JP2008514662A - ベンゾオキサジン及びキノキサリン誘導体並びに使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物；又は薬剤学的に許容しうるその塩［ここで、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書に定義されるとおりである］、更にはこれらの製造方法、これらを含む医薬組成物、及び医薬の製造のためのこれらの使用。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示される置換ベンゾオキサジン及びキノキサリン化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
Ａｒは、アリールであり；
Ｘは、−ＣＨ₂−又はＣ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｏ又はＮＲ^a（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルである）であり；
ｋは、１又は２であり；
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ¹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_q−Ｒ^b、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ（Ｒ^e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f（ここで、ｑは、０〜２であり、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^fは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ²及びＲ³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ⁴は、下記式：

で示される基であり；
Ｚは、結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、又は−ＳＯ₂−であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（Ｃ＝ＮＲ^g）−ＮＲ^hＲⁱ、又は−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^hＲⁱ（ここで、Ｒ^g、Ｒ^h及びＲⁱは、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）であるか、あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員又は６員環を形成してもよいか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶の一方が、Ｒ⁷及びＲ⁸の一方と一緒に、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成してもよい］、更には薬剤学的に許容しうるその塩及び関連する組成物、医薬の製造のためのその使用及びその製造方法に関する。

脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用には、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と称される多くの受容体ファミリーが介在する。脳内の高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに基づいて、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病因及び治療においてある役割を果たすであろうことが提示されている。具体的には、５−ＨＴ２選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドが、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害（食欲不振、過食症及び肥満症など）、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）濫用からの離脱、統合失調症、そしてまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害などの、ある種のＣＮＳ障害の治療において潜在的に有用なものとして同定されている。このような化合物はまた、機能性腸疾患のようなある種の消化管（ＧＩ）の障害の治療に役立つことが期待されている。例えば、B.L. Rothら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, p 1403-14120、D.R. Sibleyら, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J. Sleightら, Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA.J. Sleightら, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。

幾つかの５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａモジュレーターは開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を調節するのに有用な化合物に対するニーズは存在し続けている。

本発明はまた、上述の化合物の製造方法を提供する。対象の方法は、ある種の実施態様において、
式（ｄ）：

［式中、ｋ、ｍ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物を、式（ｅ）：

［式中、ｎ、ｐ、Ｒ⁵及びＲ⁶は、本明細書に定義されるとおりであり、そしてＬは、例えば、ハロ又はトシルのような、本明細書に後述されるとおりの従来の脱離基である］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、式（ｆ）：

で示される化合物を得ること；及び
式（ｆ）の化合物をアミン：ＨＮＲ⁷Ｒ⁸［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、本明細書に定義されるとおりである］と反応させることにより、式（ｇ）：

で示される化合物を得ることを含む。

この方法は更に、化合物（ｇ）を還元することにより、式（ｈ）：

で示される化合物を得ることを含む。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び前述の疾患の処置用医薬の製造のための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明は、置換キノリノン化合物、関連する組成物、医薬の製造のためのその使用及びその製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル置換キノリノン化合物及び関連する医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び消化管の障害の処置において有用な医薬の製造のためのその使用を提供する。

本開示に引用される全ての刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。

特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願に使用される以下の用語は、後述の定義を有する。明細書及び添付される請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、他に前後関係から明らかな指示がない限り、複数形の指示対象を含む。

「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物のことである。

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子だけからなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ち、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」）のことである。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、更には実施例に具体的に説明されるものを意味する。

「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖の不飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、更には実施例に具体的に説明されるものを意味する。

「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を弱めるか又は妨げる化合物のことである。

「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。このアリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、更には実施例に具体的に説明されるものを（その部分水素化誘導体を含めて）含む。

「アリーレン」は、二価アリール基（ここで、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）を意味する。「アリーレン」は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい、例えば、オルト−、メタ−及びパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）を含む。

互換的に使用することができる、「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基：−Ｒ^aＲ^b（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり、そしてＲ^bは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、更には実施例に具体的に説明されるものが、アリールアルキルの例である。

「シクロアルキル」は、単環又は二環式の環よりなる、飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基（ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（シクロヘキセニル、シクロペンテニルのようなその部分不飽和誘導体を含めて）、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。

「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介するという了解の下で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を意味する（ここで、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０であるとき、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあるという了解の下で、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の一価基を意味する。このヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを（その部分水素化誘導体を含めて）含む。

「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、例えば、インドリレン、ピリミジニレン、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

互換的に使用することができる、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことである。

「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一であるか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ₃）などを含む。

「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。

「ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環よりなる、一価の飽和基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例は、特に限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、更には実施例に具体的に説明されるものを（その部分不飽和誘導体を含めて）含む。

「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリル」と併せて使用されるとき、「場合により置換されている」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＯＮＲ^aＲ^b（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^a及びＲ^bは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基で、好ましくは１個又は２個の置換基で、独立に置換されている、アリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリルを意味する。

「脱離基」は、合成有機化学で従来から伴ってきた意味の基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなど）、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、更には実施例に具体的に説明されるものを含む。

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義されるアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。

「オプションの」又は「場合により」は、次に記述される事象又は状況が、必ずしも起こるわけではないこと、そしてこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。

「病状」は、任意の疾患、症状、症候、又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリド又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む、それと共に記述されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。特に断りない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「薬剤学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、医薬組成物を調製するのに有用であるものを意味し、そしてヒトの薬剤学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるものを含む。

化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬剤学的に許容しうるものであり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と共に形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。

好ましい薬剤学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。

当然のことながら、薬剤学的に許容しうる塩への全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書に定義されるような、溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形体）を含む。

「保護基（"Protecrive group" or "protecting group"）」は、合成化学で従来から伴ってきた意味において、ある化学反応を選択的に別の非保護反応性部位で行うことができるように、多官能化合物の１つの反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある工程は、反応物に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存している。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そして合成手順における有害な反応に対して窒素原子を保護する目的の有機基のことである。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者であれば、脱離の容易さのため、及び続く反応に耐えられるための基の選び方が判るであろう。

「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ₂Ｏとして保持している、１分子以上の水と１つの物質との組合せ（このような組合せは１種以上の水和物を形成することができる）により形成される。

「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿及びサル種のようなヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（farm animals）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜（domestic animals）；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などを含む、哺乳類の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを含む。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を示さない。

「治療有効量」は、病状の治療のために対象に投与されるとき、その病状の治療を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、治療される病状、治療される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判定、並びに他の因子に応じて変化するだろう。

変数に関するとき「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、参照することにより、その変数の広い定義を、並びに好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義がある場合にはそれらを取り込む。

病状の「処置する（treating）」又は「処置（treatment）」は、以下を含む：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるが、まだ病状に直面していないか、若しくは病状の症候を示していない対象において、その病状の臨床症候を発現させないこと；
（ii）病状を阻害すること、即ち、病状又はその臨床症候の進展を止めること；あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永久的に緩解させること。

化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味し、これによって指示及び／又は所望の生成物が生成する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。

一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（AUTONOM）（商標）ｖ．４．０に基づく。便宜上、本明細書に記載される代表的ベンゾオキサジン化合物の位置のＩＵＰＡＣ番号付を下記式により示す：

本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書の構造における炭素、酸素又は窒素原子に出現する任意の開いた結合価は、水素の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、特定のエナンチオマーが示されていない場合、この構造は、このキラル中心に関する両方のエナンチオマーを包含する。

前述のように、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
Ｘは、−ＣＨ₂−又はＣ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｏ又はＮＲ^a（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルである）であり；
ｋは、１又は２であり；
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ¹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_q−Ｒ^b、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ（Ｒ^e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f（ここで、ｑは、０〜２であり、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^fは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ²及びＲ³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ⁴は、下記式：

で示される基であり；
Ｚは、結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、又は−ＳＯ₂−であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（Ｃ＝ＮＲ^g）−ＮＲ^hＲⁱ、又は−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^hＲⁱ（ここで、Ｒ^g、Ｒ^h及びＲⁱは、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）であるか、あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員又は６員環を形成してもよいか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶の一方が、Ｒ⁷及びＲ⁸の一方と一緒に、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成してもよい］を提供する。

当然のことながら、本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体だけでなく、生成しうる異性体の種々の混合物をも包含する。更には、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び塩も包含する。

式（Ｉ）の多くの実施態様において、ｋは１である。式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好ましくは−ＣＨ₂−である。式（Ｉ）のある種の実施態様において、ＹはＯであり、一方他の実施態様では、ＹはＮであろう。好ましくは、ＹはＯである。式（Ｉ）の多くの実施態様において、Ｚは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は結合である。

本発明の化合物は、ある種の実施態様において、式（IIa）又は（IIb）：

［式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は両方とも水素であり、一方幾つかの実施態様では、Ｒ²及びＲ³は両方ともアルキルであり、そして他の実施態様では、Ｒ²及びＲ³の一方が水素であり、もう一方がアルキルである。式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の多くの実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているナフチルのようなアリールであり、そして更に具体的には場合により置換されているフェニルである。Ａｒがヘテロアリールである実施態様において、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル又はイソキノリニル（それぞれ場合により置換されている）であってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。このような実施態様では、ｎ及びｐは両方とも０であってよい。特定の実施態様において、Ｒ⁷は水素であってよく、一方Ｒ⁸は−（Ｃ＝ＮＲ^d）−ＮＲ^eＲ^fである。更に他の実施態様では、Ｒ⁷は水素であってよく、一方Ｒ⁸は−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^gＲ^hである。

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の幾つかの実施態様では、ｎは０であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の更に他の実施態様では、ｎは１であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｚは結合である。このような実施態様では、ｎは０であってよく、一方ｐは１である。特定の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。

Ｚが結合である、式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の他の実施態様では、ｎは１であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。

Ｚが結合である、式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の更に他の実施態様では、ｎは２であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

Ｚが結合である、式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の更に他の実施態様では、ｎは３であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよく、一方他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ⁴は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；ピリジニル；ピペリジニルアルキル；ピロリジニルアルキル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；イミダゾリルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；アゼチジニルカルボニル；ピリジニルカルボニル；ピペリジニルアルキルカルボニル；ピロリジニルアルキルカルボニル；又はアゼチジニルアルキルカルボニルであってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ⁴は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピリジニル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；又はアゼチジニルカルボニルであってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ⁴は、２−ジメチルアミノエチル；３−ジメチルアミノプロピル；４−ジメチルアミノブチル；２−アミノエチル；３−メチルアミノプロピル；イミダゾリン−２−イルメチル；ピペリジン−４−イル；２−イミダゾール−１−イル−エチル；アゼチジン−３−イルメチル；ピロリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；イミダゾリン−２−イルメチルカルボニル；グアニジニルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；２−ジメチルアミノエチルカルボニル；２−メチルアミノエチルカルボニル；メチルアミノメチルカルボニル；ジメチルアミノメチルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；アゼチジン−３−イル−カルボニル；ピロリジン−３−イル−カルボニル；ピペリジン−３−イル−カルボニル；又はピペリジン−４−イル−カルボニルであってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ⁴は、下記式：

で示される基であってよい。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）のある種の実施態様において、Ｒ⁴は、下記式：

で示される基である。

式（Ｉ）、（IIa）及び（IIb）の特定の実施態様において、Ｒ⁴は、下記式：

で示される基である。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（IIIa）又は（IIIb）：

［式中、
ｒは、０〜４であり；
各Ｒ⁹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_s−Ｒ^j、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^kＲ^m、−ＳＯ₂−ＮＲ^kＲ^m、−Ｎ（Ｒⁿ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^m及びＲⁿは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^pは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；そして
ｎ、ｐ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、本明細書に定義されるされるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（IIIa）及び（IIIb）のある種の実施態様において、ｒは、０又は１であり、そしてＲ⁹は、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである。

式（IIIa）及び（IIIb）のある種の実施態様において、ｎ及びｐは両方とも０であってよい。このような実施態様では、Ｒ⁷は水素であってよく、一方Ｒ⁸は−（Ｃ＝ＮＲ^d）−ＮＲ^eＲ^fである。他の実施態様では、Ｒ⁷は水素であってよく、一方Ｒ⁸は−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^gＲ^hである。

式（IIIa）及び（IIIb）の幾つかの実施態様において、ｎは０であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。

式（IIIa）及び（IIIb）の更に他の実施態様において、ｎは１であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（IVa）又は（IVb）：

［式中、ｎ、ｐ、ｒ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（IVa）及び（IVb）のある種の実施態様において、ｒは、０又は１であり、そしてＲ⁹は、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである。

式（IVa）及び（IVb）のある種の実施態様において、ｎは０であってよく、一方ｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。

式（IVa）及び（IVb）の他の実施態様において、ｎは１であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。更に他の実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方が、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。

式（IVa）及び（IVb）の更に他の実施態様において、ｎは２であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

式（IVa）及び（IVb）の更に他の実施態様において、ｎは３であり、かつｐは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよく、一方他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（Va）又は（Vb）：

［式中、
ｕ及びｖは、それぞれ独立に、１又は２であり；そして
ｒ及びＲ⁹は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（Va）及び（Vb）のある種の実施態様において、ｒは０又は１であり、そしてＲ⁹は、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである。

式（Va）及び（Vb）のある種の実施態様において、ｕ及びｖは１である。他の実施態様では、ｕ及びｖの一方が１であり、もう一方が２である。更に他の実施態様では、ｕ及びｖは両方とも２である。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（VIa）又は（VIb）：

［式中、ｎ、ｒ、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（VIa）及び（VIb）のある種の実施態様において、ｒは０又は１であり、そしてＲ⁹は、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである。

式（VIa）及び（VIb）のある種の実施態様において、ｎは１である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

式（VIa）及び（VIb）の他の実施態様において、ｎは２である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

式（VIa）及び（VIb）のある種の実施態様において、ｎは３である。このような実施態様では、Ｒ⁵及びＲ⁶は両方とも水素であってよい。他の実施態様では、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであってよい。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（VIIa）又は（VIIb）：

［式中、ｕ、ｖ、ｒ及びＲ⁹は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式（VIIai）、（VIIaii）、（VIIbi）又は（VIIbii）：

［式中、ｕ、ｖ、ｒ及びＲ⁹は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物であってよい。

式（VIIa）、（VIIb）、（VIIai）、（VIIaii）、（VIIbi）、（VIIbii）のある種の実施態様において、ｒは０又は１であり、そしてＲ⁹は、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである。

式（VIIa）、（VIIb）、（VIIai）、（VIIaii）、（VIIbi）、（VIIbii）のある種の実施態様において、ｕ及びｖは１である。他の実施態様では、ｕ及びｖの一方が１であり、もう一方が２である。更に他の実施態様では、ｕ及びｖは両方とも２である。

本明細書においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹のいずれかがアルキルであるか、又はアルキル基を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、そして更に好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。

本発明の代表的化合物は、表１に融点又は質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）、及び各化合物に関連する実施例（後述）と一緒に示される。示される融点は、特に断りない限り、対応する塩酸塩である。

本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。

本発明の更に別の態様は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）の病状の処置に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。この病状は、例えば、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病を含んでいてよい。

本発明の更に別の態様は、対象における消化管の障害の処置に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明の化合物は、以下に示され記述される合成反応スキーム図に描かれている種々の方法により製造することができる。

これらの化合物を製造するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: ニューヨーク, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及びSupplementals；並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: ニューヨーク, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記述される手順により、当業者には知られている方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の説明を目的としており、これらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照すれば当業者はそのような示唆を受けるだろう。

この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段を用いて特性決定することができる。

特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。

以下のスキームＡは、本発明の化合物を製造するのに有効な１つの合成手順を説明している［ここで、Ｌは、存在ごとに同一であっても異なっていてもよい脱離基であり、そしてｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸は、本明細書に定義されるとおりである］。ベンゾオキサジン類への幾多の合成経路が知られており、そして本対象化合物の製造において使用することができ、そしてスキームＡの手順は、典型例に過ぎない。スキームＡの手順の具体例は、以下の実験項において提供される。

スキームＡの工程１において、アリールスルホニルアミノフェノール（ａ）は、アシル化合物（ｂ）で処理することにより、アリールスルホニルベンゾオキサジノン（ｃ）が得られる。アリールスルホニルアミノフェノール（ａ）は、種々の既知の手順により調製することができる。アリールスルホニルアミノフェノール類の典型的合成法は、MakoszaらによりJournal of Organic Chemistry, 63(3) 1998, 4199-4208に記載されている。各Ｌは、独立に、ハロ、トシルなどのような任意の脱離基であってよい。適切なアシル化合物（ｂ）の選択によって、種々の可能性あるＲ²及びＲ³置換基を持つ、６員（ｋ＝１）及び７員（ｋ＝２）ベンゾオキサジン類が調製できる。例えば、２−クロロアセチルクロリドにより、Ｒ²及びＲ³が水素である６員ベンゾオキサジンが得られ、３−クロロプロピオニルクロリドにより、Ｒ²及びＲ³が水素である７員ベンゾオキサジンが得られ、２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルクロリドにより、Ｒ²及びＲ³が両方ともメチルである６員ベンゾオキサジンが得られ、そして２−ブロモブタノイルクロリドにより、Ｒ²及びＲ³の一方が水素であり、もう一方がエチルである、６員ベンゾオキサジンが得られる。

工程２では、アリールスルホニルベンゾオキサジノン（ｃ）が還元されて、アリールスルホニルベンゾオキサジン（ｄ）が得られる。この還元は、例えば、ボラン又はボラン錯体を用いて、無水極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができ、続いて酸で処理される。

Ｎ−アシル化は、工程３において、アリールスルホニルベンゾオキサジン（ｄ）をアシル化合物（ｅ）で処理することにより行われ、Ｎ−アシル化アリールスルホニルベンゾオキサジン（ｆ）が得られるが、これは、本発明の式（Ｉ）の化合物である。アシル化合物（ｅ）において、Ｌは、ハロ又はトシルのような任意の脱離基であってよい。アシル化合物（ｅ）は、例えば、２−クロロアセチルクロリド、３−クロロプロピオニルクロリド、（Ｒ^２及びＲ^３が水素である７員のベンゾオキサジンを提供）２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルクロリド、２−ブロモブタノイルクロリドなどを含んでよい。工程３のアシル化反応は、弱塩基の存在下で極性溶媒条件下で行うことができる。

工程４では、Ｎ−アシルアリールスルホニルベンゾオキサジン（ｆ）を、アミン：ＨＮＲ⁷Ｒ⁸で処理することにより、アミノアシルベンゾオキサジン化合物（ｇ）が得られる。化合物（ｇ）は、本発明の式（Ｉ）の化合物である。工程４のアミノ化反応は、メタノール又は他の極性プロトン性溶媒中で行うことができる。

オプションの工程５では、アミノアシルベンゾオキサジン化合物（ｇ）は、還元されて、ベンゾオキサジン化合物（ｈ）が得られるが、これもまた本発明の式（Ｉ）の化合物である。この還元は、例えば、ボラン又はボラン錯体を用いて、無水極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができ、続いて酸で処理される。

代替手順では、スキームＡの工程２〜５は割愛してもよく、そして工程６及び７が代わりに行われる。工程６では、アリールスルホニルベンゾオキサジノン（ｃ）をアルキル化剤（ｊ）で処理することにより、Ｎ−アルキルベンゾオキサジノン（ｊ）が得られる。このアルキル化は、例えば、弱塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。工程７では、Ｎ−アルキルベンゾオキサジノン（ｊ）がベンゾオキサジン（ｈ）に還元されるが、これは、上述のように、式（Ｉ）の化合物である。この還元は、工程２の還元反応に使用されるのと同じ条件下で達成することができる。注目すべきは、オプションの工程５での化合物（ｇ）のカルボニル基の還元により、ｎの整数値が１上昇することである。

スキームＡの手順には多くの変法が可能であり、それらは当業者には容易に明らかとなろう。例えば、アシル化合物（ｅ）は、工程４を割愛できるように、そこにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は他の官能基を含むことができる。別の変法では、ニトリル基は、−ＮＲ⁷Ｒ⁸官能基の代わりにアルキル化剤（ｊ）上に存在することができ、次にニトリル基は、還元されるか、又は環化反応を受けて、アミン官能基が得られる。Ｒ⁷及び／又はＲ⁸が水素である場合、適切な保護及び脱保護の方策を利用することができる。

スキームＢに関して、対象化合物への別の合成経路が示されている［ここで、ＰＧは、保護基であり、そして存在ごとに同一であっても異なっていてもよく、Ｌは、存在ごとに同一であっても異なっていてもよい脱離基であり、そしてｋ、ｍ、ｕ、ｖ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書に定義されるとおりである］。

スキームＢの工程１において、アリールスルホニルアミノフェノール（ａ）をＮ−保護環状ケトン（ｌ）と反応させることにより、アリールスルホニルシクロアミノアミノフェノール（ｍ）が得られる。このＮ−アルキル化反応は、極性非プロトン性溶媒中で穏やかな還元条件下で達成することができる。環状ケトンは、例えば、Ｂｏｃ−アゼチジノン、Ｂｏｃ−ピロリジノン、Ｂｏｃ−ピペリジノンなどを含んでよい。

工程２では、アミノフェノール（ｍ）とアルキル化剤（ｎ）との反応によりＯ−アルキル化が行われて、化合物（ｏ）が得られる。アルキル化剤（ｎ）は、例えば、１−ブロモ−２−クロロエタン（ｋ＝１かつＲ²、Ｒ³は水素として得られる）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ｋ＝２かつＲ²、Ｒ³は水素として得られる）、２−ブロモ−２−メチル−１−クロロプロパン（ｋ＝１かつＲ²、Ｒ³はメチルとして得られる）などを含んでよい。工程２のＯ−アルキル化は、弱塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒条件下で達成することができる。

工程３では環化が起こり、そしてこれは、無水極性非プロトン性条件下で化合物（ｏ）をヨウ化ナトリウムで処理することにより達成され、続いて水素化アルカリ金属のような強塩基で処理することにより、アリールスルホニルベンゾオキサジノン（ｐ）が得られる。アリールスルホニルベンゾオキサジノン（ｐ）は次に工程４で脱保護することにより、ベンゾオキサジン（ｑ）が得られるが、これは、本発明の式（Ｉ）の化合物である。

スキームＡの場合のように、スキームＢの手順に多くの変法が可能であり、それらは当業者であれば思いつくであろう。式（Ｉ）の化合物の製造のための更に具体的な詳細は、後述の実施例の項に記載される。

本発明の化合物は、５−ＨＴ₆及び５−ＨＴ_2A受容体、又は両方を含む、５−ＨＴ受容体に対する選択的な親和性を有しており、そしてそれ自体は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害（食欲不振、過食症及び肥満症など）、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）濫用からの離脱、統合失調症、そしてまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害などの、ある種のＣＮＳ障害の処置に有用であることが期待される。このような化合物はまた、機能性腸疾患及び過敏性腸症候群のような、ある種のＧＩ（消化管）障害の処置にも役立つことが期待される。

本発明の化合物の薬理は、当該分野で認められている手順により測定した。放射性リガンド結合及び機能分析において、５−ＨＴ₆受容体及び５−ＨＴ_2A受容体での試験化合物の親和性を測定するためのインビトロ手法は、以下に記載されている。

本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を示す薬剤のための任意の許容しうる投与様式により、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに関係する医師の優先傾向及び経験のような、幾多の因子に応じて、典型的には１〜５００mg/日、好ましくは１〜１００mg/日、そして最も好ましくは１〜３０mg/日である。このような疾患の処置に通常の技量を持つ当業者であれば、過度の実験をすることなく、当人の知識と本出願の開示に頼って、所定の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を割り出すことができよう。

一般に、本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適した剤形で投与される。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる便利な１日用量の投与計画を用いる経口投与である。

本発明の化合物（複数も含む）は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか、又は伴わない、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位用量剤形は、使用される目的の１日用量範囲と釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含んでよい。医薬組成物は、経口使用には、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉剤として、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与には坐剤の剤形で；あるいは非経口使用には無菌注射液の剤形で使用することができる。したがって１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又はより広くは約０．０１〜約１００ミリグラムを含む処方が、適切な代表的な単位用量剤形である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形に処方することができる。この医薬組成物及び投与剤形は、本発明の化合物（複数も含む）又は薬剤学的に許容しうるその塩を活性成分として含んでいてよい。薬剤学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤の崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用しうる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である、微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合の必要な結合能力を有する担体と混合して、所望の形状とサイズに成形する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。「調剤」という用語は、担体を伴うか、又は伴わない活性成分が、それに付随した担体に囲まれたカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の処方を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適している。

経口投与に適している他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体調剤、又は使用直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を含む。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなど）を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を水に、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と一緒に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、単位用量剤形としてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴又は保存料を加えた多回投与用容器に入れて提示してもよい。この組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような剤形をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）で使用前に構成するために、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液から凍結乾燥により得られる粉末剤形であってもよい。

本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤により、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含んでいる。口内の局所投与に適した処方は、香味付けした基剤（通常はショ糖とアラビアゴム又はトラガント）中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により活性成分を均質に分散させる。融解した均質な混合物は、次に好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、そして凝固させる。

本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えてこのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、泥膏、泡沫又は噴霧剤が、当該分野において適切であることが知られている。

本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来法により、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。この処方は、単回投与又は多回投与剤形として提供することができる。点滴器又はピペットの多回投与の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

本発明の化合物は、鼻内投与を含む、特に気道へのエーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の大きさの小粒径を有する。このような粒径は、例えば、微粉化により、当該分野において既知の手段により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素又は他の適切なガスのような、適切な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供される。エーロゾルは、好都合にはまたレシチンのような界面活性剤を含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニリデンピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物のパウダー混合物の剤形で提供することができる。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形で、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル又はカートリッジに入れて、あるいは粉末を吸入器を用いて投与することができるブリスターパックに入れて提示することができる。

必要なとき、処方は、活性成分の持続放出又は放出制御型投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に入れて処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であるとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚粘着性固体支持体に付着している。関心ある化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層の中に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入している。

この医薬は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、調剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に再分割される。単位用量剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、不連続量の調剤を含む。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってもよく、あるいは包装された形の適正数のこれらの任意のものであってもよい。

他の適切な製剤担体及びこれらの処方は、Remington： The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19版, イーストン, ペンシルバニア州に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な製剤処方は、以下の実施例に記載されている。

下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

調製例１
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本調製例に記載された合成手順は、スキームＣで示した方法に従って実施した。

工程１：
２−メトキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン

Chem. Pharm. Bull. 40(2), 351-6, 1992で報告された手順を使用して、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１．２６ｇ、４４mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０mLに０℃で加え、ＤＭＦ ５mL中のベンゼンチオール（２．２５ｇ、２２mmol）の溶液を５分間かけて滴下し、続いて３０分間撹拌した。次にＤＭＦ ２５mL中の４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（３．２５ｇ、２０mmol）の溶液を反応混合物に３０分間かけて滴下し、その後、撹拌を更に１時間続けた。水６０mLを反応混合物に加え、固体が沈殿し、回収し、真空下で乾燥し、２−メトキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン４．６３ｇ（１７．７mmol、８９％）を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン

２−メトキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン（４．６３ｇ、１８．７mmol）をメチレンクロリドに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（８．７３mg ３９mmol）をこの反応混合物に１０分間かけて４つの部分に分けて加え、その後、反応混合物を２時間撹拌した。撹拌中に固体が形成され、濾過により除去した。濾液をメチレンクロリド２０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃ ４５mLで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して、４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン４．６９ｇを、黄色の固体（１６mmol、９０．３％）として得た。ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：
５−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール

４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（４．６９ｇ、１６mmol）の溶液をメチレンクロリド２５０mLに溶解し、０℃まで冷却した。ＢＢｒ₃（６４mL、メチレンクロリド中の１M）を３０分間かけて反応混合物に滴下した。撹拌を続け、反応混合物を室温まで温めた。メチレンクロリド（２００mL）を反応混合物に加え、有機層を水４５０mLで２回、飽和ＮａＨＣＯ₃ ２００mLで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化して、５−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール３．２０６ｇ（１１．５mmol、７２％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：
２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−フェノール

１リットルのフラスコに、パラジウム金属担持炭の５％分散体５００mgを加えた。固体をエタノール４０mLで湿らせ、フラスコにエタノール３５０mL中の５−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール（１７．３５ｇ、６２．１mmol）の溶液を仕込んだ。フラスコを水素ガスでパージし、圧力１気圧に２時間保持した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔１：１：２ 「マジック塩基」（６：１：０．１ メチレンクロリド：メタノール：アンモニア）：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン類〕により精製した。得られた固体をＥｔＯＡｃ ３００mLから再結晶化して、２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−フェノール ７．６８ｇ（３１mmol、５０％）を、結晶質固体として得た。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：
７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

アセトニトリル１０mL中の２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−フェノール（０．３９２ｇ、１．５７mmol）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に水４mL中の重炭酸ナトリウム（０．２６３ｇ、３．１４mmol）を加えた。撹拌しながら、２−クロロアセチルクロリド（０．１６２mL、２．０９７mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合物が室温まで温まるように撹拌を１時間続けた。次に炭酸カリウム（０．２６１ｇ、１．８９mmol）を加え、システムを還流まで（８５℃）２時間温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLに加え、水性画分を分離し、有機層を水５０mLで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。粗固体をエタノールと水それぞれ３０mLとの混合物から再結晶化して、７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．３８２ｇ（１．３２mmol、８４％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：２８８（Ｍ−Ｈ）⁻。

工程６：
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

無水ＴＨＦ ３０mL中の７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．３１４ｇ、８．００mmol）の懸濁液を還流させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．４mL、１０M溶液）をシリンジを介して滴下した。溶液を２時間還流し、その時点で溶液を室温まで冷却し、エタノール性ＨＣｌ（１０mL、２N溶液）を滴下した。得られた溶液を３時間還流し、室温まで冷却した。反応混合物を水１００mLに注ぎ、得られた溶液を炭酸カリウムで塩基性化し、Ｅｔ₂Ｏ ５０mLで３回抽出した。有機画分をブライン１００mLで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（７９．５％）１．７５ｇを、黄色の固体として得た。ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製例２
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本実施例に記載された合成手順を、スキームＤに示された方法に従って実施した。

工程１：
１−メトキシ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン

４−メトキシフェニルジスルフィド（９．０１４ｇ、３２．３７mmol）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５mLに溶解し、反応混合物を０℃まで冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（１６．１８mL、ＴＨＦ中の３．０M）を反応混合物にシリンジを介して１５分間かけて滴下し、その後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物をＥｔ₂Ｏ ５０mLで洗浄し、合わせた有機層を水５０mLで３回、飽和ＮＨ₄Ｃｌで１回、２N ＮａＯＨ ５０mLで２回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜３％酢酸エチル）により精製して、１−メトキシ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン５．５０６ｇ（２５．４５mmol、７９％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシ−ベンゼン

１−メトキシ−４−フェニルスルファニル−ベンゼン（５．５０６ｇ、２５．４５mmol）をメチレンクロリド１５mLに溶解し、０℃まで冷却した。メタ−クロロ過安息香酸（１２．６ｇ、５６mmol）を撹拌反応混合物に少しずつ１５分間かけて加えた。混合物を更に２時間室温で撹拌し、次に濾過した。固体を廃棄し、濾液を２M Ｋ₂ＣＯ₃溶液４５mLで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシ−ベンゼン（５．５９２ｇ、９４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：
４−ベンゼンスルホニル−フェノール

１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシ−ベンゼン（５．９２ｇ、２３．８mmol）をメチレンクロリドに溶解し、撹拌した。メチレンクロリド１２０mL中のＢＢｒ₃（６．７７ｇ、７１．６８mg）の溶液を反応混合物に滴下し、その後、混合物を４時間室温で撹拌した。次に水（１５０mL）を反応混合物に加え、有機層を分離した。水層をメチレンクロリド４５mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ベンゼンスルホニル−フェノール（２２．８mmol、９９％）５．３４８ｇを、油状物として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：
４−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール

J. Org. Chem. 59(15) 1994, 4301の手順を使用して、４−ベンゼンスルホニル−フェノール（５．３４８ｇ、２２．８mmol）を撹拌しながら濃Ｈ₂ＳＯ₄ ３．０７mLに加えた。濃ＨＮＯ₃（１．２８ｇ）を、添加漏斗を介して滴下し、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。次に反応混合物を氷に注ぎ、得られた懸濁液をメチレンクロリド５０mLで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、油状物を得て、それをゆっくりと凝固させた。固体を１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類で洗浄して、４−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール（６．３７ｇ、定量）を、粗固体として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：
２−アミノ−４−ベンゼンスルホニル−フェノール

４−ベンゼンスルホニル−２−ニトロ−フェノール（６．３７ｇ、２２．８mmol）、Ｐｄ／Ｃ（５％、３mg）及び水１mLをフラスコに加え、その後ＥｔＯＨ ４５mLを加えた。反応混合物を撹拌し、Ｈ₂（１気圧）でパージした。反応混合物をＨ₂下で４時間撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン中の０〜１５％「マジック塩基」（６：１：０．１ メチレンクロリド：メタノール：アンモニア）〕により精製して、２−アミノ−４−ベンゼンスルホニル−フェノール（２．６９５ｇ、３９％）を得た。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：
６−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−４−ベンゼンスルホニル−フェノール（２．０６４ｇ、８．２mmol）をメチルエチルケトン１５mLに溶解し、ＮａＨＣＯ₃（１．３９ｇ、９．１mmol）をこの溶液に加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、２−クロロアセチルクロリド（０．２１５mL、９．０mmol）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、Ｋ₂ＣＯ₃（１．３７ｇ、９．９５mmol）を加え、反応物を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ １５０mLを加えた。有機層を水５０mLで３回、飽和ブライン５０mLで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して、粗固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．１７６ｇ、７．５２mmol、９２％）を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程７：
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

無水ＴＨＦ １０mL中の６−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．４２ｇ、４．９mmol）の懸濁液を還流させ、ボランジメチルスルフィド錯体（２．４５mL，ＴＨＦ中の１０M、２４．５mmol）を、シリンジを介して滴下した。溶液を３時間還流し、溶液を室温まで冷却し、エタノール性ＨＣｌ（３mL、２N）を滴下した。得られた溶液を１時間還流し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水５０mLに注ぎ、得られた溶液をで炭酸カリウムで塩基性化し、Ｅｔ₂Ｏ ２５mLで３回抽出した。有機画分をブライン５０mLで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（８３％）１．１２ｇを、黄色の固体として得た。ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１
［２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ジメチル−アミン
本実施例に記載された合成手順を、スキームＥに示された方法に従って実施した。

酢酸エチル０．７mL中の７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０９ｇ、０．３mmol），（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンヒドロクロリド（０．０５６ｇ、０．３９mmol）及び炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９mmol）の懸濁液を１時間還流した。反応混合物に水０．７５mLを加え、還流を３時間続けた。酢酸エチル３０mLを加え、反応混合物を水１５mLで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．０５５ｇ（０．１５mmol、５０％）を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２３２．９〜２３５．３℃（ＨＣｌ塩）。

以下の化合物を、工程６で適切なアミノアルキルクロリドを用いて（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンヒドロクロリドの代わりとし、または７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを６−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンに置き換えて、同様に調製した：
７−ベンゼンスルホニル−４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１９４．０〜１９６．４℃（ＨＣｌ塩）；
７−ベンゼンスルホニル−４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１７９．０〜１８０．０℃（ＨＣｌ塩）；及び
６−ベンゼンスルホニル−４−（３−ジメチルアミノ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２０４．０〜２０６．９℃（ＨＣｌ塩）。

実施例２
７−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
本実施例に記載された合成手順を、スキームＦに示された方法に従って実施した。

工程１
（７−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル

ＤＭＦ ５mL中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体の０．１５２ｇ、３．８mmol）の撹拌した懸濁液に、７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０ｇ、３．４６mmol）を加えた。得られた溶液を２０分間撹拌し、ブロモアセトニトリル（０．２６５mL、３．８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水４５mLに加え、得られた懸濁液を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機相を水４５mLで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（７−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル１．０６ｇ。（３．４mmol、８９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２
７−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

無水クロロホルム１０mL中の（７−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル（０．１５６ｇ、０．４７５mmol）の溶液に、エタノール（０．０２９mL、０．５mmol）を加え、得られた溶液を水氷／アセトン浴中で−１５℃まで冷却した。塩化水素ガスを溶液に１０分間泡立て入れ、フラスコを密閉し、−１５℃で１８時間保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、０．５Torrの真空を残渣に２時間適用した。粗イミド酸を無水クロロホルム５mLに溶解し、この溶液に無水クロロホルム４mL及びエタノール５mL中のエチレンジアミン（０．０３３mL、０．５mmol）加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン中の３０％「マジック塩基」（６：１：０．１ メチレンクロリド：メタノール：アンモニア）〕により精製して、７−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．１３０ｇ（０．３５mmol、７４％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１１３．７〜１１６．０℃（ＨＣｌ塩）。

以下の化合物を、同様の方法で適切なニトリルを使用して調製した：
６−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２５０．０〜２５２．０℃（ＨＣｌ塩）；
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４４．０〜４７．０℃（ＨＣｌ塩）；
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２０２．３〜２０３．６℃（ＨＣｌ塩）；及び
６−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１１４．０〜１１６．１℃（ＨＣｌ塩）。

実施例３
本実施例に記載された合成手順をスキームＧに示された方法に従って実施した。

エタノール７５mL中の７−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル（１．０ｇ、３．０４６mmol）の溶液に、濃塩化水素（１mL、１２mmol）及び酸化白金（０．０２０ｇ、０．０５mmol）を加えた。懸濁液を水素ガス５０psiで４８時間処理し、窒素でパージし、加熱還流して存在するあらゆる固体を溶解し、次にセライトで濾過した。セライトを高温エタノール１５mLで２回すすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮して約５mLとし、この時点で沈殿物を観察した。溶液を１８時間０℃まで冷却し、固体を濾過により回収して、４−（２−アミノ−エチル）−７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンヒドロクロリド０．６４５ｇ（１．９４mmol、６４％）を、微細なオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点（ヒドロクロリド）：２０６．９〜２０９．１℃。

実施例４
本実施例に記載された合成手順をスキームＨに示された方法に従って実施した。

無水ＴＨＦ ２mL中の（７−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル（０．２３４ｇ、０．７１３mmol）の溶液を還流まで温め、ボラン−メチルスルフィド錯体（１０M溶液の０．５mL、５mmol）を５分間かけて滴下した。還流を４時間続け、反応混合物を真空下で濃縮した。次に残渣をエタノール２mLに溶解し、エタノール性塩化水素を加えた（２N溶液の２mL、４mmol）。溶液を１８時間還流し、次に室温まで冷却し、沈殿物の形成を得た。固体を濾過し、真空下で１８時間乾燥して、２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン０．１５８ｇ（０．４９６mmol、７０％）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２６１．０〜２６５．１℃（ＨＣｌ塩）。

２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミンを同様に調製した。ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋ 融点（ヒドロクロリドとして）：２４２．９〜２４５．９℃。

実施例５
６−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本実施例に記載された合成手順をスキームＩに示された方法に従って実施した。

工程１
（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル

クロロホルム０．５mL中の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２００ｇ、０．７２７mmol）の溶液に、ブロモアセトニトリル（０．１００mL、１．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０mL、１．１mmol）を加えた。溶液を１８時間還流し、室温まで冷却した。反応混合物にジクロロメタン１５mL及び水２０mLを加えた。画分を分離し、有機画分を水５０mLで洗浄した。有機画分をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトニトリル０．２４６ｇ（０．７１９mmol、９９％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２
２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン

２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミンを実施例３の上記手順を使用して調製した。ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点（ＨＣｌ塩）：２４２．９〜２４５．９℃。

実施例６
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン
本実施例に記載された合成手順をスキームＪに示された方法に従って実施した。

工程１：
３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル

ジクロロメタン２mL中のα−シア酢酸（０．０８５ｇ、１．０mmol）の溶液に、オキサリルクロリド（０．２６２mL、３．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．０２５mL、触媒）１滴を加えた。溶液を１時間撹拌し、その間に脱ガスが観察され、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン４mLに溶解し、この溶液を、ジクロロメタン３mL中の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２７５ｇ、１．０mmol）及びトリエチルアミン（０．１５２mL、１．１mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．１４６ｇ（４３％）を得た。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

同様にして３−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを調製した。

また上記手順により、適切なＮ−tert−ブタキシカルボニル−保護カルボン酸を使用して調製し、続いて生成物をエタノール性ＨＣｌで脱保護し、下記を調製した：
アゼチジン−３−イル−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点（ヒドロクロリドとして）：１８２．０〜１８６．６℃；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン（ラセミ体）、ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１０９．２〜１１０．５℃（ヒドロクロリドとして）；
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン（ラセミ体）、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１３０．５〜１３６．７℃（ヒドロクロリドとして）；及び
（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２９４．８〜２９９．１℃（ヒドロクロリドとして）。

工程２：
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン

１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンを、３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルのＨＣｌによる処理により、続いて実施例２に記載された手順を使用してエチレンジアミンにより調製した。融点：１１４〜１１６．１℃。

実施例７
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジン
本実施例に記載された合成手順をスキームｋに示された方法に従って実施した。

工程１
７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニルクロリド

ホスゲン（ジクロロメタン中の１．８M溶液の１．４４mL、２．６４mmol）の溶液に、ジクロロメタン３mL中７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．６６３ｇ、２．４mmol）の溶液を０℃で加え、続いてトリエチルアミン（０．３６１mL、２．６mmol）を３分間かけて滴下した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン５０mLに溶解し、それを真空下で除去した。エチルエーテル：ヘキサン類 １：１ ６０mL中の粗残渣の懸濁液を６N塩化水素水溶液５０mLで３回洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニルクロリを得て、それを次の工程に直接使用した。

工程２
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジン

アセトニトリル２０mL中の７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニルクロリド（０．３６０ｇ．、１mmol）懸濁液に、グアニジン炭酸塩（０．１８０ｇ、１mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２３mL、３mmol）を滴下した。反応混合物を水及び酢酸エチルそれぞれ５０mLに分配した。有機画分を希塩化水素水溶液で、続いて水５０mLで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた白色の固体を還流ジクロロメタン２０mLに溶解した。冷却後すぐに、白色の結晶が形成され、それを濾過し、真空下で乾燥して、遊離塩基Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジン７３mg（２１％）を得、それをＥｔＯＨ／ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶化して、ヒドロクロリドの塩を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点（ヒドロクロリドとして）：１４８．５〜１５１．６℃。

同様にして、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジンを調製した。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点（ヒドロクロリドとして）：６１．２〜６７．３℃

実施例８
７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
本実施例に記載された合成手順をスキームＬに示された方法に従って実施した。

工程１
２−［（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル

アセトニトリル２mL中の７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニルクロリド（０．１２９ｇ、０．３８２mmol）の懸濁液に、アセトニトリル１mL中の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１２３ｇ、０．７６３mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９mL、１．１４５mmol）を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル４０mLと合わせ、水５０mLで洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の４０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−［（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル３５mgを、白色の固体として得た。

工程２
７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド

２−［（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３８mg）をエタノール１mLに溶解し、２N エタノール性ＨＣｌ １mLと合わせ、３０分間還流した。冷却後すぐに、白色の結晶質固体が沈殿し、濾過して７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドヒドロクロリド２５mgを得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２２０．９〜２２１．３℃

実施例９
［３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン
本実施例に記載された合成手順をスキームＭに示された方法に従って実施した。

工程１
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−クロロ−プロパン−１−オン

酢酸エチル５mL中の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．５３０ｇ、１．９０mmol）の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２mLを加えた。混合物を急速に撹拌し、０℃まで冷却し、３−クロロ−プロピオニルクロリド（０．２１９mL、２．３０mmol）を２分間かけて滴下した。撹拌を２０分間続け、酢酸エチル２０mLを反応混合物に加えた。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−クロロ−プロパン−１−オン ０．６８９ｇ（９９％）を、橙−白色の固体として得た。ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン

２Mメタノール性Ｈ₂ＮＭｅ ４mL中の１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（０．１００ｇ、０．２７３mmol）の溶液を、密閉した反応容器中に入れマイクロ波反応器で８０℃にて２分間、次に１３０℃にて８分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ２４：１：０．１）により精製して、１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン０．０９２ｇ（９３％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２０８．３−２１４．７℃（ヒドロクロリドとして）。

下記化合物を同様の方法で適切なアルキルクロリド及びアミンを使用して調製した：
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン、ＭＳ：３７５、融点：８１．０〜８２．０℃（ヒドロクロリドとして）；
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン、ＭＳ：３６１、融点：１９９．０〜２０３．０℃（ヒドロクロリドとして）；及び
１−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−メチルアミノ−エタノン、ＭＳ：３４７、融点：２３３．０〜２３５．５℃（ヒドロクロリドとして）。

工程３
［３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン

新たに蒸留したＴＨＦ １mLに、１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン（０．０７５ｇ、０．２１０mmol）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。ボラン：ＴＨＦ錯体（１M溶液の０．３１５mL、０．３１５mmol）を２分間かけて滴下し、その間に脱ガスが観察された。溶液を還流まで撹拌しながら６時間温め、次に室温まで冷却した。エタノール性塩化水素（２N溶液の０．７５０mL、１．５mmol）を激しい脱ガスを伴ないながら滴下した。反応混合物を２時間還流し、その時点で白色の固体を溶液中に観察した。反応混合物にジエチルエーテル２mLを加え、固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥して、［３−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミンヒドロクロリド０．０４５ｇを、綿毛状の白色の固体として得た。ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１８８．３〜１９３．２℃（ヒドロクロリド塩として）。

下記化合物を同様の方法で適切なアミドを使用して調製した：
［３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン、ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２３５．１〜２３６．９℃（ヒドロクロリド塩として）；
４−アゼチジン−３−イルメチル−７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１９４．９〜１９６．０℃（ヒドロクロリド塩として）；及び
７−ベンゼンスルホニル−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：６１．５〜６４．４℃（ヒドロクロリド塩として）。

実施例１０
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン
本実施例に記載された合成手順をスキームＮに示された方法に従って実施した。

工程１
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−クロロ−エタノン

実施例９に記載された手順により、２−クロロアセチルクロリドを使用して３−クロロ−プロピオニルクロリドの代わりとして、１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−クロロ−エタノンを調製した。ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２
１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン

アセトニトリル２mL中の１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−クロロ−エタノン（０．２１６ｇ、０．６１４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３７mmol）、イミダゾール（０．２０９ｇ、３．０７mmol）及びヨウ化ナトリウム（２mg、触媒）を加え、得られた懸濁液を２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル１００mLに加え、無機成分を水５０mLで３回抽出した。水性画分を酢酸エチル５０mLで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗固体をジクロロメタン３mLから再結晶化して、１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン１００mg（４２％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３
７−ベンゼンスルホニル−４−［２−（３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

実施例９の手順を使用し、ＢＨ₃：ＴＨＦを用いて１−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンを還元することにより、７−ベンゼンスルホニル−４−［２−（３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを調製した。融点：６１．５〜６４．４℃。

実施例１１
７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本実施例に記載された合成手順をスキームＯに示された方法に従って実施した。

工程１
４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

ジクロロメタン２０mL中の２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−フェノール（１．００ｇ、４．０１６mmol）の溶液に、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８８０ｇ、４．４１８mmol）を、続いてトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．７８ｇ、８．４３mmol）を加え、得られた懸濁液を室温にて窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物を水５０mLで２回、ブライン５０mLで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル １．８２３ｇ（４．５３mmol、９４％）を、泡状物として得た。ＭＳ：３３３（Ｍ−ＣＯ₂ ^ｔＢｕ＋Ｈ）^＋、３７７（Ｍ−^ｔＢｕ＋Ｈ）^＋。

工程２
４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

アセトニトリル１mL中の４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９２ｇ、０．４４４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．２４５ｇ、１．７７６mmol）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロ−エタン（０．０４４mL、０．５３５mmol）を滴下した。懸濁液を窒素下で３時間還流し、その時点で１−ブロモ−２−クロロ−エタン（０．０４４mL、０．５３５mmol）を滴下した。還流を更に１．５時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル７５mLに溶解し、水２×５０mLで、ブライン５０mLで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１７５ｇ（０．３５mmol、８０％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：４３９（Ｍ−^ｔＢｕ＋Ｈ）^＋。

工程３
４−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

無水ＤＭＦ ０．５００mL中の４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７５ｇ、０．３５４mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．０mg、触媒）、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体の１７mg、０．４２４mmol）を３回に分けて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水５０mLに加え、次に酢酸エチル５０mLで２回抽出した。有機画分をブライン５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１１１ｇ（０．２４２mmol、６８％）を得た。

工程４
７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

４−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１１１ｇ、０．２４２mmol）をエチルアルコール５mLに溶解し、還流させた。溶液に、エタノール性塩化水素（２N溶液中の２mL、４．０mmol）を加え、還流を０．５時間続けた。溶液を１mLまで濃縮し、エチルエーテル１０mL）を白色の沈殿物が観察されるまで加えた。濾過して、７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンヒドロクロリド０．０８５ｇ（定量）を、白色の粉末として得た。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：２５１．９〜２５３．２℃。

同様にして４−［５−ベンゼンスルホニル−２−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、６−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを調製した。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１４７．０〜１４９．８℃。

実施例１２
７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本実施例に記載された合成手順をスキームＰに示された方法に従って実施した。

工程１
７−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

本実施例で使用したメタンスルホン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステルを、Ahnらにより「N-Substituted 3-Arylpyrrolidines: Potent and Selective Ligands at the Serotonin 1A Receptor」、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9(10), 1999, 1379-1384に記載された手順を使用して調製した。

ジメチルホルムアミド３mL中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体の０．０３３ｇ、０．８３４mmol）の懸濁液に、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２００ｇ、０．７２６mmol）を少しずつ加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ラセミ体メタンスルホン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル（０．２５９ｇ、１．０１８mmol）を滴下し、反応混合物を６５℃まで２１時間加熱した。次に反応混合物を水１００mLに注ぎ、酢酸エチル５０mLで３回抽出した。有機画分を１０％塩化水素水溶液５０mLで２回、飽和重炭酸ナトリウム５０mLで１回洗浄した。次に有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％〜５％メタノール）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１２７ｇ（０．２９２mmol、４０％）を、赤色の油状物として得た。ＭＳ：４７４（Ｍ＋ＡＣＮ）^＋。

工程２
７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

７−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．１２７ｇ、０．２９２mmol）をエタノール１５mLに溶解し、この溶液を、５％パラジウム担持炭３５mgを仕込んだフラスコに加え、続いて氷酢酸３滴を加えた。システムを水素ガスでパージし、撹拌を水素ガス１気圧下で２４時間続けた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ ６：０．４：０．０４）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４５mgを遊離塩基として得た。この固体をメタノール１mLに溶解し、２Nエタノール性塩化水素０．５mLと合わせ、得られた溶液を真空下で濃縮し、０．３Torrの真空に２時間付して、泡状物を得、それをエチルエーテル５０mLで２回粉砕し、減圧下で乾燥した後、７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンヒドロクロリド２５mg（０．０７mmol、２５％）を、黄褐色の固体として得た。ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、融点：１２２．８−１２７．６℃。

実施例１３
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
本実施例に記載された合成手順をスキームＱに示された方法に従って実施した。

工程１
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

酢酸エチル８mL中の２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−フェノール（１．０６ｇ．、４．２６mmol）の溶液に、ピリジン（０．３４５mL、４．２６mmol）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルクロリド（０．５５３mL、４．４７mmol）を滴下し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル５０mLで希釈し、１０％塩化水素水溶液５０mLで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mLで、水５０mLで、そしてブライン５０mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、５−ベンゼンスルホニル−２−（２−ブロモ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェノールを、粗油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。

工程２
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

工程１からの粗５−ベンゼンスルホニル−２−（２−ブロモ−２−メチル−プロピルアミノ）−フェノールをＤＭＦ １０mLに溶解し、炭酸カリウム（０．５６５ｇ、４．０９６mmol）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２時間８０℃まで加熱し、次に室温にまで冷却し、１０％塩化水素水溶液中の氷１００ｇに注いだ。得られた固体を濾過し、真空下で１８時間乾燥して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン ０．５７０ｇ（１．７９mmol）を得た。ＭＳ：３１６（Ｍ−Ｈ）⁻。

工程３
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

新たに蒸留したＴＨＦ １０mL中の７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５７０ｇ、１．７９mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１M溶液の５．３９mL、５．３９mmol）を２分間かけて滴下した。得られた溶液を還流まで温め、１時間撹拌した。次にエタノール性塩化水素（２N溶液中の４mL、８mmol）を滴下し、反応物を更に１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、それぞれ１００mLの酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との混合物に加えた。水相のｐＨがおおよそ７になるまで炭酸カリウムを加えた。有機層を分離し、水５０mLで、ブライン５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０〜４５％酢酸エチル）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５２０mg（９４％）を、白色の粉末として得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．２５７ｇ．、０．８４７mmol）と４−ブロモピリジニウムクロリド（０．６５８ｇ、３．３８８mmol）との混合物を、溶媒なしで１８５℃にて４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン５mLに懸濁し、真空下で濃縮した。得られた粗油状物を、酢酸エチル５０mLと水５０mLとの混合物に溶解した。水層を２N炭酸カリウム水溶液５０mLで強塩基性にし、相を分離した。有機相を水５０mLで２回、ブライン５０mLで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１６１mg（５４％）を、泡状物として得た。ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋ 融点：１１２．７〜１２０．４℃（ヒドロクロリド塩として）。

工程５
４−（７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−１−メチル−ピリジニウム ヨージド

アセトニトリル９．５mL中の７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．１８７ｇ．、０．４９２mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（０．１５３mL、２．４６１mmol）を加えた。溶液を１０分間還流し、４０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．１５３mL、２．４６１mmol）を加えた。得られた溶液を３５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、０．５torrの真空に１０分間付して、４−（７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−１−メチル−ピリジニウム ヨージド２３７mgを、ガラス質の黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９５、Ｍ^＋。

工程６
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

メタノール１０mL中の４−（７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−１−メチル−ピリジニウム ヨージド（０．２３７ｇ、０．４５２mmol）の溶液を、メタノール１０mL中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、２．２６０mmol）の懸濁液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗固体を、水５０mLと酢酸エチル５０mLとの混合物に溶解した。有機相を酢酸エチル５０mLで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物１８７mgを得た。この泡状物をエタノール２０mLに溶解し、エタノール５mLに懸濁しているパラジウム金属担持炭の５％分散体の２５mgに加えた。懸濁液を水素ガスでパージし、圧力５５psiに４８時間保持した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２：１：０．１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１１４mg（６３％）を、澄明な油状物として得た。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程７
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン

ジクロロエタン３mL中の７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（０．１１９ｇ、０．２９８mmol）の溶液を０℃まで冷却し、α−クロロエチルクロロギ酸（０．０３３mL、０．３１２mmol）を１分間かけて撹拌しながら滴下した。反応混合物を１８時間還流し、真空下で濃縮し、残渣をメタノール２０mLに溶解し、１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、０．５Torrの真空に３０分間付した。得られた残渣をＴＨＦ ３５mLに溶解し、これにジ−tert−ブチルジカルボネート（０．０６５ｇ、０．３００mmol）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１５％酢酸エチル）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．０８７ｇ（７５％）を、ロウ質の固体として得た。ＭＳ：３８７、融点：２８４．９〜２９６．３℃（ヒドロクロリド塩として）。

実施例１４
処方
種々の経路で送達される医薬製剤は、下記の表で示されるように処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を成形する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液を増量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水を除く全ての上記成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。

鼻内スプレー処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む、幾つかの水性懸濁液を鼻内スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。この鼻内スプレー処方は、典型的には１回の動作で約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回の噴霧である。

実施例１５
放射性リガンド結合試験
本実施例では、式（Ｉ）の化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験を説明する。

インビトロの本発明の化合物の結合活性は、以下のとおり測定した。組換えヒト５−ＨＴ₆受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜において［³Ｈ］ＬＳＤの結合に競合させることにより、５−ＨＴ₆リガンド親和性の二重反復測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ_2A受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜において［³Ｈ］ケタンセリン（Ketanserin）（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合に競合させることにより、５−ＨＴ_2Aリガンド親和性の二重反復測定を行った。膜は、Monsmaら, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞株から、そしてBonhausら, Br J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたようにＣＨＯ−Ｋ１細胞株から調製した。

５−ＨＴ₆受容体での親和性の推定には、全ての測定は、５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ₄、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸、ｐＨ７．４を含む測定緩衝液中で３７℃で、２５０マイクロリットルの反応容量で行った。５−ＨＴ_2A受容体での親和性の推定には、全ての測定は、５０mMトリス−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ₂、ｐＨ７．４を含む測定緩衝液中で３２℃で、２５０マイクロリットルの反応容量で行った。

競合リガンドである［³Ｈ］ＬＳＤ又は［³Ｈ］ケタンセリン（５nM）及び膜を含む測定チューブは、振盪水浴中で３７℃で７５分間（５−ＨＴ₆について）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ_2Aについて）インキュベートして、パッカード（Packard）９６ウェル細胞回収機を用いてパッカードＧＦ−Ｂプレート（０．３％ ＰＥＩで予浸）上に濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合［³Ｈ］ＬＳＤ又は［³Ｈ］ケタンセリンは、パッカードのトップカウント（TopCount）を用いて、１分当たりの放射活性カウントとして測定した。

結合部位からの［³Ｈ］ＬＳＤ又は［³Ｈ］ケタンセリンの置換は、４パラメーターのロジスティック式：

［式中、Hillは、Hillの傾きであり、［リガンド］は、競合する放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ₅₀は、放射性リガンドの最大特異結合の半分を示す放射性リガンドの濃度である］に濃度−結合データをフィットさせることにより定量した。特異結合窓は、Ｂmaxと基礎パラメーターの間の差である。

本実施例の手順を用いて、式（Ｉ）の化合物を試験して、これが選択的な５−ＨＴ₆アンタゴニストであることが見い出された。例えば、化合物：７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンは、５−ＨＴ₆受容体に対して約９．９８のｐＫ_iを、そして５−ＨＴ_2A受容体に対して約８．０９のｐＫ_iを示した。

実施例１６
認知の増強
本発明の化合物の認知増強性は、動物の認知のモデル：物体認識作業モデルに見られるかもしれない。４月齢のオスのウィスター（Wistar）ラット（チャールズ・リバー（Charles River）、オランダ）を使用した。化合物は、毎日調製して、生理食塩水に溶解して、３回投与で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注射容量１ml/kg）に行った。スコポラミン臭化水素酸塩は、化合物の注射の３０分後に注射した。ラット２４匹から２つの等しい試験群を作成して、２回の実験により試験した。服薬の試験順序は、ランダムに決定した。実験は、二重盲検プロトコールを用いて実施した。全てのラットは、各服薬条件で１回処理した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, ラットにおける記憶の神経生物学的研究のための新しい一試行試験 １：挙動データ, Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されているように実施した。

本発明は、その具体的な実施態様を参照しながら記載されているが、当然のことながら、当業者であれば、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加えることができ、かつ均等物を置換することができる。更には、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を、本発明の客観的精神及び範囲に適合させるために、多くの改変を加えることができる。全てのこのような改変は、本明細書に添付されている請求の範囲内に含まれるものである。

Claims (62)

1. 式（Ｉ）：
   
   で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
   Ａｒは、アリールであり；
   Ｘは、−ＣＨ₂−又はＣ＝Ｏであり；
   Ｙは、Ｏ又はＮＲ^a（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルである）であり；
   ｋは、１又は２であり；
   ｍは、０〜３であり；
   各Ｒ¹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_q−Ｒ^b、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ（Ｒ^e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^f（ここで、ｑは、０〜２であり、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^fは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
   Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ²及びＲ³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の炭素環を形成してもよく；
   Ｒ⁴は、下記式：
   
   で示される基であり；
   Ｚは、結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、又は−ＳＯ₂−であり；
   ｎは、０〜４であり；
   ｐは、０又は１であり；
   Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
   Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（Ｃ＝ＮＲ^g）−ＮＲ^hＲⁱ、又は−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^hＲⁱ（ここで、Ｒ^g、Ｒ^h及びＲⁱは、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）であるか、あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員又は６員環を形成してもよいか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶の一方が、Ｒ⁷及びＲ⁸の一方と一緒に、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成してもよい］。
2. ｋが、１である、請求項１記載の化合物。
3. Ｘが、−ＣＨ₂−である、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ²及びＲ³が、水素である、請求項３記載の化合物。
5. Ｙが、Ｏである、請求項３記載の化合物。
6. Ａｒが、アリールである、請求項５記載の化合物。
7. Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物。
8. Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項５記載の化合物。
9. ｎが、０であり、そしてｐが、０である、請求項８記載の化合物。
10. Ｒ⁷が、水素であり、そしてＲ⁸が、−（Ｃ＝ＮＲ^d）−ＮＲ^eＲ^fである、請求項９記載の化合物。
11. Ｒ⁷が、水素であり、そしてＲ⁸が、−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ^gＲ^hである、請求項９記載の化合物。
12. ｎが、０であり、そしてｐが、１である、請求項８記載の化合物。
13. Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素である、請求項１２記載の化合物。
14. Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成している、請求項１２記載の化合物。
16. ｎが、１であり、そしてｐが、１である、請求項８記載の化合物。
17. Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素である、請求項１６記載の化合物。
18. Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項１７記載の化合物。
19. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成している、請求項１８記載の化合物。
20. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している、請求項１９記載の化合物。
21. Ｚが、結合である、請求項５記載の化合物。
22. ｎが、０であり、そしてｐが、１である、請求項２１記載の化合物。
23. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成している、請求項２２記載の化合物。
24. ｎが、１であり、そしてｐが、１である、請求項２１記載の化合物。
25. Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素である、請求項２４記載の化合物。
26. Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項２５記載の化合物。
27. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成している、請求項２４記載の化合物。
28. Ｒ⁵及びＲ⁶の一方とＲ⁷及びＲ⁸の一方とが、これらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成している、請求項２７記載の化合物。
29. ｎが、２であり、そしてｐが、１である、請求項２１記載の化合物。
30. Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素である、請求項２９記載の化合物。
31. Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項２５記載の化合物。
32. ｎが、３であり、そしてｐが、１である、請求項２１記載の化合物。
33. Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素である、請求項３２記載の化合物。
34. Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、請求項３３記載の化合物。
35. Ｒ⁴が、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；ピリジニル；ピペリジニルアルキル；ピロリジニルアルキル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；イミダゾリルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；アゼチジニルカルボニル；ピリジニルカルボニル；ピペリジニルアルキルカルボニル；ピロリジニルアルキルカルボニル；又はアゼチジニルアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
36. Ｒ⁴が、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピリジニル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；又はアゼチジニルカルボニルである、請求項３５記載の化合物。
37. Ｒ⁴が、２−ジメチルアミノエチル；３−ジメチルアミノプロピル；４−ジメチルアミノブチル；２−アミノエチル；３−メチルアミノプロピル；イミダゾリン−２−イルメチル；ピペリジン−４−イル；２−イミダゾール−１−イル−エチル；アゼチジン−３−イルメチル；ピロリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；イミダゾリン−２−イルメチルカルボニル；グアニジニルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；２−ジメチルアミノエチルカルボニル；２−メチルアミノエチルカルボニル；メチルアミノメチルカルボニル；ジメチルアミノメチルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；アゼチジン−３−イル−カルボニル；ピロリジン−３−イル−カルボニル；ピペリジン−３−イル−カルボニル；又はピペリジン−４−イル−カルボニルである、請求項３６記載の化合物。
38. Ｒ⁴が、下記式：
    
    で示される基である、請求項１記載の化合物。
39. 化合物が、式（IIa）又は（IIb）：
    
    で示される化合物であり；そしてｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、請求項１に列挙されるとおりである、請求項１記載の化合物。
40. Ｒ⁴が、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；ピリジニル；ピペリジニルアルキル；ピロリジニルアルキル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；イミダゾリルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；アゼチジニルカルボニル；ピリジニルカルボニル；ピペリジニルアルキルカルボニル；ピロリジニルアルキルカルボニル；又はアゼチジニルアルキルカルボニルである、請求項３９記載の化合物。
41. Ｒ⁴が、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；イミダゾリルアルキル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピリジニル；アゼチジニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルキルアミノアルキルカルボニル；ジアルキルアミノアルキルカルボニル；イミダゾリニルアルキルカルボニル；アミノアルキルアミノカルボニル；グアニジニルカルボニル；ピペリジニルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；又はアゼチジニルカルボニルである、請求項４０記載の化合物。
42. Ｒ⁴が、２−ジメチルアミノエチル；３−ジメチルアミノプロピル；４−ジメチルアミノブチル；２−アミノエチル；３−メチルアミノプロピル；イミダゾリン−２−イルメチル；ピペリジン−４−イル；２−イミダゾール−１−イル−エチル；アゼチジン−３−イルメチル；ピロリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；イミダゾリン−２−イルメチルカルボニル；グアニジニルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；２−ジメチルアミノエチルカルボニル；２−メチルアミノエチルカルボニル；メチルアミノメチルカルボニル；ジメチルアミノメチルカルボニル；２−アミノエチルアミノカルボニル；アゼチジン−３−イル−カルボニル；ピロリジン−３−イル−カルボニル；ピペリジン−３−イル−カルボニル；又はピペリジン−４−イル−カルボニルである、請求項４１記載の化合物。
43. Ｒ⁴が、下記式：
    
    で示される基である、請求項３９記載の化合物。
44. 化合物が、式（IIIa）又は（IIIb）：
    
    ［式中、
    ｒは、０〜４であり；
    各Ｒ⁹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_s−Ｒ^j、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^kＲ^m、−ＳＯ₂−ＮＲ^kＲ^m、−Ｎ（Ｒⁿ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^m及びＲⁿは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^pは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；そして
    ｎ、ｐ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求項１に列挙されるとおりである］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
45. ｒが、０又は１であり、そしてＲ⁹が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項４４記載の化合物。
46. 化合物が、式（IVa）又は（IVb）：
    
    ［式中、
    ｒは、０〜４であり；
    各Ｒ⁹は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_s−Ｒ^j、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^kＲ^m、−ＳＯ₂−ＮＲ^kＲ^m、−Ｎ（Ｒⁿ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^p（ここで、ｓは、０〜２であり、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^m及びＲⁿは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^pは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；そして
    ｎ、ｐ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求項１に列挙されるとおりである］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
47. ｒが、０又は１であり、そしてＲ⁹が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項４６記載の化合物。
48. 化合物が、式（Va）又は（Vb）：
    
    ［式中、
    ｕ及びｖは、それぞれ独立に、１又は２であり；そして
    ｒ及びＲ⁹は、請求項４５に列挙されるとおりである］で示される化合物である、請求項４４記載の化合物。
49. ｒが、０又は１であり、そしてＲ⁹が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項４８記載の化合物。
50. 化合物が、式（VIa）又は（VIb）：
    
    で示される化合物であり；そしてｎ、ｒ、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹が、請求項４７に列挙されるとおりである、請求項４６記載の化合物。
51. ｒが、０又は１であり、そしてＲ⁹が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項５０記載の化合物。
52. 化合物が、式（VIIa）又は（VIIb）：
    
    ［式中、
    ｕ及びｖは、それぞれ独立に、１又は２であり；そして
    ｒ及びＲ⁹は、請求項４７に列挙されるとおりである］で示される化合物である、請求項４６記載の化合物。
53. ｒが、０又は１であり、そしてＲ⁹が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項５２記載の化合物。
54. 化合物が、下記：
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ４−（２−アミノ−エチル）−７−ベンゼンスルホニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ６−ベンゼンスルホニル−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ６−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン；
    ６−ベンゼンスルホニル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジン；
    ６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
    ６−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−メチルアミノ−エタノン；
    ［３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン；
    ７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
    １−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン；
    Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−グアニジン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    ２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン；
    １−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−メチルアミノ−エタノン；
    １−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    ［３−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    アゼチジン−３−イル−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン；
    ４−アゼチジン−３−イルメチル−７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    ７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；及び
    ７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
    よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
55. 化合物が、下記：
    ２−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン；
    ６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
    ６−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−メチルアミノ−エタノン；
    ［３−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    １−（６−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン；
    ７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    ２−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチルアミン；
    １−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２−メチルアミノ−エタノン；
    １−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    ［３−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−ベンゼンスルホニル−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    アゼチジン−３−イル−（７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン；
    ４−アゼチジン−３−イルメチル−７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
    （７−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；及び
    ７−ベンゼンスルホニル−４−ピロリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
    よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
56. 式（ｇ）：
    
    ［式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、請求項１に列挙されるとおりである］で示される化合物の製造方法であって、式（ｄ）：
    
    で示される化合物を、式（ｅ）：
    
    で示されるアルキル化剤と反応させることにより、式（ｆ）：
    
    で示される化合物を得ること；及び
    式（ｆ）の化合物をアミン：ＨＮＲ⁷Ｒ⁸［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求項１に列挙されるとおりである］と反応させることにより、式（ｇ）の該化合物を得る方法。
57. 更に化合物（ｇ）を還元することにより、式（ｈ）：
    
    で示される化合物を得ることを含む、請求項５６記載の方法。
58. 薬剤学的に許容しうる担体との混合物として、有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
59. 対象における中枢神経系の病状の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
60. 病状が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン舞踏病から選択される、請求項５９記載の使用。
61. 対象における消化管の障害の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
62. 本明細書に上述の発明。