MX2008000411A - Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a. - Google Patents

Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a.

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MX2008000411A
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Shu-Hai Zhao
Steven Sethofer
Timothy D Owens
Keith Adrian Murray Walker
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Compuestos de la Formula I (ver Formula I): o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde m, n, X, Ar, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente. Se proporcionan tambien metodo para la obtencion de los mismos, composiciones que contienen dichos compuestos y metodos para el uso de los compuestos de la formula I.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO 5-HT6, 5-HT2A DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de bencimidazolona y dihidroindolona sustituidos y a composiciones asociadas, a métodos para su utilización como agentes terapéuticos y a métodos para la obtención de los mismos . La invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : m es de 0 a 3,• n es 1 ó 2; X es : -NRa-; -O-; -S-; -CRbRc-; o -C(O)-; en donde : REF.: 189169 Ra es hidrógeno o alquilo; Rb es hidrógeno, fluoro o alquilo; Rc es hidrógeno, fluoro, alquilo, hidroxi; o alcoxi; o Rb y Rc juntos forman oxo; o Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre 0, N y S; Ar es: arilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo de la fórmula p es de 1 a 4; Y es: -0-; -NRd-; o -CReRf-; en donde Rd, Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; cada R2 es independientemente: halógeno; alquilo; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxi; heteroalquilo; ciano; -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH )q-C(=0)-NRhR1; -(CH2)q-S02-NRhR1; -(CH2)q-N(R:?)-C(=0)-Rk o -(CH2)q-C(=0)-Rk; en donde: q es 0 ó 1; r es de 0 a 2; y Rg, Rh, R1 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S. La invención proporciona además composiciones, métodos para utilizarlas y métodos para la preparación de los compuestos antes mencionados. Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), en su afección de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTß y 5-HT7. En base al alto nivel de ARNm de receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de 5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las trastornos del estado de ánimo, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva) , los trastornos del sueño, los trastornos alimenticios, por ejemplo anorexia, la bulimia y la obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) , el trastorno por déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés), la abstinencia del uso de fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (Gl), por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-1412, D.R. Sibley y col., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, Yl , 1-5 y A.J.
Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8. Ya se han descrito algunos moduladores 5-HT6 y 5-HT2A, pero continúa habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A o ambos . La invención proporciona compuestos de bencimidazolona y dihidroindolona, composiciones afines, métodos para el uso como agentes terapéuticos y métodos para la obtención de los mismos. Todas las publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como referencias . A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario. "Agonista" significa un compuesto que intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclu- sivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo de C?-C6) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado, ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alquenileno" significa un radical hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, etenileno (-CH=CH-) , 2 , 2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno y similares. "Alcoxi" significa un radical de la fórmula -OR, en donde R es un radical alquilo ya definido antes. Los ejemplos de radicáis alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. "Aminoalcoxi" significa un radical -ORR' , en el que R1 es amino y R es alquileno. A título de ejemplo, "aminoalcoxi" incluye al aminoetoxi, 2-aminopropiloxi, 3-aminopropiloxi y similares. El radical amino del "aminoalcoxi" puede sustituirse una o dos veces por alquilo para dar lugar a "alquilaminoalcoxi" y "dialquilaminoalcoxi", respectivamente. "Alquilaminoalcoxi" incluye al metilaminoetoxi, metilaminopropiloxi, etilaminoetoxi y similares. "Dialquilaminoalcoxi" incluye al dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropiloxi, N-metil-N-etil-aminoetoxi y similares. "Antagonista" significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de radicáis arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arileno" significa un radical arilo divalente, en el que arilo tiene el significado ya definido. "Arileno" incluye por ejemplo al orto-, meta- y para-fenileno (1,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1, 4-fenileno, respectivamente), que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo ya definido. "Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un radical -RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo el bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares. "Cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o bicíclicos. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de radicáis cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos . "Cicloalquilalquilo" significa un radical de la fórmula -R'-R", en donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente seleccionado con independencia entre sí entre el grupo formado por -ORa, -NRbRc y -S(0)nRd (en el que n es entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido. Los ejemplos de radicáis heteroarilo incluyen pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridacilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxa-diazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteri-dinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. "Heteroarileno" significa un radical heteroarilo divalente, en el que heteroarilo tiene el significado ya definido. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente sustituido del modo ya indicado. "Heteroarileno" incluye por ejemplo al indolileno, pirimidinileno y similares. Los términos "halo" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) y similares. "Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno. "Heterociclilo" significa un radical saturado monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido del modo definido anteriormente. Los ejemplos de radicáis heterociclilo incluyen pero no se limitan a: azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, • tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Heterocicliloxi" significa un grupo -OR, en el que R es heterociclilo. "Heterocicliloxi" incluye por ejemplo al azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, azepiniloxi y similares . "Heterociclilalcoxi" significa un grupo -ORR' , en el que R' es heterociclilo y R es alquileno. Son ejemplos representativos de heterocicilalcoxi el azetinilmetoxi, pirrolidinilmetoxi, piperidinilmetoxi, azetiniletoxi, pirrolidiniletoxi, piperidiniletoxi y similares. "Opcionalmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", "arileno", "fenilo", "fenileno", "heteroarilo", "heteroarileno" o "heterociclilo", significa un radical arilo, arileno, fenilo, fenileno, heteroarilo, heteroarileno o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con independencia entre sí de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR' R") n-COOR (en el que n es entero de 0 a 5, R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR' R") n-CONRaRb (en el que n es entero de 0 a 5, R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Ra y R^3 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . "Grupo saliente" significa el grupo que tiene este significado asociado convencionalmente en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi, por ejemplo metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares. "Modulador" significa una molécula que interacciona con un objetivo. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción contempla los supuestos en donde el acontecimiento o circunstancia ocurre y los supuestos en donde no ocurre. "Enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, afección, síntoma o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se diga lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes . "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano y también para el veterinario. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o las sales formadas cuando un protón ácido existente en el compuesto original se desplaza con un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido calcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido. "Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con este término en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de forma indistinta y significan grupos orgánicos idóneos para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a: trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto en la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir inalterado las reacciones que van a seguir. "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en donde el agua retiene su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particulares. "Cantidad terapéuticamente efectiva" indica una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento de la enfermedad. La "Cantidad terapéuticamente efectiva" variará en función del compuesto, de la enfermedad a tratar, de la severidad o de la enfermedad tratada, la edad y el estado de salud general del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo que atiende al enfermo o del veterinario y de otros factores. Los términos "los definidos antes" o "los definidos en esta descripción" cuando se refieren a una variable incluyen por referencia la definición más amplia de dicha variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas de la misma, si las hubiera. El "tratamiento" de una enfermedad incluye: (i) la prevención de la enfermedad, es decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer una enfermedad, pero que todavía no presenta los síntomas de tal enfermedad. (ii) la inhibición de la enfermedad, es decir, la interrupción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o (iii) la mitigación de la enfermedad, es decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" referidos a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o más productos intermedios en la mezcla de reacción, que posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se base en el programa informático AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Por conveniencia, el sistema de numeración de la IUPAC de las posiciones representativas de los compuestos de bencimidazolona y dihidroindolona descritos en esta solicitud se representa en la fórmula siguiente: 7 1 en donde la posición 1 está sustituida por arilalquilo o heteroarilalquilo del modo descrito a continuación. Las estructuras químicas representadas en esta descripción se obtienen empleando el programa informático ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras representadas indica la presencia de un hidrógeno. Cuando la estructura tiene un centro quiral pero no se representa ningún enantiómero concreto, se debe entenderque la estructura abarca ambos enantiómeros asociados con dicho centro quiral. La invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : m es de 0 a 3; n es 1 ó 2 ; X es: -NRa-; -0-; -S-; -CRbRc-; o -C(O)-; en donde : Ra es hidrógeno o alquilo; Rb es hidrógeno, fluoro o alquilo; R es hidrógeno, fluoro, alquilo, hidroxi; o alcoxi; o Rb y Rc juntos forman oxo; o Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo seleccionado entre 0, N y S; Ar es : arilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es a grupo de la fórmula p es de 1 a 4; Y es : -0-; -NRd-; o -CReRr-; en donde Rd, Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; cada R2 es independientemente: halógeno; alquilo; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxi; heteroalquilo; ciano; -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH2)q-C(=0)-NRhRi; -(CH2)q-S02-NRhRi; -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-R o -(CH2)q-C(=0)-Rk; en donde: q es 0 ó 1; r es de 0 a 2; y Rg, Rh, R1 y Rj con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S. Se debe entenderque el alcance de esta invención abarca no solo los diversos isómeros que puedan existir, sino también las diversas mezclas de isómeros que puedan formarse.
El alcance de la presente invención abarca además los solvatos y las sales de los compuestos de la fórmula I. En muchas modalidades de la fórmula I, n es 1. En muchas modalidades de la fórmula I, R3 y R4 son hidrógeno . En muchas modalidades de la fórmula I, p es 2 ó 3. En ciertas modalidades de la fórmula I, Ar es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con independencia entre sí una, dos, tres o cuatro veces por halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, heteroalquilo, ciano, nitro, amino (incluidos el alquilamino y dialquilamino), -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH2)q-C(=0)-NRhR1; - (CH2) q-S02-NRR1; - (CH2) q-N (R] ) -C(=0)-Rk o -(CH2)q-C(=0) -Rk; en donde q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, Rg, Rh, R1 y RD con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi. Con mayor preferencia Ar es fenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la fórmula I, Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido. El heteroarilo preferido incluye piridinilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolina y isoquinolina y con mayor preferencia piridinilo, pirimidinilo, tienilo y furanilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En muchas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula II: en donde: s es de 1 a 4; cada R9 es independientemente: halógeno; alquilo; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxi; heteroalquilo; ciano; -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH2)q-C(=0)-NRhR1; -(CH2)q-S02-NRhR1; -(CH2)q-N(R:)-C(=0)-Rk o -(CH2)q-C(=0)-Rk en donde: q es O ó 1; r es de O a 2; y Rg, Rh, R1 y R: con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y m, p, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados definidos en esta solicitud. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, X es -NR- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, X es -O- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, X es -CRbRc-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, X es -C(O)-; En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, Y es -O- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, Y es -NRd- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, Y es -CReRf- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, m es 0 ó 1. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 y R4 son hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II en donde X es -NR -, R es hidrogeno. En otras modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II en donde X es -NRa-, Ra es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son hidrógeno. En otras modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, en donde X es -CR Rc-, R y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es alquilo, con preferencia metilo y el otro es hidroxi. En otras modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En tales modalidades, Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman con preferencia un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2 y R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 son hidrógeno e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con indepen- dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con indepen-dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 son hidrógeno e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 son hidrógeno, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo e Y es -CReRf- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 son hidrógeno, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con indepen-dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3 y R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con indepen-dencia entre sí son hidrógeno o metilo e Y es -0-.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo e Y es -NRd- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con indepen-dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con indepen- dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo e Y es -CReRf- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con indepen-dencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -NRa-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NR- y es -NRd-y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con indepen- dencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -NRd-y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 son hidrógeno, X es -NRa- y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -NRa- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- e Y es -O- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -O- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NR- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -NRd-y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa- e Y es -CReRf-.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -NRa-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -CRbRc- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de' la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRRc-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -CRbRc- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -0-y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -NRd-.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRa- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -CRbRc-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -O- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -O- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -O-, Y es -O- y R5 y R6 son hidrógeno.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido' por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilhidrógeno, X es -0- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -0- . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NRa- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -NR- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -O-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -0-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -C(O)-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -O- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo y X es -C(O)-.
En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)- e Y es -0-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -0- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -0- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)- e Y es -NRd-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -NRd- y R5 y R6 son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -NRa- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -NRd- y uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)- e Y es -CReRf-. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -CReRf- y R5, R6, Re y Rf son hidrógeno. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(O)-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. En ciertas modalidades ya sea de la fórmula I, ya sea de la fórmula II, n es 1, p es 3, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo, X es -C(0)-, Y es -CReRf- y uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo . En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azepinilo, diazetidinilo, diazepinilo, aminoalcoxi, azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, azepiniloxi, azetidinilmetoxi, pirolidinilmetoxi, piperidinilmetoxi, azepinilmetoxi o aminoalquilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es un grupo de la fórmula: en donde R7, R8, R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo. En tales modalidades, R10, R11, R12 y R13 son con preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula III: III; en donde : Y es N o CH; t es 1 ó 2; u es de 1 a 3; R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y m, s, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula III, X es -NRa-. En ciertas modalidades de la fórmula III, X es -O- . En ciertas modalidades de la fórmula III, X es - CRbRc- . En ciertas modalidades de la fórmula III, X es - C(O)-. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es - NRd- En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es - CRf-. En ciertas modalidades de la fórmula III, m es 0 ó l y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula III, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula III, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula III, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula III, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula III, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula III, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, en donde X es -NRa-, Ra es hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -NRa-, Ra es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula III, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula III, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula III, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es alquilo, con preferencia metilo y el otro es hidroxi. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -CRbRc-, R y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Con preferencia en tales modalidades Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -CH-. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -N-. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -CH-, u es 2 y t es 2. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -CH-, u es 1 y t es 2. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -N-, u es 2 y t es 2. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -N-, u es 2 y t es 3. En ciertas modalidades de la fórmula III, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula III, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula III, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula Illa: en donde Y es N o CH y m, s, t, u, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y Ra tienen los significados definidos antes . En ciertas modalidades de la fórmula Illa, Ra es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, R es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, Y es -CH- En ciertas modalidades de la fórmula Illa, Y es -N-.
En ciertas modalidades de la fórmula Illa, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, m es 0 ó l y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illa, uno de R y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo . En otras modalidades de la fórmula III, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula Illb: en donde Y es N o CH y m, s, t, u, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rb y Rc tienen los significados definidos antes. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, Rb y Rc son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, Rb y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo . En ciertas modalidades de la fórmula Illb, uno de Rb y Rc es hidrógeno o alquilo y el otro es hidroxilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, Rb y Rc juntos forman oxo. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, Y es -CH En ciertas modalidades de la fórmula Illb, Y es -N-. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, m es 0 ó l y s es 0, 1 Ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula Illb, R3 y R4 son hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula Illb, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Illb, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula IV: en donde : p es 2 ó 3 ; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula IV, X es -NRa- En ciertas modalidades de la fórmula IV, X es -O- . En ciertas modalidades de la fórmula IV, X es -CRbRc- . En ciertas modalidades de la fórmula IV, X es -C(O)-; En ciertas modalidades de la fórmula IV, Y es -NRd- En ciertas modalidades de la fórmula IV, Y es -CReRf-. En ciertas modalidades de la fórmula IV, m es 0 ó 1 y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula IV, en donde X es -NR-, Ra es hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -NRa-, Ra es alquilo, con preferencia metilo . En ciertas modalidades de la fórmula IV, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula IV, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula IV, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula IV, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es alquilo, con preferencia metilo y el otro es hidroxi. En otras modalidades de la fórmula IV, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Con preferencia en tales modalidades Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros. En ciertas modalidades de la fórmula IV, Y es -CH2- En ciertas modalidades de la fórmula IV, Y es -NH- . En ciertas modalidades de la fórmula IV, Y es -0- . En ciertas modalidades de la fórmula IV, p es 2. En ciertas modalidades de la fórmula IV, p es 3. En ciertas modalidades de la fórmula IV y es 0, p es 2 y uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IV, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IV, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula IV, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IV, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidro-indolona . En ciertas modalidades de la fórmula IV, R3 y R4 son hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula IV, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IV, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IV, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula IVa IVa; en donde p es 2 ó y m, s, p, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y Ra tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, Ra es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVa, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades de la fórmula IV, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula IVb: en donde p es 2 ó 3 y m, s, p, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y Ra tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, Rb y Rc son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, R y Rc juntos forman oxo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, m es 0 ó 1 y R2 es halo, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, m es 0.
En ciertas modalidades de la fórmula IVb, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula IVb, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula IVb, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula V: V; en donde m, s, t, u, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula V, X es -NRa- . En ciertas modalidades de la fórmula V, X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula V, X es -CP^RC-. En ciertas modalidades de la fórmula V, X es -C(0)-; En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -NRd-. En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -CR^R*-. En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -0- . En ciertas modalidades de la fórmula V, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 0 ó 1 y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula V, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula V, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula V, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula V, en donde X es -NRa-, R es hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -NRa-, Ra es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula V, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula V, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula V, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula V, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es alquilo, con preferencia metilo y el otro es hidroxi. En otras modalidades de la fórmula V, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre 0, N y S. Con preferencia en tales modalidades Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros . En ciertas modalidades de la fórmula V, R8 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -O-, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -0-, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -0-, t es 1 y u es 1. En ciertas modalidades de la fórmula V, Y es -0-, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona. En ciertas modalidades de la fórmula V, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula Va: Va ; en donde m, s, t, u, x, y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y Ra tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula Va, Ra es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Va, R8 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula Va, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Va, m es 0 ó 1 y s es O, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula Va, t es 1 y u es 1. En ciertas modalidades de la fórmula Va, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Va, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Va, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula Va, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Va, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Va, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Va, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona. En ciertas modalidades de la fórmula Va, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Va, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Va, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula V los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula Vb: en donde m, s, t, u, x, y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, Ru, R12, R13, Rb y Rc tienen los significados definidos anteriormente . En ciertas modalidades de la fórmula Vb, Rb y Rc son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, R y Rc juntos forman oxo. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, R8 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula Vb, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, m es 0 ó 1 y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, t es 1 y u es 1. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula Vb, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula VI: en donde t es de 1 a 3; u es de 0 a 3; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula VI, X es -NRa-. En ciertas modalidades de la fórmula VI, X es -0-. En ciertas modalidades de la fórmula VI, X es -CRbRc- . En ciertas modalidades de la fórmula VI, X es -C(0)-; En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -NRd-. En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -CReRr- . En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R10, R11, R1¿ y R > 1l3J son hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula VI, m es 0 ó 1 y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, en donde X es -NRa-, Ra es hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula III, en donde X es -NRa-, Ra es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son hidrógeno. En otras modalidades de la fórmula VI, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc son alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula VI, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En otras modalidades más de la fórmula VI, en donde X es -CRbRc-, uno de Rb y Rc es alquilo, con preferencia metilo y el otro es hidroxi. En otras modalidades de la fórmula VI, en donde X es -CRbRc-, Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre 0, N y S. Con preferencia en tales modalidades Rb y Rc junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros. En ciertas modalidades de la fórmula VI, R8 es hidrógeno . En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-, t es 2 y tu es 2. En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-, t es 1 y u es 1. En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula VI, Y es -0-, t es 2 y u es 0. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula V, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula VI, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula Vía: en donde m, s, t, u, x, y, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y Ra tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, Ra es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 0 ó l y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, t es 1 y u es 1.
En ciertas modalidades de la fórmula Vía, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula VIb: en donde m, s, t, u, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rb y Rc tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, Rb y Rc son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vb, Rb y Rc juntos forman oxo. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vía, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, m es 0 ó 1 y s es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, t es 1 y u es 1. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, t es 1 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, t es 2 y u es 2. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, t es 2 y u es 3. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula VIb, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VIb, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo . En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula VII: VII en donde : Y es -N- o -CH-; y m, s, X, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula VII, X es NH . En ciertas modalidades de la fórmula VII, X es CH2. En ciertas modalidades de la fórmula VII, X es C=0. En ciertas modalidades de la fórmula VII, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula VII, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula VII, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula VII, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula VII, s es 0, 1 ó 2 y R9 es halógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VII, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula VII, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VII, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo . En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -N-. En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -CH-. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula Vlla: en donde : Y es -N- o -CH-; y m, s, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona . En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, s es 0, 1 ó 2 y R9 es halógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, R8 es metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vlla, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -N-. En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -CH-. En ciertas modalidades de la fórmula VII, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula Vllb: en donde : Y es -N- o -CH-; y m, s, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, m es 0 ó 1 y R2 es halógeno, con preferencia fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, m es 1 y R2 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, m es 2 y cada R2 es independientemente fluoro o cloro en la posición 5 y seis del sistema de anillo de la bencimidazolona o dihidroindolona. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, s es 0, 1 ó 2 y R9 es halógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, R8 es metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, R3 y R4 son alquilo, con preferencia metilo. En ciertas modalidades de la fórmula Vllb, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo . En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -N- . En ciertas modalidades de la fórmula VII, Y es -CH-. En cualquier caso, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R J?7 , R r\8 , R rs.9 , R rs.10 , Rs.11 , R t\12 , R rs.13 , R rs.a , R F .b , R F .c , R -^d r R -^e . R ^f r R -^9 r R ^h r ^! r Rj y Rk sean alquilo o contengan un radical alquilo, dicho alquilo será con preferencia un alquilo inferior, es decir, un alquilo Ci-Ce y con mayor preferencia un alquilo C?~C4. Los compuestos representativos según la invención se muestran en la tabla 1, en donde se indica su punto de fusión y su M+H según el espectro de masas así como los ejemplos experimentales (descritos a continuación) asociados con cada compuesto. Los puntos de fusión reseñados corresponden a las sales clorhidrato, a menos que se indique lo contrario.
TABLA 1 En otro aspecto de la invención se proporciona una composición que contiene una Cantidad terapéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto de la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar una enfermedad del sistema nervioso central (SNC), que consiste en administrar a un sujeto una Cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La enfermedad puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos por déficit de atención, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington. En otro aspecto más de la presente invención se proporciona un método para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto, que consiste en administrar a dicho sujeto una Cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para obtener un compuesto de la fórmula (I) . Sintesis Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos descritos en los esquemas de reaccións ilustrativos de reacciones de síntesis que se presentan y exponen a continuación. Los materiales y reactivos de partida utilizados para obtener estos compuestos son por lo general productos suministrados por proveedores comerciales, por ejemplo la empresa Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la técnica, acordes con los procedimientos publicados en obras de referencia como son los manuales Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquema de reaccións de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención y los expertos en la técnica podrán intuir varias modificaciones de dichos esquema de reaccións de reacción de síntesis que sugiere la misma descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reaccións de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante técnicas convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera inerte y presión atmosférica, a una temperatura comprendida entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125 °C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, por ejemplo, en torno a 20°C. En el siguiente esquema de reacción A se ilustra un procedimiento de síntesis aplicable para la obtención de los compuestos de la invención, en donde m, n, p, Y, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 tienen los significados definidos anteriormente. Se conocen muchas vías de síntesis de bencimidazolonas que pueden utilizarse para la obtención de los compuestos de interés y el procedimiento del esquema de reacción A es meramente ilustrativo. Los ejemplos específicos del esquema de reacción A se facilitan en la siguiente sección experimental .
ESQUEMA DE REACCIÓN A En el paso 1 del esquema de reacción A se trata el compuesto difluoronitro a con el compuesto amina b para obtener el compuesto c. En esta reacción, Y puede ser O o NRd. La reacción del paso 1 puede realizarse en presencia de carbonato potásico u otra base débil, en un disolvente polar. Cuando uno de R7 y R8 o los dos son hidrógeno, puede recurrirse a una estrategia conveniente de protección/desprotección del grupo amina, con la posterior desprotección después del paso 4. En ciertas modalidades, los grupos flúor del compuesto a pueden reemplazarse por otros grupos salientes.
En el paso 2 se efectúa una reacción de aralquilación por tratamiento del compuesto c con la aralquil-amina d para obtener el compuesto aralquilamino e. Ar puede ser arilo o heteroarilo, como se ha mencionado antes. En muchas modalidades, el compuesto d puede ser una bencil-amina . Esta reacción puede efectuarse también en presencia de carbonato potásico u otra base débil similar, en un disolvente polar. En el paso 3 se efectúa una reducción para convertir el grupo nitro del compuesto e en amina y obtener el compuesto anilina f . En este paso puede utilizarse un reductor suave, por ejemplo la ditionita sódica, en un disolvente prótico polar. En el paso 4 se efectúa una ciclación por tratamiento del compuesto anilina f con fosgeno o un equivalente de fosgeno, para generar el compuesto bencimidazolona g_. El compuesto bencimidazolona es un compuesto de la fórmula I según la invención. Son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema de reacción A, como podrán comprender fácilmente los expertos en la técnica. En una variante de este tipo puede reemplazarse el compuesto b sencillamente por un compuesto de la fórmula HY-PG, en donde PG es un grupo protector. Una vez completado el paso 4 puede eliminarse después el grupo protector e introducirse por alquilación el grupo En otra variante de este tipo se efectúa una alquilación adicional para introducir un grupo alquilo en la posición 3 del compuesto cj. Cuando R7 o R8 es hidrógeno, puede efectuarse un paso posterior de alquilación para introducir un alquilo en lugar de una de estas variables. En el siguiente esquema de reacción B se presenta otra vía de síntesis para acceder a los compuestos de la invención, en donde m, n, p, Y, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 tienen los significados definidos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN B En el paso 1 del esquema de reacción B se somete el compuesto indol h a una alquilación sobre N por reacción con un agente alquilante i , obteniéndose el compuesto indol sustituido en 1 j_ . En el paso 2 se trata el compuesto j_ con un compuesto amina b para obtener el compuesto c. El grupo X puede ser O o NRd, tal como se ha indicado antes. La presencia de carbonato potásico u otra base débil en un disolvente polar puede facilitar la reacción del paso 2. Cuando uno de R7 o R8 es hidrógeno, puede recurrirse a una estrategia idónea de protección/desprotección del grupo amina, realizando con posterioridad la desprotección. En el paso 3 se somete el compuesto indol k a una brominación por tratamiento con N-bromosuccinimida u otra fuente de bromo (no representado) , obteniéndose el 3-bromo-indol _1. Después se somete el bromoindol 1 a una oxidación en el paso 4 para obtener el compuesto dihidroindolona m. El compuesto m es un compuesto de la fórmula I según la invención. En el esquema de reacción C se ilustra un método de obtención de compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un grupo pirrolidinilo. En el esquema de reacción C, L es un grupo saliente, por ejemplo bromo u otro halógeno y las variables m, n, X, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 y R11 tienen los significados definidos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN C En el paso 1 del esquema de reacción C se hace reaccionar el compuesto n con el compuesto ácido pirrol-borónico o para obtener el compuesto sustituido por pirrolilo p_. Después se hidrogena el compuesto p_, obteniéndose un compuesto sustituido por pirrolidinilo g. El compuesto g es un compuesto de la fórmula I según la invención. En las modalidades, en donde R8 es hidrógeno, pueden aplicarse las técnicas de protección y desprotección idóneas para el método del esquema de reacción C. En la siguiente sección de los ejemplos se describen detalles más específicos sobre la obtención de compuestos de la fórmula I. Utilidad Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva con los receptores 5-HT, incluidos el receptor 5- HT6 y el 5-HT2A o ambos, por lo que se espera que sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del estado de ánimo, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (intensificación de la memoria cognitiva) , los trastornos del sueño, los trastornos alimenticios, por ejemplo anorexia, bulimia y obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , el trastorno por déficit de atención (ADD) , abstinencia del abuso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se espera además que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del tracto gastrointestinal (Gl), por ejemplo el trastorno intestinal funcional y el síndrome del intestino irritable . Ensayo La farmacología de los compuestos de esta invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica. A continuación se describen las técnicas in vi tro para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo con el receptor 5-HT6 y con el receptor 5-HT2A mediante ensayos de fijación de radioligando, FLIPR y ensayos funcionales, descritos a continuación.
Administración y composición farmacéutica La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos . En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una Cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del médico que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la Cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y granulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes disgregantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los portadores idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboxi-metilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en donde el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral. Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, por ejemplo, agua- estéril libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen portadores idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propulsor idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluorometano, el triclorofluorometano o el diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idóneo, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo, de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, por ejemplo, la azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada. Otros portadores farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. A continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención. EJEMPLOS Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la técnica una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma.
Ejemplo 1 1-bencil-4-piperazin-1-il-1, 3-dihidro- benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción D.
ESQUEMA DE REACCIÓN D Paso 1 4- (3-fluoro-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de piperazina-1-carboxilato de ter- butilo (0.204 g, 1.1 mmoles) en 1 ml de sulfóxido de dimetilo se le añade carbonato potásico (0.303 g, 2.2 mmoles) y después 1, 3-difluoro2-nitro-benceno (0.159 g, 1 mmol). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 min y después se diluye con 50 ml de éter de etilo. Se lava la fase orgánica tres veces con 50 ml de agua y una vez con 50 ml de salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 0.314 g (0.965 mmoles, 96.5%) de 4-(3-fluoro-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido amarillo. EM = 226 (M-BOC+H)+. Paso 2 4- (3-bencilamino-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Se mezclan 4- (3-fluoro-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.300 g, 0.923 minóles) y bencilamina (0.110 ml, 1.015 mmoles) en 1 ml de sulfóxido de dimetilo con carbonato potásico (0.318 g, 2.308 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 120 °C durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 g agua-hielo y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con 50 ml de agua, una vez con 50 ml de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo del 1% al 15% en hexanos), obteniéndose 0.208 g (0.50 mmoles, 54%) del 4- (3-bencilamino-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. EM = 413 (M+H)+. Paso 3 4- (2-amino-3-bencilamino-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Se añade una solución de 4- (3-bencilamino-2-nitrofenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.200 g, 0.485 m-moles) en 5 ml de etanol a una solución de ditionita sódica (0.565 g, 3.245 mmoles) en 10 ml de agua y se calienta la mezcla de reacción a 100°C. Se agita la mezcla durante 5 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío para eliminar el etanol. Precipita un sólido amarillo, que se filtra y se seca con vacío durante 18 horas, obteniéndose 0.173 g (0.45 mmoles, 90%) de 4- (2-amino-3-bencilamino-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. EM = 383 (M+H)+. Paso 4 4- ( l-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il ) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (2-amino-3-bencilamino-fenil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.176 g, 0.459 mmoles) en 1 ml de diclorometano se le añade 1 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico. Se añade por goteo fosgeno (0.261 ml de una solución 1.93 M en tolueno, 0.504 mmoles) a la solución agitada durante cinco minutos. Se continúa la agitación durante dos horas hasta que se forma un fino precipitado blanco. Se filtra el sólido y se seca en una corriente de nitrógeno, obteniéndose 0.112 g del 4-(l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de polvo blanco fino. EM = 409 (M+H)+.
Paso 5 l-bencil-4 -piperazin- 1-i 1-1, 3-dihidro-ben zoimida zol -2 -ona A una solución de 0.112 g de 4- (l-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo en 15 ml de acetato de etilo y 5 ml de etanol se le añaden 3 ml de cloruro de hidrógeno 2M en etanol. Se mantiene la solución resultante en ebullición a reflujo durante una hora y cuando se enfría precipita un sólido. Se filtra el sólido y se seca con vacío durante una noche, obteniéndose 82 mg del clorhidrato de la l-bencil-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona . EM = 309 (M+H)+. De manera similar, pero empleando la 1-metilpiperazina en el paso 1 en lugar del piperazina-1-carboxilato de ter-butilo y omitiendo el paso 5, se obtiene la l-bencil-4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona . EM = 323 (M+H)+.
• Ejemplo 2 4- (azetidin-3-ilmetoxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción E.
ESQUEMA DE REACCIÓN E Paso 1 l-benciloxi-3-fluoro-2-nitro-benceno A una suspensión de hidruro sódico (1.522 g, 38.06 mmoles) en DMF anhidra (150 ml) se le añade por goteo a temperatura ambiente el alcohol bencílico (3.44 ml, 33.3 mmoles) durante 10 minutos y se continúa la agitación durante 10 minutos más. Se añade el 2, 6-difluoronitrobenceno (5.046 g, 31.72 mmoles) a la mezcla de reacción en una porción. Se agita la mezcla de reacción durante una hora y se le añaden 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 75 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo del 5% al 35% en hexanos), obteniéndose 6.818 g (27.6 mmoles, 87%) del l-benciloxi-3-fluoro-2-nitro-benceno en forma de sólido amarillo. EM = 248 (M+H)+. Empleando el (2-hidroxi-etil) -metil-carbamato de ter-butilo en lugar del alcohol bencílico se obtiene también por un método similar el [2- (3-fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. EM = 215 (M-BOC+H)+. Paso 2 bencil- (3-benciloxi-2-nitro-fenil) -amina Se añade el carbonato potásico (5.71 g, 41.4 mmoles) a una solución de l-benciloxi-3-fluoro-2-nitro-benceno (6.818 g, 27.6 mmoles) y bencilamina (3.32 ml, 30.34 mmoles) en tetrahidrofurano y se calienta la suspensión resultante a 110 °C durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre 1 1 de agua-hielo y se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo y dos veces con 75 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío en presencia de 25 g de gel de sílice. El gel de sílice precargado se somete a una cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo del 8% al 35% en hexanos) , obteniéndose 8.118 g (24.28 mmoles, 88%) de la bencil- (3-benciloxi-2-nitro-fenil) -amina en forma de sólido anaranjado.
EM = 335 (M+H)+. Partiendo del [2- (3-fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil] -metil-carba ato de ter-butilo se obtiene también por un método similar el [2- (3-bencilamino-2-nitro-fenoxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. EM = 302 (M-BOC+H)+. Paso 3 N* l * -bencil- 3 -benc ilox i -benceno -1 , 2 -di ami na Se añade una solución de bencil- (3-benciloxi-2-nitro-fenil) -amina (8.116 g, 24.3 mmoles) en 500 ml de etanol a una solución de tiosulfito sódico (29.0 g, 162.8 g) en 350 ml de agua a 100 °C con agitación. Se calienta la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos y después se enfría y se concentra con vacío. Se filtra el sólido blanco mate que precipita y se seca durante una noche en una corriente de nitrógeno, obteniéndose 6.77 g (22.24 mmoles, 91.5%) de la N*l*-bencil-3-benciloxi-benceno-l, 2-diamina . EM = 305 (M+H)+. De manera similar, partiendo del [2- (3-bencilamino-2-nitro-fenoxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo, se obtiene el [2- (2-amino-3-bencilamino-fenoxi) -etil] -metilcarbamato de ter-butilo. EM = 372 (M+H)+. Paso 4 1 -benci 1-4 -benciloxi- 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona A una solución de N*l*-bencil-3-benciloxi-benceno-1,2-diamina (4.60 g, 15.11 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añade a 0°C la trietilamina (4.201 ml, 30.22 mmoles) y después se le añade en porciones el trifosgeno (1.57 g, 5.29 mmoles) . Se agita la solución resultante a 0°C durante 2 horas. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se vierte sobre 200 ml de agua. Se separa la fase orgánica, se lava con 100 ml de una solución acuosa de HCl al 10%, 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 100 ml de salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 4.60 g (13.92 mmoles, 92%) de la l-bencil-4-benciloxi-l, 3-dihidro-benzoimi-dazol-2-ona en forma de sólido marrón. EM = 331 (M+H)+.
De manera similar, partiendo del [2- (2-amino-3-bencilamino-fenoxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo se obtiene el [2- ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. EM = 398 (M+H)+. Paso 5 A una solución de la l-bencil-4-benciloxi-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0.875 g, 2.64 mmoles) en 100 ml de una mezcla 1:1 de acetato de etilo:THF se le añade hidróxido de paladio (0.270 mg, 1.923 mmoles) . Se purga la mezcla de reacción con hidrógeno gaseoso a 1 atm, manteniendo la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtra a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 640 mg (2.64 mmoles, rendimiento cuantitativo) de la l-bencil-4-hidroxi-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de sólido blanco. EM = 241 (M+H)+.
Paso 6 3- ( l-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloximetil) -azetidina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de l-bencil-4-hidroxi-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0.100 g, 0.417 mmoles) y 3-hidroximetil-azetidina-1-carboxilato de ter-butilo (0.078 g, 0.417 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro se le añaden por goteo en atmósfera de nitrógeno la trifenilfosfina (0.109 g, 0.417 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.082 ml, 0.417 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 24 h, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de capa fina (CCF) preparativa (metanol al 3% en diclorometano) , obteniéndose 57 mg (0.14 mmoles, 33.6%) de 3- (l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloximetil) -azetidina-1-carboxilato de terbutilo en forma de aceite transparente. EM = 410 (M+H)+.
Paso 7 4- (azetidin-3-ilmetoxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona Se disuelve el 3- (l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloximetil) -azetidina-1-carboxilato de terbutilo (57 mg, 0.14 mmoles) en 0.5 ml de etanol, se mezcla con 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 2N en etanol y se mantiene en reflujo durante 30 minutos. Se filtra el sólido blanco que precipita al enfriar y se seca con vacío durante 18 horas, obteniéndose 23 mg del clorhidrato de la 4- (azetidin-3-ilmetoxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de sólido blanco; de p.f. = 210.0-216.6°C . EM = 310 (M+H)+. Los compuestos siguientes se obtienen de manera similar, empleando el amino-alcohol o el amino-alcohol protegido con BOC sobre N apropiados: l-bencil-4- (3-dimetilamino-propoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, p.f. = 186.5-189.5°C (sal HCl). EM = 326 (M+H)+; l-bencil-4- (pirrolidin-3-ilmetoxi) -1, 3-dihidro- benzoimidazol-2-ona (racémica), p.f. = 226.0-228.9 °C (sal HCl) . EM = 324 (M+H)+; l-bencil-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, p.f. = 260.9-263.3°C (sal HCl). EM = 324 (M+H)+; y (R) -l-bencil-4- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, p.f. = 239.5-241.8°C (sal HCl). EM = 324 (M+H)+. Ejemplo 3 4- (azetidin-3-iloxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción F.
ESQUEMA DE REACCIÓN F Paso 1 4- ( l-benzhidril-azetidin-3-iloxi ) - 1 -bencil- 1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona A una suspensión de l-bencil-4-hidroxi-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (0.104 g, 0.433 mmoles) y 1-benzhidril-azetidin-3-ol (0.114 g, 0.477 mmoles) en 0.5 ml de THF anhidro se le añade la trifenil-fosfina (0.125 g, 0.477 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.093 ml, 0.477 mmoles) . Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 2 horas, después se concentra con vacío y se purifica por CCF preparativa (metanol al 2% en diclorometano) , obteniéndose 78 mg (0.17 mmoles, 39.5%) de la 4- (l-benzhidril-azetidin-3-iloxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de vidrio amarillo. EM = 462 (M+H)+.
Paso 2 4- (azetidin-3-iloxi ) -1-bencil-l , 3-dihidro-ben zoimida zol-2 -ona Se disuelve la 4- (l-benzhidril-azetidin-3-iloxi) -1-bencil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (78 mg, 0.17 mmoles) en 0.33 ml de dicloroetano y se enfría a O'C en atmósfera de nitrógeno. Se le añade por goteo el cloroformiato de a-cloroetilo (0.018 ml, 0.164 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante 2 horas, se concentra con vacío y se disuelve en 20 ml de metanol. Se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante una hora, se concentra con vacío, se disuelve en 75 ml de diclorometano y se lava la solución resultante con 75 ml de una solución acuosa 2M de carbonato potásico y 75 ml de agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (metanol al 3% en diclorometano), obteniéndose 42 mg (0.14 mmoles, 82%) de la 4- (azetidin-3-iloxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de aceite transparente. EM = 296 (M+H)+. La correspondiente sal clorhidrato, obtenida por recristalización en EtOH/HCl, presenta un punto de fusión de 181.0-184.0°C. Ejemplo 4 l-bencil-3-metil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción G.
DE REAC G Paso 1 [ 2- ( l-bencil-3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzoimi-dazol-4-iloxi ) -etil ] -metil-carbamato de ter-butilo Se obtiene el [ 2- ( l-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo empleado en este ejemplo aplicando el procedimiento de los pasos 1-4 del ejemplo 2, pero reemplazando el alcohol bencílico del paso 1 por el (2-hidroxi-etil) -metil-carbamato de ter-butilo. A una solución de [2- ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo (0.100 g, 0.252 mmoles) en 2 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se le añade hidruro sódico (11 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en atmósfera de nitrógeno. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante diez minutos y después se le añade en una porción el yoduro de metilo (0.018 ml, 0.277 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora y se vierte la mezcla de reacción sobre 150 ml de agua y se extrae dos veces con 75 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 ml de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo del 18% al 28% en hexano) , obteniéndose 92 mg (0.223 mmoles, 88.5%) del [2- (l-bencil-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo en forma de aceite transparente. EM = 412 (M+H)+.
Paso 2 l-bencil-3-metil-4- (2-metilamino-etoxi ) -1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Se disuelve el [2- (l-bencil-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo (92 mg, 0.223 inmoles) en 1 ml de etanol, se mezcla con 0.5 ml de HCl 2N en etanol y se mantiene la solución resultante en ebullición a reflujo durante 30 minutos. Al enfriar se observa la formación de un precipitado blanco. Se filtra el sólido y se seca con vacío durante 18 horas, obteniéndose 47 mg del clorhidrato de la l-bencil-3-metil-4-(2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, de p.f. = 203.8-205.1°C. EM = 312 (M+H)+. Por un procedimiento similar al anterior, pero omitiendo el paso uno, se obtiene la l-bencil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, p.f. = 188.7-191.3°C (sal HCl), EM = 298 (M+H) + .
Ejemplo 5 l-bencil-4- (2-metilamino-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción H.
ESQUEMA DE REACCIÓN H Paso 1 1- (2, 2-dimetoxi-etil) -2, 3-dinitro-benceno A una solución de 2, 3-dinitrotolueno (3.02 g, 16.6 mmoles) en 25 ml de DMF se le añade el dimetilacetal de la dimetilformamida (6.0 ml, 5.4 g, 45 inmoles), se calienta la solución a 140° C y se agita durante 16 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose una masa sólida de color rojo oscuro. Se disuelve esta enamina en bruto en 40 ml de MeOH y se le añaden 4.0 ml de clorotrimetilsilano (3.4 g, 31.7 inmoles). Se calienta la solución a reflujo y se agita en reflujo durante 16 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía directamente el material en bruto, obteniéndose el 1- (2, 2-dimetoxi-etil) -2, 3-dinitro-benceno (1.85 g, 44%). RMN-H1 (CDC13) d = 2.96 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.35 (6H, s), 4.49 (ÍH, t, J = 5.2 Hz), 7.60 (t aparente, ÍH, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, ÍH, J = 6.5 Hz) , 8.05 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.0) .
Paso 2 3- (2, 2-dimetoxi-etil) -benceno-1, 2-diamina Se disuelve el 1- (2, 2-dimetoxi-etil) -2, 3-dinitro-benceno (1.85 g, 7.19 mmoles) en 20 ml de MeOH y se le añaden 90 mg de Pd al 10% en peso sobre carbón. Se agita la mezcla con 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 14 horas. Se filtra la mezcla a través de Celite y se purifica por cromatografía, obteniéndose la 3- (2, 2-dimetoxi-etil) -benceno-l,2-diamina (1.04 g, 73%). RMN-H1 (CDC13) d = 2.87 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37 (6H, s) , 4.50 (ÍH, t, J = 5.3 Hz) , 7.60 (6.62-6.66, m, 3H) . Paso 3 4- (2 , 2-dimetoxi-etil ) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Se disuelve la 3- (2, 2-dimetoxi-etil) -benceno-1, 2-diamina (1.03 g, 5.26 mmoles) en THF y se le añade el carbonildiimidazol (935 mg, 5.77 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 18 horas. Se elimina el disolvente y se cromatografía el material en bruto, obteniéndose la 4- (2, 2-dimetoxi-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de sólido incoloro (440 mg, 38%). RMN-H1 (CDC13) d = 3.03 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.40 (6H, s) , 4.58 (ÍH, t, J = 5.2 Hz), 6.86-6.89 (m, ÍH), 6.96-7.02 (m, 2H) , 9.29 (br s, ÍH) , 10.28 (br s, ÍH) . EM = 221 (M-H)". Paso 4 l-bencil-4- (2 , 2-dimetoxi-etil ) -1 , 3-dihidro-ben zoimida zol-2 -ona Se disuelve la 4- (2, 2-dimetoxi-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (435 mg, 1.96 mmoles) junto con el bromuro de bencilo (335 mg, 1.96 mmoles) en 10 ml de DMF anhidra. Se añade el ter-butóxido potásico (1.0 M en THF, 2.2 ml, 2.2 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se reparte entre éter y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con Na2S04. Después de la filtración y eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el material en bruto, obteniéndose la l-bencil-4- (2, 2-dimetoxi-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (100 mg, 16%). RMN-H1 (CDC13) d = 3.00 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.40 (6H, s), 4.55 (ÍH, t, J = 5.0 Hz), 6.75 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.84-6.95 (m, 2H) , 7.23-7.35 (m, 5H) , 8.95 (br s, ÍH) . RMN-C13 (CDC13) d = 36.9, 44.9, 54.4, 105.6, 107.5, 118.8, 121.7, 124.0, 127.9, 128.0, 129.1, 129.2, 130.8, 136.7. Paso 5 ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -acetaldehído Se disuelve el ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -acetaldehído (90 mg, 0.29 mmoles) en acetona y se le añade el ácido p-toluensulfónico (10 mg) . Se agita la mezcla durante 2 horas y después se reparte entre acetato de etilo y agua. Después de lavar con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra, obteniéndose la l-bencil-4- (2-hidroxi-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (80 mg, rendimiento cuantitativo) . RMN-H1 (CDC13) d = 3.84 (d, 2H, J = 2.1Hz), 5.06 (s, 2H) , 6.80-7.02 (M, 3H), 7.20-7.33 (m, 5H) , 9.78 (t, ÍH, J = 2.0 Hz), 10.7 (br s, ÍH) . EM = 265 (M-H)". Paso 6 l-bencil-4- [2- (bencil-metil-amino) -etil] -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona A una solución de l-bencil-4- (2-hidroxi-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (53 mg) y bencilmetilamina (29 mg) en 1.0 ml de cloruro de metileno se le añade triacetoxiborohidruro sódico (51 mg) . Después de una hora se interrumpe la reacción con agua y se reparte la mezcla de reacción con cloruro de metileno. Se lava el material en bruto con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose 79 mg de la l-bencil-4- [2- (bencil-metil-amino) -etil] -l,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. EM = 372 (M+H)".
Paso 6 [2- (l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo Se disuelve la l-bencil-4- [2- (bencil-metil-amino) -etil] -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (79 mg) en 3 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y etanol y después se le añade el Pd(0H)2. Se agita la mezcla con una presión de 45 psi (3.1635 kg/cm2) de H2 durante 24 horas, después se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente. Se disuelve otra vez el material en bruto en 2 ml de tetrahidrofurano y se le añade el dicarbonato de di-ter-butilo (131 mg) . Pasadas 16 horas se purifica la mezcla de reacción directamente por cromatografía, obteniéndose 31 mg del [2- (l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo, EM = 382 (M+H)~.
Paso 7 l-bencil-4- ( 2-metilamino-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Boc Se disuelve el [2- ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo (31 mg) en 2.0 ml de tetrahidrofurano y se le añaden 100 µl de HCl 2.0 N en EtOH. Se calienta la solución en un baño de vapor durante 30 minutos, se enfría y después se le añade lentamente el éter de dietilo, obteniéndose 10 mg de la sal clorhidrato de la l-bencil-4- (2-metilamino-etil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de polvo incoloro. EM = 282 (M+H)". Ejemplo 6 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción I.
ESQUEMA DE REACCIÓN I Paso 1 4 -bromo-l- ( 3-f luoro-bencil ) -lH-indol Se agita una solución de 4-bromoindol (3.91 g) en 25 ml de EtOH con KOH (924 mg) durante una hora. Se elimina el disolvente a presión reducida y se sustituye por 75 ml de acetona. A esta solución se le añade el bromuro de 3-fluor-bencilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se interrumpe la reacción añadiendo agua.
Se añade acetato de etilo y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra y se aisla el 4-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -lH-indol (4.12 g) por cromatografía de columna. EM = 305 (M+H)+. Paso 2 4- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -1H-indol (750 mg, 25 mmoles) en ter-butanol se le añade la Boc-piperidina (470 mg, 26 mmoles), diciclohexil- (2 ' , 4 ' , 6 ' -tri-isopropil-bifenil-2-il) -fosfina (60 mg) , carbonato potásico (862 mg) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (23 mg) . Se calienta la mezcla a reflujo y se agita durante 14 horas. Se enfría la mezcla de reacción, se interrumpe la reacción por adición de agua y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna, obteniéndose 510 mg del 4- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4- il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. EM = 410 (M+H)+, Paso 3 4- [3-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (360 mg) en 5 ml de CH2C12 a 0°C se le añade la N-bromosuccinimida (160 mg) . Después de 30 minutos se añade agua y se reparte las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna, obteniéndose 4- [3-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo, 263 mg. EM = 488, 490 (M+H)+; 510, 512 (M+Na) .
Paso 4 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve el 4- [3-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -1H-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (273 mg) en 3 ml de 2-metoxietanol y se añade el ácido fosfórico del 85% (575 ml) . Se calienta la solución oscura a 140°C y se agita durante 16 h. Al día siguiente se basifica la solución con NaOH 1.0 N y se le añade Et20. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico. Después de filtrar y eliminar el disolvente se recoge el material en bruto en 3 ml de THF y se le añade el dicarbonato de di-ter-butilo (218 mg) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna, obteniéndose 115 mg de 4- [1- (3-fluoro-bencil) - 2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de terbutilo, EM = 326 (M-Boc+H)+. Paso 5 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Se disuelve el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (115 mg) en 2 ml de EtOH y se le añaden 500 µl de HCl 2.0 N en EtOH. Se calienta la solución a reflujo en un baño de vapor durante 30 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade lentamente éter de dietilo para precipitar la 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sal clorhidrato. EM = 326 (M+H)+. Ejemplo 7 1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimetil-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción J.
ESQUEMA DE REACCIÓN J Paso 1 4- [1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimeti1-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (350 mg) en 4 ml de DMF y se le añade NaH del 60% (60 mg) .
Después de agitar durante 30 minutos se le añade el yoduro de metilo (1.0 ml) , se sella el reactor y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se interrumpe la reacción con agua y se añade acetato de etilo.
Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose 300 mg del 4- [1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo, EM = 454 (M+H)+. Paso 2 1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimetil-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona Se disuelve el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (260 mg) en 3 ml de EtOH y se le añaden 0.5 ml de HCl 2.0 N en EtOH. Después de calentar la solución a reflujo durante 30 minutos se enfría y se le añade éter de dietilo para precipitar la 1- (3-fluoro-bencil) -3, 3-dimetil-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sal clorhidrato (121 mg) . EM = 354 (M+H)+.
Ejemplo 8 1- (3-fluoro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-indol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción K.
ESQUEMA DE REACCIÓN K Paso 1 [2- (lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo PPh3, DIADC A una solución enfriada (0°C) de 4-hidroxiindol (2.92 g) y (2-hidroxi-etil) -metil-carbamato de ter-butilo (3.50 g) en 100 ml de THF se le añade el PPh3 (5.8 g) y después se le añade por goteo durante 10 minutos el azodicarboxilato de diisopropilo (4.44 g) . Pasadas 16 h se aisla la mezcla de reacción del modo habitual y se purifica el aceite en bruto por cromatografía, obteniéndose 4.1 g del [2- (lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. EM = 313 (M+Na)+. Paso 2 { 2- [ l- ( 3-f luoro-bencil ) -lH-indol-4 -iloxi ] -etil } -metil-carbamato de ter-butilo Se trata el [2- ( lH-indol-4-iloxi) -etil] -metilcarbamato de ter-butilo con NaOH/EtOH y después se le añade el bromuro de 3-fluorbencilo del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 5, obteniéndose el { 2- [1- (3-fluoro-bencil) -1H-indol-4-iloxi] -etil } -metil-carbamato de ter-butilo. EM = 299 (M-Boc+H)+.
Paso 3 [2- ( l-bencil-3-bromo-lH-indol-4 -iloxi) -etil] -metilcarbamato de ter-butilo Se trata el { 2- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-indol-4-iloxi] -etil} -metil-carbamato de ter-butilo con la N-bromosuccinimida aplicando el procedimiento del paso 3 del ejemplo 6, obteniéndose el [2- ( l-bencil-3-bromo-lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. Paso 4 [2- (l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo Se trata el [2- (l-bencil-3-bromo-lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo con ácido fosfórico aplicando el procedimiento del paso 4 del ejemplo 6, obteniéndose el [2- ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4- iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo. Paso 5 l-bencil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-indol- 2-ona Se desprotege el ( l-bencil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-iloxi) -etil] -metil-carbamato de ter-butilo aplicando el procedimiento del paso 5 del ejemplo 6, obteniéndose la 1-bencil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-indol-2-ona, EM = 297 (M+H)+. Ejemplo 9 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción L.
ESQUEMA DE REACCIÓN L Paso 1 4-bromo-l- ( 3-f luoro-bencil ) -lH-indol-2 , 3-diona Se disuelve la 4-bromo-lH-indol-2, 3-diona (6.38 g) en 100 ml de DMF y se le añade en porciones a 0°C el NaH del 60% (1.32 g) . Se agita la mezcla durante 20 minutos y después se le añade el bromuro de 3-fluoro-bencilo. Se agita la solución durante aproximadamente 30 minutos, se interrumpe la reacción con agua y se reparte la mezcla de reacción entre agua y éter de dietilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a sequedad a presión reducida, obteniéndose 9.18 g de la 4-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -1H-indol-2, 3-diona que es suficientemente pura para el uso en siguiente en paso 2. EM = 385 (M+H)+. Paso 2 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo Se disuelve la 4-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -1H-indol-2, 3-diona (167 mg) en 2.5 ml de dioxano y se le añade el 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3,6-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo (154 mg) y después el complejo (1:1) de [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II ) con diclorometano (24 mg) y K2C03 (138 mg) . Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 18 horas y después se enfría y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía, obteniéndose el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-4-il] -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo. EM = 337 (M-Boc+H)+. Paso 3 4- [ 1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-4-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve el 4- [ 1- (3-fluoro-bencil) -2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo (930 mg) en 17 ml de hidracina y 17 ml de etanol y se calienta la solución a 110°C durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se reparte entre agua y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose 146 mg del 4-[l-(3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperidina-1- carboxilato de ter-butilo. EM = 423 (M-H)". Paso 4 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Se desprotege el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (146 mg) del modo descrito en el paso 5 del ejemplo 6, obteniéndose el clorhidrato de la 1- (3-fluoro-bencil) -4-pipe-ridin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de polvo blanco. EM = 325 (M+H)+. Ejemplo 10 1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-4-piperazin-1-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción M.
ESQUEMA DE REACCIÓN M Paso 1 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Se disuelve la 4-bromo-l- (3-fluoro-bencil) -1H-indol-2, 3-diona (3.05 g) en 45 ml de ter-butanol y se le añaden la Boc-piperazina (2.04 g) , Pd2(dba)3 (164 mg) , diciclohexil- (2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfina (217 mg) y carbonato potásico (1.84 g) . Se agita la mezcla a 120°C durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua y se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose 1,80 g del 4- [ 1- (3-fluorobencil) -2, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. EM = 340 (M-Boc+H)+. Paso 2 4- [1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indoI-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Boc Boc Se disuelve el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -2, 3-dioxo- 2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de terbutilo (330 mg) en 4 ml de THF y se enfría a -78°C y después se le añade una solución 1,6 M de metil-litio en hexanos (800 µl) . Se agita la solución y se calienta a temperatura ambiente, después se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se interrumpe la reacción por adición de agua y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromato-grafía de columna, obteniéndose 315 mg del 4- [1- (3-fluoro- bencil) -3-hidroxi-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo. EM = 356 (M-Boc+H)+. Paso 3 1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-4-piperazin-1-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Se desprotege el 4- [1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo de la manera descrita en el paso 5 del ejemplo 1, obteniéndose la 1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (201 mg) . EM = 356 (M+H)+. Ejemplo 11 1-benci1-4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Los procedimientos de síntesis de este ejemplo se efectúan con arreglo al proceso descrito en el esquema de reacción N.
ESQUEMA DE REACCIÓN N Paso 1 1 -bromo- 3- fluoro- 2 -nitro-benceno A una suspensión de perborato sódico tetrahidratado (135.374 g, 886.4 mmoles) en 500 ml de ácido acético se le añade por goteo a 55°C durante 1 hora una solución de 2-bromo-6-fluoro-fenilamina (33.685 g, 177.271 mmoles) en 70 ml de ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a 55°C durante 3 horas más, después se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se separan los materiales insolubles por filtración a través de un cartucho de Celite, que se enjuaga con 100 ml de ácido acético. Se reúnen las fracciones de ácido acético y se vierte con agitación sobre 3 1 de agua-hielo, obteniéndose un sólido ceroso que se separa por filtración. Se disuelve el sólido en bruto en 250 ml de acetato de etilo, se lava tres veces con 200 ml de cloruro de hidrógeno al 10% en agua, 200 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 100 ml de salmuera. Se concentra la solución con vacío, obteniéndose 11.51 g de l-bromo-3-fluoro-2-nitro-benceno en forma de aceite rojo, RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 7.26 (m, ÍH) , 7.38 (m, ÍH), 7.49 (m, ÍH) . Paso 2 bencil- (3-bromo-2-nitro-fenil) -amina Se añade carbonato potásico (2.58 g, 18.73 mmoles) a una solución del l-bromo-3-fluoro-2-nitro-benceno (2.06 g, 9.36 mmoles) y bencilamina (1,13 ml, 9,364 mmoles) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 500 ml de agua- hielo y se extrae cuatro veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite que se purifica por recristalización en 75 ml de etanol en reflujo con 3 ml de agua. Se recogen por filtración 1.83 g de bencil- (3-bromo-2-nitro-fenil) -amina en forma de finas agujas rojas. EM = 308, 309 (M+H)+. Paso 3 N-1-benci1-3-bromo-benceno-l, 2-diamina Se añade una solución de bencil- (3-bromo-2-nitro-fenil) -amina (0.503 g, 1,638 mmoles) en 35 ml de etanol a una solución de tiosulfito sódico (1.91 g, 10.97 inmoles) en 50 ml de agua a 100 °C con agitación. Se calienta la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos y después se concentra con vacío para eliminar el etanol. Se extrae dos veces el aceite, que se forma en la solución acuosa resultante, con 100 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, después se purifican por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato de etilo del 2 al 10% en hexanos), obteniéndose 0,327 g de la N-l-bencil-3-bromo-benceno-l, 2-diamina en forma de aceite rojo. EM = 278, 279 (M+H)+. Paso 4 3-bencil-7-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo Se enfría a 0°C una solución de N-l-bencil-3-bromo-benceno-1, 2-diamina (0.483 g, 1.742 mmoles) en 20 ml de diclorometano en atmósfera de nitrógeno. Se le añade el dicarbonato de di-ter-butilo (1.899 g, 8.712 mmoles) y después la 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.087 mmoles), se agita la mezcla de reacción durante una hora y se deja calentar a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción en presencia de 0.5 g de gel de sílice, que se somete a cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato de etilo del 1 al 10% en hexanos), obteniéndose 0.580 g del 3-bencil-7-bromo-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. EM = 304, 305 (M+H)+.
Paso 5 3-benci1-2-oxo-7- ( 1-triisopropilsilani1-lH-pirrol-3-il) -2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo A 10 ml de una mezcla 9:1 de dimetoxietano/agua se les añaden el 3-bencil-7-bromo-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0.719 g, 1.783 mmoles), 3-boranil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrol (0.476 g, 1.783 mmoles), un complejo (1:1) de [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio ( II) con diclorometano (69.7 mg, 0.089 mmoles) y carbonato de cesio (0.697 g, 2.139 mmoles). Se purga la suspensión resultante en vacío con argón y se calienta a 85 "C durante 1 hora. Se vierte la mezcla de reacción sobre 100 ml de una mezcla 1:1 de agua/acetato de etilo y se separa la fase orgánica. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera y se secan con sulfato sódico. Por concentración con vacío se obtiene un sólido en bruto, que se purifica cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato de etilo del 0 al 10% en hexanos), obteniéndose 0.750 g de 3-bencil-2-oxo-7- ( 1-triisopropilsilanil-lH-pirrol-3-il) -2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. EM = 446 (M-BOC+H)+. Paso 6 3-bencil-7- (l-ter-butoxicarbonil-lH-pirrol-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3-bencil-2-oxo-7- ( 1-triisopropilsilanil-lH-pirrol-3-il) -2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0.768 g, 1.40 mmoles) en 30 ml de 1,4-dioxano se le añade por goteo en 5 minutos el fluoruro de tetrabutilamonio (1.548 ml de una solución ÍM en tetrahidrofurano, 1.548 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 45 minutos y después se vierte sobre 200 ml de una mezcla 1:1 de agua/acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato de etilo del 20 al 40% en hexanos) , obteniéndose 0.447 g del 3-bencil-2-oxo-7- ( lH-pirrol-3-il) - 2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo en bruto. Se disuelve este material en 7 ml de tetrahidrofurano y se enfría 0°C en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añade el dicarbonato de di-ter-butilo (0.752 g, 3.45 mmoles) y la 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0.115 mmoles) y se continúa la agitación durante una hora, dejando que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato del 1 al 10% en hexanos), obteniéndose 0.550 g de 3-bencil-7- ( l-ter-butoxicarbonil-lH-pirrol-3-il) - 2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo, EM = 490 (M +H)+. Paso 7 3-bencil-7- (l-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il) -2-OXO-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-carboxilato de ter-butilo En un reactor Parr con borboteo de nitrógeno se introduce una dispersión de platino al 5% sobre carbón (15 mg) y después una solución de 3-bencil-7- ( 1-ter-butoxicarbonil-lH-pirrol-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0.150 g, 0.307 mmoles) en 10 ml de metanol. Se purga el reactor Parr en vacío con hidrógeno a presión atmosférica y se agita durante 95 horas. Después se purga la mezcla de reacción en vacío con nitrógeno, se filtra a través de un cartucho de Celite para separar el catalizador y se concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de acetato de etilo del 5 al 10% en hexanos), obteniéndose 80 mg de del 3-bencil-7- ( 1-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo racémico en forma de aceite transparente. EM = 516 (M+Na)+. Paso 8 l-bencil-4 -pirrolidin- 3-il- 1, 3-dihidro-benzoimida zol-2-ona Se umantiene en ebullición a reflujo una solución de 3-bencil-7- ( l-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxilato de ter-butilo (80 mg, 0.273 mmoles) en 5 ml de etanol y se le añade cloruro de hidrógeno 2 N en etanol (0.5 ml) . Se mantiene la mezcla de reacción en reflujo durante 45 minutos, después se le añade lentamente éter (2 ml) . Se separa por filtración el sólido que se forma al enfriar, obteniéndose 40 mg del clorhidrato de la l-bencil-4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en forma de sólido marrón. EM = 294 (M+H)+. Ejemplo 12 Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para las distintas formas de administración se formulan del modo indicado en las tablas siguientes. "Ingrediente activo" o "principio activo" que figura en las tablas significa uno o varios compuestos de la fórmula I. Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total. Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas. Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyectables. Seguidamente se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para lograr que la solución sea isotónica. Se completa el peso de la solución con el radical del agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles. Formulación para supositorios Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes, que contienen 2.5 g de peso total. Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a unos 60°C. Se añade una cantidad de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g. Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas que contengan aproximadamente del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas. Ejemplo 13 Estudios de fijación de radioligando Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de radioligando in vi tro del compuesto de la fórmula I. La actividad de fijación de compuestos de esta invención in vi tro se determina del modo siguiente. Se efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando 5-HT6 mediante la fijación en competencia de LSD-[H3] en membranas celulares derivadas de células HEK293 que expresan de modo estable el receptor recombinante 5-HTe humano. Se efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando 5-HT2A mediante la fijación en competencia de cetanserina- [H3] (3- (2- (4- (4-fluorobenzoil) piperidino) etil) -2 , - ( ÍH, 3H) -quinazolinadiona) en membranas celulares derivadas de células CHO-Kl que expresan de modo estable el receptor recombinante 5-HT2A humano. Las membranas se preparan a partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp . 320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares CHO-Kl por el método descrito por Bonhaus y col., Br. J. Pharmacol. Jun. 115(4), 622-8, 1995. Para la estimación de la afinidad del receptor 5-HT6, todas las determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgS0 , 0.5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7.4 a 37°C, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la afinidad del receptor 5-HT2A, todas las determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50.mM Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de CaCl2, pH 7.4 a 32°C, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban los tubos de ensayo que contienen LSD- [H3] o cetanserina- [H3] (5 nM) , ligando competidor, y la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min. a 37°C (para el 5-HT6) o durante 60 min. a 32°C (para el 5- HT2A) , se filtran sobre placas Packard GF-B (pre-impregnadas con un 0.3 % de PEÍ) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan 3 veces en 50 m-M Tris-HCl enfriado con hielo. Se determina el LSD-[H3] o la cetanserina- [H3] fijados mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato Packard TopCount. Se cuantifica el desplazamiento del LSD-[H3] o la cetanserina- [H3] de los sitios de fijación ajustando los datos de concentración-fijación a una ecuación lógica de 4 parámetros: Bmax - basal ? enlace = basal + 1 + i0- W/(l?g[//gancto]-log /C50 en donde Hill es la pendiente de Hill, [ligando] es la concentración de radioligando competidor e IC50 es la concentración de radioligando que provoca una fijación específica semi-máxima de radioligando. El intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre la Bmax y los parámetros básales. Aplicando los procedimientos de este ejemplo se ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son antagonistas selectivos del 5-HT6, antagonistas selectivos del 5-HT2A o de ambos. Por ejemplo, la 1- (3, 4-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona presenta un valor pKi de aproximadamente 9.48, para el receptor 5-HT2A. En la tabla siguiente se recogen otros resultados del ensayo.
La invención precedente se ha descrito con referencia específica a sus modalidades, pero, es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir varias modificaciones y adoptarse sustituciones equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Pueden introducirse además modificaciones para adaptar una situación particular, un material, un planteamiento, un proceso o un paso o pasos de un proceso al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Todas las modificaciones de este tipo se consideran incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: m es de 0 a 3; n es 1 ó 2; X es : -NRa-; -O-; -S-; -CRbRc-; o -C(O)-; en donde : Ra es hidrógeno o alquilo; Rb es hidrógeno, fluoro o alquilo; Rc es hidrógeno, fluoro, alquilo, hidroxi; o alcoxi; o R y Rc juntos forman oxo; o Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre 0, N y S; Ar es : arilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo de la fórmula p es de 1 a 4; Y es : -0-; -NRd-; o -CReRf-; en donde Rd, Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; cada R2 es independientemente: halo; alquilo; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxi; heteroalquilo; ciano; -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH2)q-C(=0)-NRRi; -(CH2)q-S02-NRhRi; -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-R o -(CH2)q-C(=0)-Rk; en donde : q es 0 ó 1; r es de 0 a 2; y Rg, Rh, R1 y RD con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S; o uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S; o uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre 0, N y S. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 y R4 son hidrógeno . 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar es arilo opcionalmente sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m es 0 ó 1. 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque p es 2. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Y es -0-. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R5 y R6 son hidrógeno. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Y es -NRd-. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 y R6 son hidrógeno. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R7 y R8 junto con Rd y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque p es 3. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Y es -O- . 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 y R6 son hidrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque uno de R7 y R8 y uno de R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro a siete miembros. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Y es -CReRf- . 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque uno de R7 y R8 y uno de Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco a siete miembros. 20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque R1 es azepinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azepinilo, diazepinilo, aminoalcoxi, azepiniloxi, pirolidiniloxi, piperidiniloxi, azepiniloxi o azepinilmetoxi, pirrolidinilmetoxi, piperidinilmetoxi azepinilmetoxi o aminoalquilo. 21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque: R1 es: y R7, R8, R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido o isoxazol. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque los sustituyentes opcionalmente sobre el fenilo o isoxazol se seleccionan de entre uno y varios grupos halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi o ciano o mezclas de los mismos. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula II: en donde: s es de 1 a 4; cada R9 es independientemente: halógeno; alquilo; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxi; heteroalquilo; ciano; -(CH2)q-S(0)r-Rg; -(CH2)q-C(=0)-NRhRi; (CH2)q-SÓ2-NRhRi; -(CH2)q-N(R:,)-C(=0)-Rk O -(CH2)q-C(=0)-Rk; en donde : q e s 0 ó 1 ; r es de 0 a 2; y Rg, Rh, R1 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y Rk es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y m, p, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula III: en donde : t y u con independencia entre sí son un número de 1 a 3; R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 25. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, del compuesto es de la fórmula IV: caracterizado porque: p es 2 ó 3 ; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R7, R8 y R9 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 25. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula V: en donde : t y u con independencia entre sí son un número de 1 a 3 ; R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 25. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula VI: en donde : t es de 1 a 3; u es de 0 a 3; R10, R11, R12 y R13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y m, s, X, Y, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 25. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 1-benci1-4-piperazin-l-i1-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-3-metil-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 4- (azetidin-3-ilmetoxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4- (3-dimetilamino-propoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4- (pirrolidin-3-ilmetoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4- (piperidin-4-iloxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 4- (azetidin-3-iloxi) -1-bencil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (R) -l-bencil-4- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4-piperazin-1-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-benci1-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol-2, 3-diona; 4- [ 1, 4 ] diazepan-l-il-1- (3-fluoro-bencil) -ÍH-indol-2,3-diona; 1- (3-fluoro-bencil ) -3, 3-dimetil-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -3-hidroxi-3-metil-4-piperazin- 1-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 4- [1, 4 ] diazepan-l-il-1- (3-fluoro-bencil) -1,3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; l-bencil-6-cloro-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-6-fluoro-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2-fluoro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2-cloro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1 , 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-cloro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 1- (2, 3-difluorobencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4- (2-metilamino-etil) -1, 3-dihidro- benzoimidazol-2-ona ; 1-benci1-6-fluoro-4-piperazin-1-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -6-fluoro-4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (4-fluoro-bencil) -6-fluoro-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (4-fluoro-bencil) -4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona ; 1-bencil-6-fluoro-4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -6-fluoro-4- (2-metilamino-etoxi) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-bencil-6-metil-4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2, 3-difluorobencil) -4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -6-metil-4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 6-fluoro-1- (3-fluoro-bencil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (S) -1- (l-fenil-etil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (R) -1- (l-fenil-etil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 7-cloro-l- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 5-cloro-l- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-benci1-3-metil-4-piperazin-1-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 5, 6-difluorol- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (1-metil-l-fenil-etil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-[l-(3-fluoro-fenil) -etil] -4-piperazin-1-i1-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2, 3-difluorobencil) -6-fluoro-4-piperazin-l-il-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 6-fluoro-1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2, 3-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 6-fluoro-l- ( 1-metil-l-fenil-etil) -4-piperazin-l-il- 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- (3-fluoro-bencil) -4-pirrolidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (2, 3-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol-2,3-diona; 1- (2-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol-2 , 3-diona; 1- (2, 3-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3, 4-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol- 2, 3-diona; 1- (3, 5-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol-2, 3-diona; 1- (3, 5-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3, 4-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-cloro-bencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol-2, 3-diona; 1- (2, 5-difluorobencil) -4-piperazin-l-il-lH-indol- 2, 3-diona; 1- (2-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (3-cloro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 5-cloro-l- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 7-cloro-l- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; y 5, 7-dicloro-l- (3-fluoro-bencil) -4-piperazin-l-il- 1, 3-dihidro-indol-2-ona. 31.- Un método para la obtención de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NH-, el método consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula f : con fosgeno o un equivalente de fosgeno, para obtener un compuesto de la fórmula g_: en donde m, n, p, Y, Ar, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1. 32.- Un método para la obtención de un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el método consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula n con un compuesto de ácido pirrol-borónico de la fórmula o; para obtener un compuesto de la fórmula p; e hidrogenar el compuesto p_ para obtener el compuesto en donde L es un grupo saliente y m, n, X, Ar, R2, R3, R4, R9, R10 y R11 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 21. 33.- Un compuesto de la fórmula de I a VI de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30, caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con la reivindicación 31 ó 32. 34.- Una composición farmacéutica que contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 caracterizada porque se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 35.- Un compuesto de la fórmula de I a VI de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 así como sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque se usa en el tratamiento o prevención de enfermedades. 36.- Uso de un compuesto de la fórmula de I a VI de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central. 37.- Uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad del sistema nervioso central se selecciona del grupo formado por las -psicosis, la esquizofrenia, las depresiones maníacas, los trastornos neurológicos, los trastornos de memoria, el trastorno por déficit de atención, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida y la enfermedad de Huntington.
MX2008000411A 2005-07-13 2006-07-03 Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a. MX2008000411A (es)

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