ES2348467T3 - Derivados y usos de la benzoxazina y la quinoxalina. - Google Patents

Derivados y usos de la benzoxazina y la quinoxalina. Download PDF

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ES2348467T3 ES05796666T ES05796666T ES2348467T3 ES 2348467 T3 ES2348467 T3 ES 2348467T3 ES 05796666 T ES05796666 T ES 05796666T ES 05796666 T ES05796666 T ES 05796666T ES 2348467 T3 ES2348467 T3 ES 2348467T3
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Shu-Hai Zhao
Steven Sethofer
Li Zhang
Douglas William Bonhaus
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la formula fórmula I: **Fórmula** I; O O S (R 1 ) m Y Ar N R 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ar es arilo; X es -CH2- o C=O; Y es O ó NR a, donde R a es hidrógeno o alquilo; k es 1 ó 2; m es de 0 a 3; ( ) k X R 2 R 3 cada R 1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui- lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)q-R b , -C(=O)-NR c R d , - SO2-NR c R d , -N(R e )-C(=O)-R f , o -C(=O)-R f , donde q es de 0 a 2, R b , R c , R d y R e son cada uno independendientemente hidrógeno o alquilo, y R f es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R 2 y R 3 son cada uno independientemente hidrógeno o al- quilo, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de cuatro a seis miembros; **Fórmula** Z R 7 ( ) N n R 5 R 6 ( ) p R 8 quilo; y R 4 es un grupo de fórmula; Z es un enlace, -(C=O)-, o -SO2-; n es de 0 a 4; p es 0 ó 1; R 5 y R 6 son cada uno independientemente hidrógeno o al- R 7 y R 8 son cada uno independientemente hidrógeno, al- quilo, -(C=NR g )-NR h R i , o -(CH2)2-NR h R i donde R g , R h y R i son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R 7 y R 8 junto con el nitrógeno al que van unidos pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado del grupo O, N y S, o uno de R 5 y R 6 , junto con uno de R 7 y R 8 , junto con los átomos a los que van unidos, pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros. -CH2-.

Description

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I sustituidos con benzoxazina y quinoxalina:
imagen1 (R1)
m imagen2 R2
Y R3
I;
imagen3 X
Ar N R4
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
Ar es arilo,
X es -CH2- o C=O;
Y es O o NRa, donde Ra es hidrógeno o alquilo;
k es 1 ó 2;
m va de 0 a 3;
cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui
lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)q–Rb, –C(=O)–NRcRd, – SO2–NRcRd, –N(Re)–C(=O)–Rf, o –C(=O)-Rf, donde q va de 0 a 2, y Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de entre cuatro y seis miembros;
imagen4
imagen5
R4 es el grupo de la fórmula;
Z es un enlace, –(C=O)-, o -SO2-;
n va de 0 a 4;
p es 0 ó 1;
R5 y R6 son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo; y
R7 y R8 son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo, –(C=NRg)-NRhRi, o –(CH2)2-NRhRi, donde Rg, Rh y Ri cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede formar un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que está unido puede formar un anillo de cuatro a seis miembros;
así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones asociadas, el uso de los mismos para la preparación de medicamentos y métodos de preparación de los mismos.
Las acciones de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como el principal neurotransmisor modulador en el cerebro está mediada a través de familias de receptores llamadas 5-HT1, 5
HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7. Basado en un al
to nivel de mARN del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En particular, ligandos 5-HT2-selectivos y 5-HT6 selectivos han sido identificados como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivo compulsivo, trastornos de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos alimentarios como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, síndrome de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADD), síndrome de abstinencia de drogas como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño craneal como hidrocefalia. Tales compuestos también se esperan que sean de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) como trastorno funcional del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Siblei et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Mientras que algunos moduladores de 5-HT6 y 5-HT2A han
sido descritos, continúa habiendo una necesidad de compues
tos que son útiles en la modulación del receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A, o ambos.
La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos mencionados. Los métodos en cuestión pueden comprender, en ciertas realizaciones:
reaccionar un compuesto de fórmula d
imagen6 (R1)m imagen2 R2O
O
R3O Ar
N H
d,
donde k, m, Ar, R1, R2 y R3 son como se ha definido aquí,
con un agente alquilante de fórmula e
e,
donde n, p, R5 y R6 son como se ha definido aquí, y L es un grupo saliente convencional como se define más adelante, como por ejemplo halo o tosilo;
para proporcionar un compuesto de fórmula f
imagen7
(R1)m O R2
O
imagen8 R3 Ar N O
O
n
R5
L
R6
f; y
Reaccionar el compuesto de fórmula f con una amina HNR7R8 donde R7 y R8 son como se ha definido aquí, para proporcionar un compuesto de fórmula g
imagen9
imagen10 imagen11
imagen10 imagen12 imagen13 imagen10
imagen14
imagen15
imagen16 imagen13
imagen17
imagen4
g.
El método puede comprender también la reducción del compuesto g para proporcionar un compuesto de fórmula h
imagen18
h.
La invención además proporciona composiciones que comprenden compuestos de fórmula I, y el uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención para la preparación de medicamentos para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas.
La invención proporciona compuestos quinolinona susti
tuidos, composiciones asociadas, el uso de los mismos para
la preparación de medicamentos y métodos de preparación del mismo. En realizaciones específicas, la invención proporciona compuestos quinolinona piperazinil- sustituidos y composiciones farmacéuticas asociadas, y el uso del mismo para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (CNS) y trastornos del tracto gastrointestinal.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, poseen las definiciones dadas a continuación. Debe notarse que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares de “un”, “una,” y “el” “la” incluyen referentes de plural a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera.
“Agonista” se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.
“Alquilo” indica la porción de hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono (es decir, "C1-C6 alquilo"). Ejemplos de grupos alquilo incluye, pero no exclusivamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejem
plos.
“Alquileno” indica un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2,2dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.
"Alquenileno" indica un radical hidrocarburo lineal no saturado divalente de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, p.ej., etenileno (-CH=CH-), 2,2dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno, así como aquellos que están específica-mente ilustrados por los ejemplos.
“Alcoxilo” indica una porción de fórmula –OR, donde R es una porción alquilo como se ha definido aquí. Ejemplos de porciones alcoxilo incluye, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, así como aquellos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.
“Antagonista” se refiere a un compuesto que disminuye
o elimina la acción de otro compuesto o sitio de receptor.
“Arilo” indica una porción hidrocarburo monovalente cíclica aromática que consta de un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido aquí. Entre los ejemplos de porciones arilo se incluye, pero no exclusivamente, fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo,
pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedi
fenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo, así como aquellos que están específicamente ilustrados por los ejemplos, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
“Arileno” indica un radical divalente arilo donde arilo es como se ha definido aquí. "Arileno" incluye, por ejemplo, orto-, meta- y para- fenileno (1,2-fenileno, 1,3fenileno y 1,4-fenileno, respectivamente), que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido aquí.
"Arilalquilo" y "Aralquilo", que puede usarse intercambiablemente, indica un radical
-RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se ha definido aquí; p.ej., bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejemplos son ejemplos de arilalquilo.
“Cicloalquilo” indica una porción carbocíclica saturada compuesta por anillos mono- o bicíclicos. Un cicloalquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o más sustituyentes, donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se especifique de otra manera. Ejemplos de porciones cicloalquilo incluye,
pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen
tilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente no saturados de los mismos como ciclohexenilo, ciclopentenilo, así como aquellos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.
“Cicloalquilalquilo” indica una porción de la fórmula –R’–R”, donde R’ es alquileno y R” es cicloalquilo como se ha definido aquí.
"Heteroalquilo" indica un radical alquilo como se ha definido aquí donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo compuesto por -ORa, -NRbRc, y –S(O)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Entre los ejemplos representativos incluyen, pero no exclusivamente, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metila
minosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, así como
aquellos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.
“Heteroarilo” indica un radical monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S, siendo los restantes átomos del anillo C, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido aquí. Ejemplos de porciones heteroarilo incluye, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
“Heteroarileno” indica un radical heteroarilo divalente donde el heteroarilo es como se ha definido aquí. El "Heteroarileno" puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido aquí. "Heteroarileno" incluye, por ejemplo, indolileno, pirimidinileno, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejemplos.
Los términos “halo” y “halógeno”, que pueden usarse indistintamente, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
“Haloalquilo” indica alquilo, como se ha definido aquí, en el que uno o más hidrógenos han sido reemplazados con el mismo o diferente halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen –CH2Cl, –CH2CF3, –CH2CCl3, perfluoroalquilo (p.ej., –CF3), y similares.
“Heterocicloamino” indica un anillo saturado donde al menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los restantes átomos del anillo forman un grupo alquileno.
“Heterociclilo” indica una porción monovalente saturada, compuesta por de uno a tres anillos, incorporando uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (escogidos de nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido aquí. Ejemplos de porciones heterociclilo incluyen, pero no exclusivamente, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfo
linilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo,
dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, así como aquéllos que están específicamente ilustrados por los ejemplos, incluyendo parcialmente no saturados derivados de los mismos.
"Opcionalmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", "arileno", fenilo", "fenileno", "heteroarilo", heteroarileno o "heterociclilo", indica un arilo, arileno, fenilo, fenileno, heteroarilo, heteroarileno, o heterociclilo que está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo
o fenilalquilo), -(CR’R”)n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R’ y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o –(CR’R”)n-CONRaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R’ y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo.
“Grupo saliente” indica el grupo con el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos sa
liente incluyen, pero no exclusivamente, halógeno, alcano
o arilensulfoniloxilo, como metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tiometilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo, dihalofosfinoiloxilo, benziloxilo opcionalmente sustituido, isopropiloxilo, aciloxilo, y similares.
“Modulador” indica una molécula que interactúa con una diana. Las interacciones incluyen, pero no exclusivamente, agonista, antagonista, y similares, como se ha definido aquí.
“Opcional” u “opcionalmente” indica que el evento subsecuentemente descrito o circunstancia puede ocurrir aunque no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en que no.
“Estado de enfermedad” indica cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación.
“Solvente orgánico inerte” o “solvente inerte” indica que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción siendo descrito conjuntamente, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
“Farmacéuticamente aceptable” indica que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente seguro, no tóxico, ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano.
“Sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto indica que son sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen:
Sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares;
o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2naftalenesulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto parental es reemplazado por un ión metálico, p.ej., un ión alcalino metálico, un ión alcalino térreo, o un ión aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio,
hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato
de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales preferidas farmacéuticamente aceptables son las sales formadas por ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Debería entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solventes (solvatados) o formas cristalinas (polimorfas), como se ha definido aquí, de la misma sal de adición ácida.
“Grupo protector” se refiere al grupo que bloquea selectivamente un sitio de reacción en un compuesto multifuncional tal que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio de reacción sin protección en el sentido convencionalmente asociado con él en la química sintética. Algunos procesos de esta invención dependen de los grupos protectores para bloquear los átomos de oxígeno y/o nitrógeno reactivos presentes en los reactantes. Por ejemplo, los términos “grupo protector amino” y “grupo protector nitrógeno” se usan de forma intercambiable aquí y se refieren a aquellos grupos orgánicos cuya función es la de proteger el átomo de nitrógeno frente a reacciones no deseadas durante los procesos sintéticos. Algunos ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limita
ción, trifluoroacetilo, acetamida, bencil (Bn), benciloxi
carbonil (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), y similares. Los expertos en la materia sabrán cómo escoger un grupo para facilitar la eliminación y para hacer posible una resistencia a las siguientes reacciones.
“Solvatos” se refiere a las formas de adición del solvente que contienen o bien cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia para atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así, un solvato. Si el solvente es agua, la forma solvatada es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, la forma solvatada es un alcoholato. Los hidratos están formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una o más sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O. Dicha combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
El término “sujeto” se refiere a mamíferos y no-mamíferos. Los mamíferos implican cualquier miembro de la clase mammalia, incluyendo, pero no exclusivamente, humanos; los primates no-humanos, como los chimpancés y otros simios y especies de monos; los animales de granja, como el ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, como ratas, ratones, y cobayas; y similares. Los ejemplos de no-mamíferos incluyen, pero no exclusivamente, aves y similares. El término “sujeto” no denota una edad o género concretos.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad de compuesto que, al ser administrada a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para tener efecto sobre dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La “cantidad terapéuticamente efectiva” variará en función del compuesto, del estado de enfermedad a tratar, la gravedad, la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio del profesional médico o veterinario que lleva el caso, y otros factores.
Los términos “aquéllos antes definidos” y “aquéllos que aquí se definen”, cuando se refieren a una variable, incorporan por referencia la definición amplia de la variable, así como las definiciones preferida, preferente e idónea, en caso de que las haya.
Los términos “tratar” o “tratamiento” de un estado de enfermedad incluyen:
(i)
eliminar el estado de enfermedad, evitando el estado de enfermedad, esto es, lo que causa los síntomas clínicos del estado de enfermedad para que no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero no experimenta o muestra todavía los síntomas del estado de enfermedad.
(ii)
inhibir el estado de enfermedad, esto es, frenar el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(iii) mitigar el estado de enfermedad, es decir, causar una regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
Los términos “tratando”, “poniendo en contacto” y “haciendo reaccionar”, cuando se refieren a una reacción química implican añadir o mezclar dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Hay que apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar de la combinación de dos reactivos que se hayan añadido inicialmente, esto es, puede haber uno o más productos intermedios que se produzcan en la mezcla que finalmente lleva a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en esta aplicación está basada en AUTONOMTM v.4.0, un computerizado sistema del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. Por conveniencia, la numeración de la IUPAC de las posiciones de los compuestos de bezoxazina representativos descritos aquí se muestra en la fórmula:
imagen19
Las estructuras químicas que se muestran aquí fueron preparadas utilizando la versión 2.2 de ISIS®. Cualquier va
lencia abierta que aparezca en átomo de carbono, oxígeno o
nitrógeno en las estructuras de aquí indica la presencia de un hidrógeno. Donde hay presente un centro quiral en una estructura pero no se muestra un enantiómero específico, la estructura rodea ambos enantiómeros asociados con el centro quiral.
Tal como se ha mencionado antes, la invención proporciona compuestos de la fórmula I:
imagen20 (R1)
m imagen2 R2
Y
O
R3 imagen3 XAr N R4
I;
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X es -CH2- o C=O; Y es O o NRa, donde Ra es hidrógeno o alquilo; k es 1 ó 2; m va de 0 a 3; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui
lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)q–Rb, –C(=O)–NRcRd, – SO2–NRcRd, –N(Re)–C(=O)–Rf, o –C(=O)-Rf, donde q va de 0 a 2, Rb, Rc, Rd y Re es cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi;
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de cuatro a seis miembros;
R7
imagen21
R4 es un grupo de fórmula;
Z es un enlace, –(C=O)-, o -SO2-;
n va de 0 a 4;
p es 0 ó 1;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, –(C=NRg)-NRhRi, o –(CH2)2-NRhRi donde Rg, Rh y Ri son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S,
o uno de R5 y R6 junto con un R7 o R8 junto con los átomos a los que van unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Debería comprenderse que el alcance de esta invención incluye no sólo los diferentes isómeros que pueden existir, sino que también varias mezclas de isómeros que puedan formarse. Además, el alcance de la presente invención también incluye solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I.
En muchas realizaciones de la fórmula I, k es 1. En los compuestos de fórmula I, X es preferiblemente -CH2-. En algunas realizaciones de la fórmula I, Y puede ser O, mientras que en otras realizaciones, Y puede ser N. Preferiblemente Y es O. En muchas realizaciones de la fórmula I, Z es –(C=O)- o un enlace.
Los compuestos de la invención pueden, en ciertas realizaciones, ser de fórmula IIa o IIb:
imagen22 imagen10 imagen23 imagen3 imagen6 (R1)m
imagen24
imagen3 R2imagen10 Oimagen12 imagen11 R3
Ar imagen25 N imagen26 OR4
O
IIa; IIb;
donde m, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido aquí.
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, R2 y R3 son ambos hidrógeno, mientras que en algunas realizaciones R2 y R3 son ambos alquilo, y en otras realizaciones uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es alquilo. En muchas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, Ar es arilo como fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, y más específicamente fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones donde Ar es heteroarilo, Ar puede ser tienilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, Z es –C(=O)–. En tales realizaciones, n y p pueden ser ambos 0. En realizaciones específicas, R7 puede ser hidrógeno mientras R8 es –(C=NRd)-NReRf. En otras realizaciones R7 puede ser hidrógeno mientras R8 es –(CH2)2-NRgRh.
En algunas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb
donde Z es -C(=O)-, n es 0 y p es 1. En tales realizaciones
R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros.
En aún otras realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb donde Z es -C(=O)-, n es 1 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros. En realizaciones específicas uno de R5 y R6 y de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, Z es un enlace. En tales realizaciones, n puede ser 0, mientras p es 1. En realizaciones específicas, uno de R5 y R6 y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.
En otras realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb donde Z es un enlace, n es 1 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno
o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros. En realizaciones específicas uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo imidazolinilo.
En aún otras realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb donde Z es un enlace, n es 2 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En aún otras realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb donde Z es un enlace, n es 3 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno, mientras en otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, R4 puede ser: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; acetidinilo; piridinilo; piperidinilalquilo; pirrolidinilalquilo; azetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; imidazolilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; azetidinilcarbonilo; piridinilcarbonilo; piperidinilalquilcarbonilo; pirrolidinilalquilcarbonilo; o acetidinilalquilcarbonilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, R4 puede ser: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piridinilo; acetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; o acetidinilcarbonilo.
5 En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb, R4 puede ser: 2-dimetilaminoetilo; 3-dimetilaminopropilo; 4dimetilaminobutilo; 2-aminoetilo; 3-metilaminopropilo; imidazolin-2-ilmetilo; piperidin-4-ilo; 2-imidazol-1-il-etilo; acetidin-3-ilmetilo; pirrolidin-3-ilo; piridin-4-ilo; imi
10 dazolin-2-ilmetilcarbonilo; guanidinilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; 2-dimetilaminoetilcarbonilo; 2-metilaminoetilcarbonilo; metilaminometilcarbonilo; dimetilaminometilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; azetidin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-il-carbonilo; piperidin-3-il-carbo
15 nilo; o piperidin-4-il-carbonilo. En ciertas realizaciones de fórmulas I, IIa y IIb, R4 puede ser:
imagen27
imagen13
imagen3 imagen13 imagen3
imagen13
imagen28
imagen29
imagen4
; ;;
; imagen25 ;
imagen3 ; imagen25 imagen3 ;
imagen27
imagen16 imagen13
imagen30
imagen10 imagen3
imagen10 imagen31 imagen3
imagen32 imagen3 imagen33 imagen3
imagen25 ;
;
;
imagen4
imagen34 imagen13
;
imagen35
imagen34 imagen13 imagen36 ; imagen13
;
imagen37
imagen10 imagen3 imagen10 imagen3
imagen10 imagen3
imagen10 imagen3
imagen31
imagen31
imagen13 imagen3
imagen38 ; imagen31
;
or
;
imagen39
En ciertas realizaciones de las fórmulas I, IIa y IIb,
R4 es:
imagen40 imagen40 ;o imagen41 imagen41
En realizaciones específicas de las fórmulas I, IIa y IIb, R4 es:
imagen42
imagen42
imagen42
imagen42
; ; H;o HHH
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de fórmula IIIa o IIIb:
(R9
(R9)
imagen3
O O n O
imagen3
R5
IIIa;
R7 IIIb; R7 R6
donde:
r es de 0 a 4;
cada R9 independientemente es halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, –S(O)s–Rj, –C(=O)–NRkRm, –SO2–NRkRm, –N(Rn)–C(=O)–Rp, o –C(=O)-Rp, donde s es de 0 a 2, Rj, Rk, Rm y Rn cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, y Rp es hidrógeno, alquilo, alcoxilo o hidroxilo; y
n, p, R5, R6, R7 y R8 son como se ha definido aquí.
imagen43
imagen44
En ciertas realizaciones de las fórmulas IIIa y IIIb, r es 0 o 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxilo o haloalquilo.
En ciertas realizaciones de fórmulas IIIa y IIIb, n y p pueden ser ambos 0. En tales realizaciones, R7 puede ser hidrógeno mientras R8 es –(C=NRd)-NReRf. En otras realizaciones R7 puede ser hidrógeno mientras R8 es –(CH2)2-NRgRh.
En algunas realizaciones de las fórmulas IIIa y IIIb, n es 0 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros.
En aún otras realizaciones de las fórmulas IIIa y IIIb, n es 1 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros. En realizaciones específicas uno de R5 y R6 y de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la inven-ción pueden ser de fórmula IVa o IVb:
imagen45
imagen25 imagen3 imagen13 imagen3
imagen46
imagen47
imagen48
IVa; IVb;
donde n, p, r, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se ha definido aquí.
En ciertas realizaciones de las fórmulas IVa e IVb, r es 0 o 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxilo o haloalquilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas IVa y IVb, n puede ser 0, mientras que p es 1. En tales realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.
En otras realizaciones de las fórmulas IVa y IVb, n es 1 y p es 1. En tales realizaciones, R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En aún otras realizaciones uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros. En realizaciones específicas, uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo imidazolinilo.
En aún otras realizaciones de las fórmulas IVa y IVb, n es 2 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En aún otras realizaciones de las fórmulas IVa y IVb, n es 3 y p es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno, mientras que en otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de fórmula Va o Vb:
imagen49 O (R9)(R9O
O v Ov
NH NH u
u
Va; Vb; donde:
5 u y v son cada uno independientemente 1 ó 2; y r y R9 son como se ha definido aquí. En ciertas realizaciones de las fórmulas Va y Vb, r es
0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo. En ciertas realizaciones de las fórmulas Va y Vb, u y
10 v son 1. En otras realizaciones, uno de u y v es 1 mientras que el otro es 2. En aún otras realizaciones u y v son ambos 2.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de fórmula VIa o VIb:
imagen50
imagen51
VIa; VIb; y donde n, r, R7, R8 y R9 son como se ha definido aquí.
En ciertas realizaciones de las fórmulas VIa y VIb, r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas VIa y VIb, n es 1. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidró5 geno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno in
dependientemente hidrógeno o alquilo. En otras realizaciones de las fórmulas VIa y VIb, n es
2. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno inde10 pendientemente hidrógeno o alquilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas VIa y VIb, n es 3. En tales realizaciones R5 y R6 pueden ser ambos hidrógeno. En otras realizaciones R7 y R8 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
15 En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de fórmula VIIa o VIIb:
imagen52 O (R9)O (R9) imagen53
20
v v
N N
H H
VIIa; VIIb;
donde u, v, r y R9 son como se ha definido aquí.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la inven
25 ción pueden ser de fórmula VIIai, VIaii, VIIbi o VIIbii:
VIIai; VIIaii
imagen54 O imagen55 O (R9)(R9)
v
v imagen56 Nimagen56 N
HH
(R9) (R9
imagen57 v
imagen58
VIIbi; VIIbii donde u, v, r y R9 son como se ha definido aquí. En ciertas realizaciones de las fórmulas VIIa, VIIb,
5 VIIai, VIIii, VIIbi, VIIbii, r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
En ciertas realizaciones de las fórmulas VIIa, VIIb, VIIai, VIIii, VIIbi, VIIbii, u y v son 1. En otras realizaciones, uno de u y v es 1 mientras que el otro es 2. En aún
10 otras realizaciones u y v son ambos 2.
Donde cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es aquí un alquilo o contiene una fracción alquilo. Dicho alquilo es preferiblemente un alquilo inferior, es decir, un C1-C6alquilo, y preferentemente un C1-C4alquilo.
15 Los compuestos representativos de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 1, junto con su punto de fusión o su espectro de masa M+H, y los ejemplos experimentales (posteriormente descritos) asociados con cada compuesto. Los puntos de fusión se muestran en las sales de
20 clorhidrato correspondientes, a menos que se especifique lo contrario.
TABLA 1
#
Estructura Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
OS O
7-Bencenosulfonil-4
1
N O O NH3C CH3 (2-dimetilamino-etil)4H-benzo[1,4]oxazin-3ona 232,9235,3oC
1
OS O
7-Bencenosulfonil-4
N O O
(3-dimetilamino 194,0
2
imagen3 propil)-4H 196,1oC 1
N CH3 CH3
benzo[1,4]oxazin-3-ona
O
OS
4-(2-Amino-etil)-7
O
206,9
imagen3
bencenosulfonil-4H
3
N O 209,1oC
3
NH2
benzo[1,4]oxazin-3-ona
OS O
7-Bencenosulfonil-4
O
(4-dimetilamino-
N O
179,0
butil)-4H
4
180,0oC 1
N H3C CH3
benzo[1,4]oxazin-3-ona
OS O
7-Bencenosulfonil-4(4,5-dihidro-1H
5
N O O N N H imidazol-2-ilmetil)4H-benzo[1,4]oxazin-3ona 113,7116,0oC 2
#
Estructura Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
6
N O N OS O O H3C CH3 6-Bencenosulfonil-4(2-dimetilamino-etil)4H-benzo[1,4]oxazin-3ona 204,0206,9oC 1
7
S O O N O O N N H 6-Bencenosulfonil-4(4,5-dihidro-1Himidazol-2-ilmetil)4H-benzo[1,4]oxazin-3ona 250,0257,0oC 2
8
S O O N O NH2 2-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)etilamina 242,9245,9oC 5
9
S O O N O O N NH 1-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-etanona 202,3203,6oC 6
10
N O S O O HN N 6-Bencenosulfonil-4(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 114,0116,1oC 2
# Estructura
Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
O O
N-(6-Bencenosulfonil-
S O N
2,3-dihidro-benzo 148,5
11 NH O NH2HN
[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina 151,6oC 7
12 S O O N O NH O NH2
Ácido (2-amino-etil)amida 6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxílico 172,4181,3oC 8
O
O
6-Bencenosulfonil-4
NS O
piperidin-4-il-3,4 147,0
13 N
dihidro-2H-benzo 149,8oC 11
H
[1,4]oxazina
N O S O
1-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo-
O O
[1,4]oxazin-4-il)-3 81,0
14 N CH3 H3C
dimetilamino-propan-1ona 82,0oC 9
O O
1-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo
15 NS O N H CH3 O
[1,4]oxazin-4-il)-3metilamino-propan-1ona 208,3214,7oC 9
#
Estructura Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
O
1-(6-Bencenosulfonil
16
N S O O HN CH3 O 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2metilamino-etanona 233,0235,5oC 9
O O
[3-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro
17
S O N HN CH3 benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metilamina 235,1236,9oC 9
N O S O O
1-(6-Bencenosulfonil2,3-dihidro 199,0
18
H3C N CH3 O il)-2-dimetilaminoetanona benzo[1,4]oxazin-4 203,0oC 9
O
Ácido (2-amino-etil)amida 7-bencenosul-
OS O
fonil-2,3-dihidro 220,9
19
N O N H NH2 benzo-[1,4]oxazin-4carbo-xílico 221,3oC 8
OS O O
1-(7-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo 44,0
20
N O N NH [1,4]oxazin-4-il)-2(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-etanona 47,0oC 6
#
Estructura Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
21
N OS O O NH NH2 HN O N-(7-Bencenosulfonil 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-guanidina 61,267,3oC 7
22
N OS O O N H 7-Bencenosulfonil-4piperidin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 251,9253,2oC 11
23
N OS O O NH2 2-(7-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)etilamina 261,0265,1oC 4
24
N OS O O HN O CH3 1-(7-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2metilamino-etanona 219,9220,9oC 10
#
Estructura Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
25
S O O O N NH H3C O 1-(7-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3metilamino-propan-1ona 361 (M+H) 9
26
S O O O N NH H3C [3-(7-Bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)propil]-metil-amina 188,3193,2oC 9
27
N OS O O N N 7-Bencenosulfonil-4(2-imidazol-1-iletil)-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina 61,564,4oC 10
28
N OS O O NH O Acetidin-3-il-(7bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)metanona 182,0186,6oC 9
imagen59
# Estructura
Nombre PF oC/ M+H Ejemplo
imagen3
7-Bencenosulfonil-2,2
OS O O CH3 CH3
dimetil-4-piridin-4 381
N
il-3,4-dihidro-2H
34
(M+H) 13
N
benzo[1,4]oxazina
OS O O CH3 CH3
7-Bencenosulfonil-2,2dimetil-4-piperidin-4 388
N
il-3,4-dihidro-2H
35
(M+H) 13
N H
benzo[1,4]oxazina
imagen3
7-Bencenosulfonil-2,2
O N S O O CH3 CH3
dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4 402
36
dihidro-2H-benzo (M+H) 13
N CH3
[1,4]oxazina
OS O
(R)-7-Bencenosulfonil-
N O
4-pirrolidin-3-il-3,4 138,5
37
dihidro-2H-benzo 140,0oC 13
N H
[1,4]oxazina
OS O
(S)-7-Bencenosulfonil-
O
4-pirrolidin-3-il-3,4 145,3
38 N
dihidro-2H-benzo 146,9oC 13
N H
[1,4]oxazina
Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un estado de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en un sujeto. El estado de enfermedad puede incluir, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento útil para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden ser varios métodos mostrados en los esquemas de reacciones sintéticas ilustrados y descritos a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos están generalmente disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se prepraran usando métodos conocidos por aqué
llos expertos en la materia siguiendo los procedimientos
descritos en algunas referencias como Fieser y Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacciones sintéticas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y pueden realizarse en ellos varias modificaciones y se sugiere a los expertos en la materia tras ser referidos a las divulgaciones contenidas en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de las reacciones sintéticas pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando las técnicas convencionales, incluyendo, con valor enumerativo pero no restrictivo, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse por métodos convencionales, incluyendo los datos espectrales y las constantes físicas.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a una temperatura de reacción entre -78ºC y 150ºC, preferentemente entre 0ºC y 125ºC, e idóneamente y convenientemente a temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 20°C.
El siguiente esquema A ilustra un procedimiento sintético útil para preparar los compuestos de la invención, donde L es un grupo saliente que puede ser el mismo o diferente en cada ocurrencia, y k, m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son como se ha definido aquí. Se conoce numerosas rutas sintéticas para benzoxazinas y pueden usarse para preparar los compuestos de la invención y el procedimiento del esquema A es únicamente a modo de ejemplo. Los ejemplos específicos del procedimiento del esquema A se proporcionan en la siguiente sección experimental.
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imagen10 Reduction
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imagen27 c imagen27 d
imagen72
a
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b
imagen74 imagen75 imagen10
Paso 6
Paso 3
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imagen76
ej
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imagen63
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imagen10 imagen12 imagen12
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f
imagen10 imagen15
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imagen16 Paso 7
imagen3 HNR7R8 Paso 4Reducción
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imagen10 Paso 5
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imagen3
Reducción imagen12
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h
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ESQUEMA A
En el paso 1 del esquema A, se trata el compuesto a, arilsulfonil aminofenol, con el compuesto acilo b para proporcionar arilsulfonil benzoxazinona c. El arilsulfonil aminofenol a puede preparase mediante varios procedimientos conocidos. Las síntesis ejemplares de arilsulfonil aminofenoles se describen por Makosza et al. en Journal of Organic Chemistry, 63(3) 1998, 4199-4208. Cada L puede ser independientemente cualquier grupo saliente, como el halo, tosilo y similares. La selección del compuesto acilo b adecuado permite la preparación de benzoxazinas de seis miembros (k = 1) y siete miembros (k= 2) con una gran variedad de sustituyentes R2 y R3 posibles. Por ejemplo, el cloruro de 2cloroacetilo proporciona una benzoxazina de seis miembros con R2 y R3 siendo hidrógeno, el cloruro de 3cloropropionilo proporciona una benzoxazina de siete miembros con R2 y R3 siendo hidrógeno, el cloruro de 2-bromo-2metil-propionilo proporciona una bezoxazina de seis miembros con R2 y R3 siendo ambos metilo, y el cloruro de 2bromobutanoilo proporciona una benzoxazina de seis miembros donde uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es etilo.
En el paso 2, el compuesto c arilsulfonil benzoxazinona sufre una reducción para proporcionar arilsulfonil benzoxazina d. Esta reducción puede realizarse, por ejemplo, utilizando borano o un complejo de borano en condiciones de solvente seco polar aprótico, seguido por un tratamiento con ácido.
En el paso 3, se realiza una N-acilación por el tratamiento de la arilsulfonil benzoxazina d con un compuesto acilo e, para proporcionar una N-acil arilsulfonil benzoxazina f, que es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención. El compuesto acilo e, L puede ser cualquier grupo saliente, como el halo o tosilo. El compuesto acilo e puede incluir, por ejemplo, el cloruro de 2cloroacetilo, el cloruro de 3-cloropropionilo proporciona una benzoxazina de siete miembros con R2 y R3 como hidrógeno, el cloruro de 2-bromo-2-metil-propionilo, el cloruro de 2-bromobutanoilo, y similares. La reacción de acilación del paso 3 puede realizarse bajo condiciones de un solvente polar en presencia de una base de fuerza intermedia.
En el paso 4, la N-acil arilsulfonil benzoxazina f, se trata con la amina HNR7R8 para proporcionar una aminoacil benzoxazina compuesta g. El compuesto g es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. La reacción de ami-nación del paso 4 puede ser llevada a cabo en metanol o en otro solvente prótico polar.
En el paso 5 opcional, el compuesto g de aminoacil benzoxazina puede sufrir una reducción para proporcionar el compuesto h benzoxazina, que es también un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. Esta reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando borano o un complejo borano bajo condiciones de solvente aprótico polar seco, seguido por un tratamiento con ácido.
En un procedimiento alternativo, los pasos 2 hasta el 5 del esquema A pueden ser omitidos, y realizar a cambio los pasos 6 y 7. En el paso 6, la arilsulfonil benzoxazinona c es tratada con el agente alquilante j para proporcionar una N-alquil benzoxazinona j. Esta alquilación puede realizarse, por ejemplo, bajo condiciones de solvente aprótico polar en presencia de una base de fuerza intermedia. En el paso 7, la N-alquil benzoxazinona j es reducida a benzoxazina h que, como se ha explicado antes, es un compuesto de fórmula I. Esta reducción puede realizarse bajo las mismas condiciones usadas para la reacción de reducción del paso 2. Cabe remarcar que la reducción del grupo carbonilo del compuesto g en el paso 5 opcional tiene como resultado un aumento de uno al valor entero de n.
Son posibles muchas variaciones en el procedimiento del esquema A y serán fácilmente evidentes para aquéllos expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto acilo e puede incluir un amino, alquilamino, dialquilamino u otra funcionalidad similar, de forma que el paso 4 pueda ser omitido. En otra variación, el grupo nitrilo puede estar presente en el agente alquilante j en lugar de la funcionalidad -NR7R8, con el grupo nitrilo subsiguientemente reducido o sujeto a una reacción de ciclación para proporcionar una funcionalidad amina. Donde R7 y/o R8 son hidrógeno, puede emplease una protección adecuada y diferentes estrategias de desprotección.
En el esquema B se muestra otra ruta sintética para los compuestos objeto de este estudio, donde PG es un grupo protector y puede ser el mismo o diferente en cada ocurrencia; L es un grupo saliente que puede ser el mismo o diferente en cada ocurrencia, y k, m, u, v, R1, R2 y R3 son como se ha definido aquí.
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imagen97 Paso 4
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imagen3 imagen99
Desprotección imagen86
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pq
imagen100 imagen100
imagen101
imagen101
ESQUEMA B
En
el paso 1 del esq uema B, se hace reaccionar al
arilsulfonil
aminofenol a con una cetona cíclica N-
protegida l para proporcionar un arilsulfonil cicloamino aminofenol m. Esta reacción de N-alquilación puede conseguirse en solventes apróticos polares en condiciones de fuerza reductora intermedia. La cetona cíclica puede incluir, por ejemplo, Boc-azetidinona, Boc-pirrolidinona, Boc-piperidinona, y similares.
En el paso 2 se realiza una O-alquilación mediante la reacción de aminofenol m con el agente alquilante n para crear el compuesto o. El agente alquilante n puede incluir, por ejemplo, 1-bromo-2-cloroetano (para proporcionar k = 1 y R2, R3 como hidrógeno), 1-bromo-3-cloropropano (para proporcionar k = 2 y R2, R3 como hidrógeno), 2-bromo-2-metil-1cloropropano (para proporcionar k = 1 y R2, R3 como metilo), y similares. La O-alquilación del paso 2 puede conseguirse bajo condiciones de un solvente aprótico polar en presencia de una base de fuerza intermedia.
En el paso 3 se da una ciclación y tiene lugar al tratar el compuesto o con yoduro de sodio bajo condiciones apróticas polares secas, seguidas por una base fuerte, como el hidruro de metal alcalino para proporcionar arilsulfonil benzoxazinona p. La arilsulfonil benzoxazinona p es luego desprotegida en el paso 4 para proporcionar la benzoxazina q, que es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención.
Como en el caso del esquema A, son posibles muchas variaciones en el procedimiento del esquema B y serán obvias para aquéllos expertos en la materia. Los detalles más específicos para producir compuestos de fórmula I se describen en la sección de ejemplos incluida más abajo.
Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva para los receptores 5-HT, incluyendo el receptor 5-HT6, el 5-HT2A, o ambos, y como tales, se espera que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos del humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos alimenticios tales como la anorexia, la bulímia, o la obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno hiperactivo de déficit de atención (ADHD), trastorno por déficit de atención (ADD), síndrome de abstinencia de drogas como la cocaína, el etanol, la nicotina o las benzodiazepinas, esquizofrenia y también trastornos asociados a un trauma espinal o un daño en la cabeza, como la hidrocefalia. También se espera que estos compuestos sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), como el trastorno digestivo funcional y el síndrome del intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta invención se determinó por procedimientos conocidos en el campo de la materia. Las técnicas in Vitro para determinar las afinidades de los compuestos del ensayo en el receptor 5-HT6 y el receptor 5-HT2A en unión de radioligandos así como ensayos funcionales pueden encontrarse más adelante.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que incluyen, por lo menos, un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, o una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal farmacéutica-mente aceptable o un solvato del mismo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de las formas aceptadas de administración por agentes que cumplen para varias utilidades. Los rangos de dosis adecuadas están entre los 1-500mg diarios, preferiblemente 1-100mg diarios, y preferentemente 1-30mg diarios,
en función de varios factores, como la gravedad de la en
fermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, las indicaciones según las cuales se lleva a cabo la administración, y las preferencias y experiencia del médico. Un experto en la materia en tratar tales enfermedades será capaz, sin excesiva experimentación y confiando en sus conocimientos personales y en las divulgaciones de esta solicitud, de establecer una cantidad terapéutica-mente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad concreta.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas, incluyendo aquéllas apropiadas para su uso oral (incluyendo bucal y sub-lingual), administración rectal, nasal, tópico, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosis diarias adecuado que puede ajustarse en función del grado de la aflicción.
La manera preferida de administración es generalmente oral utilizado un régimen de dosis diarias adecuado, que puede ajustarse en función del grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos o diluyentes, puede administrarse en la forma de composicio
nes farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las formas de
administración por composiciones farmacéuticas y dosificación unitaria pueden estar compuestas por ingredientes en proporciones convencionales, con o sin principios o compuestos activos adicionales, y la forma de dosificación unitaria puede contener cualquier cantidad efectiva adecuada del principio activo proporcional a la cantidad de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos, como las soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de principio activo o, más ampliamente, aproximadamente entre 0,01 y cien (100) miligramos, por comprimido, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosis para administración oral. Las formas de dosis y composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto o compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como componente activo. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser o bien sólido o líquido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas amiláceas, supositorios y gránu
los dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es generalmente un sólido dividido en trocitos finos, se mezcla con el componente activo también dividido en trocitos muy finos. En comprimidos, el componente activo es generalmente mezclado con su vehículo de manera que tenga la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas, y se compacta según la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente uno (1) a setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no exclusivamente, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacantos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículo, está rodeado por un vehículo al que está asociado. De forma similar se incluye las pastillas y las cápsulas amiláceas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, pastillas y las cápsulas amiláceas pueden estar en forma de sólidos adecuados para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen las preparaciones en forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida, que pretenden convertirse poco antes de ser usadas como preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilen glicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, la lecitina, el monooleato de sorbitan, o la acacia. Las soluciones acuosas pueden estar preparadas mediante la disolución del componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden estar preparadas mediante la dispersión del componente activo en partículas finas en agua con materiales viscosos, tales como las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión. Las preparaciones sólidas incluyen las soluciones, las suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (p.ej., mediante inyección, como la inyección en bolo o la infusión continua) y puede presentarse en formas de dosificación unitaria en ampollas, jeringuillas pre-rellenadas, infusiones de pequeño volumen o contenedores de dosis múltiples con conservantes añadidos. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos
aceitosos o acuosos, por ejemplo las soluciones en polietilen glicol acuoso. Algunos ejemplos de vehículos aceitosos
o no acuosos, diluyentes, o solventes, incluyen el propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p.ej., oleato de etilo), y pueden contener agentes formulatorios, tales como conservantes, humectantes, emulsionantes, estabilizantes o agentes de suspensión y dispersión. De forma alternativa, el principio activo puede ser en forma de polvos, obtenidos por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para la constitución antes de ser usado con un vehículo aceptable, p.ej. agua estéril libre de pirógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición del adecuado agente espesante o gelificante. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa, y en general contendrán uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas compuestas por agentes activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa, y acacia o tragacantos; los comprimidos compuestos por el principio activo en una base inerte, como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y los lavados bucales que contienen el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración como supositorios. Se derrite una cera de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces vertida en moldes con una forma conveniente, y se deja que se enfríe y solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. En la materia se sabe que son adecuados los vehículos como los pesarios, los tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizantes que contienen el principio activo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para admistración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante los métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse mediante la administración a un paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante un pulverizador atomizante dosificador.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración en aerosol, particularmente para el tracto respiratorio, incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá partículas de tamaño pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrones o menos. Tal tamaño de particula puede obtenerse con métodos conocidos en la materia, como por ejemplo la micronización. El principio activo se proporciona en un pack presurizado con un propulsor adecuado, como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo el diclorodifluorometano, el triclorofluorometano,
o el diclorotetrafluroetano, el dióxido de carbono, o cualquier otro gas adecuado. El aerosol también puede contener, en caso de ser conveniente, un surfactante como la lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse por una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de polvos secos, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvo adecuada, como la lactosa, el almidón, los derivados del almidón, tales como la hidroxipropilmetil celulosa y la polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, p.ej., gelatina, o paquetes de blísters, mediante los cuales el polvo puede administrase con un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con cubiertas entéricas adaptadas para administración de liberación sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación del fármaco de forma transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando se necesita una liberación sostenida del compuesto, y cuando la conformidad del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmica son unidos frecuentemente a soportes sólidos de adhesión a la piel. El compuesto de interés puede también combinarse con un potenciador de la penetración, p.ej., Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble lipídica, p.ej., goma de silicona, o un polímero biodegradable, como el ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, cuyo envase contiene cantidades discretas de la preparación, como los comprimidos envasados, las cápsulas y los polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una pastilla o una cápsula amilácea, o puede ser el número apropiada de cualquiera de estas formas de envase.
Otros vehículos farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones pueden encontrarse descritos en Remington: The Science y Practice of Farmaci 1995, editado por E. W. Mar
tin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsil
vania. En los siguientes ejemplos puede encontrarse formulaciones farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la presente invención. EJEMPLOS
5 Se proporciona los siguientes ejemplos y preparaciones para permitir a aquéllos expertos en la materia realizar y comprender de forma más clara la presente invención. Estos ejemplos no deben considerarse como el alcance de la invención de forma limitante, sino meramente ilustrativa y re
10 presentativa.
Preparación 1 7-Bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina Los procedimientos descritos en esta preparación se
llevaron a cabo de acuerdo con el proceso que se muestra en 15 el esquema C.
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2. K2CO3, calor
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H
ESQUEMA C
Paso 1:
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Utilizando el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 40(2), 351-6, 1992, se añadió hidruro de sodio (60% en suspensión en aceite mineral, 1,26g, 44mmol) a 40ml de dimetil formamida (DMF) a 0oC, y se añadió una solución de bencenotiol (2,25g, 22mmol) en 5ml de DMF gota a gota durante cinco minutos, seguido de 30 minutos de agitación. Posteriormente se añadió una solución de 4-cloro-2-metoxi1-nitro-benceno (3,25g, 20mmol) en 25ml de DMF gota a gota a la mezcla de reacción durante 30 minutos, tras lo cual se continuó con agitación durante otra hora. Se añadió a la mezcla de reacción 60ml de agua, y precipitó un sólido, que fue recogido y secado al vacío para proporcionar 4,63g (17,7mmol, 89%) de 2-metoxi-1-nitro-4-fenilsulfanil-benceno. MS: 262 (M+H)+.
Paso 2:
4-Bencenosulfonil-2-metoxi-1-nitro-benceno
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Se disolvió 2-Metoxi-1-nitro-4-fenilsulfanil-benceno (4,63g, 18,7mmol) en cloruro de metileno, y la solución se enfrió hasta 0oC. Se añadió ácido metacloroperbenzoico (8,73g, 39mmol) a esta mezcla de reacción en cuatro porciones durante un periodo de 10 minutos, tras lo cual la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se formó un sólido durante la agitación, y se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con 20ml de cloruro de metileno, y se lavó tres veces con 45ml de NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar 4,69g de 4benceno-sulfonil-2-methoxi-1-nitro-benceno en forma de sólido amarillo (16mmol, 90,3%). MS: 294 (M+H)+.
Paso 3:
5-Bencenosulfonil-2-nitro-fenol
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Se disolvió una solución de 4-bencenosulfonil-2metoxi-1-nitro-benceno (4,69g, 16mmol) en 250ml de cloruro de metileno y se enfrió hasta 0oC. Se añadió gota a gota BBr3 (64ml, 1M en cloruro de metileno) a la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se continuó con la agitación, y se dejó que la mezcla de reacción llegara a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (200ml) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó dos veces con 450ml de agua, una vez con 200ml de NaHCO3 saturado, se secó
(MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó
a partir de etanol para proporcionar 3,206g (11,5mmol, 72%) de 5-bencenosulfonil-2-nitro-fenol en forma de sólido amarillo. MS: 280 (M+H)+.
Paso 4: 2-Amino-5-bencenosulfonil-fenol
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10 Se añadió 500mg de una dispersión de 5% de metal pala-dio sobre carbón vegetal. El sólido se humidificó con 40ml de etanol y el frasco se cargó con una solución de 5bencenosulfonil-2-nitro-fenol (17,35g, 62,1mmol) en 350ml etanol. Se purgó el frasco con hidrógeno gas y se mantuvo a
15 una presión de 1atm durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (1:1:2 de "base mágica" (6:1:0,1 cloruro de metileno: metanol: amoníaco):CH2Cl2:hexanos). El sólido resul
20 tante se recristalizó a partir de 300ml de EtOAc para obtener 7,68g (31mmol, 50%) de 2-amino-5-bencenosulfonil-fenol en forma de sólido cristalino. MS: 250 (M+H)+. Paso 5: 7-Bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
imagen109
2. K2CO3, calor
Se enfrió a 0ºC una solución de 2-amino-5bencenosulfonil-fenol (0,392g, 1,57mmol) en 10ml de acetonitrilo. A esta solución se le añadió bicarbonato sódico (0,263g, 3,14mmol) en 4ml de agua. Se añadió con agitación cloruro de 2-cloroacetilo (0,162ml, 2,097mmol) gota a gota durante 2 minutos. La agitación se continuó durante una hora mientras la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió entonces carbonato potásico (0,261g, 1,89mmol) y el sistema se calentó a reflujo (85ºC) durante dos horas. La mezcla de reacción se añadió a 50ml de EtOAc, se separó la fracción acuosa y la fase orgánica se lavó dos veces con 50ml de agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El sólido en bruto se recristalizó a partir de una mezcla de 30ml de etanol y de agua para obtener 0,382g (1,32mmol, 84%) de 7-benceno-sulfonil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona en forma de sólido amarillo. MS: 288 (M-H)-.
Paso 6:
7-Bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
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imagen110
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imagen85 BH3.SMe2
imagen3
imagen112
Se sometió a reflujo una suspensión de 7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2,314g, 8,00mmol) en 30ml de THF anhidro, y se añadió, gota a gota mediante una jeringa, el complejo dimetil sulfuro-borano (2,4ml, solución 10M). Se sometió la solución a reflujo durante dos horas, tiempo en el que se enfrió la solución a temperatura ambiente y se añadió gota a gota HCl etanólico (10ml, solución 2N). La solución resultante se sometió a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 100ml de agua, y la solución resultante se hizo básica con carbonato potásico y se extrajo tres veces con 50ml Et2O. Las fracciones orgánicas se lavaron con 100ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (20 a 50% EtOAc en hexanos) para obtener 1,75g de 7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina (79,5%) en forma de sólido amarillo. MS: 276 (M+H)+.
imagen3
Preparación 2
6-Bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema D.
imagen113
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Paso 7
1. BH3:SMe2 2 HCl/EtOH
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ESQUEMA D Paso 1: 1-Metoxi-4-fenilsulfanil-benceno
imagen3 imagen116
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+
imagen124
imagen3
Se disolvió disulfuro de 4-metoxifenilo (9,014g, 32,37mmol) en 15ml de tetrahidrofurano (THF) seco bajo nitrógeno, y se enfrío la mezcla de reacción hasta 0oC. Se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (16,18ml, 3,0M in THF) a la mezcla de reacción vía jeringa durante 15 minutos, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 50ml de Et2O, y la capa orgánica combinada se lavó tres veces con 50ml de agua, una vez con 50ml de NH4Cl saturado, y dos veces con 50ml de NaOH 2N. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (0 a 3% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 5,506g (25,45mmol, 79%) de 1-methoxi-4fenilsulfanil-benceno en forma de aceite de color claro. MS: 217 (M+H)+.
Paso 2:
imagen125
Se disolvió 1-Metoxi-4-fenilsulfanil-benceno (5,506g,
25,45mmol), en 15ml de cloruro de metileno y se enfrió has
ta 0oC. Se añadió ácido metacloroperbenzoico (12,6g, 56mmol) en porciones durante 15 minutos a la mezcla de reacción con agitación. La mezcla se agitó durante dos horas adicionales a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido se descartó y el filtrado se lavó dos veces con 45ml de una solución de K2CO3 2M, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar 1-bencenosulfonil-4-metoxi-benceno (5,592g, 94%) en forma de sólido blanco. MS: 249 (M+H)+.
Paso 3:
4-Bencenosulfonil-fenol
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Se disolvió 1-Bencenosulfonil-4-metoxi-benceno (5,92g, 23,8mmol) en cloruro de metileno y se agitó. Se añadió gota a gota una solución de BBr3 (6,77g, 71,68mg) en 120ml de cloruro de metileno a la mezcla de reacción, tras lo cual la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego se añadió agua (150ml) a la mezcla de reacción, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo tres veces con 45ml de cloruro de metileno, y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (3050% EtOAc en hexanos) para proporcionar 5,348g de 4bencenosulfonil-fenol (22,8mmol, 99%) en forma de aceite. MS: 235 (M+H)+.
Paso 4: 4-Bencenosulfonil-2-nitro-fenol
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Utilizando el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 59(15) 1994, 4301, se añadió, con agitación, 4bencenosulfonil-fenol (5,348g, 22,8mmol) a 3,07ml de H2SO4 concentrado. Luego se añadió gota a gota HNO3 concentrado (1,28g) vía embudo de adición, y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo, y la suspensión resultante se extrajo cuatro veces con 50ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que lentamente solidificó. El sólido se lavó con 1:1 EtOAc:hexanos para proporcionar 4-bencenosulfonil-2-nitro-fenol (6,37g, cuantitativo) como un sólido en bruto. MS: 235 (M+H)+.
Paso 5:
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Se añadió 4-bencenosulfonil-2-nitro-fenol (6,37g, 22,8mmol), Pd/C (5%, 3mg) y 1ml de agua a un frasco, tras lo cual se añadió 45ml de EtOH. La mezcla de reacción se agitó y se purgó con H2 (1 atm). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 durante 4 horas, luego se filtró a través de celite. The filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite bruto, y se purificó mediante cromatografía rápida (0-15% "base mágica" (6:1:0,1 cloruro de metileno:metanol:amoníaco) en diclorometano) para proporcionar 2amino-4-bencenosulfonil-fenol (2,695g, 39%). MS: 250 (M+H)+.
Paso 6:
6-Bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
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8,2mmol) en 15ml de metil etil cetona, y a esta solución se le añadió NaHCO3 (1,39g, 9,1mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0oC, y se añadió gota a gota cloruro de 2cloroacetilo (0,215ml, 9,0mmol) mientras se agitaba. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, tras lo cual se añadió K2CO3 (1,37g, 9,95mmol), y se llevó la reacción a ebullición a relujo durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió 150ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó tres veces con 50ml de agua, una con 50ml de salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido bruto, que se purificó mediante cromatografía rápida (10-30% EtOAc en hexanos), para proporcionar 6-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2,176g, 7,52mmol, 92%). MS: 290 (M+H)+.
Paso 7:
6-Bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
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Se sometió a reflujo una suspensión de 6-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxacin-3-ona (1,42g, 4,9mmol) en 10ml de THF anhidro, y se añadió gota a gota vía jeringa el complejo dimetil sulfuro-borano (2,45ml, 10M en THF, 24,5mmol). La solución fue sometida a reflujo durante tres horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, para después añadir gota a gota HCl etanólico (3ml, 2N). La solución resultante se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en a 50ml de agua. A la solución resultante se la hizo básica con carbonato potásico y se extrajo tres veces con 25ml de Et2O. Se lavó las fracciones orgánicas con 50ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (30 a 50% EtOAc en hexanos) para obtener 1,12g de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (83%) en forma de sólido amarillo. MS: 276 (M+H)+.
Ejemplo 1
[2-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etil]-dimetil-amina
El procedimiento sintético descrito en este ejemplo se llevó a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema E.
imagen131
imagen132 CH3Cl
imagen3 O H
.HCl CH3
ESQUEMA E
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Durante una hora fue sometida a reflujo una suspensión de clorhidrato de 7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona (0,09g, 0,3mmol), (2-cloro-etil)-dimetil-amina (0,056g, 0,39mmol) y carbonato potásico (0,095g, 0,69mmol) en 0,7ml de acetato de etilo. A la mezcla de reacción se añadió 0,75ml de agua, y se sometió a reflujo durante 3 horas más. Se añadió 30ml de acetato de etilo, y la mezcla de reacción se lavó tres veces con 15ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (0 a 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 0,055g (0,15mmol, 50%) de 7-bencenosulfonil-4-(2-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. MS: 361 (M+H)+, pf: 232,9-235,3°C (Sal de HCl).
Los compuestos siguientes se prepararon de forma similar utilizando el cloruro de aminoalquilo adecuado del paso 6 en lugar de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina o reemplazando 7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con 6-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
7-Bencenosulfonil-4-(3-dimetilamino-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, MS: 375 (M+H)+, pf: 194,0-196, 4°C (Sal de HCl);
7-Bencenosulfonil-4-(4-dimetilamino-butil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, MS: 389 (M+H)+, pf: 179,0-180, 0°C (Sal de HCl); y
6-Bencenosulfonil-4-(3-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, MS: 361 (M+H)+, pf: 204,0-206, 9°C (Sal de HCl).
Ejemplo 2
7-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Los procedimientos sintéticos descritos en este ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema F.
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ESQUEMA F
Paso 1 (7-Bencenosulfonil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin4-il)-acetonitrilo
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A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,152g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 3,8mmol) en 5ml de DMF se añadió 7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3
ona (1,0g, 3,46mmol). La solución resultante se dejó en
agitación durante 20 minutos, y se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (0,265ml, 3,8mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió a 45ml de agua, y la suspensión resultante se extrajo dos veces con 30ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 45ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía rápida (20 a 30% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 1,06g (3,4mmol, 89%) de (7bencenosulfonil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)acetonitrilo en forma de sólido blanco. MS: 329 (M+H)+.
Paso 2
7-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
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A una solución de (7-bencenosulfonil-3-oxo-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-acetonitrilo (0,156g, 0,475 mmol) en 10ml de cloroformo anhidro se añadió etanol (0,029ml, 0,5mmol), y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo de agua/acetona hasta -15°C. Se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 10 minutos, se selló el frasco y se guardó a -15ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se
aplicó un vacío de 0,5 Torr al residuo durante 2 horas. El
imidato bruto se disolvió en 5ml de cloroformo anhidro, y se añadió a la solución diamina de etileno (0,033ml, 0,5mmol) en 4ml de cloroformo anhidro y 5ml de etanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (30% "base mágica" (6:1:0,1 cloruro de metileno:metanol:amoníaco) en diclormetano) para obtener 0,130g (0,35mmol, 74%) de 7-bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en forma de un aceite de color claro. MS: 372 (M+H)+, pf: 113,7-116, 0°C (Sal de HCl).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar utilizando los nitros adecuados: 6-Bencenosulfonil-4(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona, MS: 372 (M+H)+, pf: 250,0-252, 0°C (Sal de HCl);
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona, MS: 386 (M+H)+ 44,0-47,0°C (Sal de HCl);
1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona, MS: 386 (M+H)+, pf: 202,3-203, 6°C (Sal de HCl); y
6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, MS: 358 (M+H)+, pf: 114,0-116, 1°C (Sal de HCl).
Ejemplo 3
El procedimiento sintético descrito en este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema G.
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H2, PtO, HCl/EtOH
ESQUEMA G
imagen138
A una solución de 7-bencenosulfonil-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-acetonitrilo (1,0g, 3,046mmol) en 75ml de etanol se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (1ml, 12mmol) y óxido de platino (0,020g, 0,05mmol). La suspensión se trató con hidrógeno gas a 50 psi durante 48 horas, se purgó con nitrógeno, se sometió a reflujo para disolver cualquier sólido presente, y luego se filtró a través de celite. El celite se aclaró dos veces con 15ml de etanol caliente, y el filtrado combinado se concentró al vacío hasta aproximadamente 5ml, punto en el que se observó un precipitado. La solución se enfrió a 0°C durante 18 horas, y se recogió el sólido por filtración para proporcionar 0,645g (1,94mmol, 64%) de clorhidrato de 4-(2-aminoetil)-7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en forma de un sólido blanco fino. MS: 333 (M+H)+, pf (clorhidrato): 206,9-209, 1°C.
Ejemplo 4 El proceso sintético descrito en este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema
H.
imagen137
OO SO imagen3
1.
BH3:SMe2
N
2.
HCl/EtOH
NH2
imagen3
ESQUEMA H
Se sometió a reflujo una solución de (7bencenosulfonil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)acetonitrilo (0,234g, 0,713mmol) en 2ml de THF anhidro, y se añadió gota a gota el complejo borano-metil sulfuro (0,5ml de una solución 10M, 5mmol) durante 5 minutos. El calentamiento a reflujo se continuó durante 4 horas, y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Luego se disolvió el residuo en 2ml de etanol y se añadió cloruro de hidrógeno etanólico (2ml de una solución 2N, 4mmol). Se sometió de nuevo a reflujo la solución durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un precipitado. El sólido se filtró y se secó al vacío durante 18 horas para obtener 0,158g (0,496mmol, 70%) de 2-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)etilamina en forma de sólido amarillento. MS: 319 (M+H)+, pf: 261,0-265, 1°C (Sal de HCl).
De forma similar se preparó 2-(6-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etilamina, MS: 319 (M+H)+, pf (as hidrocloruro): 242,9-245, 9°C.
Ejemplo 5
6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2ilmetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema I.
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Paso 2 H2, PtO, HCl/EtOH
ESQUEMA I
Paso 1 (6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)acetonitrilo
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Se añadió bromoacetonitrilo (0,001ml, 1,45mmol) y N,Ndiisopropil etilamina (0,190ml, 1,1mmol) a una solución de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,200g, 0,727mmol) en 0,5ml de cloroformo. Se sometió a reflujo la solución durante 18 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 15ml de diclorometano y 20ml de agua a la mezcla de reacción. Se separó las fracciones, y la fracción orgánica se lavó con 50ml de agua. La fracción orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (10 – 50% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,246g (0,719mmol, 99%) de (6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color claro. MS: 315
(M+H)+. Paso 2 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4
il)-etilamina
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Se preparó 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etilamina utilizando el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 3. MS: 319 (M+H)+, pf (Sal de HCl): 242,9-245, 9°C.
Ejemplo 6
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema J.
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ESQUEMA J
Paso 1: 3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-oxo-propionitrilo
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A una solución de ácido α-cianoacético (0,085g, 1,0mmol) en 2ml de diclorometano se añadió cloruro de oxalil (0,262ml, 3,0mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida (~0,025ml, cat). Se agitó la solución durante una hora, durante la cual se observó un desprendimiento de gases, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 4ml de diclorometano y esta solución se añadió gota a gota a una solución de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,275g, 1,0mmol) y trietilamina (0,152ml, 1,1mmol) en 3ml de diclorometano a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía rápida para obtener 0,146g (43%) de 3-(6bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-oxopropionitrilo. MS: 343 (M+H)+.
De forma similar se preparó 3-(7-Bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-oxo-propionitrilo.
Mediante el procedimiento anterior también se preparó, utilizando los adecuados ácidos carboxílicos protegidos con N-tercbutoxicarbonilo, y seguidos por una desprotección del producto con HCl etanólico, los siguientes productos:
Acetidin-3-il-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona, MS: 359 (M+H)+, pf: (como clorhidrato): 182,0–186, 6°C;
(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)pirrolidin-3-il-metanona (racémico), MS: 373 (M+H)+, pf: 109,2-110, 5°C (como clorhidrato);
(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)piperidin-3-il-metanona (racémico), MS: 387 (M+H)+, pf: 130,5-136,7°C (como clorhidrato); y (7-Bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-4-il-metanona, MS: 387 (M+H)+, pf: 294,8-299, 1°C (como clorhidrato).
Paso 2:
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona
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Se preparó 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona por tratamiento de 3-(6-bencenosulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-oxo-propionitrilo con HCl seguido por una etileno diamina utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 2. pf: 114-116, 1°C.
Ejemplo 7 N-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema K.
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Carbonato de Guanidina DIEA
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Paso 1 Cloruro de 7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carbonilo
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A una solución de fosgeno (1,44ml de una solución a 1,8M en diclorometano, 2,64mmol) a 0°C, se añadió una solución de 7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,663g, 2,4mmol) en 3ml de diclorometano seguido por una adición gota a gota de trietilamina (0,361ml, 2,6mmol) durante tres minutos. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío, y luego se disolvió en 50ml de diclorometano, que se eliminó luego al vacío. Una suspensión del residuo bruto en 60ml de 1:1 etiléter: hexanos se lavó 3 veces con 50ml de cloruro de hidrógeno acuoso 6N. Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener cloruro de 7bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonilo, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2
N-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina
Paso2
Carbonato de Guanidina, DIEA
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A una suspensión de cloruro de 7-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carbonilo (0,360g, 1mmol) en 20ml de acetonitrilo, se añadió carbonato de guanidina (0,180g, 1mmol), seguido por una adición gota a gota de N,N-diisopropil etilamina (0,523ml, 3mmol.) La mezcla de reacción se repartió entre 50ml de agua y de acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso diluido, seguido por 50ml de agua. La fracción
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imagen151
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al
vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en 20ml de diclorometano sometido a reflujo. Al enfriar se formaron cristales blancos, que se filtraron y secaron al vacío para obtener 73mg (21%) de la base libre N-(7-bencenosulfonil2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carbonil)-guanidina, que se recristalizó a partir de EtOH/HCl/Et2O para proporcionar la sal clorhidrato. MS: 361 (M+H)+, pf (como clorhidrato): 148,5-151, 6°C.
De forma similar se preparó N-(6-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carbonil)-guanidina, MS: 361 (M+H)+, pf (como clorhidrato): 61,2 – 67, 3°C
Ejemplo 8
Ácido (2-amino-etil)-amida 7-Bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxílico
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema L.
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Paso 2 HCl/EtOH
NH2 imagen3 OtBu
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O
ESQUEMA L
Paso 1 2-[(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4carbonil)-amino]-etil-carbamato de terc-butilo
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A una suspensión de cloruro de 7-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonilo (0,129g, 0,382mmol) en 2ml de acetonitrilo se añadió una solución de (2-aminoetil)-carbamato de terc-butilo (0,123g, 0,763mmol) en 1ml de acetonitrilo. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota N,N-diisopropil etilamina (0,199ml, 1,145mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos, se combinó con 40ml de acetato de etilo, y se lavó con 50ml de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (40 – 60% de acetato de etil en hexanos) para obtener 35mg de 2-[(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4] oxazi
na-4-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de
terc-butilo en
forma de sólido blanco.
Paso 2
Ácido
(2-amino-etil)-amida 7-Bencenosulfonil-2,3
dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carboxílico
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Paso 2 HCl/EtOH
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5 imagen160 imagen161 imagen162 imagen163 imagen85
Se disolvió 2-[(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de terc10 butilo (38mg) en 1ml etanol y se combinó con 1ml de HCl etanólico 2N. Posteriormente se sometió a reflujo durante 30 minutos. Al enfriarse, precipitó un sólido cristalino blanco y por filtración se obtuvo 25mg de clorhidrato de ácido (2-amino-etil)-amida 7-bencenosulfonil-2,3-dihidro
15 benzo[1,4]oxazin-4-carboxílico. MS: 362 (M+H)+, pf: 220,9221, 3°C
Ejemplo 9 [3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina 20 El proceso sintético descrito en este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema
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ESQUEMA M
Paso 1 1-(B-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-cloro-propan-1-ona
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Se añadió 2ml de bicarbonato sódico acuoso saturado a una solución de 6-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,530g, 1,90mmol) en 5ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó rápidamente y se enfrió hasta 0°C, y se añadió gota a gota cloruro de 3-cloro-propionilO (0,219ml, 2,30mmol) durante 2 minutos. Se continuó con agitación durante 20 minutos, y se añadió 20ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 0,689g (99%) de 1-(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)3-cloro-propan-1-ona en forma de sólido blanco naranjoso. MS: 367 (M+H)+.
Paso 2
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona
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O
Paso 2 CH3NH2
OO
O CH3N
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H
Se calentó una solución de 1-(6-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-cloro-propan-1-ona (0,100g, 0,273mmol) en 4ml de H2NMe metanólico 2M en un reactor de microondas en un recipiente de reacción sellado a 80ºC durante 2 minutos, luego a 130ºC durante 8 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (24:1:0,1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH) para obtener 0,092g (93%) de 1-(6bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-metilamino-propan-1-ona en forma de un aceite de color claro. MS: 361 (M+H)+, pf: 208,3-214, 7°C (como clorhidrato).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar, utilizando el cloruro de alquilo apropiado y amina:
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-dimetilamino-propan-1-ona, MS: 375, pf: 81,0-82, 0°C (como clorhidrato);
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-dimetilamino-etanona, MS: 361, pf: 199,0-203, 0°C (como clorhidrato); y
1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona, MS: 347, pf: 233,0-235, 5°C (como clorhidrato).
Paso 3
[3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina
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Se añadió 1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4] oxazin-4-il)-3-metilamino-propan-1-ona (0,075g, 0,210mmol) a 1ml de THF recién destilado y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. El complejo borano-THF (0,315ml de una solución 1M, 0,315mmol) se añadió gota a gota durante 2 minutos, durante los cuales se observó un desprendimiento de gases. Se calentó la solución a reflujo durante 6 horas con agitación y luego se enfrió a temperatura ambiente. El cloruro de hidrógeno etanólico (0,750ml de una solución 2N, 1,5mmol) se añadió gota a gota acompañado por un enérgico desprendimiento de gases. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas, tiempo en el que se observó un sólido blanco en la reacción. Se añadió 2ml de dietil éter a la mezcla de reacción y el sólido se filtró y se secó durante la noche, bajo condiciones de presión reducida, para obtener 0,045g de clorhidrato de [3-(7-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4] oxazin-4-il)-propil]-metil-amina en forma de sólido blanco esponjoso. MS: 347 (M+H)+, pf: 188,3193, 2°C (como sal de clorhidrato).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar utilizando la amida adecuada:
[3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina, MS: 347 (M+H)+, pf: 235,1-236,9°C (como sal de clorhidrato);
4-Azetidin-3-ilmetil-7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, MS: 345 (M+H)+, pf: 194,9-196,0°C (como sal de clorhidrato); y
7-Bencenosulfonil-4-(2-imidazol-1-il-etil)-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, MS: 370 (M+H)+, pf: 61,564,4°C (como sal de clorhidrato).
Ejemplo 10 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-imidazol-1-il-etanona
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema N.
imagen169
imagen85
imagen170 Paso 3Paso 2 imagen171 2. HCl/EtOH
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imagen41
imagen161 imagen40 imagen40
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ESQUEMA N
imagen173
Paso 1 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-cloro-etanona
imagen174
Se preparó 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2-cloro-etanona por el procedimiento descrito en el ejemplo 9, utilizando cloruro de 2-cloroacetilo en lugar de cloruro de 3-cloro-propionil. MS: 353 (M+H)+.
Paso 2
1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-imidazol-1-il-etanona
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A una solución de 1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-2-cloro-etanona (0,216g, 0,614mmol) en 2ml de acetonitrilo se añadió carbonato potásico (0,101g, 0,737mmol), imidazol (0,209g, 3,07mmol) y yoduro de sodio (2mg, cat.), y se sometió a reflujo la suspensión resultante durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a 100ml de acetato de etilo, y los componentes orgánicos se extrajeron tres veces con 50ml de agua. La fracción acuosa se extrajo dos veces con 50ml de acetato de etilo, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El sólido bruto se re-cristalizó a partir de 3ml de diclorometano para obtener 100mg (42%) de 1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-2-imidazol-1-il-etanona en forma de sólido blanco. MS: 385 (M+H)+.
Paso 3
7-Bencenosulfonil-4-[2-(3H-imidazol-1-il)-etil]-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
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Se preparó 7-Bencenosulfonil-4-[2-(3H-imidazol-1-il)etil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina por reducción de la 1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2imidazol-1-il-etanona con BH3:THF utilizando el procedimiento del ejemplo 9. pf: 61,5-64, 4oC.
Ejemplo 11 7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema O.
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OO Paso 1 OH Paso 2
imagen6 imagen3 Br
imagen132 OtBu
Cl
NH
2O
CO
K2 3, NaI
O
N
imagen178
OO
imagen179 Paso 3
Cl
NaH, NaI
imagen3 N
imagen180
O imagen3 OtBu
O
OtBu
Paso 4
HCl/EtOH
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ESQUEMA O
Paso 1 4-(4-Bencenosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-piperidin1-carboxilato de terc-butilo
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A una solución de 2-amino-5-bencenosulfonil-fenol (1,00g, 4,016mmol) en 20ml de diclorometano se añadió 4oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,880g, 4,418mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1,78g, 8,43mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 50ml de agua, y una vez con 50ml de salmuera. Luego se secó sobre sulfato de socio y se concentró al vacío. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (20 – 30% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 1,823g (4,53mmol, 94%) de 4-(4-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc butilo en forma de esponja. MS: 333 (M - CO2tBu + H)+, 377 (M – tBu + H)+.
Paso 2
4-[4-Bencenosulfonil-2-(2-cloro-etoxi)-fenilamino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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A una solución de 4-(4-bencenosulfonil-2-hidroxifenilamino)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,192g, 0,444mmol) en 1ml de acetonitrilo se le añade carbonato potásico (0,245g, 1,776mmol) y luego 1-bromo-2-cloro-etano
(0,044ml, 0,535mmol) gota a gota. Se somete a reflujo la
suspensión bajo nitrógeno durante 3 horas. Tras ese tiempo se añade 1-bromo-2-cloro-etano (0,044ml, 0,535mmol) gota a gota. Se continúa el reflujo durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el aceite resultante se disuelve en 75ml de acetato de etilo, se lava con 2 x 50ml de agua y 50ml de salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El aceite bruto resultante es purificado mediante cromatografía rápida (10% -30% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,175g (0,35mmol, 80%) de 4-[4-bencenosulfonil-2-(2-cloro-etoxi)fenilamino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de aceite de color claro. MS: 439 (M – tBu + H)+.
Paso 3
4-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Paso 3 NaH, NaI
imagen117 imagen185
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A una solución de 4-[4-bencenosulfonil-2-(2-cloroetoxi)-fenilamino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,175g, 0,354mmol) en 0,500ml de DMF anhidra se añadió yo-duro de sodio (2,0mg, cat) seguido por hidruro de sodio (17mg. de una dispersión 60% en aceite mineral, 0,424mmol) en 3 porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió a 50ml de agua, y luego se extrajo dos veces con 50ml de acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con 50ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró al vacío. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (10% -40% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,111g (0,242mmol, 68%) de 4-(7-bencenosulfonil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Paso 4
7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
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Se disolvió 4-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,111g, 0,242mmol) en 5ml de alcohol etílico y se sometió a reflujo. Se añadió a la solución cloruro de hidrógeno etanólico (2ml de una solución 2N, 4,0mmol) y continúa el reflujo durante 0,5 horas. La solución se concentró a 1ml y se añadió etil éter (10ml) hasta que se observa un precipitado blanco. La filtración proporcionó 0,085g (cuantitativo) de clorhidrato de 7-bencenosulfonil-4-piperidin-4-il3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina en forma de polvo blanco. MS: 359 (M + H)+, pf: 251,9-253, 2°C.
Utilizando el 4-[5-bencenosulfonil-2-(2-bromo-etoxi)fenilamino]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó, de forma similar, 6-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, MS: 359 (M+H)+, pf: 147,0149, 8°C.
Ejemplo 12 7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema P.
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ESQUEMA P
Paso 1 7-Bencenosulfonil-4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
imagen190
El metanosulfonato de 1-benzil-pirrolidin-3-ilo utilizado en este ejemplo se preparó usando el procedimiento descrito por Ahn et al., "N-Substituted 3-Arylpirrolidines: Potent and Selective Ligands at the Serotonin 1A Receptor", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9(10), 1999, 1379-1384.
A una suspensión de hidruro de sodio (0,033g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,834mmol) en 3ml de dimetilformamida se añadió porción a porción 7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,200g, 0,726 mmol), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El metanosolfato de 1-benzilpirrolidin-3-ilo (0,259g, 1,018mmol) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en 100ml de agua, y se extrajo tres veces con 50ml de acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó dos veces con 50ml de cloruro de hidrógeno acuoso al 10% y una vez con 50ml de bicarbonato sódico saturado. Posteriormente se secó la fracción orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (2% - 5% de metanol en diclormetano) para obtener 0,127g (0,292mmol, 40%) de 7-bencenosulfonil-4-(1-benzil-pirrolidin-3-il)-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina como un aceite rojo. MS: 474 (M + ACN)+.
Paso 2
7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
imagen191
Se disolvió 7-Bencenosulfonil-4-(1-benzil-pirrolidin3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,127g, 0,292mmol) en 15ml de etanol y se añadió esta solución a un frasco que contiene 35mg de 5% de paladio en carbón vegetal, seguido por 3 gotas de ácido acético glacial. El sistema se purgó con hidrógeno gas y se continuó con agitación durante 24 horas a 1 atm. de hidrógeno gas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, el filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se purificó por cromatografía rápida (6:0,4:0,04 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH) para proporcionar 45mg de 7-bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como base libre. Este sólido se disolvió en 1ml de metanol y se combinó con 0,5ml de cloruro de hidrógeno etanólico 2N y la solución resultante se concentró al vacío y se expuso al vacío de 0,3 Torr durante 2 horas para obtener una espuma que se trituró dos veces con 20ml de etil éter. Tras secar bajo una presión reducida, se obtuvo 25mg de clorhidrato de 7-bencenosulfonil-4pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,07mmol, 25%) en forma sólida. MS: 345 (M+H)+, pf: 122,8-127, 6°C.
Ejemplo 13 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piperidin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Los procesos sintéticos descritos en este ejemplo se realizaron de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema Q.
imagen10 imagen10
imagen192 imagen68 imagen193 imagen194 imagen195
imagen196
imagen71
imagen197 , imagen27
imagen193 imagen198
imagen199 Piridina imagen196 imagen10
e
imagen200
imagen201
imagen202
Oimagen27
Paso 4
imagen203 CHI
imagen204
3
imagen13 imagen199
imagen13
imagen205
imagen206
O
imagen207 CH
imagen208 3 imagen196
CH
imagen209 3imagen195
imagen196 imagen210 O
1.
imagen211 2. H , Pd?C
CHCl
2
2
imagen212
2. Di-t-butil Ncarbonato
imagen25 H imagen205
ESQUEMA Q
Paso 1
7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3
imagen213
Se añadió piridina (0,345ml, 4,26mmol) a una solución de 2-amino-5-bencenosulfonil-fenol (1,06g, 4,26mmol) en 8ml de acetato de etilo. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de 2-bromo-2-metil-propionil (0,553ml, 4,47mmol) y se continuó con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50ml de acetato de etilo y se lavó con 50ml de cloruro de hidrógeno acuoso 10%, 50ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 50ml de agua, y finalmente 50ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar 5-bencenosulfonil-2-(2-bromo-2-metil-propilamino)-fenol en forma de aceite bruto, que se usó directamente en el paso siguiente.
Paso 2
7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona
imagen214
El 5-bencenosulfonil-2-(2-bromo-2-metil-propilamino)fenol bruto del paso 1 se disolvió en 10ml de DMF y se añadió carbonato potásico (0,565g, 4,096mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 2 horas. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100g de hielo en 150ml de cloruro de hidrógeno acuoso al 10%. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío durante 18 horas para obtener 0,570g (1,79mmol) de 7-bencenosulfonil2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. MS: 316 (M-H)-.
Paso 3
7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
imagen215
Una solución de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona (0,570g, 1,79mmol) en 10ml de THF recién destilado se enfrió a 0°C, y se añadió gota a gota el complejo borano-THF (5,39ml de una solución a 1M en THF, 5,39mmol) durante 2 minutos. La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. El cloruro de hidrógeno etanólico (4ml de una solución 2N, 8mmol) se añadió gota a gota y la reacción se calentó entonces a reflujo durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 100ml de acetato de etilo y de bicarbonato sódico acuoso al 10%. Se añadió carbonato potásico hasta que el pH de la fase acuosa era aproximadamente 7. La fase orgánica se separó, se lavó
con 50ml de agua y 50ml de salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (10 a 45% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 520mg de 7bencenosulfonil-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina (94%) en forma de polvo blanco.. MS: 304 (M+H)+.
Paso 4
7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piridin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
imagen216
Paso 4
imagen217 imagen205
imagen13 imagen199
imagen27
imagen218
Una mezcla de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,257g, 0,847mmol) y cloruro de 4-bromopiridinio (0,658g, 3,388mmol) se calentó sin solvente a 185°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se suspendió en 5ml de diclorometano y se concentró al vacío. El aceite bruto resultante se disolvió en una mezcla de 50ml de acetato de etilo y 50ml de agua. La fase acuosa se convirtió en base fuerte con 50ml de carbonato potásico acuoso 2N, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con 50ml de agua y una vez con 50ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (3% de metanol en
diclorometano) para obtener 161mg de 7-bencenosulfonil-2,2
dimetil-4-piridin-4-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (54%) en forma de espuma. MS: 381 (M+H)+, pf: 112,7-120, 4°C (como sal de clorhidrato).
Paso 5
Yoduro de 4-(7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-1-metil-piridinio
imagen219
imagen10 Paso 5 CH 3I
imagen13
imagen220
A una solución de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-4piridin-4-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,187g, 0,492mmol) en 9,5ml de acetonitrilo se añadió yoduro de me-tilo (0,153ml, 2,461mmol). Se sometió la solución a reflujo durante 10 minutos, se enfrió hasta 40ºC y se añadió yoduro de metilo (0,153ml, 2,461mmol). La solución resultante se agitó a 35ºC durante una hora, se concentró al vacío y se expuso al vacío de 0,5 Torr durante 10 minutos para obtener 237mg de yoduro de 4-(7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-1-metil-piridinio en forma de aceite amarillo vítreo. MS: 395, M+.
Paso 6
7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-(1-metil-piperidin-4il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
imagen221
Una solución de yoduro de 4-(7-bencenosulfonil-2,2dimetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-1-metilpiridinio (0,237g, 0,452mmol) en 10ml de metanol se añadió a una suspensión de borohidruro de sodio (0,085g, 2,260mmol) en 10ml de metanol a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, luego se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido bruto resultante se disolvió en una mezcla de 50ml de agua y 50ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 50ml de acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener 187mg de una espuma amarilla. Esta espuma se disolvió en 20ml de etanol y se añadió a 25mg de una dispersión de metal de paladio en carbón vegetal al 5% suspendido en 5ml de etanol. La suspensión se purgó con hidrógeno gas y se mantuvo a la presión de 55 psi durante 28 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía rápida (12:1:0,1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) para obtener 114mg de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (63%) en
forma de un aceite de color claro. MS: 401 (M+H)+. Paso 7 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piperidin-4-il-3,4
dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
imagen222
Se enfrió hasta 0ºC una solución de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina (0,119g, 0,298mmol) en 3ml de dicloroetano y se añadió gota a gota α-cloroetil cloroformato (0,033ml, 0,312mmol) con agitación durante 1 minuto. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas, se concentró al vacío, el residuo se disolvió en 20ml de metanol y se volvió al reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se aplicó un vacío de 0,5 Torr durante 30 minutos. El residuo resultante se disolvió en 35ml de THF, al cual se añadió di-terc-butildicarbonato (0,065g, 0,300mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía rápida (15% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 0,087g (75%) de 7-bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piperidin4-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina en forma de sólido ceroso. MS: 387, pf: 284,9 -296, 3°C (como sal de clorhidrato).
Ejemplo 14 5 Formulaciones
En las tablas siguientes se muestran las preparaciones farmacéuticas para la liberación por varias rutas. “Principio activo” o “compuesto activo”, tal como se usa en la tabla significa uno o más compuestos de fórmula I.
10 Composición para administración oral
Ingrediente
% peso/peso
Principio activo
20,0%
Lactosa
79,5%
Estearato de magnesio
0,5%
Los ingredientes se mezclan y se reparten en cápsulas que contienen aproximadamente 100mg cada una. Una cápsula se aproxima a la dosis diaria total.
Composición para administración oral
Ingrediente
% peso/peso
Principio activo
20,0%
Estearato de magnesio
0,5%
Croscarmelosa sódica
2,0%
Lactosa
76,5%
PVP (polivinilpirrolidina)
1,0%
Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando
un solvente como el metanol. La formulación se seca luego y
se forman comprimidos (que contienen aproximadamente 20mg
de compuesto activo) con una máquina apropiada de comprimidos.
Composición para administración oral
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
1,0g
Ácido fumárico
0,5g
Cloruro sódico
2,0g
Metil paraben
0,15g
Propil paraben
0,05g
Azúcar granulado
25,5g
Sorbitol (solución 70%)
12,85g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0g
Aromatizante
0,035ml
Colorante
0,5mg
Agua destilada
c.s. para 100ml
Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión
para administración oral.
Formulación parenteral
Ingrediente
% peso/peso
Principio activo
0,25g
Cloruro sódico
Cantidad suficiente para hacerlo isotónico
Agua para inyección
100ml
El principio activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Se añade, con agitación, una cantidad suficiente de cloruro sódico para hacer que la solución sea
10 isotónica. La solución se completa hasta el peso con el remanente de agua para la inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa bajo condiciones estériles.
Formulación de los supositorios
Ingrediente
% peso/peso
Principio activo
1,0%
Polietilen glicol 1000
74,5%
Polietilen glicol 4000
24,5%
Los ingredientes se derriten juntos y se mezclan en un
baño con corriente, y se vierten en contenedores con 2,5g
de peso total.
Formulación tópica
Ingredientes
gramos
Compuesto activo
0,2-2
Span 60
2
Tween 60
2
Aceite mineral
5
Petrolato
10
Metil paraben
0,15
Propil paraben
0,05
BHA (butil hidroxi anisol)
0,01
Agua
Cantidad suficiente para hacer 100
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y
10 se calientan a aproximadamente 60ºC con agitación. Se añade luego una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC con agitación enérgica para emulsificar los ingredientes, y entonces se añade agua en cantidad suficiente para
hacer 100g.
Formulaciones de pulverizador nasal
Se preparan como formulaciones de pulverizador nasal varias suspensiones acuosas que contienen aproximadamente entre 0,025 y 0,5 por ciento de compuesto activo. Dichas formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. El ácido clorhídrico puede añadir para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverizador nasal pueden administrarse mediante un pulverizador nasal dosificador administrando típicamente entre 50-100 microlitros de formulación por actuación. Un esquema de dosis típico es el que implica de 2 a 4 aplicaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 15
Estudios de unión de radioligandos
Este ejemplo ilustra estudios del compuesto de fórmula I de unión de radioligandos in vitro.
La actividad de unión de los compuestos de esta invención in vitro se determinó de la forma siguiente. Se hizo determinaciones por duplicado de la afinidad de ligandos 5HT6 mediante competición de unión de [3H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK293 expresando de forma estable el receptor humano 5-HT6 recombinante. Se hizo determinaciones duplicadas de la afinidad del ligando 5-HT2A por competición de unión con [3H]Ketanserin (3-(2-(4-(4fluorobenzoil)piperidinol)etil)-2,4(1H,3H)
quinazolinediona) en membranas celulares de células CHO-K1 que expresan de forma estable y recombinante el receptor 5HT2A humano. Las membranas se prepararon a partir de líneas celulares HEK 293 por el método descrito en Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993), y a partir de líneas celulares CHO-K1, como se describe en Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995).
Para la estimación de la afinidad en el receptor 5-HT6 receptor, se realizó todas las determinaciones en tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50mM, MgSO4 10mM, EDTA 0,5mM, ácido ascórbico 1mM, pH 7,4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de afinidad en el receptor 5-HT2A se hizo todas las determinaciones en un tampón de ensayo que contiene Tris-HCl 50mM, ácido ascórbico 5mM, CaCl2 4mM, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros.
Los tubos de ensayo que contienen [3H] LSD o [3H]Ketanserin (5nM), ligando de competición, y membrana, fueron incubados en un baño de agua con movimiento durante 75 minutos a 37ºC (para 5-HT6) ó 60 min. a 32oC (para 5HT2A), se filtraron en placas Packard GF-B (previamente empapadas con PEI 0,3%) utilizando una placa de sembrado celular Packard de 96 pocillos y se lavó 3 veces en Tris-HCl 50mM muy frío. Los [3H] LSD o [3H]Ketanserin unidos se determinaron como cuentas radiactivas por minuto utilizando el Packard TopCount.
El desplazamiento de [3H]LSD o [3H]Ketanserin de los sitios de unión se cuantificó ajustando los datos de concentración de unión con una ecuación logística de 4 parámetros:
 Bmax basal 
binding = basal + ⎜⎟
⎜−Hill (log[ ligand ]−log IC ⎟
 1+10 50 
donde Hill es la pendiente de la curva, [ligand] es la concentración de radioligando en competición e IC50 es la concentración de radioligando que produce la mitad del máximo de uniones específicas de radioligandos. La ventana de unión específica es la diferencia entre Bmax y los parámetros basales.
Utilizando los procedimientos de este ejemplo, se evaluó los compuestos de la fórmula I y se encontró que antagonistas de 5-HT6 selectivos. Por ejemplo, el compuesto 7bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazina mostró un pKi de aproximadamente 9,98 para el receptor 5-HT6, y un pKi de aproximadamente 8,09 para el receptor 5-HT2A.
Ejemplo 16
Mejora de la cognición
Las propiedades de mejora de la cognición de los compuestos de la invención pueden pertenecer a un modelo de cognición animal: el modelo de tarea de reconocimiento de objetos. Se usó ratas Wistar (Charles River, Holanda) macho de 4 meses. Los compuestos se prepararon a diario y se disolvieron en salina fisiológica y se probaron a tres dosis. La administración siempre se dio i.p. (volumen de la inyección 1ml/kg) 60 minutos antes de T1. El bromohidrato de escopolamina se inyectó 30 minutos después de la inyección
del compuesto. Se hizo dos grupos de prueba iguales de 24 ratas y se probaron con dos experimentos. El orden de dosis del ensayo se determinó al azar. Los experimentos se llevaron a cabo utilizando un protocolo doble ciego. Todas las 5 ratas fueron tratadas una vez con cada condición de dosis. El test de reconocimiento de objetos se llevó a cabo como se describe en Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new onetrial test for neurobiological studies of memory in rats.
1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59.
10 -.-

Claims (60)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula fórmula I:
    imagen1 (R1)m
    imagen2 R2
    Y O
    R3 imagen3 XAr N R4
    I;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ar es arilo; X es -CH2- o C=O; Y es O ó NRa, donde Ra es hidrógeno o alquilo; k es 1 ó 2; m es de 0 a 3; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalqui
    lo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)q–Rb, –C(=O)–NRcRd, – SO2–NRcRd, –N(Re)–C(=O)–Rf, o –C(=O)-Rf, donde q es de 0 a 2, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independendientemente hidrógeno
    o alquilo, y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi;
    R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que van unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de cuatro a seis miembros;
    R7
    imagen4
    R4 es un grupo de fórmula;
    Z es un enlace, –(C=O)-, o -SO2-;
    n es de 0 a 4;
    p es 0 ó 1;
    R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
    R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, –(C=NRg)-NRhRi, o –(CH2)2-NRhRi donde Rg, Rh y Ri son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que van unidos pueden formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado del grupo O, N y S, o uno de R5 y R6, junto con uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que van unidos, pueden formar un anillo de cuatro a seis miembros.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde k es 1.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde X es -CH2-.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, donde R2 y R3 are hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, donde Y es O.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde Ar es arilo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde Ar es opcionalmente fenilo sustituido.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 5, donde Z es
    –C(=O)–.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 0 y p es 0.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, donde R7 es hidrógeno y R8 es –(C=NRd)-NReRf.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 9, donde R7 es hidrógeno y R8 es –(CH2)2-NRgRh.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 0 y p es 1.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde R5 y R6 son hidrógeno.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 12, donde uno de R5 y R6, y uno de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 8, donde n es 1 y p es 1.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16, donde R5 y R6 son hidrógeno.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 17, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 18, donde uno de R5 y R6 y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo imidazolinilo.
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde Z es un enlace.
  22. 22.
    El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 0, y p es 1.
  23. 23.
    El compuesto de la reivindicación 22, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cuatro a seis miembros.
  24. 24.
    El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 1 y p es 1.
  25. 25.
    El compuesto de la reivindicación 24, donde R5 y R6 son hidrógeno.
  26. 26.
    El compuesto de la reivindicación 25, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
  27. 27.
    El compuesto de la reivindicación 24, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros.
  28. 28.
    El compuesto de la reivindicación 27, donde uno de R5 y R6, y de R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo imidazolinilo.
  29. 29.
    El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 2 y p es 1.
  30. 30.
    El compuesto de la reivindicación 29, donde R5 y R6 son hidrógeno.
  31. 31.
    El compuesto de la reivindicación 25, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
  32. 32.
    El compuesto de la reivindicación 21, donde n es 3 y p es 1.
  33. 33.
    El compuesto de la reivindicación 32, donde R5 y R6 son hidrógeno.
  34. 34.
    El compuesto de la reivindicación 33, donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
  35. 35.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; acetidinilo; piridinilo; piperidinilalquilo; pirrolidinilalquilo; acetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; imidazolilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; acetidinilcarbonilo; piridinilcarbonilo; piperidinilalquilcarbonilo; pirrolidinilalquilcarbonilo; o acetidinilalquilcarbonilo.
  36. 36.
    El compuesto de la reivindicación 35, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piridinilo; acetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; o acetidinilcarbonilo.
  37. 37.
    El compuesto de la reivindicación 36, donde R4 es: 2-dimetilaminoetilo; 3-dimetilaminopropilo; 4-dimetilaminobutilo; 2-aminoetilo; 3-metilaminopropilo; imidazolin2-ilmetilo; piperidin-4-ilo; 2-imidazol-1-il-etilo; azetidin-3-ilmetilo; pirrolidin-3-ilo; piridin-4-ilo; imidazo
    lin-2-ilmetilcarbonilo; guanidinilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; 2-dimetilaminoetilcarbonilo; 2-metilaminoetilcarbonilo; metilaminometilcarbonilo; dimetilaminometilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; azetidin-3il-carbonilo; pirrolidin-3-il-carbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; o piperidin-4-il-carbonilo.
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es:
    imagen5
    O imagen3
    O imagen3 NH imagen3
    Oimagen3 imagen3 NH O imagen3
    imagen3 N;
    ;
    ;
    R7
    Himagen3 N
    ;
    N NH
    HN NH2; N
    ;
    NH2 R8
    O imagen3
    O imagen3
    O imagen3
    O imagen3
    NH
    NH
    imagen3 N imagen3
    R8 R7; NH
    ;
    ;
    or 
    imagen6
  39. 39. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de la fórmula IIa o IIb:
    imagen3 O O (R1)m imagen3 imagen7 (R1)m R2
    imagen3 R2OS OAr R3
    R3 Ar
    NN R4 OR4
    O
    IIa; IIb; y m, R1, R2, R3 y R4 son tal como se mencionan en la reivindicación 1.
  40. 40.
    El compuesto de la reivindicación 39, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; acetidinilo; piridinilo; piperidinilalquilo; pirrolidinilalquilo; azetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; imidazolilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; acetidinilcarbonilo; piridinilcarbonilo; piperidinilalquilcarbonilo; pirrolidinilalquilcarbonilo; o acetidinilalquilcarbonilo.
  41. 41.
    El compuesto de la reivindicación 40, donde R4 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilalquilo; imidazolilalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piridinilo; azetidinilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alquilaminoalquilcarbonilo; dialquilaminoalquilcarbonilo; imidazolinilalquilcarbonilo; aminoalquilaminocarbonilo; guanidinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; o acetidinilcarbonilo.
  42. 42.
    El compuesto de la reivindicación 41, donde R4 es: 2-dimetilaminoetilo; 3-dimetilaminopropilo; 4-dimetilaminobutilo; 2-aminoetilo; 3-metilaminopropilo; imidazolin2-ilmetilo; piperidin-4-ilo; 2-imidazol-1-il-etilo; azetidin-3-ilmetilo; pirrolidin-3-ilo; piridin-4-ilo; imidazo
    lin-2-ilmetilcarbonilo; guanidinilcarbonilo; 2-amino
    etilaminocarbonilo; 2-dimetilaminoetilcarbonilo; 2-metilaminoetilcarbonilo; metilaminometilcarbonilo; dimetilaminometilcarbonilo; 2-aminoetilaminocarbonilo; acetidin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-il-carbonilo; piperidin-3-il-carbonilo; o piperidin-4-il-carbonilo.
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 39, donde R4 es:
    H
    imagen3 imagen3 N imagen3
    imagen3 imagen3 N
    NH
    R8 R7
    R7
    imagen8 ; ;
    ;
    ; imagen3 N;
    imagen3 ; Nimagen3 ;
    H
    R8 imagen3 N
    N
    R8 R7
    O imagen3
    O imagen3 NH imagen3
    Oimagen3 imagen3 NH O imagen3
    imagen3 N;
    ;
    ;
    R7
    Himagen3 N
    ;
    N NH
    HN NH2; N
    ;
    NH2 R8
    O imagen3 O imagen3 O imagen3 Oimagen3 Oimagen3
    NH
    NH
    imagen3 N imagen3 NH
    or NH
    R8 R7;
    ;
    ;
  44. 44. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de fórmula IIIa o IIIb:
    imagen9 O
    O (R9)(R9
    nO R5 R6
    7R
    R7 R
    imagen10
    IIIa; IIIb;
    donde:
    r es de 0 a 4;
    cada R9 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)s–Rj, –C(=O)–NRkRm, – SO2–NRkRm, –N(Rn)–C(=O)–Rp, o –C(=O)-Rp, donde s va de 0 a 2, Rj, Rk, Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rp es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
    n, p, R5, R6, R7 y R8 son tal y como se ha descrito en la reivindicación 1.
  45. 45.
    El compuesto de la reivindicación 44, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
  46. 46.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es de la fórmula IVa o IVb:
    (R9(R9)
    imagen3 Nimagen3 imagen3 N imagen3
    R8R7 R2R1
    IVa; IVb;
    donde:
    r va de 0 a 4;
    cada R9 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, –S(O)s–Rj, –C(=O)–NRkRm, – SO2–NRkRm, –N(Rn)–C(=O)–Rp, o –C(=O)-Rp, donde s va de 0 a 2, Rj, Rk, Rm y Rn son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Rp es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y
    imagen11
    imagen12
    n, p, R5, R6, R7 y R8 son tal y como se ha descrito en la reivindicación 1.
  47. 47.
    El compuesto de la reivindicación 46, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
  48. 48.
    El compuesto de la reivindicación 44, donde dicho compuesto es de la fórmula Va o Vb:
    O
    O (R9)(R9)
    O O
    Ov Ov
    NH NH uu
    Va; Vb; donde: u y v son independientemente 1 ó 2; and r y R9 tal y como se ha descrito en la reivindicación
  49. 45.
  50. 49.
    El compuesto de la reivindicación 48, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
  51. 50.
    El compuesto de la reivindicación 46, donde dicho compuesto es de fórmula VIa o VIb:
    imagen13
    imagen13
    imagen14
    VIa; VIb; y
    n, r, R7, R8 y R9 son como se han descrito en la reivindicación 47.
  52. 51.
    El compuesto de la reivindicación 50, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
  53. 52.
    El compuesto de la reivindicación 46, donde dicho compuesto es de la fórmula VIIa o VIIb:
    imagen15 O (R9)O (R9) imagen16
    v v
    NN
    HH
    VIIa; VIIb; donde: u y v son cada uno independientemente 1 ó 2; y r y R9 son como se ha descrito en la reivindicación 47.
  54. 53.
    El compuesto de la reivindicación 52, donde r es 0 ó 1 y R9 es halo, alquilo, alcoxi o haloalquilo.
  55. 54.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo compuesto por: 7-Bencenosulfonil-4-(2-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 7-Bencenosulfonil-4-(3-dimetilamino-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    4-(2-Amino-etil)-7-bencenosulfonil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    7-Bencenosulfonil-4-(4-dimetilamino-butil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 7-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bencenosulfonil-4-(2-dimetilamino-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona; 6-Bencenosulfonil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; N-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina; 6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-(2amino-etil)-carboxamida; 6-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-dimetilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona;
    [3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina;
    1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-dimetilamino-etanona; 7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-(2amino-etil)-carboxamida; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etanona; N-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4carbonil)-guanidina; 7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 2-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; [3-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina; 7-Bencenosulfonil-4-(2-imidazol-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; Azetidin-3-il-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona; 4-Azetidin-3-ilmetil-7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)pirrolidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)
    piperidin-3-il-metanona;
    (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)piperidin-4-il-metanona; 7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piridin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; y 7-Bencenosulfonil-2,2-dimetil-4-piperidin-4-il-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
  56. 55. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo compuesto por: 2-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4 (2amino-etil)-carboxamida; 6-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-dimetilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; [3-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-propil]-metil-amina; 1-(6-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-dimetilamino-etanona;
    7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4 (2amino-etil)-carboxamida;
    7-Bencenosulfonil-4-piperidin-4-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; 2-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-etilamina; 5 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-2-metilamino-etanona; 1-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4il)-3-metilamino-propan-1-ona; [3-(7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-410 il)-propil]-metil-amina; 7-Bencenosulfonil-4-(2-imidazol-1-il-etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; Azetidin-3-il-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona; 15 4-Azetidin-3-ilmetil-7-bencenosulfonil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)pirrolidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)20 piperidin-3-il-metanona; (7-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)piperidin-4-il-metanona; y 7-Bencenosulfonil-4-pirrolidin-3-il-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina.
    25 56. Un método para preparar un compuesto de fórmula g; imagen17 (R1)R2
    m
    R3
    O
    Ar
    O
    n R8
    R6
    R7
    donde k, m, n, p, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha descrito en la reivindicación 1, dicho método incluye: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula d
    (R1
    O
    S O )Om ( )k R2 R3
    Ar
    imagen3 N
    H
    d,
    con un agente alquilante de fórmula e
    e, para proporcionar un compuesto de fórmula f
    imagen18
    imagen19 O (R1)
    m R2
    O
    R3O
    Ar N
    O
    n
    R5
    L
    R6
    f; y
    hacer reaccionar el compuesto de fórmula f con una amina HNR7R8, donde R7 y R8 son tal y como se describe en la reivindicación 1, para proporcionar dicho compuesto de fórmula g.
  57. 57. El método de la reivindicación 56, comprendiendo también la reducción del compuesto g para proporcionar un
    compuesto de fórmula h:
    imagen20 (R1)m
    R2
    O
    O
    O
    R3
    S
    Ar
    N
    R5
    n
    p
    R6
    imagen3 N imagen3 R7 h.
    R8
  58. 58. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva del compuesto de la reclamación 1 en adición con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  59. 59. El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo
    5 con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad del sistema nervioso central en un sujeto.
  60. 60. El uso de lo expuesto en la reivindicación 59, donde el estado de enfermedad es seleccionado entre
    10 psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, y enfermedad de Huntington.
    15 61. El uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno del tracto intestinal en un sujeto.
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