tato směs se ponechá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zfiltruje za vakua. Získá se 10,7 g žlutého oleje, který obsahuje směs pravotočivého alkoholu a levotočivého acetátu. Tyto produkty se rozdělí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 3,62 g chemicky čistého pravotočivého alkoholu.
Optická otáčivost: /alfa/20 D = + 62° (c = 0,99, dichlormethan), enantioemmí přebytek: ee =
99.7 % (chirální vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Stupeň 4.2 (+)-3-(2-Chlorethyl)-4-/3-(trifluromethyl)benzoyl/3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
K roztoku 4 g (0,011 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni 4.1 ve 20 ml dichlormethanu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidají 3 ml (0,0041 molu) thionylchloridu. V míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří k suchu a získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Získá se 4,46 g požadovaného produktu.
Stupeň 4.3 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 4,46 g (0,012 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 4.2 ve 40 ml dimethylformamidu se při okolní teplotě, za míchání a pod atmosférou argonu přidá 2,31 g (0,012 molu) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu a 3,31 g (0,024 molu) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se ochladí. K ochlazení směsi se postupně přidá 40 ml vody a 100 ml etheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru.Organická fáze se sloučí a promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Tyto fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 7 g produktu, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 1,17 g báze ve formě oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu, isopropyletheru a acetonu.
Teplota tání: 128 až 129 °C, optická otáčivost: /alfa/2°D = 69° (c = 0,976, methanol).
Příklad 5 (sloučenina č. 18 b) (-)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-4—/3-(trifluormethyl)benzoy 1/-3,4-dihydro-2H-1,4—benzoxazin, oxalát
-12CZ 284789 B6
Stupeň 5.1 (-)-4-/3-(Trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
8,7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčním stupni 1.4 se suspenduje v 1,09 litru hexanu. K získané suspenzi se přidá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a 4,35 g lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Směs se ponechá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zfiltruje za vakua. Získá se 10,7 g žlutého oleje, který obsahuje směs pravotočivého alkoholu a levotočivého acetátu. Tyto produkty se oddělí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 6,14 g levotočivého acetátu (ee = 70 %) ve formě oleje, který se rozetře ve 200 ml hexanu. Získá se sraženina odpovídající racemického acetátu, která se odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu. Získá se 3,94 g chemicky čistého levotočivého acetátu.
Optická otáčivost: /alfa/2°o = -43° (c = 1,2, dichlormethan), enantiomemí přebytek: ee = 99,5 % (chirální vysokotlaká chromatografie).
3,94 g levotočivého acetátu se rozpustí ve 40 ml toluenu. K získanému roztoku se přidá 200 ml fosfátového pufru (KH2PO4/Na2PO4, 0,01 M, pH 7,2) a 1,2 g lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, přičemž se udržuje stálé pH přidáváním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného prostřednictvím pH-státu. Potom se přidá 100 ml diethyletheru, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organická fáze se sloučí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Tyto fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 2,8 g chemicky čistého levotočivého alkoholu.
Optická otáčivost: /alfa/20o =-59,8° (c = 1,32, dichlormethan), enantiomemí přebytek: ee = 96,5 % (chirální vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Stupeň 5.2 (-)-3-(2-Chlorethyl)-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
K roztoku 2,8 g (0,80 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni 5.1 ve 20 ml dichlormethanu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidají 3 ml (0,041 molu) thionylchloridu. V míchání při okolní teplotě se pokračuje ještě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří k suchu a získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Získá se 3,04 g produktu.
Stupeň 5.3 (-)-3-/2(6,7-Dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/—4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 3,04 g (0,008 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 5.2 ve 40 ml dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 3,17 g (0,016 molu) 6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinonolin-hydrochloridu a 2,26 g (0,016 molu) uhličitanu draselného. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se ochladí. K ochlazené směsi se potom postupně přidá 40 ml vody a 100 ml etheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organická fáze se sloučí a promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tyto fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 5 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9.
- 13 CZ 284789 B6
Získá se 1,30 g báze ve formě oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu, diisopropyletheru a acetonu.
Teplota tání: 129 až 130 °C, optická otáčivost: /alfa/20 D = -71° (c = 1,03, methanol).
Příklad 6 (sloučenina č. 38) (±)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethyl/-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 6.1
N-(2-Hydroxy-5-methylfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 1 litru se za míchání magnetickým míchadlem připraví suspenze 350 ml diethyletheru a 25 g (0,2 molu) 2-amino-4-methylfenolu, načež se k této suspenzi přidá 20,5 ml pyridinu a reakční směs se ochladí směsí ledu a ethanolu. K takto chlazené směsi se v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 28 ml (0,2 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a na této teplotě se udržuje za míchání po dobu 2 hodin. Přidá se ledová voda, organická fáze se oddělí a postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 37,07 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.2 (+)-Ethyl-6-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-acetát
Do reaktoru o obsahu 3 litrů se za míchání magnetickým míchadlem a při chlazení na teplotu 0 °C zavede 760 ml ethanolu, načež se pomalu po malých porcích přidá 5,79 g (0,252 molu) sodíku a potom ještě po kapkách 37,45 g (0,17 molu) N-(2-hydroxy-5-methylfenyl)trifluoracetamidu a 43,7 g (0,17 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu s čistotou 75%. Získaná směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml vody a 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 28,58 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,48 produktu.
Stupeň 6.3 (±)-6-Methy 1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 1 litru se zavede 150 ml tetrahydrofuranu, načež se obsah reaktoru ochladí směsí ledu a soli a pod atmosférou argonu se přidá 6 g (0,158 molu) lithiumaluminiumhydridu a potom ještě po kapkách 23,48 g (0,099 molu) (±)-ethyl-6-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-acetátu v roztoku ve 150 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny.
Potom se reaktor chladí směsí suchého ledu a acetonu a za tohoto chlazení se po kapkách přidá ml vody a 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 0,5 hodiny.
- 14CZ 284789 B6
Vyloučená sraženina se odfiltruje na křemelině, promyje tetrahydrofuranem a potom ethylacetátem, načež se zbaví rozpouštědla odpařením. Izoluje se 20,29 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 22,94 g produktu.
Stupeň 6.4 (±)-6-MethyM-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
Do baňky o obsahu 1 litru se předloží 200 ml dichlormethanu, 22,87 g (0,118 molu) 6-methyl-
3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanolu, 17,53 g (0,125 molu) uhličitanu draselného a k této směsi se po kapkách přidá 26,19 g (0,125 molu) 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu v roztoku ve 200 ml dichlormethanu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se 120 ml IN roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a 46,25 g získaného oleje se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Získá se 19,66 g produktu.
Stupeň 6.5 (±}-3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)-benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
K 19,66 g (0,054 molu) (±)-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)-benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin-3-ethanolu v roztoku ve 230 ml dichlormethanu se přidá 19,6 ml (0,27 molu) thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří a zbytek se vyjme toluenem, zbaví rozpouštědla odpařením a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 2:1. Získá se 13,83 g produktu.
Stupeň 6.6 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-6-methyl-4—/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) (±)-3-(2-chlorethyl)-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazinu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 1,19 g (0,005 molu) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 1,78 g (0,013 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí, přidá se kní 55 ml vody a 50 ml dithyletheru, rozdělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organická fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 3,75 g produktu ve formě oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 0,450 g báze ve formě žlutého oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové, izoluje se a rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá ve formě bílých krystalů. Získá se 0,180 g oxalátu (poměr kyselina:báze = 0,8:1). Teplota tání: 164 až 166 °C.
- 15CZ 284789 B6
Příklad 7 (sloučenina č. 35) (±)-6-Chlor-3-/2-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-ethyl/—4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l ,4—benzoxazin, oxalát
Stupeň 7.1
N-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 1 litru se za míchání magnetickým míchadlem připraví suspenze 25 g (0,174 molu) 2-amino-4-chlorfenolu ve 320 ml diethyletheru, načež se ktéto suspenzi přidá 18 ml pyridinu. Směs se ochladí ve směsi ledu a ethanolu, načež se k takto ochlazené směsi přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny 24,6 ml (0,174 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Přidá se ledová voda, směs se dekantuje, organická fáze se postupně promyje 320 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 40,3 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 7.2 (±)-Ethyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-acetát
Do reaktoru o obsahu 3 litrů se za míchání magnetickým míchadlem a za chlazení na teplotu 0 °C zavede 420 ml ethanolu, načež se k obsahu reaktoru pomalu po malých porcích přidá 3,8 g (0,166 molu) sodíku a potom postupně po kapkách 40 g (0,166 molu) N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)trifluoracetamidu a 40 g (0,155 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu s čistotou 75 %. Získaná směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml vody a 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 28,58 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,72 g produktu.
Stupeň 7.3 (±)-6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 1 litru se předloží 150 ml tetrahydrofuranu, obsah reaktoru se ochladí ve směsi ledu a soli a do reaktoru se pod atmosférou argonu přidá 5,92 g (0,156 molu) lithiumaluminiumhydridu a potom po kapkách 23,52 g (0,0973 molu) (±)-ethyl-6-chlor-3,4-dihydro2H-1,4—benzoxazin-3-acetátu v roztoku ve 150 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reaktor se potom ochladí směsí suchého ledu a acetonu, načež se po kapkách přidá 40 ml vody a 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, sraženina se odfiltruje na křemelině, promyje tetrahydrofuranem a potom ethylacetátem a zbaví rozpouštědla odpařením. Izoluje se 27,5 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 19,67 g produktu.
-16CZ 284789 B6
Stupeň 7.4 (±)-6-Chlor-4-/(3-trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanol
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 100 ml dichlormethanu, 19,17 g (0,09 molu) (±)-6-chlor-
3.4- dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanolu, 13,3 g (0,096 molu) uhličitanu draselného a ktéto směsi se po kapkách přidá 20 g (0,096 molu 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu v roztoku ve 100 ml dichlormethanu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Potom se přidá 90 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 36 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v olejovém poměru 2:1. Získá se 24,21 g produktu.
Stupeň 7.5 (±)-6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-4-/(3-trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
K 24,21 g 6-chlor-4-/(3-trifluormethyl)benzoy 1/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanolu v roztoku ve 260 ml dichlormethanu se přidá 18 ml (0,25 molu) thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme toluenem a odpaří. 25,21 g získaného oleje se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,73 g produktu.
Stupeň 7.6
6-Chlor-3-/2-(2,3,4-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-3-yl)ethyl/—4-/3-trifluormethyl)benzoyl/-
3.4- dihydro-2H-l,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) 6-chlor-3-(2-chlorethyl)-4-/(3-trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-benzoxazinu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě apod atmosférou argonu přidá 0,9 g (0,005 molu) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochloridu, 1,7 g (0,0124 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a směs se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 55 ml vody a 50 ml diethyletheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organická fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 2,5 g produktu ve formě oleje, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,84 g čisté báze ve formě žlutého oleje, jejíž oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové a rekrystalizací z ethanolu. Teplota tání: 192 až 194 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. V této tabulce:
ve sloupci „Ri“ výraz „n-A-CůFLi“ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze n kruhu skupinou A, ve sloupci „Sůl“ výraz „-“ znamená sloučeninu ve stavu báze, výraz „ox“ znamená oxalát a výraz „fum“ znamená fumarát, přičemž v případě, že molámí poměr kyselina:báze je odlišný od 1:1, je tento poměr vyznačen v závorce, a ve sloupci „T.t. (°C)“ výraz „dec“ znamená, že tání sloučeniny je doprovázeno jejím rozkladem.
- 17CZ 284789 B6
Tabulka
T.t. (°C) 164 až 166 I 79 až 81 I I 151 až 152 1 108 až 110 (dec) © r- >N RS r-- 124 až 126 143 až 144
Sůl X o X o x‘ o X o X o X o X* o
« «» / \> \_7 T X—u / X o r·» z—V <N X o X ci X u X n X o X (*> X o λα \ wP z—U / o L X—Q / o L / O rt 3 š / 'o č X—ti /
X X X X X X
X o u n O ω o u o u o o CM O (A O o
1 X O 1 1 «T X Ό X Tj· Tj· X ό v íi- cn X o o m Li. 7 cn TT X Ό O 1 íi. 7 cn X sO s* ΓΊ X o 1 tT X *>0 &. v cn
- (N CO un © r-
-18CZ 284789 B6
Tabulka (pokračování)
T.t. (°C) 134 až 136 104 až 106 95 (dec) 105 až 106 148 až 150 O
o cn X o X o X* o /—s X t: O CM s_z z—s χ t: O CM X o
«9 fl 3 3 / \ O Q X—u / <1 fl 3 3 / X O o č X—tJ / n « X X υ v , - o ý. X—u / X z—o / Z—ϋ / Γ '•itj
X X X X X X
X O u ΓΜ O o u o u CN O CZD O
64 X \D 7 u. o 1 X O ΠΊ X Ϊ X CO m X m5 O 1 m u. cn TT X Ό V m X v ’Τ X o u 1 •Λ X o Ϊ
xj 00 Os o - CM cn
-19CZ 284789 B6
Tabulka (pokračování)
O o F 174 až 176 181 až 183 190 až 192 166 až 168 126 až 128 128 až 129 129 až 130
3 X X* É X X x’
GQ o o a o o o
» ry
5 δ / \ X <*3 X CJ CT X Q X u z Cj X n X
O o / o \ o / o \ o / o \ O Έ c c3 o c
-C J=
m o A A A Γ A 4> E o5 E
ai. \ . _ /
Z \-—/ y=/ \~~ζ 00 os rn o
/ θ’ —
II II
\ Χη / o
Z—<J / / / /
> a: I X X X
X o o o o o
u u o u o
0
JL) Τ' ’Τ X vO 9 X Ό 9 X Ό O X Ό σ> *ό + o Γ- 1 II Q o
7 c 1 <”> X 1 m X 1 r*: u. 1 m ti. El Q o
0? lc 4-» 7 v cn v cn 2
>d !/> r- 2 $ CO z-v oo +, É 3
-20CZ 284789 B6
Tabulka (pokračování)
T.t. (°C) 202 až 205 162 161 až 162 178 až 180 235 až 237
z—\
•5 É ·· 1 É ><
tz> a a o
r> n w r> n n
X X X X X X
u o U o u u o O
/ \ / \ / \ / \ ff \
o o o o o o o c
\ / / / / \=/
P- CM ĎÍ ΖΛ /Γ Λ A Λ #“ A /— <
Z \—/ _/ \__z _/ ( >
/ \ z- /
/
/ / Γ Γ
X X X X X
X o o o o fM o
o u u u cn
TT
X •O o X o o 1, ’Τ X o u -yle X o ω
Ί ri Lu X o X sO 7 1 m X
9 9 o <υ 9
a£ 1 Tf 1 j= w tT
xj o> O ΓΜ m
CN CN CN cn
-21CZ 284789 B6
Tabulka (pokračování)
T.t. (°C) 186 až 188 209 až 211 182 až 183 220 až 223 182 až 184 185 až 186 125 až 126
•3 X* X X É É
GQ o o o a a
z Λ z A ZA Z A n X rt X ZA
\—/ \—/ 8 u a Λ f- J ~y J
04 λ 4 \
04 / / \
Z / \ ( J
X — X- | 2 /
/ / / / í
> X X X X X X
o O o o o o o
X u CZ) u o o o
X o Tř X Ό 'f X X \O X X X
<Ý T 9 'Ý o
ΓΊ X X x X 1 ΓΊ X 1 «*> IX u X
v 7 CJ v s> v
co Tf CO 1 CO 1 co
ir> o r* 00 o o
CM CM CM CM CN CM CO
-22CZ 284789 B6
Tabulka (pokračování)
T.t. (°C) 115 až 116 142 až 143 119 až 120 123 až 125 192 až 194 196 až 198
•3 X — O 1 fum (0,5: ox. (1,6: ox. ox.
m cd z1 od Z Λ j « n o X X o u / \ o e w n X X u v / \ o o Γ A
8 / 0 / K s ^3 1 /'
X—J / /
u. tx. ΰ ΰ X υ
X CO CO co co co co
τ X X 'T X «r X tT X Tř X
v 8 o | í í 8
m ti. 9 ri Cu O 0*1 Um 9 m u. 9 u. 9 «*·> tu 9
dl m <*Ί cn Cn cn m
>0 cn fN m cn cn ΤΓ cn •n m Ό cn
Tabulka (pokračování)
O 0 >-< 111 až 114 164 až 166 139 až 141 149 až 151 167 až 169 172 až 174
s ží óo >< ód 1 >< >< ><
co ° o o θ' o o o
« n CT n
X X X X
u Q u ϋ
04 c2 í-£> J / o \ o / ZA € 7 f_£\ n J / o V \ o /
z Λ // A
z < > _/ v J () \ — /
Z—/ / / Ϊ / / /
ΓΊ
> X tj X o X o OCH OCH OCH
o o o O O O
X u u u u o υ
’Τ Tf Tf
X X X X X X
v 9 υ 7 <T>
k
U. u. U- tu u. ti.
v v o 7
a4 cn m CO m cn
KJ r- 00 o\ o cs
e*~i en ττ Tf
24CZ 284789 B6
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci terapeuticky účinné látky.
Inhibice vstupu vápníku inhibovaného KC1 v řezech kůry mozkové nevyspělé krysy
K tomuto testu se použijí krysy Sprague-Dawley (samečkové nebo samičky) staré 8 dnů. Po cervikální dislokaci se provede excize mozku, ze kterého se připraví řezy temenní kůry mozkové. Intracelulámí koncentrace vápníku (Ca2+) se měří technikou popsanou v J. Pharm. Exp. Ther. (1992) 261 324-330. Takto připravené řezy kůiy mozkové se inkubují po dobu 75 minut při teplotě 24 °C v Krebsově pufru, který je sycen směsí O2/CO2 (95%/5%) a který obsahuje produkt Fura-2 AM v koncentraci 7 μΜ. Po této inkubaci se řezy několikrát promyjí stejným pufrem a ponechají se v tomto pufru až do okamžiku jejich použití. Za účelem měření Ca2+ se řezy umístí při teplotě 30 °C do spektrofluorimetrické kyvety, skrze kterou perfunduje pomocí čerpadla Krebsův pufr. V průběhu perfuze Krebsova pufru obsahujícího 50 mM KC1 se provede po dobu 3 minut depolarizace řezů. Do perfuzní kapaliny se potom zavede 7 minut po uvedené první depolarizaci testovaná sloučenina, načež se 7 minut po zavedení testované sloučeniny provede druhá depolarizace. Sleduje se fluorescence při dvou excitačních vlnových délkách, tj. při 340 nm (forma vázaná k vápníku) a 380 nm (volná forma), přičemž emisní vlnová délka je 510 nm. Ca2+ se vypočte metodou popsanou v J. Biol. Chem (1985) 260 3440-3450. Inhibiční účinek testovaných sloučenin se vypočte vzhledem ke zvýšení koncentrace Ca2+ indukovanému 50 mM K.C1, které je vzato za 100 %.
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na vstup Ca2+ je závislý na použité dávce a pro koncentrace 10 až 30 μΜ činí 10 až 65 %.
Úplná cerebrální ischemie u myši
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testu na úplnou cerebrální ischemii u myší. K této ischemii dochází po srdeční zástavě, indukované rychlou intravenózní injekcí chloridu hořečnatého. Při tomto testu se měří „čas přežití“, tj. časový interval mezi okamžikem injekce chloridu hořečnatého a posledním pozorovatelným dýchacím pohybem každé myši. Tento poslední dýchací pohyb je považován jako poslední známku funkce centrální nervové soustavy. K. dechové zástavě dochází přibližně 19 sekund po injekci chloridu hořečnatého. Při tomto testu se použijí myší samečkové (SWISS OF| IFFA CREDO) rozdělení do skupin po 10. Před testem jejím podávána potrava a pití podle libosti. Čas přežití se měří 10 minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu. Získané výsledky jsou vyjádřeny ve formě rozdílu mezi časem přežití ve skupině 10 myší, kterým byla podána testovaná sloučenina, a časem přežití měřeným ve skupině 10 myší, kterým byla podána pouze nosná kapalina (vehikulum). Vztah mezi změnou času přežití a podanou dávkou testované sloučeniny se graficky vynese ve formě semilogaritmické křivky.
Tato křivka umožňuje výpočet „účinné dávky 3 sekund“ (DE3”), což je dávka (v mg/kg), která má za následek 3 sekundové zvýšení času přežití vzhledem ke kontrolní skupině 10 myší, které nebyly ošetřeny testovanou sloučeninou. 3 sekundové zvýšení času přežití je jak statisticky významné, tak i reprodukovatelné.
Hodnoty DE3” sloučenin podle vynálezu se pohybují od 0,2 do 60 mg/kg při intraperitoneálním podání těchto sloučenin.
Studium potenciálově dependentních („napěťové závislých“) proudů barya technikou nazvanou „patch-clamp“.
-25CZ 284789 B6
Měření proudů barya procházejících potenciálově dependentními vápníkovými kanálky se provádí na buňkách kůry mozkové novorozené krysy (Sprague-Dawley) v kultuře (6 až 10 denní kultura).
Měřicí komůrky o objemu 800 μΐ obsahují buňky kůry mozkové krysy se umístí na plošinku inverzního mikroskopu Olympus IMT-2 a pozorují při zvětšení 400x. Tyto komůrky jsou plynule perfundované (4 až 5 ml/min) pomocí distribučního zařízení roztoků majícího 9 vstupů (mrtvý objem je menší než 50 μΐ) a jediný výstup, tvořený polyethylenovou trubkou o světlosti 500 pm a umístěný alespoň 3 mm od studované buňky. Výhoda tohoto zařízení spočívá v tom, že umožňuje rychlou výměnu roztoků v úrovni studovaných buněk. Použitá metoda patch-clamp je popsána vPfluegers Archives (1981) 391 85-100. Pro stimulaci buněk, sběr dat a analýzu výsledků je použit zesilovač Axopatch-ID spojený s počítačem typu AT 386-33MHz využívajícím logiku PCLAMP od Axon Instruments. Za účelem provedení záznamu proudů barya se k buňkám přiblíží pomocí hydraulického mikromanipulátoru Narishige WR 60 pipety s borokřemičitého skla. Špička pipet je naplněna referenčním intracelulámím roztokem, majícím následující složení (v mM): CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2). Jakmile se získá konfigurace celé buňky, buňka se perfunduje roztokem nazvaným TEA-Baryum, majícím následující složení (v mM): TEA-C1 (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glukóza (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4).
Tento roztok umožňuje měření vápníkového proudu (srovnatelného s proudem barya pocházejícím potenciálově dependentními vápníkovými kanálky) nezahrnující proudy sodíku a draslíku.
Celkový potenciálově závislý proud barya se získá použitím depolarizačního potenciálového skoku o délce 250 ms způsobujícími membránový potenciál od -80 mV do -16 mV. Stimulační frekvence je rovna 0,25 Hz.
Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v prostředí TEA-baryum a aplikují v okamžiku, když již bylo dosaženo stabilizované amplitudy proudu barya. Po dosažení stabilního inhibičního účinku se buňka znovu perfunduje kontrolním roztokem TEA-baiyum za účelem pozorování reverze účinku.
Získaný účinek se srovná s účinkem roztoku kadmia o koncentraci 100 μΜ. Blokační účinek potenciálově dependentních vápníkových kanálků se mění v závislosti na dávkách studovaných sloučenin, přičemž u nejúčinnějších sloučenin činí tento blokační účinek 66 % při koncentraci 1 μΜ a 100 % při koncentraci 10 μΜ.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny mají in vitro neuronální vápníkové antagonizující vlastnosti a in vivo neuroprotekční a antiischemické vlastnosti.
Uvedené vlastnosti činí sloučeniny podle vynálezu vhodnými pro léčení a prevenci mozkových poruch, jakými jsou konsekutivní mozkové příhody, například ischemický záchvat, srdeční nebo respirační zástava, cerebrální trombóza nebo embolie, pro léčení cerebrální senility, konsekutivní demence s několika infarkty, senilní demence, například pro léčení Alheimerovy choroby nebo Pickovy choroby, pro léčení olivo-ponto-cerebelální atrofie a ostatních neurodegenerativních chorob, jakými jsou Huntingtonova chorea a amyotrofní laterální skleróza, pro léčení poranění lebky a páteře, pro prevenci neuronálních poškození následujících po konvulsních stavech, pro léčení některých typů rakoviny, pro léčení neurologických alterací způsobených AIDS a pro léčení diabetických retinopatií.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu použity ve všech farmaceutických formách vhodných pro enterální nebo parenterální podání, ve kterých se nachází v kombinaci
-26CZ 284789 B6 s vhodnými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, čípků, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí, které obsahují takové množství účinné látky, zeje možné podat denně 0,1 až 1000 mg této účinné látky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoxazinové deriváty obecného vzorce I (i) ve kterém
    Y znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,
    Ri znamená buď fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu,
    R2 znamená methylovou skupinu,
    R3 znamená buď alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a která je případně na jádru substituována 2 nebo 3 methoxylovými skupinami, nebo 2-(pyridin-2-yl)ethylovou skupinu, nebo také
    R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, buď 4-fenyl(piperidin-lyl)ovou skupinu nebo 4-fenylmethyl(piperidin-l-yl)ovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinu nebo 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepin-3-ylovou skupinu nebo 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin3-ylovou skupinu
    X znamená buď karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, ve formě opticky čistých isomerů nebo směsí optických isomerů, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
    -27CZ 284789 B6
  2. 2. Benzoxazinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R| znamená 3(trifluormethyl)fenylovou skupinu, R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu a X znamená karbonylovou skupinu.
  3. 3. Způsob přípravy benzoxazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se v případě, že X znamená karbony lovou skupinu, uvede v reakci 2-aminofenol obecného vzorce II (II) ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, sanhydridem kyseliny trifluoroctové za vzniku amidu obecného vzorce IV (IV) který se uvede v reakci s ethyl—4-brombut-2-enoátem, načež se redukuje esterová funkce ethyl3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-acetátu obecného vzorce VI (VI) za vzniku 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-ethanolu obecného vzorce VII který se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce VID
    Cl-CO-R, (VIII) ve kterém Ri má význam uvedený v nároku 1, za vzniku alkoholu obecného vzorce IX
    -28CZ 284789 B6 který se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X načež se konečně uvede v reakci tento posledně uvedený produkt s aminem obecného vzorce XI (XI) ve kterém R2 a R3 mají význam uvedené v nároku 1, nebo se v případě, že X znamená sulfonylovou skupinu, uvede v reakci 2-aminofenol obecného vzorce II ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, s chloridem obecného vzorce ΠΓ
    R,-SO2-C1 (ΙΙΓ) ve kterém Ri má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV’ (iv') která se uvede v reakci s ethyl—4-brombut-2-enoátem, načež se redukuje esterová funkce sloučeniny obecného vzorce VI’ za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII’
    -29CZ 284789 B6 která se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X’ která se nakonec kondenzuje s aminem obecného vzorce XI (XI) ve kterém R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se enzymaticky izolují pravotočivý a levotočivý enantiomer alkoholů obecných vzorců IX a VII’, načež se pokračuje v syntéze.
  5. 5. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno benzoxazinovým derivátem obecného vzorce I podle nároku 1.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje benzoxazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou vhodnou pomocnou látkou.
  7. 7. Meziprodukt pro způsob přípravy benzoxazinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec ΧΠ ve kterém
    Y má význam uvedený v nároku 1 a (XII)
    -30CZ 284789 B6 buď R znamená atom vodíku a R’ znamená 2-hydroxyethyIovou skupinu, nebo R znamená skupinu -COR], kde Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu a R’ znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu, nebo R znamená skupinu -SO2Ri, kde Rj znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu a R’ znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu.
CZ94516A 1993-03-08 1994-03-07 Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující CZ284789B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9302659A FR2702477B1 (fr) 1993-03-08 1993-03-08 Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ51694A3 CZ51694A3 (en) 1994-10-19
CZ284789B6 true CZ284789B6 (cs) 1999-03-17

Family

ID=9444751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94516A CZ284789B6 (cs) 1993-03-08 1994-03-07 Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5447928A (cs)
EP (1) EP0614893B1 (cs)
JP (1) JPH0710852A (cs)
CN (1) CN1099032A (cs)
AT (1) ATE166648T1 (cs)
AU (1) AU673226B2 (cs)
CA (1) CA2117122A1 (cs)
CZ (1) CZ284789B6 (cs)
DE (1) DE69410509T2 (cs)
DK (1) DK0614893T3 (cs)
ES (1) ES2119099T3 (cs)
FI (1) FI941068A (cs)
FR (1) FR2702477B1 (cs)
HU (1) HUT70539A (cs)
IL (1) IL108885A (cs)
NO (1) NO300542B1 (cs)
NZ (1) NZ260039A (cs)
RU (1) RU2130020C1 (cs)
SK (1) SK27494A3 (cs)
TW (1) TW302362B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1109880A (zh) * 1994-02-03 1995-10-11 合成实验室公司 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
WO1999038500A2 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer
TW472491B (en) * 1999-03-19 2002-01-11 Seiko Epson Corp Projection system and projector
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
US7205296B2 (en) * 2004-09-29 2007-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1287584B (de) * 1962-07-04 1969-01-23 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
GB8803419D0 (en) * 1988-02-15 1988-03-16 Erba Carlo Spa 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation
AU638154B2 (en) * 1990-10-04 1993-06-17 Suntory Limited Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient
DE4037427A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU673226B2 (en) 1996-10-31
NO940788D0 (no) 1994-03-07
TW302362B (cs) 1997-04-11
ES2119099T3 (es) 1998-10-01
AU5758694A (en) 1994-09-15
HUT70539A (en) 1995-10-30
DE69410509T2 (de) 1999-01-28
CA2117122A1 (en) 1994-09-09
NZ260039A (en) 1995-06-27
CN1099032A (zh) 1995-02-22
JPH0710852A (ja) 1995-01-13
FR2702477A1 (fr) 1994-09-16
RU2130020C1 (ru) 1999-05-10
IL108885A0 (en) 1994-06-24
FI941068A0 (fi) 1994-03-07
EP0614893A1 (fr) 1994-09-14
DK0614893T3 (da) 1999-03-22
IL108885A (en) 1998-02-22
FI941068A (fi) 1994-09-09
NO940788L (no) 1994-09-09
CZ51694A3 (en) 1994-10-19
EP0614893B1 (fr) 1998-05-27
NO300542B1 (no) 1997-06-16
US5447928A (en) 1995-09-05
DE69410509D1 (de) 1998-07-02
FR2702477B1 (fr) 1995-04-28
ATE166648T1 (de) 1998-06-15
SK27494A3 (en) 1995-03-08
HU9400671D0 (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ760006A (en) Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CZ284789B6 (cs) Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
US4983607A (en) Quinolinone derivatives and their preparation in therapy
TWI421079B (zh) 二苯并〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕氧氮呯化合物
KR20010042904A (ko) 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
JP3727569B2 (ja) テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途
US5550125A (en) 3-(2-aminomethyl)-4-[3-trifluoromethyl)benzoyl]-3-4 dihydro-2h-1,4-benzoxazine derivatives and their therapeutic application
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
CZ20013977A3 (cs) Substituované benzolaktamové sloučeniny
CA2090635A1 (en) Substituted phenylquinazoline derivatives
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
EP0318166A2 (en) Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH04120021A (ja) ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤