ES2256744T3 - Derivados de benzoxazina como moduladores de 5-ht6 y usos de los mismos. - Google Patents
Derivados de benzoxazina como moduladores de 5-ht6 y usos de los mismos.Info
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Abstract
1. Un compuesto de la fórmula I una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de las mismas, en donde m es un número entero de 0 a 3; cada uno de n y p son independientemente un número entero de 2 a 3; Y es 8(0 2)-S(O2)- o -S(O2)-N(R10)-, donde R10 es hidrógeno o alquilo inferior; Z1 es CH o N; cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 es alquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; cada R4 son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, ciano, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb, o -N(Rb)-SO2-Ra, donde cada Ra son independientemente alquilo o haloalquilo, y cada uno de Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; cada uno de R5, R6, R7, y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo o bencilo; o R9 y uno de R5, R6, R7, o R8 junto con los átomos con los que están unidos forman un anillo heterocicloamino con 5 a 7 átomospor anillo, en donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tiol, tioalquilo, halo, haloalquilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, piperacinilo o piperidinilo; los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piperacinilo, piperidinilo o carbonilamino; los grupos heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o carbonilamino.
Description
Derivados de benzoxazina como moduladores de
5-HT6 y usos de los mismos.
Esta invención se refiere derivados de
benzoxazina, y composiciones asociadas, métodos para el uso como
agentes terapéuticos, y métodos de preparación de los mismos.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT) como el
mayor neurotransmisor moduladorio en el cerebro, están mediadas a
través de un número de familias de receptores llamadas
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6,
y 5-HT7. Basadas en un alto nivel del receptor
5-HT6 mRNA en el cerebro, se ha determinado que el
receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología
y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En
particular, se han identificado ligandos selectivos
5-HT6 como potencialmente útiles en el tratamiento
de ciertos trastornos del SNC como la enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maníaca,
psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, migraña,
enfermedad de Alzheimer (potenciación de la memoria cognitiva),
trastornos del sueño, trastornos alimentarios como anorexia y
bulimia, ataques de pánico, trastorno hiperactivo de déficit de
atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abandono
de las drogas de abuso como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con
trauma espinal y/o lesión de cabeza como hidrocefalia. Tales
compuestos también se espera que sean útiles en el tratamiento de
ciertos trastornos gastrointestinales (GI) como el trastorno
funcional del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth y al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas
1403-14120, D. R. Sibley y al., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327,
A.J. Sleight y al., Neurotransmission, 1995,
11, 1-5, y A. J. Sleight y al., Serotonin
ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8.
Mientras algunos moduladores
5-HT6 han sido descubiertos, continúa siendo una
necesidad encontrar compuestos que son útiles para la modulación de
la 5-HT6.
Un objeto de la presente invención son (i)
compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una sal farmacéuticamente aceptable
o un profármaco de los
mismos,
donde
m es un número entero de 0 a 3;
cada uno de n y p son independientemente 2 o
3;
Y es -SO_{2}- o
-SO_{2}-N(R^{10})-, donde R^{10} es
hidrógeno o alquilo inferior;
Z^{1} es CH o N;
cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{3} es alquilo, arilo, haloalquilo,
heterociclico, o heteroarilo;
cada R^{4} son independientemente halo,
alquilo, haloalquilo, alcoxilo, ciano, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
donde
cada R^{a} son independientemente alquilo o
haloalquilo, y
cada uno de R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo,
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo o bencilo; o R^{9} y uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, o R^{8} junto con los átomos con los que están unidos
para formar un anillo heterocicloamino con 5 a 7 átomos por
anillo,
en donde
los grupos arilo están opcionalmente sustituidos
por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tiol,
tioalquilo, halo, haloalquilo, nitro, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, piperacinilo o piperidinilo;
los grupos cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por uno o mas sustituyentes, en donde cada sustituyente
es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo,
haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino;
los grupos heteroarilo están opcionalmente
sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada
sustituyente es independientemente hidroxilo, ciano, alquilo,
alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxicar-bonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, piperacinilo, piperidinilo o carbonilamino;
los grupos heterociclilo están opcionalmente
sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada
sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o
carbonilamino.
Más objetos de la presente invención son:
(ii) Los compuestos de (i), en donde m es un
número entero de 0 a 2.
(iii) Los compuestos de (i),
en donde
m es 0 o 1;
n es un número entero de 2 a 3, p es 2;
Y es -S(O_{2})-;
Z^{1} es N;
cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es arilo o heteroarilo;
cada R^{4} son independientemente halo, alquilo
o alcoxilo;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo.
(iv) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (iii), en donde Z^{1} es N.
(v) El compuesto de acuerdo con cualquiera de (i)
a (iv) de la fórmula:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, y Y son como se define
en dichas reivindicaciones.
(vi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (iv) de la fórmula:
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, y Y son como
se define en dichas
reivindicaciones.
(vii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (vi), en donde n y p son 2.
(viii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a vii), en donde Y es -SO_{2}-.
(ix) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (viii), en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
(x) El compuesto de acuerdo con cualquiera de (i)
a (ix), en donde cada R^{4} son independientemente halo, alcoxilo
o alquilo.
(xi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (x), en donde cada R^{4} son independientemente cloro,
flúor, metoxilo, o metilo.
(xii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (xi), en donde m es 1.
(xiii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (ix), en donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
(xiv) El compuesto de acuerdo (xiii), en donde
R^{3} es arilo.
(xv) El compuesto de acuerdo a (xiii) o (xiv), en
donde R^{3} está el fenilo opcionalmente opcionalmente sustituido
naftilo opcionalmente sustituido.
(xvi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xiii) a (xv), en donde R^{3} es fenilo o fenilo sustituido por
haluro.
(xvii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xiii) a (xvi), en donde R^{3} es fenilo,
2-fluoroffluorofenilo,
2-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-metoxifenilo, 3,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3-metanosulfonilaminofenilo,
2-metanosulfonilfenilo,
2-carbamoilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-fluorofenilo, naftilo,
2,4-fluorodifluorofenilo,
2-cianofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
5-fluoro-2-metilfenilo,
5-cloronaftilo.
(xviii) Los compuestos de cada uno de (xiii) a
(xvii), en donde R^{3} es
4-fluoro-2-metilfenilo,
2-hidroxifenilo,
4-piperazin-1-ilo o
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo.
(xix) El compuesto de acuerdo de (i) a (xvii), en
donde es fenilo, 2-clorofenilo o
2-fluorofenilo.
(xx) El compuesto de acuerdo a (xiii), en donde
R^{3} es heteroarilo.
(xxi) El compuesto de acuerdo con (xx), en donde
R^{3} es isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo
opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido,
benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo
opcionalmente sustituido, o benzoxadiazolilo opcionalmente
sustituido.
(xxii) El compuesto de acuerdo a (xxi), en donde
R^{3} es quinolin-8-ilo,
2-tiofenilo,
5-clorotiofen-2-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
o
benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il.
(xxiii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (iii), en donde Y es -SO_{2}-.
(xxiv) El compuesto de acuerdo a (xxiii), en
donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
(xxv) El compuesto de acuerdo a (xxiii) o (xxiv),
en donde cada R^{4} son independientemente halo, alcoxilo o
alquilo.
(xxvi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xxiii) a (xxv), en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
(xxvii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xxiii) a (xxvi), en donde n y p son 2.
(xxviii) El compuesto de acuerdo con cualquiera
de (xxiii) a (xxvii), en donde m es 0 o 1.
(xxix) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xxiii) a (xxviii), en donde Z^{1} es N.
(xxx) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i) a (iii), en donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
(xxxi) El compuesto de acuerdo a (xxx), en donde
cada R^{4} son independientemente halo, alcoxilo o alquilo.
(xxxii) El compuesto de acuerdo a (xxxi), en
donde Z^{1} es N.
(xxxiii) Los compuestos de (xiv), en donde
R^{9} es hidrógeno.
(xxxiv) Los compuestos de (xxxi), en donde
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
(xxxv) Los compuestos de la reivindicación (xxxi)
o (xxxii), en donde m es 0.
La presente invención también proporciona métodos
para preparar, composiciones que comprenden, y métodos para usar
compuestos de la fórmula I.
A menos que se indique de otro modo, los términos
siguientes usados en esta solicitud, incluyendo la memoria y la
reivindicación, tienen el significado dadas abajo. Debe ser
observado que, tal como se usa en la especificación y
reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un",
"una" y "el", "la" incluye referencias plurales a
menos que el contexto claramente dicte de otra manera.
"Agonista" se refiere a un compuesto que
aumenta la actividad de otro compuesto o lugar del receptor, o en
otras palabras conocido por el hombre experimentado en la materia y
definido por ejemplo en Goodman y Gilman's "The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 7^{th} ed." en la página 35, Macmillan
Publ. Company, Canadá, 1985.
"Alquilo" significa la porción de
hidrocarbono saturado ramificado o lineal monovalente, que consiste
solamente de átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a doce
átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo
alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo, y similares o aquellos que son específicamente
ejemplificados aquí.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarbono divalente saturado de uno a seis átomos de carbono o o
un radical hidrocarbono divalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares o
éstos que son específicamente ejemplificados aquí.
"Alcoxilo" significa una porción de la
fórmula -OR^{z}, en donde R^{z} es una porción de alquilo como
se define aquí. Ejemplos de de porciones de alcoxilo incluyen, pero
no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares o aquellos
que son específicamente ejemplificados aquí.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que
disminuye o previene la acción de otro compuesto o lugar del
receptor, o en otras palabras conocido por el hombre experimentado
en la materia y definido por ejemplo in Goodman y Gilman's "The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 7^{th} ed." en la página
35, Macmillan Publ. Company, Canadá,
1985.
1985.
"Arilo" significa una porción de
hidrocarbono aromático cíclico monovalente consistente en un anillo
aromático mono- o bicíclico. El grupo arilo puede opcionalmente ser
sustituido con uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos,
sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente
hidroxi, ciano, alquilo, alcoxilo, tiol, tioalquilo, halo,
haloalquilo, nitro, amino, monoalquiloamino, dialquiloamino,
piperazinilo o piperidinilo, a menos que se indique de otra manera
específicamente. Ejemplos de porciones de arilo incluyen, pero no se
limitan a, fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente
sustituido, y similares o aquellos que son específicamente
ejemplificados aquí.
"Cicloalquilo" significa una porción
carbocíclica saturada monovalente consistente de anillos mono- o
bicíclicos. Cicloalquilo puede opcionalmente ser sustituido con uno
o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo,
amino, monoalquiloamino, o dialquiloamino, a menos se indique de
otra manera específicamente. Ejemplos de porciones de cicloalquilo
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares o aquellos que
son específicamente ejemplificados aquí.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción
de la fórmula -R'-R'', donde R' es alquileno y R''
es cicloalquilo como se definen como aquí o aquellos que son
específicamente ejemplificados aquí.
"Estado de la enfermedad" significa
cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación.
Los términos "halo" y "halógeno" son
usados intercambiablemente aquí y se refiere a un sustituyente
flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo como se
define aquí en que uno o más hidrógenos han sido sustituidos con el
mismo o un halógeno diferente. Ejemplos de haloalquilos incluyen
-CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, perfluoroalquilo
(por ejemplo, -CF_{3}), y similares o aquellos que son
específicamente ejemplificados aquí.
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10 átomos por
anillo teniendo al menos un anillo aromático y además conteniendo
uno, dos, o tres heteroátomos de anillos seleccionado de N, O, o S,
los átomos remanentes por anillo being C. El heteroarilo puede
opcionalmente ser sustituido con uno, dos, o tres, preferiblemente,
uno o dos, más preferiblemente uno, sustituyente, en donde cada
sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo,
alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxilocarbonilo, amino, alquiloamino, dialquiloamino,
aminocarbonilo, piperazinilo, piperidinilo o carboniloamino,
preferiblemente halógeno o alquilo, a menos se indique de otra
manera específicamente. Ejemplos de porciones de heteroarilo
incluye, pero no se limita a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, isoindolilo, y similares o
aquellos que son específicamente ejemplificados aquí.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en donde al menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los átomos remanentes por anillo de un
grupo alquileno aquellos que son específicamente ejemplificados
aquí.
"Heterociclilo" significa una porción
saturada monovalente, consistente de uno o tres anillos,
incorporando uno, dos, o tres heteroátomos (seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o sulfuro). El heterociclilo puede opcionalmente
ser sustituido con uno, dos, o tres, preferiblemente uno o dos,
sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente
hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, alcoxilocarbonilo, amino, alquiloamino,
dialquiloamino, aminocarbonilo, o carboniloamino, a menos se indique
de otra manera específicamente. Ejemplos de porciones
heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, y
similares o aquellos que son específicamente ejemplificados
aquí.
"Grupo saliente" significa el grupo con el
significado convencionalmente asociado con ello en química orgánica
de síntesis, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones
de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos salientes incluyen,
pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arilenesulfoniloxilo, como
metanosulfoniloxilo, etansulfoniloxilo, tiometilo,
bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo,
dihalofosfinoiloxiol, benciloxilo opcionalmente sustituido,
isopropiloxilo, aciloxilo, y similares o aquellos que son
específicamente ejemplificados aquí.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se
limitan a, agonista, antagonista, y similares, como se define
aquí.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que el evento descrito seguidamente o circunstancia puede pero no
debe ocurrir necesariamente, y la descripción incluye momentos donde
el evento o circunstancia ocurre y momentos en que no.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente
inerte" significa que el disolvente es inerte bajo las
condiciones de reacción descritas en conjunción con esto, incluyendo
por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de
dietilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y
similares. A menos no se especifique lo contrario, los disolventes
usados en las reacciones de la presente invención son disolvente
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que es
generalmente segura, no tóxica, y no es biológicamente indeseado de
ninguna manera e incluye que es aceptable para el uso veterinario
como para el uso farmacéutico humano.
"Sales aceptables farmacéuticamente" de un
compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, como
se define aquí, y estas poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto parental. Tales sales incluyen:
sales de adición ácida formadas con ácidos
inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas
con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido bencenosulfónico,
benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido
etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
etanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetil acético, y
similares; o
sales formadas cuando un protón ácido presente en
el compuesto parental alguno puede ser reemplazado con cualquiera de
un ion metálico, por ejemplo, un ion metálico alcalino, un ion
alcalinotérreo, o un ion aluminio; o coordinados con una base
orgánica o inorgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen
dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina,
trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas
aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas
son las sales formadas por ácido acético, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico,
ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y
magnesio.
Debería ser entendido que todas las referencias a
las sales aceptables farmacéuticamente incluyen formas de adición de
disolvente (solvatos) o formas de cristal (polimorfos) como se
define aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Profármaco" o
"pro-fármaco" significa una forma inactiva
farmacológicamente de un compuesto que debe ser metabolizado in
vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por un
sujeto después de la administración en una forma activa
farmacológicamente del compuesto para producir el efecto
farmacológico deseado. El profármaco se puede metabolizar antes de
la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un
lugar específico. Aunque el metabolismo ocurre para muchos
compuestos primeramente en el hígado, casi todos los otros tejidos y
órganos y, especialmente el pulmón, son capaces de llevar a cabo
varios grados de metabolismo. Formas de profármacos de compuestos
pueden ser utilizados, por ejemplo, para mejorar la
biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto por
características desagradables enmascaradas o reducidas como gusto
amargo o irritabilidad gastrointestinal, solubilidad alterada como
para uso intravenoso, suministrado para liberación prolongada o
sostenida o distribución, mejora la facilidad de formulación, o
proporciona lugares específicos de liberación del compuesto.
Referencias a un compuesto aquí incluye formas de profármacos de un
compuesto.
"Grupo protector" o "grupo de
protección" significa el grupo que selectivamente bloquea un
lugar reactivo en un compuesto multifuncional para que tal reacción
química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otros lugares
reactivos desprotegidos con el significado convencionalmente
asociado con esto en química de síntesis. Ciertos procesos de esta
invención confían en que los grupos protectores bloquean átomos
reactivos de nitrógeno y/o oxígeno presentes en los reactantes. Por
ejemplo, los términos "grupo de protección amino" y "grupo de
protección nitrógeno" son usados intercambiablemente aquí y se
refieren a estos grupos orgánicos que pretenden proteger el átomo
de nitrógeno contra reacciones indeseables durante procedimientos
sintéticos. Grupos de protección nitrógeno ejemplares incluyen, pero
no se limitan a, trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn),
bencilooxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC), y similares. El experto en la
materia conocerá como seleccionar un grupo para la facilitar de
extracción y para la capacidad para entender las reacciones
siguientes.
siguientes.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen alguna cantidad estequiométrica o no
estequiométrica de disolvente. Algunos compuestos tienen una
tendencia para atrapar un relación molar fija de moléculas de
disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato.
Si el disolvente es agua los solvatos formados son un hidrato,
cuando el disolvente es alcohol, los solvatos formados son un
alcoholato. Los hidratos son formados por la combinación de una o
más moléculas de agua con una de las sustancias en que el agua
retiene este estado molecular como H_{2}O, tal combinación podrá
formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y
no-mamíferos. Mamíferos significa algún miembro de
la clase mammalia, pero no se limita a, humanos; primates no
humanos como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales
de granja como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales
domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio
incluyendo roedores, como ratas, ratones y conejillos de indias; y
similares. Ejemplos de no mamíferos incluye, pero no se limitan a,
pájaros, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o
sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando administrada a un
sujeto para tratar un estado de la enfermedad, es suficiente para
efectuar tal tratamiento para el estado de la enfermedad. La
"cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del
compuesto, estado de la enfermedad tratada, la severidad de la
enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y
forma de administración, el juicio de la atención médica o
practicante veterinario, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos
anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando se refiere
a una incorporación variable por referencia a una amplia definición
de la variable así como cualquiera de las definiciones preferidas,
más preferidas y mucho más preferidas.
"Tratando" o "tratamiento" de un estado
de la enfermedad incluye:
- (i)
- prevención del estado de la enfermedad, es decir, evitando el desarrollo de los síntomas clínicos del estado de la enfermedad en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de la enfermedad, pero todavía no experimenta ni presenta el estado de la enfermedad.
- (ii)
- inhibiendo el estado de la enfermedad, es decir, bloqueando el desarrollo del estado de la enfermedad u estos síntomas clínicos, o
- (iii)
- o aliviando el estado de la enfermedad, es decir, causando regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o estos síntomas clínicos.
Los términos "tratando", "contactando"
y "reaccionando" cuando se refiere a una reacción química
significa añadiendo o mezclando dos o más reactivos bajo condiciones
apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Deberá
apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o
deseado puede no resultar necesariamente directamente de la
combinación de dos reactivos que fueron añadidos inicialmente, es
decir, puede haber uno o más intermediarios que son producidos en
la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto
indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura usada en esta
solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v,4,0, un sistema computerizado
de Beilstein Institute para la generación de nomenclatura
sistemática IUPAC. Las estructuras químicas muestran aquí que
fueron preparadas usando ISIS® v. 2,2. Cualquier valencia abierta en
un átomo de carbono, nitrógeno o oxígeno en las estructuras químicas
debería entenderse aquí como indicando la presencia de un
hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de la fórmula:
I
una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco de las mismas,
en donde
m es un número entero de 0 a 3; preferiblemente,
m es 0 o 1;
n es 2 o 3; preferiblemente n es 2;
p es 2 o 3; preferiblemente p es 2;
Y es -S(O_{2})- o
-S(O_{2})-N(R^{10})-, donde
R^{10} es hidrógeno o alquilo inferior; preferiblemente, Y es
-SO_{2}-;
Z^{1} es CH o N; preferiblemente Z^{1} es
N;
cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo; preferiblemente, R^{1} y
R^{2} son hidrógeno;
R^{3} es alquilo, arilo, haloalquilo,
heterociclico, o heteroarilo; preferiblemente, R^{3} es arilo o
heteroarilo;
cada R^{4} son independientemente halo,
alquilo, haloalquilo, alcoxilo, ciano, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
donde
cada R^{a} son independientemente alquilo o
haloalquilo, y
cada uno de R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;
preferiblemente cada R^{4} son
independientemente alquilo, haluro o alcoxilo; más preferiblemente
cada R^{4} son independientemente cloro, metilo o metoxilo;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo o; preferiblemente
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo o bencilo; o R^{9} y uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, o R^{8} junto con los átomos a los que están unidos para
formar un anillo heterocicloamino con 5 a 7 átomos por anillo;
preferiblemente, R^{9} es hidrógeno o alquilo; más
preferiblemente, R^{9} es hidrógeno.
Debe entenderse que el alcance de esta invención
abarca no sólo los diferentes isómeros que pueden existir sino
también las varias mezclas de isómeros que pueden ser formadas.
Además el alcance de la presente invención también abarca solvatos
y sales de compuestos de Formula I.
En un realización, los compuestos de la Fórmula I
son de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, y Y
son aquellos definidos
aquí.
En otra realización, los compuestos de la Fórmula
I son de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, e Y
son aquellos definidos aquí. Más específicamente, donde n es 2, p
es 2, Y es -S(O_{2})- y R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, los compuestos de la
Fórmula I pueden ser representados por la
fórmula:
donde R^{3} y R^{9} son como se
define
aquí.
En una realización particular, R^{3} es arilo.
Preferiblemente, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o
naftilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{3} es
fenilo, 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-metoxifenilo, 3,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3-metansulfonilaminofenilo,
2-metansulfonilfenilo,
2-carba-moilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-fluorofenilo, naftilo,
2,4-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-metil-5-fluorofenilo,
o 5-cloro-naftilo.
En otra realización específica, R^{3} es
preferiblemente fenilo o fenilo halo-sustituido. Más
preferiblemente, R^{3} es fenilo, fenilo
2-cloro-sustituido o fenilo
2-fluoro-sustituido.
En otra realización, R^{3} es heteroarilo.
Preferiblemente, R^{3} es isoquinolinilo opcionalmente sustituido,
quinolinilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente
sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo
opcionalmente sustituido, o benzoxadiazolilo opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, R^{3} es
quinolin-8-ilo,
2-tiofenilo,
5-clorotiofen-2-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
benzo[1,2,5]tia-diazol-4-ilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
o
benzo[1,2,5]-oxadiazol-4-ilo.
Además, combinaciones de los grupos preferidos
descritos aquí formaron otras realizacioes preferidas. Por ejemplo,
en una realización preferida particularmente Z^{1} es N, m es 1, n
es 2, p es 2, R^{3} es 2-clorofenilo, Y es
-SO_{2}-, R^{4} es cloro, y R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son hidrógeno. De esta manera, una variedad de compuestos
preferidos están comprendidos en la presente invención.
Compuestos representativos de la Fórmula I en
concordancia con la invención son mostrados en la Tabla 1, que
identifica los correspondientes ejemplos experimentales
proporcionados a continuación.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
una composición que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la Fórmula I y un transportador
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un método para tratar una enfermedad del SNC en un sujeto que
comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Preferiblemente, el
estado de la enfermedad comprende psicosis, esquizofrenia, depresión
maníaca, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastorno
de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
Aún otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para tratar un trastorno del tracto
gastrointestinal en un sujeto, que comprende administrar al sujeto
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
Fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un método para producir un compuesto de la Fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser realizados por una variedad de métodos descritos en el esquema
de reacción sintético ilustrativo mostrado y descrito a
continuación.
Los materiales de partida y reactivos usados en
la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles
por cualquiera de los proveedores comerciales, como Aldrich Chemical
Co., o son preparados por métodos conocidos por aquellos entendidos
en la materia siguiendo los procedimientos puestos en las
referencias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y
Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New
York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes
esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de
algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención
pueden ser sintetizados, y se pueden realizar varias modificaciones
de estos esquemas de reacción sintéticos y serán sugeridos a un
experto en la materia refiriéndose al descubrimiento contenido en
esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de
los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar si
se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no
limitándose a, filtración, destilación, cristalización,
cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser
caracterizados usando métodos convencionales, incluyendo constantes
físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí preferiblemente son conducidas bajo una
atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de
reacción de cerca alrededor de -78ºC a unos 150ºC, más
preferiblemente de alrededor 0ºC a alrededor de 125ºC, y más
preferiblemente y convenientemente a alrededor de temperatura
ambiente por ejemplo, cerca 20ºC.
En una realización, los compuestos de la Fórmula
I, donde Z^{1} es N, son preparados por una reacción de
acoplamiento entre un haluro de arilo de la fórmula:
y un heterociclilo de la
fórmula:
para producir un fenilo sustituido
por heterociclilo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, y p son aquellos
definidos aquí; X^{1} es un haluro, preferiblemente bromuro; y
R^{11} es un grupo de protección de nitrógeno, o
-Y-R^{3} (donde Y y R^{3} son aquellos definidos
aquí).
La reacción de acoplamiento entre Compuestos de
Fórmulas II y III es típicamente conducida en un solvente orgánico
inerte, como tolueno o xileno, en la presencia de un catalizador de
acoplamiento. Catalizadores de acoplamiento adecuados incluyen una
mezcla de un catalizador de metal de transición, como una fuente de
paladio (por ejemplo,
tris(dibenciloideneacetona)paladio(0) y acetato
de paladio), y un ligando fosfato adecuado, como
2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftilo,
y tri-o-tolilfosfino. En algunos
casos, también es añadida una base a la reacción de acoplamiento.
Bases adecuadas incluyen bases no nucleofílicas o impedidas
estéricamente, como carbonatos, bicarbonatos, y
terc-butóxidos de metal (por ejemplo,
terc-butóxido de sodio y
terc-butóxido de potasio).
La reacción de acoplamiento entre Compuestos de
Fórmulas II y III generalmente requiere temperatura elevada,
típicamente en el rango de 50ºC a 150ºC. Preferiblemente, el rango
de temperatura de la reacción de acoplamiento es de 80ºC a 110ºC.
Más preferiblemente, cerca de 95ºC. Aunque, debe ser apreciado que
la temperatura de la reacción de acoplamiento no se limitó a estos
rangos. La temperatura de la reacción de acoplamiento puede variar
significativamente dependiendo de la naturaleza del sustrato como
otros factores, como el catalizador de acoplamiento, concentraciones
de cada componente, etc.
El tiempo de reacción para acoplar Compuestos de
Fórmulas II y III puede variar también ampliamente dependiendo de
una variedad de factores, como éstos mencionados anteriormente.
Generalmente, el rango de tiempo de la reacción de acoplamiento es
de alrededor de 5 horas a 72 horas, preferiblemente de alrededor de
8 horas a alrededor de 15 horas, siendo alrededor de 12 horas el
tiempo típico de reacción de acoplamiento.
Después de la reacción de acoplamiento, el grupo
de protección R^{11} de compuestos de la Fórmula IV se extrajo
usando condiciones de reacción de desprotección convencionales para
producir un fenilo sustituido por heterociclilo desprotegido de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones para desproteger Compuestos de
Fórmula IV varía dependiendo de la naturaleza del grupo de
protección R^{11}. Las condiciones de reacción de desprotección
adecuadas son bien conocidas por cualquier exto en la materia. Ver,
por ejemplo, Protective groups in Organic Synthesis, 3ª
edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York,
1999, que se incorporó aquí por referencia íntegramente.
El fenilo sustituido por heterociclilo
desprotegido de la Fórmula V se acopla luego con un compuesto de
fórmula: R^{3}-Y-W, en donde W es
un grupo activador, para producir los compuestos de Formula I.
Grupos activadotes adecuados, W, son bien conocidos por alguien
experimentado en la materia. Por ejemplo, cuando W es un grupo
sulfonilo (SO_{2}), grupos activadores típicos incluyen haluros,
preferiblemente cloruros.
Condiciones de acoplamiento para reaccionar el
fenilo sustituido por heterociclilo desprotegido de la Fórmula V con
los compuestos de la fórmula
R^{3}-Y-W pueden incluir una base.
Bases adecuadas incluyen bases nucleofilicas débiles o no
nucleofílicas, como carbonatos, bicarbonatos, piridina, y amina
terciaria impedida estéricamente, y otras bases conocidas por
alguien experimentado en la materia.
Los rangos de temperatura de la reacción
ampliamente dependen de una variedad de factores incluyendo la
reactividad de los reactivos. Generalmente, los rangos de
temperatura de la reacción de acoplamiento de -78ºC a temperatura
ambiente. Preferiblemente, de -78ºC a 0ºC.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I
se pueden preparar reaccionando un arilo halogenado de la
fórmula:
con un compuesto de la fórmula:
R^{3}-Y-W para producir un
compuesto fenilo halogenado de la
fórmula:
Condiciones de reacción para acoplar los
compuestos de Formula VI con los compuestos de Formula
R^{3}-Y-W son similares a
aquellas descritas anteriormente para acoplar Compuestos de la
Fórmula V con el mismo reactivo de acoplamiento activado.
El Compuesto fenilo halogenado de Fórmula VII
resultante se acopla luego con un compuesto heterociclilo de
fórmula:
en la presencia de un catalizador
de acoplamiento para producir los compuestos de Formula I. Tales
condiciones de reacción son similares a estas descritas
anteriormente para acoplar los compuestos de Formula II con los
compuestos de Formula
III.
Más detalles específicos para producir los
compuestos de la Fórmula I son descritos en la sección de
ejemplos.
Los compuestos de la invención tienen afinidad
selectiva por el receptor 5-HT6 y como tales se
prevee que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del
SNC como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia,
trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer
(potenciación de la memoria cognitiva), trastornos del sueño,
trastornos alimentarios como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
trastorno hiperactivo de déficit de atención (ADHD), trastorno de
déficit de atención (ADD), abandono de las drogas de abuso como
cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y
también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión de cabeza
como hidrocefalia. También se espera que tales compuestos tengan uso
en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) como
el trastorno intestinal funcional.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determinó por procedimientos reconocidos de la materia.
Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los
compuestos de prueba en el receptor 5-HT6 en ensayos
de unión de radioligando y ensayos funcionales son descritos en el
ejemplo 4.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de las
mismas, junto con al menos un transportador farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente otros ingredientes profilácticos y/o
terapéuticos.
En general, el compuesto de la presente invención
será administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva por
cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que
sirven utilidades similares. Rangos de dosis adecuados son
típicamente 1-500 mg diarios, preferiblemente
1-100 mg diarios, y más preferiblemente
1-30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores
como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud
relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma
de administración, la indicación hacia la que la administración se
dirige, y las preferencias y experiencia del practicante médico
involucrado. Cualquier experto en la materia tratando tales
enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en
su conocimiento personal y el descubrimiento de esta Solicitud, de
averiguar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos
de la presente invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas
incluyendo aquellos adecuados para administración oral (incluyendo
bucal y sub-lingual), rectal, nasal, tópico,
pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutáneo y intravenous) o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La
forma preferida de administración es generalmente oral usando un
régimen de dosis diaria conveniente que se ajustará de acuerdo al
grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales,
transportadores, o diluyentes, podrá situarse en forma de
composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones
farmacéuticas y formas de dosis unitarias podrán estar compuestos de
ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos activos adicionales o principios, y las formas de
dosis unitarias contendrán cualquier cantidad efectiva adecuada del
ingrediente activo en proporción con los rangos de dosis diarias
entendidas para ser empleadas. Las composiciones farmacéuticas se
pueden emplear como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas,
semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o
líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o
cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para
administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones
inyectables estériles para uso parenteral. Formulaciones
conteniendo cerca de un (1) miligramo de ingrediente activo o, más
ampliamente, alrededor de 0,01 a alrededor de cien (100) miligramos,
por comprimido, están de acuerdo con las formas representativas
adecuadas de dosis unitarias.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados en una variedad amplia de formas de dosis de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente
invención o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
como el componente activo. Los transportadores farmacéuticamente
aceptables pueden ser tanto sólido como líquido. Las preparaciones
de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas,
cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un transportador
sólido puede ser una o más sustancias que puede también actuar como
diluyentes, agentes aromáticos, solubilizadores, lubricantes,
agentes suspensores, enlazantes, conservantes, agentes disgregantes
de comprimidos, o un material encapsulador. En polvos, el
transportador generalmente es un sólido dividido finamente en una
mezcla con el componente activo dividido. En comprimidos, el
componente activo generalmente se mezcla con el transportador
teniendo la capacidad enlazante necesaria en proporciones adecuadas
y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos
preferiblemente contienen alrededor de uno (1) a alrededor de un
setenta (70) por ciento de los compuestos activos. Transportadores
adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio,
esterato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y
similares. El término "preparación" pretende incluir la
formulación de los compuestos activos con material encapsulador
como transportador, suministrando una cápsula en que el componente
activo, con o sin transportador, se rodea por un transportador, que
está en asociación con este. Similarmente, cachets y grageas son
incluidos. Comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, cachets, y
grageas pueden estar como formas sólidas adecuadas para la
administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen las preparaciones en forma líquida incluyendo
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas, o las preparaciones de forma sólida que son entendidas
para ser convertidas poco antes del uso en las preparaciones de
forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones,
por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden
contener agentes emulsificantes, por ejemplo, como lecitina,
monooleato de sorbitano, o acacia. Las soluciones acuosas se pueden
preparar por disolución del componente activo en agua y añadiendo
colorantes adecuados, aromatizantes, estabilizantes y agentes
espesantes. Las suspensiones acuosas se pueden preparar por
dispersión del componente activo dividido finamente en agua con
material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes
suspensores bien conocidos. Las preparaciones de forma sólida
incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener,
en adición con el componente activo, colorantes, aromatizantes,
estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por
inyección, por ejemplo bolus de inyección o infusión continua) y
puede ser presentado en forma de dosis unitaria en ampollas,
jeringas pre-rellenas, infusión de volumen pequeño o
en recipientes multidosis con conservantes añadidos. Las
composiciones pueden coger tales formas como suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículo acuoso o oleoso, por ejemplo
soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de transportadores
oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluye
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo,
oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación como
conservantes, humectantes, emulsificantes o suspensores,
estabilizantes y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por
aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una
solución para constituir antes del uso con un vehículo adecuado, por
ejemplo, estéril, agua libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar formulados para administración tópica en la epidermis, como
ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los
ungüentos y las cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una
base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa
u oleosa y contendrán en general uno o más agentes emulsificantes,
agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores,
agentes espesantes, o agentes coloreantes. Las formulaciones
adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas
que comprende agentes activos en una base aromatizada, usualmente
sacarosa y acacia o tragacanto, pastillas que contienen el
ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia; y enjuagues que contienen el ingrediente activo
en un transportador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración como supositorio. Una cera de
punto de fusión bajo, como una mezcla de ácidos glicéridos grasos o
manteca de cacao es primero fundido y el componente activo se
dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla
homogénea fundida se purifica luego en moldes de tamaño
conveniente, se pudo enfriar, y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o esprais que contienen en adición al
ingrediente activo tales transportadores como son conocidos en la
materia por ser apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para administración nasal. Las soluciones o
suspensiones son aplicadas directamente, a la cavidad nasal por
medio convencional, por ejemplo, con un gotero, pipeta o esprai.
Las formulaciones pueden ser suministradas en forma de única o
multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede ser
obtenido por el paciente administrando un apropiado, predeterminado
volumen de una solución o suspensión. En el caso de un esprai, esto
puede ser conseguido por ejemplo por medio de una bomba de esprai
atomizadora medidora.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para administración en aerosol, particularmente para
el tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El
compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por
ejemplo del orden de cinco micras (5) o menos. Tal tamaño de
partícula se puede obtener por medios conocidos en la materia, por
ejemplo por micronización. Los ingredientes activos, se suministran
en un pack a presión con un propelente adecuado como
clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, o diclorotetrafluoretano, o dióxido de carbono
y otros gases adecuados. El aerosol puede convenientemente contener
también un tensioactivo como lecitina. La dosis de fármaco pueden
ser controladas por una válvula medidora. Alternativamente los
ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco
como lactosa, almidón, derivados de almidón como hidroxipropilometil
de celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El transportador en polvo
formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede
ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o
cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes de cartuchos a partir
del polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones se pueden
preparar con recubrimiento entérico adaptado para administraciones
de liberación controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, el
compuesto de la presente invención puede ser formulado en
dispositivo de distribución de fármaco transdérmico o subcutáneo.
Estos sistemas de distribución son ventajosos cuando la liberación
sostenida del compuesto es necesaria, y cuando el paciente cumple
con un régimen de tratamiento. Los compuestos en sistemas de
distribución transdérmicos son frecuentemente unidos a un soporte
sólido adhesivo a la piel. Los compuestos de interés pueden también
estar combinados con un potenciador de penetración, por ejemplo,
Azona
(1-dodeciloazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de distribución de liberación sostenida se insertaron
subcutáneamente en un sustrato subdérmico por cirugía o inyección.
El implante subdérmico encapsula el compuesto en una membrana
soluble lipídica, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo poliácido láctico.
Las preparaciones farmacéuticas son
preferiblemente en forma de dosis unitarias. En tal forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias conteniendo cantidades
apropiadas del componente activo. Las formas de dosis unitarias
pueden ser una preparación empaquetada, el empaquetado contiene
cantidades discretas de preparación, como comprimidos empaquetados,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. También las formas de dosis
unitarias pueden ser una cápsula, comprimido, cachet, o gragea en
sí misma, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en
forma empaquetada.
Otros transportadores farmacéuticamente adecuados
y sus formulaciones son descritas en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania.
Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen compuestos
de la presente invención son descritas en los ejemplos
6-12.
Este ejemplo ilustra un método para producir los
compuestos de la Fórmula I usando el esquema sintético esquematizado
a continuación:
Paso
1
Método
A
Se añadió cloroformato de bencilo (1,877 g, 0,011
mol) gota a gota a una solución de
8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(2,85 g, 0,01 mol) en una mezcla 1:1 de acetato de dietilo (30 mL)
y hidróxido de sodio acuoso al 10% (30 mL). Después de 3 horas a
temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua (2x 50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50
mL), secado (K_{2}CO_{3}) y concentrado al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía de columuna en gel de sílice (eluyendo
con hexano-acetato de dietilo; 7:3,V/V) para dar el
4-carboxilato del
8-bromo-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina
de bencilo como un aceite (3,47 g, 98%). Una muestra se recristalizó
a partir de etanol-agua. MS: MH^{+} 383. P.F.
95,0-97,7ºC.
Fueron preparados de forma similar:
4-carboxilato del
8-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo (81%);
4-carboxilato del
8-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]
oxazina de bencilo;
4-carboxilato del
8-bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]
oxazina-de bencilo; y
4-carboxilato del
8-bromo-6-terc-butilo-2,3-dihidro-benzo
[1,4]oxazina-de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Una solución de cloroformato de bencilo (1,32 g,
0,008 mol) en diclorometano (20 mL) se añadió gota a gota bajo
nitrógeno a una solución enfriada de
8-bromo-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(1,78 g, 0,007 mol) y piridina (1,06 g, 0,013 mol) en diclormetano
(40 mL). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una
solución de HCl acuosa al 10%. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua (50 mLx2), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para dar 4-carboxilato del
8-bromo-6-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo como aceite incoloro (2,34 g, 96%) que se usaron en el paso
2 sin purificación.
Paso
2
Un frasco de tres cuellos se cargó con
tris(dibenciloideneacetona) dipaladio(0) (21,5 mg,
0,024 mmol, 2 mol % Pd),
(\pm)-2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftilo
(36,4 mg, 0,059 mmol, 5 mol %) y-terc-butóxido de sodio (159
mg, 1,65 mmol) y burbujeado con nitrógeno. Una solución del
4-carboxilato del
8-bromo-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo (450 mmg, 1,18 mmol) y se añadió
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo (263 mg, 1,41 mmol) en tolueno (2 mL). La mezcla
se calentó a 95ºC y se agitó durante 12 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, guardado en acetato de dietilo, filtrado a
través celite y concentrado. El material bruto se purificó por
cromatografía de flash en gel de sílice (eluyendo con
hexano-acetato de dietilo; 7:3, v/v) para dar el
4-carboxilato de
8-(4-terc-butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo como un aceite incoloro(275 mg, 48%). MS: MH^{+} =
488.
Similarmente, usando el metilo
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
sustituido apropiado se prepararon los compuestos siguientes:
4-carboxilato del
8-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo (66%);
4-carboxilato del
8-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo
(58%);
(58%);
4-carboxilato del
8-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo;
4-carboxilato del
8-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo; y
4-carboxilato del
8-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-terc-butilo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo.
Similarmente, pero reemplazando,
4-carboxilato del
8-bromo-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
en el paso 1 con
6-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
4-carboxilato del
6-(4-terc-Butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo se prepararon.
Paso
3
Método
A
Una solución del
8-(4-terc-butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo (870 mg, 1,79 mmol) en etanol (10 mL) se hidrógeno a presión
atmosférica sobre 10% Pd/C (75 mg) durante media hora. El
catalizador se extrajo por filtración, y el filtrado se concentró.
El material bruto se purificó por cromatografía de flash en gel de
sílice (eluyendo con hexano-acetato de dietilo; 1:1,
v/v) para dar el
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como una espuma blanca (450 mg, 71%). MS:
MH^{+} = 354.
Similarmente se prepararon los compuestos
siguientes
4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (95%). MS: MH^{+} 320.
4-(6-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (95%). MS: MH^{+} 334.
4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo.
Método
B
Una solución de
8-(4-terc-butoxicarbonilo-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
4-carboxilato de bencilo (640 mg, 1,32 mmol) en
etanol (10 mL) se hidrógeno a 50 psi en la presencia de paladio
sobre carbono durante 12 horas. El catalizador se extrajo por
filtración, y el filtrado se concentró para dar el
4-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un sólido amarillo pálido (350 mg, 84%).
MS: MH^{+} = 320.
Fueron preparados de forma similar:
4-(6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo;
4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo; y
4-(6-terc-Butilo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo.
Paso
4
Cloruro de
3-metanosulfonil-bencenosulfonilo
(80 mg, 0,314 mmol) se añadió en pequeñas porciones bajo nitrógeno a
una solución enfriada de
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (101 mg, 0,285 mmol) y piridina (50 mg, 0,628
mmol) en diclorometano (2 mL). Después de 1,5 horas a temperatura
ambiente, se añadió agua. Las fases se separaron y la fase orgánica
se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20
mL), secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado para dar
4-[6-cloro-4-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (150 mg, 91%).
El material bruto se disolvió en etanol (1 mL) y
se trató con una solución de cloruro de hidrógeno al 10% en etanol
(1 mL). La mezcla se calentó en un baño de vapor durante 15 minutos.
Cristales blancos precipitaron al enfriar a temperatura ambiente.
El sólido fue recogido, se lavó con etanol frío. Secado al vacío
proporcionó
6-cloro-4-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco (130 mg, 95%). MS:
MH^{+} = 472. P.f. 147,2-153ºC.
Similarmente, pero reemplazando el cloruro de
3-metilsulfonil-bencenosulfonilo con
el cloruro arilsulfonilo apropiado seguido por desprotección usando
ácido trifluoroacético, se prepararon los compuestos siguientes:
6-Cloro-4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 412.
6-Cloro-4-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 430.
6-Cloro-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 463.
6-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 447.
6-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 447.
6-Cloro-4-(5-cloro-naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 479.
6-Cloro-8-piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 445.
6-Cloro-4-(isoquinolina-5-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 445.
2-(6-Cloro-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-benzonitrilo,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 419.
6-Cloro-8-piperazin-1-il-4-(tiofeno-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
4-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil)-6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 452.
6-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 398.
6-Cloro-4-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 435.
4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil)-6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 436.
6-Cloro-4-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
Similarmente, pero reemplazando la
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo en el paso 2 con N-metil
piperazina y usando el arilo apropiado o cloruro de heteroarilo en
el paso 4 seguido por desprotección con HCl, los siguientes se
prepararon:
6-Cloro-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(naftaleno-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidro-cloruro. MS: MH^{+} = 457.
6-Cloro-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidro-cloruro. MS: MH^{+} = 425.
6-Cloro-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
se prepararon también por reacción del
6-cloro-4-(2-fluoro-benceno-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
con formaldehído bajo condiciones acuosas en la presencia de
NaBH(OAc)_{3}. De forma similar,
6-Cloro-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(naftaleno-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
se preparó también por reacción del 6-Cloro-
4-(naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con formaldehído acuoso y
4-(naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con formaldehído acuoso y
\hbox{NaBH(OAc) _{3} .}
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo, y reemplazando el cloruro de
3-metilsulfonil-bencenosulfonil con
el arilo apropiado o cloruro de sulfonil heteroarilo seguido por
desprotección usando ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno
caliente en etanol, se prepararon los compuestos siguientes:
4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
MS: MH^{+} = 390.
MS: MH^{+} = 390.
4-(3-Cloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
MS: MH^{+} = 390.
MS: MH^{+} = 390.
4-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
4-(2,3-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
4-(2,6-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
4-(2,4-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
4-(3,5-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
4-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 429.
8-Piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético. MS: MH^{+} = 411.
4-Bencenosulfonil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 360. P.f.
235,8-239,5ºC.
4-(2-Cloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como polvo blanco. MS: MH^{+} = 390. P.f.
246,9-248,8ºC.
4-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un
polvo blanco. MS: MH^{+} = 378. P.f. 186,6-187,9ºC.
polvo blanco. MS: MH^{+} = 378. P.f. 186,6-187,9ºC.
4-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un
polvo blanco. MS: MH^{+} = 378. P.f. 258,7-259,4ºC.
polvo blanco. MS: MH^{+} = 378. P.f. 258,7-259,4ºC.
4-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 438. P.f.
193,9-203,8ºC.
4-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 438. P.f.
168,7-171,9ºC.
4-(2,3-Dicloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 429. P.f.
266,9-271,9ºC.
2-(8-Piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-fenol,
sal de hidrocloruro. MS: MH^{+} 374.
4-(2-Metoxi-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro. MS: MH^{+} 388.
6-Piperazin-1-il-4-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro. MS: MH^{+} 443.
2-(8-Piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-benzamida.
Similarmente, pero reemplazando
4-carboxilato del
8-bromo-6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo y piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en el paso 2 respectivamente con
4-carboxilato del
8-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-de
bencilo y metil piperazina, y usando subsecuentemente el cloruro
apropiado de arilsulfonilo en el paso 4 seguido por desprotección,
se prepararon los siguientes:
4-(3-Metanosulfonil-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidro-cloruro. MS: MH^{+} 451.
4-Bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro. MS: MH^{+} 372.
4-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro.
MS: MH^{+} 390.
MS: MH^{+} 390.
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]
oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo, y reemplazando los cloruros de
3-metilsulfonil-bencenosulfonil con
los cloruros de aril o heteroaril-sulfonil apropiado
seguidos por desprotección usando ácido trifluoroacético o cloruro
de hidrógeno caliente en etanol, se prepararon los compuestos
siguientes:
4-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 390.
2-(6-Metil-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-benzonitrilo,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 397.
6-Metil-8-piperazin-1-il-4-(tiofeno-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 379.
6-Metil-8-piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 424.
4-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 390.
4-(2,4-Difluoro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 408.
4-(2-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 425.
4-(5-Fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 404.
4-(Isoquinolina-5-sulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 424.
6-Metil-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 376.
4-Bencenosulfonil-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
4-(2-Cloro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético.
2-(6-Metil-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-fenol,
sal del ácido trifluoroacético.
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo, y reemplazando los cloruros de
3-metilsulfonil-benceno-sulfonilo
con los cloruros de aril o heteroarilsulfonilo seguido por
desprotección usando ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno
caliente en etanol, se prepararon los compuestos siguientes:
4-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} 406.
4-Bencenosulfonil-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} 388.
4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} 447.
6-Metoxi-4-(naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 439.
4-(2-Cloro-bencenosulfonil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 423.
4-(3-Cloro-bencenosulfonil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 423.
\newpage
4-(5-Fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 420.
6-Metoxi-8-piperazin-1-il-4-(tolueno-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal del ácido trifluoroacético, MS: MH^{+} 402.
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo, y reemplazando cloruros de
3-metilsulfonil-bencenosulfonil con
los cloruros de aril o heteroarilsulfonilo seguido por desprotección
usando ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno caliente en
etanol, se prepararon los compuestos siguientes:
6-Fluoro-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro,
MS: MH^{+} 394.
MS: MH^{+} 394.
4-Bencenosulfonil-6-fluoro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+}
376.
376.
4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} 434.
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(6-terc-butilo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo, y reemplazando cloruro de
3-metilsulfonil-bencenosulfonilo con
los cloruros de aril o hetero-arilsulfonilo seguido
por desprotección usando ácido trifluoroacético o cloruro de
hidrógeno caliente en etanol, se prepararon los siguientes:
6-terc-Butilo-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} 433.
Similarmente, pero reemplazando
4-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo con
4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo., y reemplazando el cloruro de
3-metilsulfonil-bencenosulfonil con
el cloruro de aril sulfonilo apropiado, se prepararon los
siguientes:
4-(3-Cloro-bencenosulfonil)-6-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, mp: 192,3-201,0ºC, MS: MH^{+}
= 390.
4-(2-Cloro-bencenosulfonil)-6-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, mp: 180,1-186,1ºC, MS: MH^{+}
= 390.
4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-6-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} = 390.
6-Piperazin-1-il-4-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro, MS: MH^{+} = 440.
Paso
1
Se añadió cloruro del
3-Nitro-bencenosulfonilo (122,9 mg,
0,55 mmol) en pequeñas porciones bajo nitrógeno a una solución
ice-cold de
4-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (161 mg, 0,504 mmol) y piridina (88 mg, 1,11
mmol) en diclorometano (2 mL). Después de media hora a temperatura
ambiente, se añadió agua. La fase orgánica se separó, se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), secado
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar
4-[4-(3-nitro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (260 mg). MS: MH^{+} =
505.
Paso
2
Una solución del material bruto del
Procedimiento a en etanol (5 mL) se hidrogenó a presión
atmosférica sobre 10% Pd/C (50 mg) durante media hora. El
catalizador se extrajo por filtración, y el filtrado se concentró
para dar
4-[4-(3-amino-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un sólido blanco (150 mg). MS: MH^{+} =
475.
Paso
3
Una solución de cloruro de metanosulfonil (75 mg,
0,64 mmol) en diclorometano (0,5 mL) se añadió gota a gota bajo
nitrógeno a una solución ice-cold del material bruto
obtenido en el procedimiento b (145 mg, 0,31 mmol) y
trietiloamina (65 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (2 mL). Después de
1 hora a temperatura ambiente, agua (2 mL) se añadió. Las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 mL), secó
(Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar
4-[4-(3-dimetanosulfonilamino-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (50 mg, 25%).
Una solución del intermediario anterior en
tetrahidrofurano (1 mL) se trató con hidróxido sódico 2N (1 mL).
Después de 12 h., se añadió acetato de etilo (10 mL). Las fases se
separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La
desprotección como se describe en el paso 4 anterior da
N-[3-(8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sul-fonil)-fenilo]-metanosulfonamida
(25 mg, 30%) como un polvo blanco apagado. MS: MH^{+} = 453. P.f.
158,5-163,5ºC.
Similarmente preparados, pero reemplazando el
cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo
con el cloruro de
2-nitro-bencenosulfonilo, fue
N-[2-(8-Piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)-fenilo]-metanosulfonamida.
Este ejemplo ilustra un método para producir los
compuestos de la Fórmula I usando el esquema sintético esquematizado
a continuación:
Paso
1
Cloruro de
4-Cloro-bencenosulfonilo (560 mg,
2,65 mmol) se añadió en pequeñas porciones bajo nitrógeno a una
solución ice-cold del del
8-bromo-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(550 mg, 2,41 mmol) y piridina (381 mg, 4,82 mmol) en diclorometano
(20 mL). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se añadió agua.
Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto título como
un sólido (820 mg, 84%). Una muestra se recristalizó a partir de
etanol. MS: M^{+} = 401. P.f. 143,0-145,1ºC.
Similarmente, reemplazando el
8-bromo-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
con el
8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
o
8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
y usando el cloruro arilsulfonilo adecuado, se prepararon los
compuestos siguientes:
8-bromo-4-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un polvo blanco. MS: M^{+} = 435. P.f.
150-151ºC.
4-Bencenosulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazina.
MS: M^{+} = 387.
8-bromo-6-cloro-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un sólido blanco. MS: M^{+} = 422.
8-bromo-6-cloro-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un sólido blanco. MS: M^{+} = 405.
8-bromo-6-cloro-4-(naftaleno-1-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un sólido blanco. MS: M^{+} = 437.
8-bromo-4-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un aceite que solidificó de pie.
Paso
2
Método
A
Un frasco de tres cuellos se cargó con
tris-(dibenciloideneacetona)dipaladio(0) (9,1 mg,
0,001 mmol, 2 mol % Pd),
(\pm)-2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftilo
(15,5 mg, 0,025 mmol, 5 mol %), y terc-butóxido de sodio (67
mg, 0,7 mmol) y burbujeado con nitrógeno. Una solución de
8-bromo-4-(4-cloro-bencenosulfonil)-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(201 mg, 0,5 mmol) y piperazina (129 mg, 1,5 mmol) en tolueno (5 mL)
se añadió. La mezcla se calentó a 95ºC y se agitó durante 18 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se guardó en acetato de
dietilo y se filtró. La fase orgánica se lavó con agua (2 X 20 mL) y
se extrajo en HCl acuoso al 10% (2 X 20 mL). Los extractos acuosos
combinados se basificaron con carbonato de potasio sólido y se
extrajo en acetato de dietilo (2 X 20 mL). El extracto orgánico
combinado se secó (K_{2}CO_{3}), filtró y concentró para dar los
compuestos título como un aceite (163 mg, 79,6%). Las sal de
hidrocloruro se prepararon a partir de cloruros de
etanol-hidrógeno. MS: MH^{+} = 408. P.f.
147,9-152,9ºC.
Similarmente usando el apropiado cloruro de arilo
y heteroarilsulfonilo se prepararon los compuestos siguientes:
4-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como polvo blanco. MS: MH^{+} = 442.
M.p,257-261ºC.
4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un sólido blanco apagado. MS: MH^{+} = 436. P.f.
171,8-185,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Un frasco de tres cuellos se cargó con
tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (6,4 mg,
0,007 mmol, 2 mol % Pd),
racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(10,8 mg, 0,017 mmol, 5 mol %), y terc-butóxido de sodio (47
mg, 0,48 mmol) y burbujeado con nitrógeno. Una solución del
4-bencenosulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(165 mg, 0,35 mmol) y
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo (71,1 mg, 0,38 mmol) en tolueno (2 mL) se añadió.
La mezcla se calentó a 95ºC y se agitó durante 12 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se guardó en acetato de dietilo,
se filtró y concentró. El material bruto se purificó por
cromatografía de flash en gel de sílice (eluyendo con
hexano-acetato de dietilo; 7:3, v/v) para dar
4-(4-Bencenosulfonil-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (129 mg, 75%). MS: MH^{+} =
494. El material bruto se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con
una solución de cloruro de hidrógeno al 10% en etanol (1 mL). La
mezcla se calentó en un baño de vapor durante 15 minutos. Cristales
blancos precipitaron sobreenfriados a temperatura ambiente. El
sólido fue recopilado, se lavó con etanol frío. Se secó al vacío
para dar el
bencenosulfonil-6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco (90 mg, 73%). MS: MH^{+}
= 394. P.f. 202-205ºC.
Similarmente, se prepararon los compuestos
siguientes.
6-Cloro-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 428. P.f.
>250ºC.
6-Cloro-4-(3-cloro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 428. P.f.
193,4-196,5ºC.
6-Cloro-4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 412. P.f.
194,8-204,5ºC.
6-Cloro-4-(naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sal de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 444. P.f.
273,7-276,6ºC.
\newpage
Similarmente, pero reemplazando
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo con
[1,4]dizepan-1-carboxilato de
terc-butilo y
4-bencenosulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
con
8-bromo-4-(3-cloro-bence-nosulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
se prepararon los compuestos siguientes:
4-(3-Cloro-bencenosulfonil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina,
sales de hidrocloruro como un polvo blanco. MS: MH^{+} = 408. P.f.
175,9-180,3ºC.
Este ejemplo ilustra un método para preparar el
8-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina.
Una solución de
2-(2,6-dibromo-fenoxi)acetamida
(9,3 g, 0,03 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se calentó a reflujo
y se añadió borano-dimetilsulfida (4,5 mL, 0,045 mL)
se añadió a gotas durante un periodo de 15 min. Después de 3 h, se
añadió 20 mL de cloruro de hidrógeno etanólico (2M, 0,4 mol). La
solución se mantuvo bajo reflujo durante 30 min. Mientras enfriaba
hasta temperatura ambiente un sólido blanco precipitó que se filtró
y se lavó con éter de dietilo (20 mL) para dar
2-(2,6-dibromo-fenoxi)etiloamina,
sal de hidrocloruro (7,25 g, 73,3%). MS: MH^{+} = 294. P.f.
249,7-252,3ºC.
Un frasco de tres cuellos se cargó con
tris(dibenciloideneacetona)dipaladio(0) (0,37
g, 0,0004 mol, 2 mol % Pd), (\pm)
racémico-2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftilo
(0,64 g, 0,001 mol, 5 mol%Pd), y terc-butóxido de sodio (2,7
g, 0,028 mol) y burbujeado con nitrógeno. Una solución de
2-(2,6-dibromo-fenoxi)etiloamina
(6 g, 0,02 mol) en tolueno (50 mL) se añadió. La mezcla se calentó
a 95ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se guardó en acetato de dietilo, se filtró y se concentró.
El material bruto se purificó por cromatografía de flash en gel de
sílice (eluyendo con hexano-acetato de dietilo; 7:3,
v/v) para dar
8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
como un aceite (275 mg, 48%). Las sales de hidrocloruro se
prepararon a partir de los cloruros de
etanol-hidrógeno. MS: MH^{+} = 214. P.f.
184,1-195,4ºC.
6-Bromo-3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oxazina
se prepararó de acuerdo al procedimiento comunicado por Nugiel,
David A.; Jacobs, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang,
Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.; et al;
J.Med.Chem.; 40; 10; 1997: 1465-1474, al
descubrimiento que se incorporó aquí por referencia.
6-bromo-3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oxazina
puede ser usado en el procedimiento del Ejemplo 1 y 2 proporciona
los correspondientes compuestos de la Fórmula I.
Este ejemplo ilustra estudios de unión al
radioligando in vitro de compuestos de la Fórmula I.
La actividad de unión de los compuestos de esta
invención in vitro se determinó como sigue. Son realizadas
determinaciones por duplicado de la afinidad del ligando por
competencia para unir el [^{3}H]LSD en las membranas
celulares derivadas de las células HEK293 que expresa el receptor
5-HT6 humano recombinante de forma estable (Boess y
al., Neuropharmacology, vol. 36 No. 4/5, pp
713-720, 1997; Monsma et al.,
Molecular Pharmacology, vol. 43, pp 320-327,
1993).
Todas las determinaciones se realizaron en un
tampón de ensayo que contenía 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en
un volumen de reacción de 250 microlitros. Los tubos de ensayo que
contienen [^{3}H] LSD (5 nM), ligando competente, y membrana se
incubaron en un baño de agua en agitación durante 60 min. a 37ºC,
se filtró en placas Packard GF-B (preincubado con
0,3% PEI) usando un incubador Packard de 96 pocillos y se lavó 3
veces en hielo frío 50 mM Tris-HCl. La unión de
[^{3}H] LSD se determinó como contaje radioactivo por minuto
usando Packard TopCount.
El desplazamiento de [3H]LSD de los
lugares de unión se cuantificó por ajuste de los datos
concentración-unión a una ecuación logística de 4
parámetros:
unión = basal
\left(\frac{Bmax - basal}{1 + 10 - Hill (log[ligando] -
logIC_{50}}\right)
donde Hill es la pendiente de Hill,
[ligando] es la concentración de radioligando competente y IC_{50}
es la concentración de radioligando que produce la mitad de la
máxima unión específica de radioligando. La ventana de unión
específica es la diferencia entre la Bmax y los parámetros
basales.
Usando los procedimientos del ejemplo 5, se
probaron los compuestos de la Fórmula I y se encontró que eran
antagonistas selectivos para 5-HT6.
Las propiedades de potenciación cognitivas de los
compuestos de la invención pueden estar en un modelo animal de
cognición: el modelo de la tarea de reconocimiento del objeto. Se
usaron ratas Wistar machos de 4 meses de edad (Charles River, The
Netherlands). Los compuestos se prepararon diariamente y se
disolvieron en salino fisológico y se probaron en tres dosis. La
administración se dio siempre i.p. (volumen de la inyección 1 ml/kg)
60 minutos antes de T1. Se inyectó hidrobromuro de escopolamina 30
minutos después de la inyección de los compuestos. Se hicieron dos
grupos de prueba iguales de 24 ratas y se probaron por dos
experimentadores. El orden de la prueba de las dosis se determinó
aleatoriamente. Los experimentos se realizaron usando un protocolo
de unión doble. Todas las ratas fueron tratadas una vez con cada
condición de dosis. La prueba de reconocimiento del objeto se
realizó como describe Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new
one-trial test for neurobiological studies of
memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res.
31, 47-59.
Claims (43)
1. Un compuesto de la fórmula:
una sal farmacéuticamente aceptable
o un profármaco de las
mismas,
en donde
m es un número entero de 0 a 3;
cada uno de n y p son independientemente un
número entero de 2 a 3;
Y es -S(O_{2})- o
-S(O_{2})-N(R^{10})-, donde
R^{10} es hidrógeno o alquilo inferior;
Z^{1} es CH o N;
cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{3} es alquilo, arilo, haloalquilo,
heterociclilo, o heteroarilo;
cada R^{4} son independientemente halo,
alquilo, haloalquilo, alcoxilo, ciano, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
donde
cada R^{a} son independientemente alquilo o
haloalquilo, y
cada uno de R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo o bencilo; o R^{9} y uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, o R^{8} junto con los átomos con los que están unidos
forman un anillo heterocicloamino con 5 a 7 átomos por anillo,
en donde
los grupos arilo están opcionalmente sustituidos
por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tiol,
tioalquilo, halo, haloalquilo, nitro, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, piperacinilo o piperidinilo;
los grupos cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por uno o mas sustituyentes, en donde cada sustituyente
es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo,
haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino;
los grupos heteroarilo están opcionalmente
sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada
sustituyente es independientemente hidroxilo, ciano, alquilo,
alcoxilo, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
alcoxicar-bonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, piperacinilo, piperidinilo o carbonilamino;
los grupos heterociclilo están opcionalmente
sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada
sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o
carbonilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
m es un número entero de 0 a 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1,
en donde
m es 0 o 1;
n es un número entero de 2 a 3, p es 2;
Y es -S(O_{2})-;
Z^{1} es N;
cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es arilo o heteroarilo;
cada R^{4} son independientemente halo, alquilo
o alcoxilo;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8}
son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde Z^{1} es N.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, y Y son como se define
en dichas reivindicaciones.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, p, y Y son como se define
en dichas reivindicaciones.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde n y p son 2.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde Y es -SO_{2}-.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{1} y R^{2} son
hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde cada R^{4} son independientemente
halo, alcoxilo o alquilo.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde cada R^{4} son
independientemente cloro, flúor, metoxilo, o metilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde m es 1.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
14. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
13, en donde R^{3} es arilo.
15. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
13 o 14, en donde R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o
naftilo opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, en donde R^{3} es fenilo o fenilo
sustituido por haluro.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, en donde R^{3} es fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-metoxifenilo,
3,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3-metanosulfonilaminofenilo,
2-metanosulfonilfenilo,
2-carbamoilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-fluorofenilo, naftilo,
2,4-difluorofenilo, 2-cianofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
5-fluoro-2-metilfenilo,
5-cloronaftilo.
18. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, en donde R^{3} es
4-fluoro-2-metilfenilo,
2-hidroxifenilo,
4-piperazin-1-ilo o
2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxinilo.
19. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R^{3} esfenilo,
2-clorofenilo o 2-fluorofenilo.
20. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 19, en donde se secciona del grupo constituido
por
6-ter-butil-4-(2-fluoro-bencensulfonil)-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(2-fluoro-bencensulfonil)-8-(4-metil-piperacin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo(1,4]oxazina;
6-fluoro-4-(2-fluoro-bencensulfonil)-8-piperacin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(2-fluoro-4-(2-fluoro-bencensulfonil)-6-metoxi-8-pipera-cin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(2-fluoro-bencensulfonil)-6-metil-8-piperacin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6-cloro-4-(2-fluoro-bencensulfonil)-8-piperacin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
y
4-(2-fluoro-bencensulfonil)-8-piperacin-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en donde R^{3} es heteroarilo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, en donde R^{3} es isoquinolinilo opcionalmente sustituido,
quinolinilo opcionalmente sustituido, tiofenilo
opcional-mente sustituido, benzotiadiazolilo
opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, o
benzo-xadiazolilo opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
22, en donde R^{3} es
quinolin-8-ilo,
2-tiofenilo,
5-clorotiofen-2-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
o
benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilo.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es -SO_{2}-.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, en donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
24 o 25, en donde cada R^{4} son independientemente halo, alcoxilo
o alquilo.
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en donde R^{1} y R^{2} son
hidrógeno.
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, en donde n y p son 2.
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, en donde m es 0 o 1.
30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 29, en donde Z^{1} es N.
31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} es arilo o heteroarilo.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
30, en donde cada R^{4} son independientemente halo, alcoxilo o
alquilo.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
32, en donde Z^{1} es N.
34. Los compuestos de la reivindicación 14, en
donde R^{9} es hidrógeno.
35. El compuesto de la reivindicación 32, en
donde R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
36. El compuesto de la reivindicación 32 o 33, en
donde m es 0.
37. Un proceso para producir un compuesto de la
reivindicación 4, dicho método comprende:
(a) contactar un haluro de arilo de la
fórmula:
con un heterociclilo de la
fórmula:
en la presencia de un catalizador
de acoplamiento para producir un fenilo sustituido por heterociclilo
de la
fórmula:
(b) deprotección del fenilo sustituido por
heterociclilo para producir un fenilo sustituido por heterociclilo
desprotegido de la fórmula:
y
(c) contactar el fenilo sustituido por
heterociclilo desprotegido con un compuesto de la fórmula:
R^{3}-Y-W
para producir los compuestos de la
reivindicación
1,
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, y p son como se define en la
reivindicación 1;
W es un grupo activador;
R^{11} es un grupo de protección de nitrógeno;
y
X^{1} es un haluro.
38. Un proceso para producir un compuesto de la
reivindicación 4, dicho método comprende:
(a) contactar un arilo halogenado de la
fórmula:
con un compuesto de la
fórmula:
R^{3}-Y-W
para producir un compuesto fenilo
halogenado de la
fórmula:
y
(b) acoplar los compuestos fenilo halogenado con
un compuesto heterociclilo de la fórmula:
en la presencia de un catalizador
de acoplamiento para producir los compuestos de la reivindicación
1,
en donde
Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n, y p son como se define en
la reivindicación 1;
W es un grupo activador; y
X^{1} es un haluro.
39. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
la reivindicación 1 a 36 en una mezcla con uno o más transportadores
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de las
enfermedades
40. La utilización de uno o más compuestos de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que
se alivia con los agonistas 5-HT6.
41. El uso de la reivindicación 40, en donde el
estado de la enfermedad comprende trastornos del SNC.
42. El uso de la reivindicación 40, en donde el
estado de la enfermedad comprende psicosis, esquizofrenia,
depresión maníaca, trastornos neurológicos, trastornos de memoria,
trastorno de déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
de Huntington.
43. El uso de la reivindicación 40, en donde el
estado de la enfermedad comprende trastornos del tracto
gastrointestinal.
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