KR100875041B1 - 벤즈옥사진 및 퀴녹살린 유도체 및 용도 - Google Patents

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레니 샤론 마르틴
스티븐 세토퍼
리 장
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물, 및 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007024703849-pct00126
상기 식에서,
k, m, n, p, q, X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

벤즈옥사진 및 퀴녹살린 유도체 및 용도{BENZOXAZINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES AND USES}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 벤즈옥사진 및 퀴녹살린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 관련된 조성물, 약제 제조를 위한 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007024703849-pct00001
상기 식에서,
Ar은 아릴이고;
X는 -CH2- 또는 C=O이고;
Y는 O 또는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이고;
k는 1 또는 2이고;
m은 0 내지 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)q-Rb, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Re)-C(=O)-Rf, 또는 -C(=O)-Rf이고, 여기서 q는 0 내지 2이고, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4원 내지 6원의 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
R4는 식
Figure 112007024703849-pct00002
의 기이고;
Z는 단일 결합, -(C=O)-, 또는 -SO2-이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 또는 1이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, -(C=NRg)-NRhRi, 또는 -(CH2)2-NRhRi이고, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R7 및 R8은, 이들이 결합된 질소와 함께, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-, 5- 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성할 수 있다.
뇌에서 주요 조절성 신경전달물질로서의 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 명명된 다수의 수용체 부류를 통해 중재된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA가 고농도로 존재함에 기초하여, 5-HT6 수용체는 중추 신경계 장애의 병리학 및 치료에 중요한 역할을 할 수 있다고 진술되어 왔다. 특히, 5-HT2-선별적 리간드 및 5-HT6 선별적 리간드는, 예를 들면 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 헌팅톤무도병(Huntington's disease), 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박신경증, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)(인지적 기억의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕감퇴, 폭식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증(akathisia), 주의력결핍 과다행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단현상, 정신분열증과 같은 특정 CNS 장애, 및 척수 손상 및/또는 두부 손상과 연관된 장애, 예컨대 뇌수종의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 이러한 화합물들은 특정 위장(GI) 장애, 예컨대 기능적 장 질환의 치료에 유용할 것으로 기대 된다. 예를 들면, 로트(B.L. Roth) 등의 문헌[J. Pharmacol . Exp . Ther ., 1994, 268, pages 1403-14120], 시블레이(D. R. Sibley) 등의 문헌[Mol . Pharmacol, 1993, 43, 320-327], 슬라이트(A. J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmission, 1995, 11, 1-5], 및 슬라이트 등의 문헌[Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조한다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절자가 개시되어 있지만, 5-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체, 또는 이들 둘다를 조절하기에 유용한 화합물에 대한 요구가 지속되고 있다.
또한, 본 발명은 전술된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 하기 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 e의 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 f의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 f의 화합물을 식 HNR7R8(여기서, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시켜 하기 화학식 g의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112007024703849-pct00003
[상기 식에서,
k, m, Ar, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.]
Figure 112007024703849-pct00004
[상기 식에서,
n, p, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같고, L은 이후 정의된 바와 같은 통상적인 이탈기, 예컨대 할로 또는 토실이다.]
Figure 112007024703849-pct00005
Figure 112007024703849-pct00006
본 방법은 화학식 g의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 h의 화합물을 제공함을 추가로 포함한다:
Figure 112007024703849-pct00007
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 및 전술된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치환된 퀴놀리논 화합물, 연관된 조성물, 약제의 제조를 위한 이의 용도, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 피페라지닐-치환된 퀴놀리논 화합물 및 연관된 약학 조성물, 및 중추 신경계(CNS) 질환 및 위장관 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다.
본원에 인용된 모든 문헌은 본원에 참고로 전체가 인용되어 있다.
별도의 지시가 없는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯하여 본원에서 사용된 하기 용어들을 이후 제시된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 경우, 단수형 형태는 별도로 내용이 명확히 지시되지 않는 한 복수형 지시대상을 포함함을 주지해야 한다.
"작용물질"은 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 탄소수 1 내지 12의 1가 선 형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기(즉, "C1-C6 알킬")를 의미한다. 알킬 기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"알케닐렌"은 탄소수 2 내지 6의 선형의 불포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형의 불포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"길항물질"은 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 일환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으 로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜타레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설파이딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노일, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들, 예컨대 이의 부분적으로 수소화된 유도체가 포함된다.
"아릴렌"은 2가 아릴 라디칼을 의미하고, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. "아릴렌"은, 예를 들면 오르토-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하고, 이는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이고, 예컨대 아릴알킬이다.
"사이클로알킬"은 일환식 또는 이환식 고리로 이루어진 포화 탄소환식 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 1종 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 치환기는, 별도의 구체적인 지시가 없는 한, 독립적으로 하이드록 시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이의 부분적으로 불포화된 유도체, 예컨대 사이클로헥세닐, 사이클레펜테닐, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R'-R"(여기서, R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)이다.
"헤테로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 통해서임을 이해하고, 여기서 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2- 하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 1종 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환식 또는 이환식 일가 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 위일 것으로 이해한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등, 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체가 포함된다.
"헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌"은, 예를 들면 인돌릴렌, 피리미디닐렌, 뿐 만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예: -CF3) 등이 포함된다.
"헤테로사이클로아미노"는 1개 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리로 이루어지고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 혼입한 1가의 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 단독피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트 라하이드로아이소퀴놀리닐, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들, 및 이의 부분적으로 불포화된 유도체가 포함된다.
"아릴", "아릴렌", "페닐", "페닐렌", "헤테로아릴", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로사이클릴"과 연관되어 사용될 경우 "선택적으로 치환된"은, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴, 아릴렌, 페닐, 페닐렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 연관된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 다이할 로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시, 뿐만 아니라 예로서 구체적으로 예시된 기들이 포함된다.
"조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용으로는, 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 정의된 바와 같은 작용물질, 길항물질 등의 작용이 포함된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생될 수는 있지만 꼭 발생되어야 할 필요는 없음을 의미하고, 이의 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 증후 또는 전조를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 함께 기재된 반응 조건하에 용매가 불활성임을 의미하고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 그 외로 부적절하지 않은 약학 조성물을 제조하기에 유용하고, 수의학 뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
한 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학 적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 활성을 소유하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되는 산 부가염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기 또는 무기 염기와 배위될 경우 형성되는 염이 포함된다. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형태)를 포함함을 알아야 할 것이다.
"보호기" 또는 "보호용 기"는, 임의의 화학 반응이 합성 화학에서 이와 통상 적으로 연관된 의미로 또다른 비보호된 반응성 부위에서 선별적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 1개의 반응성 부위를 선별적으로 봉쇄하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 과정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 봉쇄하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, "아미노-보호용 기" 및 "질소 보호용 기"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 절차 동안에 원치않는 반응에 대항하여 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호용 기로는, 제한되는 것은 아니지만, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등이 포함된다. 당분야의 숙련가라면 제거의 용이성 및 하기 반응을 견디는 능력을 위해 임의의 기를 선택하는 방법을 잘 알 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 고정된 분자비의 용매 분자를 결정질 고형 상태로 가둬 놓는 경향을 갖고, 이에 따라 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매는 알코올레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물분자와 1개 이상의 물질의 배합물(여기서, 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 보유함)에 의해 형성되고, 이러한 배합물은 1종 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은, 제한되는 것은 아니지만, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그를 비롯한 실험실용 동물 등을 포함하는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 조류 등을 포함한다. "대상"이라는 용어는 특별한 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여될 경우 질환 상태에 대한 치료 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료될 질환의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 참여한 의학 또는 수의학 숙련가의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
변수를 지칭할 경우 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이라는 용어는 참고로 그 변수의 광범위한 정의, 뿐만 아니라 존재할 경우, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의, 및 가장 바람직한 정의를 포함한다.
질환에 대한 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 (i) 아직 질환 상태의 증후를 경험하거나 나타내지 않지만, 질환 상태에 노출되거나 걸릴 위험이 높은 대상에서 질환 상태를 예방함, 즉 질환 상태의 임상적 증후가 나타나지 않도록 함; (ii) 질환 상태를 저해함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 진행을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적 또는 영구적 후퇴를 일으킴을 포함한다.
화학 반응을 지칭할 경우 "처리", "접촉" 및 "반응"은 2종 이상의 시약을 적절한 조건하에 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성함을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없음, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 1종 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 알아야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명칭은 오토놈(AUTONOM: 등록상표) v.4.0[IUPAC 계통적 명칭의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템]에 기초한다. 편리하게, 본원에 기재된 대표적인 벤즈옥사진 화합물의 위치의 IUPAC 번호매김은 하기 식에 의해 제시된다:
Figure 112007024703849-pct00008
본원에 제시된 화학 구조는 ISIS 버전 2.2를 사용하여 제조되었다. 본원에서 구조식중 탄소, 산소 및 질소 원자상에 나타난 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조식에 존재하지만 특정한 거울상이성체가 제시되지 않는 경우에도, 구조식은 키랄 중심과 연관된 양쪽 거울상이성체를 내포한다.
이전에 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007024703849-pct00009
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 C=O이고;
Y는 O 또는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이고;
k는 1 또는 2이고;
m은 0 내지 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)q-Rb, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Re)-C(=O)-Rf, 또는 -C(=O)-Rf이고, 여기서 q는 0 내지 2이고, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬이고, Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4원 내지 6원의 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
R4는 식
Figure 112007024703849-pct00010
의 기이고;
Z는 단일 결합, -(C=O)-, 또는 -SO2-이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 또는 1이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, -(C=NRg)-NRhRi, 또는 -(CH2)2-NRhRi이고, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R7 및 R8은, 이들이 결합된 질소와 함께, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-, 5- 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 6개의 구성원으로 이루어진 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 범주는 존재할 수 있는 다양한 이성체, 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성체의 다양한 혼합물을 내포한다. 추가로, 본 발명의 범주는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 내포한다.
화학식 I의 많은 실시양태에서, k는 1이다. 화학식 I의 화합물에서, X는 바 람직하게는 -CH2-이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 O일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 Y는 N일 수 있다. 바람직하게는 Y는 O이다. 화학식 I의 많은 실시양태에서, Z는 -(C=O)- 또는 단일 결합이다.
본 발명의 화합물은, 특정 실시양태에서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007024703849-pct00011
Figure 112007024703849-pct00012
상기 식에서,
m, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 둘다 수소인 반면, 일부 실시양태에서는 R2 및 R3은 둘다 알킬이고, 다른 실시양태에서는 R2 및 R3중 1종은 수소이고, 나머지는 알킬이다. 화학식 I, IIa 및 IIb의 많은 실시양태에서, Ar은 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸이고, 보다 구체적으로는 선택적으로 치환된 페닐이다. Ar이 헤테로아릴인 실시양태에서, Ar은 각각 선택적으로 치환된 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)-이다. 이러한 실시양태에서, n 및 p는 둘다 0일 수 있다. 특정 실시양태에서, R7은 수소일 수 있고, R8은 -(C=NRd)-NReRf이다. 다른 실시양태에서, R7은 수소일 수 있고, R7은 -(CH2)2-NRgRh이다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)-이고, n은 0이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 한 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)-이고, n은 1이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 한 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성한다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, Z는 단일 결합이다. 이러한 실시양태에서, n은 0일 수 있고, p는 1이다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 다른 실시양태에서, Z는 단일 결합이고, n은 1이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성한다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 또다른 실시양태에서, Z는 단일 결합이고, n은 2이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 다른 실시양태에서, Z는 단일 결합이고, n은 3이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서는 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 이미다졸리닐알킬, 이미다졸릴알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피리디닐, 피페리디닐알킬, 피롤리디닐알킬, 아제티디닐알킬, 아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐, 다이알킬아미노알킬카보닐, 이미다졸리닐알킬카보닐, 이미다졸릴알킬카보닐, 아미노알킬아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아제티디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피페리디닐알킬카보닐, 피롤리디닐알킬카보닐 또는 아제티디닐알킬카보닐일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 이미다졸리닐알킬, 이미다졸릴알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 아제티디닐알킬, 아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐, 다이알킬아미노알킬카보닐, 이미다졸리닐알킬카보닐, 아미노알킬아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 또는 아제티디닐카보닐일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 2-다이메틸아미노에틸, 3-다이메틸아미노프로필, 4-다이메틸아미노부틸, 2-아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 이미다졸린-2-일메틸, 피페리딘-4-일, 2-이미다졸-1-일-에틸, 아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸린-2-일메틸카보닐, 구아니디닐카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 2-다이메틸아미노에틸카보닐, 2-메틸아미노에틸카보닐, 메틸아미노메틸카보닐, 다이메틸아미노메틸카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 아제티딘-3-일-카보닐, 피롤리딘-3-일-카보닐, 피페리딘-3-일-카보닐, 또는 피페리딘-4-일카보닐일 수 있다.
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 다음과 같다:
Figure 112007024703849-pct00013
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 다음과 같다:
Figure 112007024703849-pct00014
; 또는
Figure 112007024703849-pct00015
화학식 I, IIa 및 IIb의 특정 실시양태에서, R4는 다음과 같다:
Figure 112007024703849-pct00016
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00017
Figure 112007024703849-pct00018
상기 식에서,
r은 0 내지 4이고;
R9는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s- Rj, -C(=O)-NRkRm, -SO2-NRkRm, -N(Rn)-C(=O)-Rp, 또는 -C(=O)-RP이고, 여기서 s는 0 내지 2이고, Rj, Rk, Rm, 및 Rn은 각각 독립적을 수소 또는 알킬이고, Rp는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
n, p, R5, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R9는 할로, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 특정 실시양태에서, n 및 p는 둘다 0일 수 있다. 이러한 양태에서, R7은 수소이고, R8은 -(C=NRd)-NReRf이다. 다른 실시양태에서, R7은 수소이고, R8은 -(CH2)2-NRgRh이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 일부 실시양태에서, n은 0이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 다른 실시양태에서, n 1이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00019
Figure 112007024703849-pct00020
상기 식에서,
n, p, r, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다
화학식 IVa 및 IVb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R9는 할로, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
화학식 IVa 및 IVb의 일부 실시양태에서, n은 0일 수 있고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다.
화학식 IVa 및 IVb의 다른 실시양태에서, n은 1이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 4원 내지 6원의 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성한다.
화학식 IVa 및 IVb의 또다른 실시양태에서, n은 2이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
화학식 IVa 및 IVb의 다른 실시양태에서, n은 3이고, p는 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00021
Figure 112007024703849-pct00022
상기 식에서,
u 및 v는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
r 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 Va 및 Vb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R9는 할로, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
화학식 Va 및 Vb의 특정 실시양태에서, u 및 v는 1이다. 다른 실시양태에서, u 및 v중 1종은 1이고, 나머지는 2이다. 또다른 실시양태에서, u 및 v는 둘다 2이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00023
Figure 112007024703849-pct00024
상기 식에서,
n, r, R7, R8, 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 VIa 및 VIb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R9는 할로, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
화학식 VIa 및 VIb의 특정 실시양태에서, n은 1이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
화학식 VIa 및 VIb의 특정 실시양태에서, n은 2이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
화학식 VIa 및 VIb의 특정 실시양태에서, n은 3이다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘다 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00025
Figure 112007024703849-pct00026
상기 식에서,
u, v, r 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIai, VIIaii, VIIbi 또는 VIIbii의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007024703849-pct00027
Figure 112007024703849-pct00028
Figure 112007024703849-pct00029
Figure 112007024703849-pct00030
상기 식에서,
u, v, r 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 VIIa, VIIb, VIIai, VIIaii, VIIbi 또는 VIIbii의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R9는 할로, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬이다.
화학식 VIIa, VIIb, VIIai, VIIaii, VIIbi 또는 VIIbii의 특정 실시양태에서, u 및 v는 1이다. 다른 실시양태에서, u 및 v중 1종은 1이고, 나머지는 2이다. 또다른 실시양태에서, u 및 v는 둘다 2이다.
본원에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9중 임의의 것이 알킬이거나 알킬 잔기를 포함하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 1에 융점(MP) 또는 질량 스펙트럼 M+H, 및 각각의 화합물과 연관된 실시예(하기 기재됨)와 함께 제시되어 있다. 제시된 융점은 별도의 지시가 없는 한 상응하는 하이드로클로라이드 염에 관한 것 이다.
Figure 112007024703849-pct00031
Figure 112007024703849-pct00032
Figure 112007024703849-pct00033
Figure 112007024703849-pct00034
Figure 112007024703849-pct00035
Figure 112008030522802-pct00127
Figure 112007024703849-pct00037
Figure 112008030522802-pct00128
본 발명의 또다른 양상은 치료 효과량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 중추 신경계(CNS) 질환 상태를 대상에서 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 질환 상태는, 예를 들면 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨씨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병 또는 헌팅톤무도병을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 대상에서 위장관 장애를 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이후 제시되고 설명된 예시적인 합성 반응식에서 묘사된 다양한 벙법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물의 제조시 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)으로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 단시 예시한 것이고, 이들 합성 반응식은 다양하게 변경될 수 있으며, 이는 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 당분야의 숙련가에게 제안될 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요할 경우, 제한되는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상의 기법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특징지워질 수 있다.
다르게 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃에서, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주위) 온도, 예를 들면 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 절차중 하나를 예시하고, 여기서 L은 각 경우 동일하거나 상이할 수 있는 이탈기이고, k, m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같다. 벤즈옥사진으로의 다수의 합성 경로는 공지되어 있고, 본 화합물의 제조에 사용될 수 있으며, 반응식 A의 절차는 단지 예시적이다. 반응식 A의 절차의 특정 예는 하기 실험 부분에서 제공된다.
Figure 112007024703849-pct00039
반응식 A의 단계 1에서, 아릴설포닐 아미노페놀(a)은 아실 화합물(b)로 처리되어 아릴설포닐 벤즈옥사지논(c)을 제공한다. 아릴설포닐 아미노페놀(a)은 다양 한 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 아릴설포닐 아미노페놀의 예시적인 합성은 마코스자(Makosza) 등의 문헌[Journal of Organic Chemistry, 63(3) 1998, 4199-4208]에 기재되어 있다. 각각의 L은 독립적으로 임의의 이탈기, 예컨대 할로, 토실, 등이다. 적절한 아실 화합물(b)의 선택은 다양한 가능한 R2 및 R3 치환기를 갖는 6원(k=1) 및 7원(k=2)의 벤즈옥사진의 제조를 가능하게 한다. 예를 들면, 2-클로로아세틸 클로라이드는 R2 및 R3이 수소인 6원 벤즈옥사진을 제공하고, 3-클로로프로피오닐 클로라이드는 R2 및 R3이 수소인 7원 벤즈옥사진을 제공하고, 2-브로모-2-메틸-프로피오닐 클로라이드는 R2 및 R3 둘다가 메틸인 6원 벤즈옥사진을 제공하고, 2-브로모부타노일 클로라이드는 R2 및 R3중 1종이 수소이고 나머지가 에틸인 6원 벤즈옥사진을 제공한다.
단계 2에서, 아릴설포닐 벤즈옥사지논(c)은 환원되어 아릴설포닐 벤즈옥사진(d)을 수득한다. 이러한 환원은, 예를 들면 무수 극성 비양성자성 용매 조건하에 보란 또는 보란 착체를 사용하고, 이어 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
N-아실화는 단계 3에서 아릴설포닐 벤즈옥사진(d)을 아실 화합물(e)로 처리함으로써 수행되어 N-아실화된 아릴설포닐 벤즈옥사진(f)을 제공하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 아실 화합물(e)에서, L은 임의의 이탈기, 예컨대 할로 또는 토실일 수 있다. 아실 화합물(e)은, 예를 들면 2-클로로아세틸 클로 라이드를 포함할 수 있고, 3-클로로프로피오닐 클로라이드는 R2 및 R3이 수소인 7원 벤즈옥사진을 제공하고, 2-브로모-2-메틸-프로피오닐 클로라이드, 2-브로모부타노일 클로라이드 등을 포함한다. 단계 3의 아실화 반응은 온화한 염기의 존재하에 극성 용매 조건하에 수행될 수 있다.
단계 4에서, N-아실 아릴설포닐 벤즈옥사진(f)은 아민 HNR7R8로 처리되어 아미노아실 벤즈옥사진 화합물(g)을 수득한다. 화합물(g)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 단계 4의 아민화 반응은 메탄올 또는 기타 극성 양성자성 용매중에서 수행될 수 있다.
선택적 단계 5에서, 아미노아실 벤즈옥사진 화합물(g)은 환원되어 벤즈옥사진 화합물(h)를 제공하고, 이는 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 이러한 환원은, 예를 들면 무수 극성 비양성자성 용매 조건하에 보란 또는 보란 착체를 사용하고, 이어 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
대안의 절차에서, 반응식 A의 단계 2 내지 단계 5는 생략될 수 있고, 단계 6 및 7이 그 대신 수행된다. 단계 6에서, 아릴설포닐 벤즈옥사지논(c)은 알킬화제(i)로 처리되어 N-알킬벤즈옥사진(j)을 제공한다. 상기 알킬화는, 예를 들면 온화한 염기의 존재하에 극성 양성자성 용매 조건하에 수행될 수 있다. 단계 7에서, N-알킬 벤즈옥사지논(j)은 벤즈옥사진(h)으로 환원되는데, 이는 상기 언급했듯이, 화학식 I의 화합물이다. 이러한 환원은 단계 2의 환원 반응을 위해 사용된 것과 동일한 조건하에 달성될 수 있다. 선택적 단계 5에서 화합물(g)의 카보닐 기의 환 원은 1 에서 n의 정수 값으로의 증가를 일으킴을 주지해야 한다.
반응식 A의 절차상에 많은 변형이 가능하고, 이는 당분야의 숙련가에게 쉽게 이해될 것이다. 예를 들면, 아실 화합물(e)은 이에 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 다른 작용기를 포함하여, 단계 4가 생략될 수 있도록 한다. 또다른 변형으로는, 나이트릴 기가 -NR7R8 작용기 대신 알킬화제(i) 상에 존재할 수 있고, 나이트릴 기가 후속적으로 환원되거나 환화 반응되어 아민 작용기를 제공할 수 있다. R7 및/또는 R8이 수소인 경우, 적합한 보호 및 보호제거 전략이 사용될 수 있다.
반응식 B와 관련하여, 본 화합물을 위한 또다른 합성 경로가 제시되고, 여기서 PG는 보호기로서 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고, L은 이탈기로서 각 경우 동일하거나 상이할 수 있으며, k, m, u, v, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112007024703849-pct00040
반응식의 단계 1에서, 아릴설포닐 아미노페놀(a)은 N-보호된 환식 케톤(l)과 반응하여 아릴설포닐 사이클로아미노 아미노페놀(m)을 수득한다. 상기 N-알킬화 반응은 온화한 환원 조건하에 극성 비양성자성 용매중에서 달성될 수 있다. 환식 케톤은, 예를 들면 Boc-아제티디논, Boc-피롤리디논, Boc-피페리디논 등을 포함할 수 있다.
단계 2에서, O-알킬화는 아미노페놀(m)을 알킬화제(n)와 반응시킴으로써 수행되어 화합물(o)를 제공한다. 알킬화제(n)는, 예를 들면 1-브로모-2-클로로에탄(k=1 및 수소로서의 R2, R3을 제공함), 1-브로모-3-클로로프로판(k=2 및 수소로서의 R2, R3을 제공함), 2-브로모-2-메틸-1-클로로프로판(k=1 및 메틸로서의 R2, R3을 제공함) 등을 포함할 수 있다. 단계 2의 O-알킬화는 온화한 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 조건하에 달성될 수 있다.
환화는 단계 3에서 발생되고, 화합물(o)을 무수 극성 비양성자성 조건하에 요오드화나트륨으로 처리한 다음, 강염기, 예컨대 알칼리 금속 수화물로 처리함으로써 수행되어 아릴설포닐 벤즈옥사지논(p)을 수득한다. 이어서, 아릴설포닐 벤즈옥사지논(p)은 단계 4에서 보호제거되어 벤즈옥사진(q)을 제공하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 절차상에 많은 변형이 가능하고, 이는 당분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 보다 구체적인 세부사항은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT6, 또는 5-HT2A, 또는 이들 둘다를 비롯한 5-HT 수용체에 선별적 친화도를 갖고, 따라서 파킨슨씨병, 헌팅톤무도병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박신경증, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지적 기억의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕감퇴, 폭식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단현상, 정신분열증과 같은 특정 CNS 장애, 및 척수 손상 및/또는 두부 손상과 연관된 장애, 예컨대 뇌수종의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물들은 특정 GI(위장) 장애, 예컨대 기능적 장 질환 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약리학은 당분야에 인지된 절차에 의해 결정되었다. 방 사성리간드 결합 및 기능 검정에 있어서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 결정하기 위한 시험관내 기법이 하기에 기재되어 있다.
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별 이성체, 이성체의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 구성성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 내포한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제를 위한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는, 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향되는 지시사항, 및 관여된 의학적 숙련가의 선호성 및 경험에 따라, 전형적으로 1일 1-500mg, 바람직하게는 1일 1-100mg, 가장 바람직하게는 1일 1-30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 당분야의 통상의 기술중 하나는,과도한 실험을 하지 않고도 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 의거하여, 소정의 질환을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비측, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하, 및 정맥내) 투여에 적합한 제형을 비롯한 약학 제형으로서 또는 흡입 및 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 처방계획을 사용하는 경구적 방식이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 1종 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상의 구성성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여형은 사용되도록 의도된 1일 투여량 범위에 부합하는 임의의 적합한 효과량의 활성 구성성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐; 또는 직장이나 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구적 사용을 위한 멸균 주사용 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 밀리그램, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 활성 구성성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여용 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사셰(cachet), 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보조제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 재질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체로서, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적 으로 적절한 비율의 필수적 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는, 제한되는 것은 아니지만, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 밀납, 코코아 버터 등이 포함된다. "제조"라는 용어는, 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질로 제형화하여, 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 소정의 담체(이는 활성 성분과 회합됨)에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공함을 포함하고자 한다. 유사하게는, 사셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사셰, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용되기 바로 전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 유화액은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 및 기타 공지된 현탁제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있고(예: 주사, 예를 들면 일시 주사 또는 연속 주사에 의함), 첨가된 보존제와 함께 앰풀, 예비-충전된 주사기, 소부피 주입 또는 다중-투여 용기중의 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액이다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은, 적합한 비히클(예: 피로겐-부재의 멸균수)과의 사용 이전에 구성되기 위해, 멸균 고체의 무균적 단리에 의해, 또는 용액으로부터의 감압하 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 수성 또는 유성 기제와 함께 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내에서의 국소 투여에 적합한 제형은 향미 기제, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중 활성제를 포함한 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리 세린 또는 수크로즈 및 아카시아중 활성 구성성분을 포함한 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중 활성 구성성분을 포함한 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 밀납, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물은 먼저 용융되고, 활성 화합물은, 예를 들면 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어, 용융된 균질한 혼합물은 편리한 크기의 주형으로 부어지고, 냉각되고, 고형화된다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 구성성분에 더하여 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비측 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 방식으로, 예를 들면 적하기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 투여된다. 제형은 단일투여 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는 환자가 적절하게 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는, 예를 들면 분무 스프레이 펌프를 계량함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비측내 투여를 비롯하여, 특히 호흡기관으로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 예를 들면 5 미크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예를 들면 미소화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 구성성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 함께 가압화된 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예를 들면 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지중에서 단위 투여형으로 존재할 수 있다.
필요할 경우, 제형은 활성 구성성분의 지속적 방출 또는 제어된 방출 투여를 위해 적합한 장성(enteric) 코팅물과 함께 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치내에서 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요한 경우 및 치료 처방계획에 대한 환자 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고형 지지체에 결합된다. 또한, 흥미로운 화합물은 투과 증진제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합될 수 있다. 지속적 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산중에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제 제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투여형은 패키지화된 제제, 개별적 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알이나 앰풀중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사셰, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들중 적절한 수의 임의의 것들의 패키지화 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 레밍턴(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, 맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Company), 제 19 판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기 실시예에 기재되어 있다.
하기 제제 및 실시예는 당분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하기 위한 것이다.
제조예 1
7- 벤젠설포닐 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진
본 제조예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 C에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00041
단계 1:
2-메톡시-1-나이트로-4-페닐설파닐-벤젠
Figure 112007024703849-pct00042
문헌[Chem. Pharm. Bull. 40(2), 351-6, 1992]에 보고된 절차를 사용하여, 수소화나트륨(광유중 60% 현탁액, 1.26g, 44 밀리몰)을 40mL의 다이메틸 폼아마이드(DMF)에 0℃에서 첨가하고, 5mL의 DMF중 벤젠티올(2.25g, 22 밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 25mL의 DMF중 4-클로로- 2-메톡시-1-나이트로-벤젠(3.25g, 20 밀리몰)의 용액을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하고, 이후 교반을 추가로 1시간 동안 지속하였다. 60mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 고형분을 침전시키고, 수거하고, 진공하에 건조시켜 4.63g(17.7 밀리몰, 89%)의 2-메톡시-1-나이트로-4-페닐설파닐-벤젠을 수득하였다. MS: 262 (M+H)+.
단계 2:
4-벤젠설포닐-2-메톡시-1-나이트로-벤젠
Figure 112007024703849-pct00043
2-메톡시-1-나이트로-4-페닐설파닐-벤젠(4.63g, 18.7 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메타-클로로퍼벤조산(8.73g, 39 밀리몰)을 상기 반응 혼합물에 4 부분으로 10분에 걸쳐 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 교반 동안 형성된 고형분을 여과하여 제거하였다. 여액을 20mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 45mL의 포화 NaHCO3로 3회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하여 4.69g의 4-벤젠설포닐-2-메톡시-1-나이트로벤젠을 황색 고형분(16 밀리몰, 90.3%)으로서 수득하였다. MS: 294 (M+H)+.
단계 3:
5-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀
Figure 112007024703849-pct00044
4-벤젠설포닐-2-메톡시-1-나이트로-벤젠(4.69g, 16 밀리몰)의 용액을 250mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BBr3(64mL, 메틸렌 클로라이드중 1M)을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 하였다. 메틸렌 클로라이드(200mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 450mL의 물로 2회 세척하고, 200mL의 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔여물을 에탄올로부터 재결정화하여 3.206g(11.5 밀리몰, 72%)의 5-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS: 280 (M+H)+.
단계 4:
2-아미노-5-벤젠설포닐-페놀
Figure 112007024703849-pct00045
1리터의 플라스크에 목탄상 팔라듐 금속의 5% 분산액 500mg을 첨가하였다. 고형분을 40mL의 에탄올로 적시고, 플라스크에 350mL의 에탄올중 5-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀(17.35g, 62.1 밀리몰)의 용액을 투입하였다. 플라스크를 수소 기체 로 퍼징하고, 1Atm의 압력을 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1:2의 "매직 베이스(magic base)"(6:1:0.1의 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모니아):CH2Cl2:헥산)로 정제하였다. 생성된 고형분을 300mL의 EtOAc로부터 재결정화하여 7.68g(31 밀리몰, 50%)의 2-아미노-5-벤젠설포닐-페놀을 결정질 고형분으로서 제공하였다. MS: 250(M+H)+.
단계 5:
7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007024703849-pct00046
10mL의 아세토나이트릴중 2-아미노-5-벤젠설포닐-페놀(0.392g, 1.57 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 4mL의 물중 중탄산나트륨(0.263g, 3.14 밀리몰)을 첨가하였다. 교반하면서, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.162mL, 2.097 밀리몰)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 1시간 동안 지속하였고, 이때 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 이어서, 탄산칼륨(0.261g, 1.89 밀리몰)을 첨가하고, 시스템을 환류(85℃)로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 50mL의 EtOAc에 첨가하고, 수성 분별물을 분리하고, 유기층을 50mL의 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조질의 고형분을 30mL의 각각의 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화하여 0.382g(1.32 밀리몰, 84%)의 7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 황색 고형분으로서 제공하였다. MS: 288 (M-H)-.
단계 6:
7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00047
30mL의 무수 THF중 7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(2.314g, 8.00 밀리몰)의 현탁액을 환류시키고, 보란-다이메틸 설파이드 착체(2.4mL, 10M 용액)를 주사기를 통해 적가하였다. 용액을 2시간 동안 환류시키고, 이때 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올성 HCl(10mL, 2N 용액)을 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 물에 붓고, 생성된 용액을 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 50mL의 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 분별물을 100mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 20 내지 50% EtOAc)로 정제하여 1.75g의 7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(79.5%)을 황색 고형분으로서 제공하였다. MS: 276 (M+H)+.
제조예 2
6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
본 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 D에 제시된 과정에 따라 수행하였다.
Figure 112007024703849-pct00048
단계 1:
1-메톡시-4-페닐설파닐-벤젠
Figure 112007024703849-pct00049
4-메톡시페닐 다이설파이드(9.014g, 32.37 밀리몰)를 질소하에 15mL의 건조 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 페닐마그네슘 브로마이드(16.18mL, THF중 3.0M)를 반응 혼합물에 주사기를 통해 15분에 걸쳐 적가하고, 이후 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 50mL의 Et2O로 세척하고, 합친 유기층을 50mL의 물로 3회, 50mL의 포화 NH4Cl로 1회, 50mL의 2N NaOH로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 0 내지 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5.506g(25.45 밀리몰, 79%)의 1-메톡시-4-페닐설파닐-벤젠을 투명 오일로서 수득하였다. MS: 217 (M+H)+.
단계 2: 1-벤젠설포닐-4-메톡시-벤젠
Figure 112007024703849-pct00050
1-메톡시-4-페닐설파닐-벤젠(5.506g, 25.45 밀리몰)을 15mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메타-클로로퍼벤조산(12.6g, 56 밀리몰)을 일부분씩 15분에 걸쳐 교반중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 여과하였다. 고형분을 버리고, 여액을 45mL의 2M K2CO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 1-벤젠설포닐-4-메톡시-벤젠(5.592g, 94%)을 백색 고형분으로서 제공하였다. MS: 249 (M+H)+.
단계 3:
4-벤젠설포닐-페놀
Figure 112007024703849-pct00051
1-벤젠설포닐-4-메톡시-벤젠(5.92g, 23.8 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 교반하였다. 120mL의 메틸렌 클로라이드중 BBr3(6.77g, 71.68mg)의 용액을 반응 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물(150mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 45mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 30-50% EtOAc)로 정제하여 5.348g의 4-벤젠설포닐-페놀(22.8 밀리몰, 99%)을 오일로서 수득하였다. MS: 235 (M+H)+.
단계 4:
4-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀
Figure 112007024703849-pct00052
문헌[J. Org. Chem. 59(15) 1994, 4301]에 기재된 절차를 사용하여, 4-벤젠설포닐-페놀(5.348g, 22.8 밀리몰)을 3.07mL의 농축 H2SO4에 교반하면서 첨가하였다. 농축 HNO3(1.28g)을 적가 깔대기를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 질소하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음위에 붓고, 생성된 현탁액을 50mL의 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 오일을 수득하였고, 이는 천천히 고형화되었다. 고형분을 1:1 EtOA:헥산으로 세척하여 4-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀(6.37g, 정량적)을 조질의 고형분으로서 수득하였다. MS: 235 (M+H)+.
단계 5:
2-아미노-4-벤젠설포닐-페놀
Figure 112007024703849-pct00053
4-벤젠설포닐-2-나이트로-페놀(6.37g, 22.8 밀리몰), Pd/C(5%, 3mg) 및 1mL의 물을 플라스크에 첨가하고, 이후 45mL의 EtOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, H2(1Atm)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2하에 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 조질의 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄중 0-15% "매직 베이스(6:1:0.1 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모니아))로 정제하여 2-아미노-4-벤젠설포닐-페놀(2.695g, 39%)을 수득하였다. MS: 250 (M+H)+.
단계 6:
6-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007024703849-pct00054
2-아미노-4-벤젠설포닐-페놀(2.064g, 8.2 밀리몰)을 15mL의 메틸 에틸 케톤에 용해시키고, NaHCO3(1.39g, 9.1 밀리몰)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.215mL, 9.0 밀리몰)를 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, K2CO3(1.37g, 9.95 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 150mL의 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 50mL의 물로 3회, 50mL의 포화 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 조질의 고형분을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10-30% EtOAc)로 정제하여 6-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(2.176g, 7.52 밀리몰, 92%)을 수득하였다. MS: 290 (M+H)+.
단계 7:
6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00055
10mL의 무수 THF중 6-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.42g, 4.9 밀리몰)의 현탁액을 환류시키고, 보란-다이메틸 설파이드 착체(2.45mL, THF중 10M, 24.5 밀리몰)를 주사기를 통해 적가하였다. 용액을 3시간 동안 환류시키고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올성 HCl(3mL, 2N)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고, 생성된 용액을 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 25mL의 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 분별물을 50mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% EtOAc)로 정제하여 1.12g의 6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(83%)을 황색 고형분으로서 제공하였다. MS: 276 (M+H)+.
실시예 1
[2-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)에틸]-다이메틸-아민
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 E에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00056
0.7mL의 에틸 아세테이트중 7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.09g, 0.3 밀리몰), (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 하이드로클로라이드(0.056g, 0.39 밀리몰) 및 탄산칼륨(0.095g, 0.69 밀리몰)의 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 0.75mL의 물을 첨가하고, 환류를 3시간 동안 지속하였다. 30mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 15mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 0.055g(0.15 밀리몰, 50%)의 7-벤젠설포닐-4-(2-다이메틸아미노-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 수득하였다. MS: 361 (M+H)+, 융점: 232.9-235.3℃(HCl 염).
하기 화합물은 단계 6에서 적절한 아미노알킬 클로라이드를 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 하이드로클로라이드 대신에 사용하거나, 또는 7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 6-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 대체함으로써 유사하게 제조되었다:
7-벤젠설포닐-4-(3-다이메틸아미노-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS: 375 (M+H)+, 융점: 194.0-196.4℃(HCl 염);
7-벤젠설포닐-4-(4-다이메틸아미노-부틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS: 389 (M+H)+, 융점: 179.0-180.0℃(HCl 염); 및
6-벤젠설포닐-4-(2-다이메틸아미노-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS: 361 (M+H)+, 융점: 204.0-206.9℃(HCl 염).
실시예 2
7-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 F의 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00057
단계 1
(7-벤젠설포닐-3-옥소-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴
Figure 112007024703849-pct00058
5mL의 DMF중 수소화나트륨(0.152g의 광유중 60% 분산액, 3.8 밀리몰)의 교반중인 현탁액에 7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0g, 3.46 밀리몰)을 첨가 하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반하고, 브로모아세토나이트릴(0.265mL, 3.8 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 45mL의 물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 30mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 45mL의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조질의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 20 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.06g(3.4 밀리몰, 89%)의 (7-벤젠설포닐-3-옥소-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴을 백색 고형분으로서 제공하였다. MS: 329 (M+H)+.
단계 2
7-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007024703849-pct00059
10mL의 무수 클로로폼중 (7-벤젠설포닐-3-옥소-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴(0.156g, 0.475 밀리몰)의 용액에 에탄올(0.029mL, 0.5 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 얼음물/아세톤 욕조에서 -15℃로 냉각시켰다. 염화수소 기체를 용액을 통해 10분 동안 버블링시키고, 플라스크를 밀봉하고, -15℃로 18시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 0.5Torr의 진공을 잔여물에 2시간 동안 적용하였다. 조질의 이미데이트를 5mL의 무수 클로로폼에 용해시키고, 상기 용액에 4mL의 무수 클로로폼 및 5mL의 에탄올중 에틸렌 다이아민(0.033mL, 0.5 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄중 30% "매직 베이스"(6:1:0.1 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모니아))로 정제하여 0.130g(0.35 밀리몰, 74%)의 7-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 투명 용액으로서 제공하였다. MS: 372 (M+H)+, 융점: 113.7- 116.0℃(HCl 염).
하기 화합물은 적절한 나이트릴을 사용하여 유사한 방식으로 제조되었다:
6-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, MS: 372 (M+H)+, 융점: 250.0-252.0℃(HCl 염);
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논, MS: 386 (M+H)+ 44.0-47.0℃(HCl 염);
1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논, MS: 386 (M+H)+, 융점: 202.3-203.6℃(HCl 염); 및
6-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, MS: 358 (M+H)+, 융점: 114.0-116.1℃(HCl 염).
실시예 3
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 G에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00060
75mL의 에탄올중 7-벤젠설포닐-3-옥소-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴(1.0g, 3.046 밀리몰)의 용액에 농축 염화수소(1mL, 12 밀리몰) 및 산화백금(0.020g, 0.05 밀리몰)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 기체로 50psi하에 48시간 동안 처리하고, 질소로 퍼징하고, 환류로 가열하여 임의의 존재하는 고형분을 용해시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 15mL의 고온 에탄올로 헹구고, 합한 여액을 진공하에 대략 5mL로 농축하고, 이때 침전물이 관찰되었다. 용액을 0℃로 18시간 동안 냉각시키고, 고형분을 여과함으로써 수거하여 0.645g(1.94 밀리몰, 64%)의 4-(2-아미노-에틸)-7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드를 회백색의 미세 고형분으로서 수득하였다. MS: 333 (M+H)+, 융점(하이드로클로라이드): 206.9-2O9.1℃.
실시예 4
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 H에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00061
2mL의 무수 THF중 (7-벤젠설포닐-3-옥소-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴(0.234g, 0.713 밀리몰)의 용액을 환류로 가온하고, 보란-메틸 설파이드 착체(0.5mL의 10M 용액, 5 밀리몰)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 환류를 4시간 동안 지속하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔여물을 2mL의 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 첨가하였다(2mL의 2N 용액, 4 밀리몰). 용액을 18시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 침전물을 형성하였다. 고형분을 여과하고, 진공하에 18시간 동안 건조시켜 0.158g(0.496 밀리몰, 70%)의 2-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민을 황색 고형분으로서 제공하였다. MS: 319 (M+H)+, 융점: 261.0-265.1℃(HCl 염).
유사하게 2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민이 제조되었다. MS: 319 (M+H)+, 융점(하이드로클로라이드로서): 242.9-245.9℃.
실시예 5
2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 I에 제시된 과정에 따라 수행 되었다.
Figure 112007024703849-pct00062
단계 1
(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세토나이트릴
Figure 112007024703849-pct00063
0.5mL의 클로로폼중 6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.200g, 0.727 밀리몰)의 용액에 브로모아세토나이트릴(0.100mL, 1.45 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.190mL, 1.1 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 15mL의 다이클로로메탄 및 20mL의 물을 첨가하였다. 분별물을 분리하고, 유기 분별물을 50mL의 물로 세척하였다. 유기 분별물을 Na2SO2 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.246g(0.719 밀리몰, 99%)의 (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-아세토나이트릴을 투명 오일로서 제공하였다. MS: 315 (M+H)+.
단계 2
2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민
Figure 112007024703849-pct00064
2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. MS: 319 (M+H)+, 융점(HCl 염): 242.9-245.9℃
실시예 6
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 J에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00065
단계 1:
3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-옥소-프로피오나이트릴
Figure 112007024703849-pct00066
2mL의 다이클로로메탄중 α-시아노아세트산(0.085g, 1.0 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.262mL, 3.0 밀리몰) 및 1방울의 N,N-다이메틸폼아마이드(~0.025mL, cat). 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 이 동안 오프가스 발생(offgassing)이 관찰되었고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 4mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 3mL의 다이클로로메탄중 6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.275g, 1.0 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.152mL, 1.1 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하 고, 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.146g(43%)의 3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-옥소-프로피오나이트릴을 제공하였다. MS: 343 (M+H)+.
유사하게 3-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-옥소-프로피오나이트릴이 제조되었다.
또한 상기 절차에 의해, 적절한 N-3급-부톡시카보닐-보호된 카복실산을 사용한 후, 에탄올성 HCl로 생성물의 보호제거를 수행하여 하기 화합물을 제조하였다.
아제티딘-3-일-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메타논, MS: 359 (M+H)+, 융점(하이드로클로라이드로서): 182.0-186.6℃;
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피롤리딘-3-일-메타논(라세미성), MS: 373 (M+H)+, 융점: 109.2-110.5℃(하이드로클로라이드로서);
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-3-일-메타논(라세미성), MS: 387 (M+H)+, 융점: 130.5-136.7℃(하이드로클로라이드로서); 및
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-4-일-메타논, MS: 387 (M+H)+, 융점: 294.8-299.1℃(하이드로클로라이드로서).
단계 2:
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이 드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논
Figure 112007024703849-pct00067
3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-옥소-프로피오나이트릴을 HCl로 처리한 후, 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여 에틸렌 다이아민으로 처리함으로써 1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논을 제조하였다. 융점: 114-116.1℃.
실시예 7
N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 K에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00068
단계 1
7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐 클로라이드
Figure 112007024703849-pct00069
0℃에서 포스겐의 용액(1.44mL의 다이클로로메탄중 1.8M 용액, 2.64 밀리몰)에 3mL의 다이클로로메탄중 7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.663g, 2.4 밀리몰)의 용액을 첨가한 다음, 3분에 걸쳐 트라이에틸아민(0.361mL, 2.6 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 50mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 이를 진공하에 제거하였다. 60mL의 1:1 에틸 에터:헥산중 조질의 잔여물의 현탁액을 50mL의 6N 수성 염화수소로 3회 세척하였다. 유기 분별물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐 클로라이드를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘
Figure 112007024703849-pct00070
20mL의 아세토나이트릴중 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진- 4-카보닐 클로라이드(0.360g, 1 밀리몰)의 현탁액에 구아니딘 카보네이트(0.180g, 1 밀리몰)를 첨가한 다음, N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.523mL, 3 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 각각 50mL의 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 분별물을 묽은 수성 염화수소로 세척한 후, 50mL의 물로 세척하였다. 유기 분별물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 백색 고형분을 20mL의 환류 다이클로로메탄에 용해시켰다. 냉각시, 백색 결정이 형성되었고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 73mg(21%)의 N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘 유리 염기를 제공하였고, 이를 EtOH/HCl/Et2O로부터 재결정화하여 하이드로클로라이드 염을 제공하였다. MS: 361(M+H)+, 융점(하이드로클로라이드로서): 148.5-151.6℃.
유사하게 N-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘을 제조하였다. MS: 361 (M+H)+, 융점(하이드로클로라이드로서): 61.2-67.3℃.
실시예 8
7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 L에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00071
단계 1
2-{[(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸에스터
Figure 112007024703849-pct00072
2mL의 아세토나이트릴중 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐 클로라이드(0.129g, 0.382 밀리몰)의 현탁액에 1mL의 아세토나이트릴중 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(0.123g, 0.763 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.199mL, 1.145 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 40mL의 에틸 아세테이트와 배합하고, 50mL의 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 40-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 35mg의 2-{[(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터를 백색 고형분으로서 제공하였다.
단계 2
7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드
Figure 112007024703849-pct00073
2-[(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-아미노]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(38mg)를 1mL의 에탄올에 용해시키고, 1mL의 2N 에탄올성 HCl과 배합하고, 30분 동안 환류시켰다. 냉각시, 백색 결정 고형분이 침전되었고, 여과한 결과 25mg의 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드 하이드로클로라이드를 제공하였다. MS: 362 (M+H)+, 융점: 220.9-221.3℃
실시예 9
[3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]메틸-아민
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 M에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00074
단계 1
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-클로로-프로판-1-온
Figure 112007024703849-pct00075
5mL의 에틸 아세테이트중 6-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.530g, 1.90 밀리몰)의 용액에 2mL의 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 신속히 교반하고 0℃로 냉각시키고, 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(0.219mL, 2.30 밀리몰)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 20분 동안 지속하고, 20mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 0.689g(99%)의 1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-클로로-프로판-1-온을 오렌지색-백색 고형분으로서 제공하였다. MS: 367 (M+H)+.
단계 2
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온
Figure 112007024703849-pct00076
4mL의 2M 메탄올성 H2NMe중 1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-클로로-프로판-1-온(0.100g, 0.273 밀리몰)의 용액을 밀봉된 반응 용기에서 극초단파 반응기중에서 80℃에서 2분 동안 가열한 다음, 130℃에서 8분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(24:1:0.1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 0.092g(93%)의 1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온을 투명 오일로서 제공하였다. MS: 361 (M+H)+, 융점: 208.3-214.7℃(하이드로클로라이드로서).
적절한 알킬 클로라이드 및 아민을 사용하여 하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-다이메틸아미노-프로판-1-온, MS: 375, 융점: 81.0-82.0℃(하이드로클로라이드로서);
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-다이메틸아미노-에타논, MS: 361, 융점: 199.0-203.0℃(하이드로클로라이드로서); 및
1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-메틸아미노-에타논, MS: 347, 융점: 233.0-235.5℃(하이드로클로라이드로서).
단계 3
[3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민
Figure 112007024703849-pct00077
1mL의 신선하게 증류된 THF에 1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온(0.075g, 0.210 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 보란:THF 착체(0.315mL의 1M 용액, 0.315 밀리몰)를 2분에 걸쳐 적가하고, 이 동안 오프가스 발생이 관찰되었다. 용액을 6시간 동안 교반하에 환류로 가온한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올성 염화수소(0.750mL의 2N 용액, 1.5 밀리몰)를 적가하였고, 이때 상당한 오프가스 발생이 수반되었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이때 백색 고형분이 용액에서 관찰되었다. 반응 혼합물에 2mL의 다이에틸 에터를 첨가하고, 고형분을 여과하고, 하룻밤 감압하에 건조시켜 0.045g의 [3-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민 하이드로클로라이드를 보풀보풀한 백색 고형분으로서 제공하였다. MS: 347 (M+H)+, 융점: 188.3-193.2℃(하이드로클로라이드 염으로서).
적절한 아마이드를 사용하여 하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
[3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민, MS: 347 (M+H)+, 융점: 235.1-236.9℃(하이드로클로라이드 염으로서);
4-아제티딘-3-일메틸-7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, MS: 345 (M+H)+, 융점: 194.9-196.0℃(하이드로클로라이드 염으로서); 및
7-벤젠설포닐-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, MS: 370 (M+H)+, 융점: 61.5-64.4℃(하이드로클로라이드 염으로서).
실시예 10
1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-이미다졸-1-일-에타논
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 N에 제시된 과정에 따라 수행 되었다.
Figure 112007024703849-pct00078
단계 1
1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-클로로-에타논
Figure 112007024703849-pct00079
3-클로로-프로피오닐 클로라이드 대신 2-클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 9에 기재된 절차에 의해 1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-클로로-에타논을 제조하였다. MS: 353 (M+H)+.
단계 2
1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-이미다졸-1-일- 에타논
Figure 112007024703849-pct00080
2mL의 아세토나이트릴중 1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-클로로-에타논(0.216g, 0.614 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(0.101g, 0.737 밀리몰), 이미다졸(0.209g, 3.07 밀리몰) 및 요오드화나트륨(2mg, cat.)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 에틸 아세테이트에 첨가하고, 무기 성분을 50mL의 물로 3회 추출하였다. 수성 분별물을 50mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 분별물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조질의 고형분을 3mL의 다이클로로메탄으로부터 재결정화하여 100mg(42%)의 1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-이미다졸-1-일-에타논을 백색 고형분으로서 제공하였다. MS: 385 (M+H)+.
단계 3
7-벤젠설포닐-4-[2-(3H-이미다졸-1-일)-에틸]-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00081
실시예 9의 절차를 사용하여 1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-이미다졸-1-일-에타논을 BH3:THF로 환원시킴으로써 7-벤젠설포닐-4-[2-(3H-이미다졸-1-일)-에틸]-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 제조하였다. 융점: 61.5 -64.4℃.
실시예 11
7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 O에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00082
단계 1
4-(4-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112007024703849-pct00083
20mL의 다이클로로메탄중 2-아미노-5-벤젠설포닐-페놀(1.00g, 4.016 밀리몰) 용액에 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.880g, 4.418 밀리몰)를 첨가한 뒤 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.78g, 8.43 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL의 물로 2회, 50mL의 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 20-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.823g(4.53 밀리몰, 94%)의 4-(4-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 포말로서 제공하였다. MS: 333 (M - CO2 tBu + H)+, 377 (M - tBu + H)+.
단계 2
4-[4-벤젠설포닐-2-(2-클로로-에톡시)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112007024703849-pct00084
1mL의 아세토나이트릴중 4-(4-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.192g, 0.444 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(0.245g, 1.776 밀리몰)을 첨가하고, 이어 1-브로모-2-클로로-에탄(0.044mL, 0.535 밀리몰)을 적가하였다. 현탁액을 질소하에 3시간 동안 환류시키고, 이때 1-브로모-2-클로 로-에탄(0.044mL, 0.535 밀리몰)을 적가하였다. 환류를 추가의 1.5시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 오일을 75mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 50mL의 물 및 50mL의 염수로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10%-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.175g(0.35 밀리몰, 80%)의 4-[4-벤젠설포닐-2-(2-클로로-에톡시)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 투명 오일로서 제공하였다. MS: 439 (M - tBu + H)+.
단계 3
4-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112007024703849-pct00085
0.500mL의 무수 DMF중 4-[4-벤젠설포닐-2-(2-클로로-에톡시)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.175g, 0.354 밀리몰)의 용액에 요오드화나트륨(2.0mg, cat)을 첨가하고, 이어 수소화나트륨(17mg의 광유중 60% 분산액, 0.424 밀리몰)을 3부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50mL의 물을 첨가한 다음, 50mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 분별 물을 50mL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10%-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.111g(0.242 밀리몰, 68%)의 4-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제공하였다.
단계 4
7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00086
4-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.111g, 0.242 밀리몰)를 5mL의 에틸 알코올에 용해시키고, 환류시켰다. 용액에 에탄올성 염화수소(2mL의 2N 용액, 4.0 밀리몰)를 첨가하고, 0.5시간 동안 환류를 지속하였다. 용액을 1mL로 농축하고, 백색 침전물이 관찰될 때까지 에틸 에터(10mL)를 첨가하였다. 여과하여 0.085g(정량적)의 7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 제공하였다. MS: 359 (M + H)+, 융점: 251.9-253.2℃.
유사하게 4-[5-벤젠설포닐-2-(2-브로모-에톡시)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 6-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드 로-2H-벤조[1,4]옥사진을 제조하였다. MS: 359 (M+H)+, 융점: 147.0-149.8℃.
실시예 12
7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 P에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00087
단계 1
7-벤젠설포닐-4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112008030522802-pct00129
Figure 112008030522802-pct00130
본 실시예에 사용된 메탄설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터는 안(Ahn) 등 의 문헌["N-치환된 3-아릴피롤리딘: 세로토닌 1A 수용체에서의 강력하고 선별적인 리간드(N-Substituted 3-Arylpyrrolidines: Potent and Selective Ligands at the Serotonin 1A Receptor)", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9(10), 1999, 1379-1384]에 기재된 절차를 사용하여 제조되었다.
3mL의 다이메틸폼아마이드중 수소화나트륨(0.033g의 광유중 60% 분산액, 0.834 밀리몰)의 현탁액에 7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.200g, 0.726 밀리몰)을 일부분씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 라세미성 메탄설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터(0.259g, 1.018 밀리몰)를 적가하고 반응 혼합물을 65℃로 21시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100mL의 물에 붓고, 50mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 분별물을 50mL의 10% 수성 염화수소로 2회, 50mL의 포화 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 분별물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄중 2%-5% 메탄올)로 정제하여 0.127g(0.292 밀리몰, 40%)의 7-벤젠설포닐-4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 적색 오일로서 제공하였다. MS: 474 (M + ACN)+.
단계 2
7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00089
7-벤젠설포닐-4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.127g, 0.292 밀리몰)을 15mL의 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 목탄상 5% 팔라듐 35mg이 함유된 플라스크에 넣은 후, 빙초산 3방울을 첨가하였다. 이 시스템을 수소 기체로 퍼징하고 교반을 1atm하에 24시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 생성된 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(6:0.4:0.04의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 45mg의 7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 유리 염기로서 제공하였다. 상기 고형분을 1mL의 메탄올에 용해시키고 0.5mL의 2N 에탄올성 염화수소와 배합하고, 생성된 용액을 진공하에 농축하고, 2시간 동안 0.3Torr의 진공을 가하여 포말을 제공하고, 이를 50mL의 에틸 에터로 2회 연마한 후 감압하에 건조시켜 25mg(0.07 밀리몰, 25%)의 7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 하이드로클로라이드를 황갈색 고형분으로서 제공하였다. MS: 345 (M+H)+, 융점: 122.8-127.6℃.
실시예 13
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4] 옥사진
본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 Q에 제시된 과정에 따라 수행되었다.
Figure 112007024703849-pct00090
단계 1
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007024703849-pct00091
8mL의 에틸 아세테이트중 2-아미노-5-벤젠설포닐-페놀(1.06g, 4.26 밀리몰)의 용액에 피리딘(0.345mL, 4.26 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2-메틸-프로피오닐 클로라이드(0.553mL, 4.47 밀리몰)를 적가하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 50mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50mL의 10% 수성 염화수소, 50mL의 포화 수성 중탄산나트륨, 50mL의 물, 이어서 50mL의 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 5-벤젠설포닐-2-(2-브로모-2-메틸-프로필아미노)-페놀을 조질의 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007024703849-pct00092
단계 1로부터의 조질의 5-벤젠설포닐-2-(2-브로모-2-메틸-프로필아미노)-페놀을 10mL의 DMF에 용해시키고 탄산칼륨(0.565g, 4.096 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 8O℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 150mL의 10% 수성 염화수소중에서 100g의 얼음위에 부었다. 생성된 고형분을 여과하고, 진공하에 18시간 동안 건조시켜 0.570g(1.79 밀리몰)의 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 제공하였다. MS: 316 (M-H)-.
단계 3
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00093
10mL의 신선하게 증류된 THF중 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.570g, 1.79 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보란-THF 착체(5.39mL의 THF중 1M 용액, 5.39 밀리몰)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 환류로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올성 염화수소(4mL의 2N 용액, 8 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 환류로 추가의 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 각각 100mL의 에틸 아세테이트 및 10% 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 첨가하였다. 수성상의 pH가 거의 7이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 50mL의 물 및 50mL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 520mg(94%)의 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 백색 분말로서 제공하였다. MS: 304 (M+H)+.
단계 4
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00094
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.257g, 0.847 밀리몰) 및 4-브로모피리디늄 클로라이드(0.658g, 3.388 밀리몰)의 혼합물을 용매없이 185℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5mL의 다이클로로메탄에 현탁하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 오일을 50mL의 에틸 아세테이트 및 50mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 수성층을 50mL의 2N 수성 탄산칼륨으로 강염기성으로 만들고, 상을 분리하였다. 유기상을 50mL의 물로 2회, 50mL의 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄중 3% 메탄올)로 정제하여 161mg(54%)의 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 포말로서 제공하였다. MS: 381 (M+H)+ 융점: 112.7-120.4℃(하이드로클로라이드 염으로서).
단계 5
4-(7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-1- 메틸-피리디늄 요오다이드
Figure 112007024703849-pct00095
9.5mL의 아세토나이트릴중 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.187g, 0.492 밀리몰)의 용액에 메틸 요오다이드(0.153mL, 2.461 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 환류시키고, 40℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(0.153mL, 2.461 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 10분 동안 0.5Torr의 진공을 가하여 237mg의 4-(7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 유리질(glassy)의 황색 오일로서 제공하였다. MS: 395, M+.
단계 6
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00096
10mL의 메탄올중 4-(7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-1-메틸-피리디늄 요오다이드(0.237g, 0.452 밀리몰)의 용액을 10mL의 메탄올중 수소화붕소나트륨(0.085g, 2.260 밀리몰)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 조질의 고형분을 50mL의 물 및 50mL의 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 50mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 187mg의 황색 포말을 제공하였다. 이 포말을 20mL의 에탄올에 용해시키고, 목탄상 팔라듐 금속의 5% 분산액 25mg에 첨가하였다. 현탁액을 수소 기체로 퍼징하고 55psi의 압력하에 48시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(12:1:0.1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 114mg(63%)의 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 투명 오일로서 제공하였다. MS: 401(M+H)+.
단계 7
7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조 [1,4]옥사진
Figure 112007024703849-pct00097
3mL의 다이클로로에탄중 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(0.119g, 0.298 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고 α-클로로에틸 클로로포메이트(0.033mL, 0.312 밀리몰)를 1분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축하고, 잔여물을 20mL의 메탄올에 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 0.5Torr의 진공을 30분 동안 가하였다. 생성된 잔여물을 35mL의 THF에 용해시키고, 이에 다이-3급-부틸다이카보네이트(0.065g, 0.300 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.087g(75%)의 7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 납질성(waxy) 고형분으로서 수득하였다. MS: 387, 융점: 284.9 -296.3℃(하이드로클로라이드 염으로서).
실시예 14
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제가 하기 표에 제시된 바와 같이 제형화된다. 표에서 사용된 "활성 구성성분" 또는 "활성 화합물"은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007024703849-pct00098
구성성분들을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하도록 캡슐내로 분배한다; 1개의 캡슐은 대략 총 1일 투여량일 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007024703849-pct00099
메탄올과 같은 용매를 사용하여 구성성분들을 배합하고 과립화한다. 이어, 배합물을 건조시키고, 적절한 정제 제조기에 의해 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)를 형성한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112007024703849-pct00100
구성성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구용 제형
Figure 112007024703849-pct00101
활성 구성성분을 주사용 물의 일부분에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 용액을 주사용 물의 나머지로 보충하고, 0.2 미크론 막 여과지를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장한다.
좌제 제형
Figure 112007024703849-pct00102
구성성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕조상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하도록 주형에 붓는다.
국소용 제형
Figure 112007024703849-pct00103
물을 제외한 모든 구성성분들을 배합하고 약 60℃까지 교반하에 가열한다. 이어서, 약 60℃의 충분량의 물을 격렬한 교반하에 첨가하여 구성성분들을 유화시킨 다음, 물을 약 100g이 되도록 첨가한다.
비측 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비측 스프레이 제형으로서 제조한다. 제형은 비활성 구성성분들, 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등을 선택적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비측 스프레이 제형은 작동시 전형적으로 약 50 내지 100 마이크로리터의 제형을 전달하는 비측 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회의 분사이다.
실시예 15
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
시험관내에서 본 발명의 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 결정되었다. 5-HT6 리간드 친화도는, 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]LSD의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 이중으로 결정되었다. 5-HT2A 리간드 친화도는, 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]케탄세린(Ketanserin)(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디놀)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온)의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 이중으로 결정되었다. 몬스마(Monsma) 등의 문헌[Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)]에 기재된 방법에 의해 HEK 293 세포주로부터, 및 본 하우스(Bonhaus) 등의 문헌[Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)]에 기재된 바와 같은 CHO-K1 세포주로부터 막을 제조하였다.
5-HT6 수용체에서의 친화도를 추정하기 위해, 모든 결정을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코브산이 함유된 검정 완충액(pH 7.4)에서 37℃하에 250 마이크로리터 반응 부피로 수행하였다. 5-HT2A 수용체에서의 친화도를 추정하기 위해, 모든 결정을 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스코브산, 4mM CaCl2가 함유된 검정 완충액(pH 7.4)에서 32℃하에 250 마이크로리터 반응 부피로 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM)을 함유한 검정 관, 경쟁 리간드 및 막을 75분 동안 37℃에서(5-HT6의 경우) 또는 60분 동안 32℃에서(5-HT2A의 경우) 진탕 수욕중에서 배양처리하고, 패커드 GF-B 플레이트(Packard GF-B plates)(0.3% PEI로 예비-침지됨) 상으로 패커드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 여과하고, 빙냉 50mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을, 패커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 1분당 방사능 계수로서 결정하였다.
결합 부위로부터 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 대체는 농도-결합 데이터를 하기와 같은 4-매개변수의 기호식에 부합시킴으로써 정량화하였다:
Figure 112007024703849-pct00104
상기 식에서,
Hill은 Hill 기울기이고;
[리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고;
IC50은 방사성리간드의 특이적 결합의 최대값의 반을 나타내는 방사성리간드의 농도이다.
특이적 결합 창(window)은 Bmax와 기본 매개변수 간의 차이이다.
본 실시예의 절차를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하였고, 이는 선별적인 5-HT6 길항물질임이 밝혀졌다. 예를 들면, 화합물 7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진은 5-HT6 수용체에 대해 대략 9.98의 pKi를 나타내고, 5-HT2A 수용체에 대해 대략 8.09의 pKi를 나타낸다.
실시예 16
인지 향상
본 발명의 인지-향상 특성은 동물 인지 모델(대상 인지 수행 모델)에서 나타날 수 있다. 4월령의 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 찰스 리버)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리 식염수에 용해시키고, 3회 투여로 시험하였다. 투여는 T1 60분 이전에 항상 복강내(주사 부피: 1ml/kg)로 제공하였다. 스코폴아민 하 이드로브로마이드를 화합물 주사후 30분째 주사하였다. 2개의 동일한 시험 그룹은 24마리의 래트로 구성되었고, 이를 2가지 실험에 의해 시험하였다. 시험하는 투여 순서를 무작위로 결정하였다. 실험을 이중 맹검 프로토콜에 의해 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건으로 1회 처리하였다. 대상 인지 시험을 엔나서(Ennaceur, A.) 및 델라쿠어(Delacour, J.)의 문헌["래트에서 기억의 신경생물학적 연구를 위한 신규한 1-시도 시험. 1: 행동 데이터(A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data)", Behav. Brain Res. 31, 47- 59 (1988)]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
본 발명은 이의 특정 실시양태에 대해 기재되었지만, 당분야의 숙련가라면 본 발명의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 등가물로 대체될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들은 본 발명의 목적하는 취지 및 범주에 순응되도록 다양하게 변경될 수 있다. 모든 이러한 변경은 첨부된 청구의 범위의 범주내에 속하고자 한다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008030522802-pct00105
    상기 식에서,
    Ar은 치환되지 않거나, 할로, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬로 치환된 페닐이고;
    X는 -CH2- 또는 C=O이고;
    Y는 O이고;
    k는 1이고;
    m은 0 내지 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는 식
    Figure 112008030522802-pct00106
    의 기이고;
    Z는 단일 결합, -(C=O)-, 또는 -SO2-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -(C=NRg)-NRhRi, 또는 -(CH2)2-NRhRi이고, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, R7 및 R8은, 이들이 결합된 질소와 함께, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종은 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    k가 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2-인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2 및 R3이 수소인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    Y가 O인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 5 항에 있어서,
    Z가 -C(=O)-인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    n이 0이고, p가 0인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R7이 수소이고, R8이 -(C=NRg)-NRhRi인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R7이 수소이고, R8이 -(CH2)2-NRhRi인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    n이 0이고, p가 1인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하는 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    n이 1이고, p가 1인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성하는 화합물.
  21. 제 5 항에 있어서,
    Z가 단일 결합인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    n이 0이고, p가 1인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하는 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    n이 1이고, p가 1인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  27. 제 24 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리를 형성하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R5 및 R6중 1종과 R7 및 R8중 1종이 이들이 결합된 원자와 함께 이미다졸리닐 고리를 형성하는 화합물.
  29. 제 21 항에 있어서,
    n이 2이고, p가 1인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  31. 제 25 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  32. 제 21 항에 있어서,
    n이 3이고, p가 1인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서,
    R4가 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬, 이미다졸리닐-C1-6-알킬, 이미다졸릴-C1-6-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피리디닐, 피페리디닐-C1-6-알킬, 피롤리디닐-C1-6-알킬, 아제티디닐-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬-카보닐, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸리닐-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸릴-C1-6-알킬-카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아제티디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피페리디닐-C1-6-알킬-카보닐, 피롤리디닐-C1-6-알킬-카보닐 또는 아제티디닐-C1-6-알킬-카보닐인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R4가 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬, 이미다졸리닐-C1-6-알킬, 이미다졸릴-C1-6-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 아제티디닐-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬-카보닐, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸리닐-C1-6-알킬-카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 또는 아제티디닐카보닐인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R4가 2-다이메틸아미노에틸, 3-다이메틸아미노프로필, 4-다이메틸아미노부틸, 2-아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 이미다졸린-2-일메틸, 피페리딘-4-일, 2-이미다졸-1-일-에틸, 아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸린-2-일메틸카보닐, 구아니디닐카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 2-다이메틸아미노에틸카보닐, 2-메틸아미노에틸카보닐, 메틸아미노메틸카보닐, 다이메틸아미노메틸카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 아제티딘-3-일-카보닐, 피롤리딘-3-일-카보닐, 피페리딘-3-일-카보닐, 또는 피페리딘-4-일카보닐인 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서,
    R4가
    Figure 112007024703849-pct00107
    인 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa 또는 IIb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 IIa
    Figure 112008030522802-pct00108
    화학식 IIb
    Figure 112008030522802-pct00109
    상기 식에서,
    Ar, m, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R4가 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬, 이미다졸리닐-C1-6-알킬, 이미다졸릴-C1-6-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피리디닐, 피페리디닐-C1-6-알킬, 피롤리디닐-C1-6-알킬, 아제티디닐-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬-카보닐, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸리닐-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸릴-C1-6-알킬-카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아제티디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피페리디닐-C1-6-알킬-카보닐, 피롤리디닐-C1-6-알킬-카보닐 또는 아제티디닐-C1-6-알킬-카보닐인 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R4가 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬, 이미다졸리닐-C1-6-알킬, 이미다졸릴-C1-6-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 아제티디닐-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬-카보닐, C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 다이(C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬-카보닐, 이미다졸리닐-C1-6-알킬-카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 구아니디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 또는 아제티디닐카보닐인 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    R4가 2-다이메틸아미노에틸, 3-다이메틸아미노프로필, 4-다이메틸아미노부틸, 2-아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 이미다졸린-2-일메틸, 피페리딘-4-일, 2-이미다졸-1-일-에틸, 아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸린-2-일메틸카보닐, 구아니디닐카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 2-다이메틸아미노에틸카보닐, 2-메틸아미노에틸카보닐, 메틸아미노메틸카보닐, 다이메틸아미노메틸카보닐, 2-아미노에틸아미노카보닐, 아제티딘-3-일-카보닐, 피롤리딘-3-일-카보닐, 피페리딘-3-일-카보닐, 또는 피페리딘-4-일카보닐인 화합물.
  43. 제 39 항에 있어서,
    R4가
    Figure 112007024703849-pct00110
    인 화합물.
  44. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 IIIa
    Figure 112008030522802-pct00111
    화학식 IIIb
    Figure 112008030522802-pct00112
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4이고;
    R9는 각각 독립적으로 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
    n, p, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  45. 제 44 항에 있어서,
    r이 0 또는 1이고, R9가 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화합물.
  46. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 IVa
    Figure 112008030522802-pct00113
    화학식 IVb
    Figure 112008030522802-pct00114
    상기 식에서,
    r은 0 내지 4이고;
    R9는 각각 독립적으로 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
    n, p, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  47. 제 46 항에 있어서,
    r이 0 또는 1이고, R9가 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화합물.
  48. 제 44 항에 있어서,
    하기 화학식 Va 또는 Vb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 Va
    Figure 112007024703849-pct00115
    화학식 Vb
    Figure 112007024703849-pct00116
    상기 식에서,
    u 및 v는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    r 및 R9는 제 45 항에서 인용된 바와 같다.
  49. 제 48 항에 있어서,
    r이 0 또는 1이고, R9가 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화합물.
  50. 제 46 항에 있어서,
    하기 화학식 VIa 또는 VIb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 VIa
    Figure 112007024703849-pct00117
    화학식 VIb
    Figure 112007024703849-pct00118
    상기 식에서,
    n, r, R7, R8 및 R9는 제 47 항에서 인용된 바와 같다.
  51. 제 50 항에 있어서,
    r이 0 또는 1이고, R9가 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화합물.
  52. 제 46 항에 있어서,
    하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 VIIa
    Figure 112007024703849-pct00119
    화학식 VIIb
    Figure 112007024703849-pct00120
    상기 식에서,
    u 및 v는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    r 및 R9는 제 47 항에서 인용된 바와 같다.
  53. 제 52 항에 있어서,
    r이 0 또는 1이고, R9가 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬인 화합물.
  54. 제 1 항에 있어서,
    7-벤젠설포닐-4-(2-다이메틸아미노-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-벤젠설포닐-4-(3-다이메틸아미노-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    4-(2-아미노-에틸)-7-벤젠설포닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-벤젠설포닐-4-(4-다이메틸아미노-부틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-벤젠설포닐-4-(2-다이메틸아미노-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논;
    6-벤젠설포닐-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    N-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘;
    6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마 이드;
    6-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-다이메틸아미노-프로판-1-온;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-메틸아미노-에타논;
    [3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-다이메틸아미노-에타논;
    7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에타논;
    N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)-구아니딘;
    7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    2-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-메틸아미노-에타논;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온;
    [3-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민;
    7-벤젠설포닐-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    아제티딘-3-일-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메타논;
    4-아제티딘-3-일메틸-7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피롤리딘-3-일-메타논;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-3-일-메타논;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-4-일-메타논;
    7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 및
    7-벤젠설포닐-2,2-다이메틸-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제 1 항에 있어서,
    2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민;
    6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드;
    6-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-다이메틸아미노-프로판-1-온;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-메틸아미노-에타논;
    [3-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민;
    1-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-다이메틸아미노-에타논;
    7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산(2-아미노-에틸)-아마이드;
    7-벤젠설포닐-4-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    2-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-2-메틸아미노-에타논;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-3-메틸아미노-프로판-1-온;
    [3-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로필]-메틸-아민;
    7-벤젠설포닐-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    아제티딘-3-일-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메타논;
    4-아제티딘-3-일메틸-7-벤젠설포닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피롤리딘-3-일-메타논;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-3-일-메타논;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피페리딘-4-일-메타논; 및
    7-벤젠설포닐-4-피롤리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 하기 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 e의 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 f의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 f의 화합물을 식 HNR7R8(여기서, R7 및 R8은 제 1 항에서 인용된 바와 같음)의 아민과 반응시켜 하기 화학식 g의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 g의 화합물의 제조 방법:
    화학식 d
    Figure 112008030522802-pct00121
    화학식 e
    Figure 112008030522802-pct00122
    화학식 f
    Figure 112008030522802-pct00123
    화학식 g
    Figure 112008030522802-pct00124
    상기 식에서,
    k, m, n, p, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  57. 제 56 항에 있어서,
    화학식 g의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 h의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 h
    Figure 112008030522802-pct00125
    상기 식에서,
    k, m, n, p, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  58. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 헌팅톤무도병(Huntington's disease), 불안증, 우울증, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 강박신경증, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 수면 장애, 음식 섭취 장애, 식욕감퇴, 폭식, 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀의 남용으로부터의 금단현상, 및 뇌수종으로부터 선택된 중추 신경계 질환 상태를 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 712008004285366-pct00131
    상기 식에서,
    Ar은 치환되지 않거나, 할로, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬로 치환된 페닐이고;
    X는 -CH2-이고;
    Y는 O이고;
    k는 1이고;
    m은 0 내지 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는
    Figure 712008004285366-pct00132
    이다.
  59. 삭제
  60. 제 58 항에 있어서,
    중추 신경계 질환 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨씨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 음식 섭취 장애 및 헌팅톤무도병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  61. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 기능적 장 질환 또는 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 712008004285366-pct00133
    상기 식에서,
    Ar은 치환되지 않거나, 할로, C1-6-알킬, 또는 할로-C1-6-알킬로 치환된 페닐이고;
    X는 -CH2-이고;
    Y는 O이고;
    k는 1이고;
    m은 0 내지 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는
    Figure 712008004285366-pct00134
    이다.
  62. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2359725T3 (es) * 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.
CL2007003044A1 (es) * 2006-10-24 2008-07-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de benzoxazina; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y abuso o dependencia de sustancias entre otros.
MX2011001925A (es) * 2008-09-08 2011-04-05 Hoffmann La Roche Benzoxazinas 5-sustituidas.
CN105541693B (zh) * 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW224941B (ko) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
SK8192001A3 (en) * 1998-12-17 2001-12-03 American Home Prod 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivatives being 5ht2c agonists
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny
ES2359725T3 (es) * 2004-09-30 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos.

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