ES2297386T3 - Tetrahidroisoquinolinas 2,5-sustituidas para uso como moduladores de 5-ht6. - Google Patents

Tetrahidroisoquinolinas 2,5-sustituidas para uso como moduladores de 5-ht6. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula: I o una sal farmacéuticamente aceptable o principio activo latente (prodrug) del mismo, en el que: n es un número de 0 a 3; X es -CRaRb- o -C(O)-, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; --- es un enlace opcional; Y es -SO2- cuando X es -CRaRb- e Y es -(CRcRd)p- cuando X es -C(O)-, en el que p es un número de 1 a 3 y Rc y Rd con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; cada R1 con independencia de su aparición es halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, ciano, -S(O)q-Re, -NReRf, -C(=O)-NReRf, -SO2-NReRf, -N(Re)-C(=O)-Rf o -C(=O)Re, en el que q es un número de 0 a 2 y Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R2 es arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R5 ocupa la posición 5 ó 6 del sistema de anillo isoquinolina y es de la fórmula: en la que: Z es -N-; r es 2; y R6, R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno oalquilo.

Description

Tetrahidroisoquinolinas 2,5-sustituidas para uso como moduladores de 5-HT6.
Esta invención se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina y isoquinolina sustituidas y a composiciones asociadas, a métodos de utilización de los mismos en calidad de agentes terapéuticos y a métodos para su obtención.
Las acciones del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT), en calidad neurotransmisor modulador principal del cerebro, están moduladas por un gran número de familias de receptores, denominados 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de 5-HT6 como potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia y bulimia, los ataques de pánico, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención (ADD), abstinencia del uso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo, B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Ya se han publicado algunos moduladores 5-HT6, por ejemplo en Bromidge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 55-58 y WO 02/102774, pero continúa habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el
5-HT6.
Un objeto de la presente invención es (i) un compuesto de la fórmula:
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1 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en la que:
n es un número de 0 a 3;
X es -CR^{a}R^{b}- o -C(O)-, en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
- - - es un enlace opcional;
Y es -SO_{2}- cuando X es -CR^{a}R^{b}- e Y es -(CR^{c}R^{d})_{p}- cuando X es -C(O)-, en el que p es un número de 1 a 3 y R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
cada R^{1} con independencia de su aparición es halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, ciano, -S(O)_{q}-R^{e}, -NR^{e}R^{f}, -C(=O)-NR^{e}R^{f}, -SO_{2}-NR^{e}R^{f}, -N(R^{e})-C(=O)-R^{f} o -C(=O)-R^{e}, en los que q es un número de 0 a 2 y R^{e} y R^{f} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
R^{2} es arilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y
\newpage
R^{5} ocupa la posición 5 del sistema de anillo isoquinolina y es de la fórmula:
2
en la que:
Z es -N- o -CH-;
r es 2; y
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
Otros objetos de la presente invención son:
(ii) El compuesto de (i), siendo dicho compuesto de la fórmula:
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3 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en el que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, - - - , X y Y tienen los significados definidos en (i).
(iii) El compuesto de (ii), siendo dicho compuesto de la fórmula
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4 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en el que:
X es -CHR^{a}- o -C(O)-, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo;
- - - - es un enlace opcional;
Y es -SO_{2}- cuando X es -CHR^{a}- e Y es -CH_{2}- cuando X es -C(O)-,
R^{2} es arilo que está eventualmente sustituido por los sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, urea, amido, alcanosulfonilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a'}R^{b'} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a'} y R^{b'} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; y
R^{10} es hidrógeno o alquilo.
(iv) El compuesto de (iii), siendo dicho compuesto de la fórmula:
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5 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva, en el que R^{2}, R^{10}, - - - y R^{a} tienen los significados definidos en (iii).
(v) El compuesto de (iii), siendo dicho compuesto de la fórmula:
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6 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva, en el que R^{2}, R^{10}, ---, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos en (iii).
(vi) El compuesto de (iv), en el que R^{2} es fenilo o naftalenilo que está eventualmente sustituido por los sustituyentes mencionados en (iii).
(vii) El compuesto de (vi), en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por fenilo, 2-fluorfenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 4-amidofenilo, 4-ureafenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,5-di(trifluormetil)fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 2-cloro-4-fluorfenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo o quinolin-8-ilo.
(viii) El compuesto de (iv), en el que R^{10} es hidrógeno o metilo.
(ix) El compuesto de (iv), dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
2-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-bencenosulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-metil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(naftaleno-1-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(naftaleno-2-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina;
3-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-benzamida;
[2-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-fenil]-urea; y
8-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-quinolina.
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(x) El compuesto de (v), en el que R^{2} es fenilo; y R^{10} es hidrógeno o metilo.
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(xi) El compuesto de (v), dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
2-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y
2-bencil-5-(4-etil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona.
\newpage
(xii) Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula
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7 
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en el que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos en (i),
que consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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8 
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en la que n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos en (i),
con un haluro de sulfonilo de la fórmula R^{2}-SO_{2}-G, en la que R^{2} tiene el significado definido en la reivindicación 1 y G es halógeno.
(xiii) Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula
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9 
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos en (i),
que consiste en:
reducir el compuesto de fórmula
10
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos en (i).
(xiv) El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, cuando se obtiene mediante un proceso descrito en los apartados (xii) o (xiii).
(xv) Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según un cualquiera de los apartados de (i) a (xi) mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades.
(xvi) El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para el uso como medicamento.
(xvii) Uso de uno o más compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de un estado patológico que pueda aliviarse con un antagonista de 5-HT6.
(xviii) El uso de (xii), en el que el estado patológico consiste en trastornos del SNC.
(xix) El uso de (xviii), en el que el estado patológico se elige entre psicosis, esquizofrenia, manías depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
(xx) El uso de (xvii), en el que el estado patológico incluye trastornos del tracto gastrointestinal.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares "uno", "una", "el" o "la", empleados en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario.
"Agonista" significa un compuesto que amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, etcétera.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente ramificado, que tiene de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Antagonistas" significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, etcétera, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilquilo el bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, etcétera.
"Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos, por ejemplo ciclohexenilo, ciclopentenilo, etcétera.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R'' es cicloalquilo, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo será el anillo aromático. El resto heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, etcétera, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
Los términos "halo" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, perfluoralquilo (p.ej. -CF_{3}), etcétera.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, etcétera, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa en asociación con "arilo", "fenilo", "naftalenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo", significa un resto arilo, fenilo, naftalenilo, heteroarilo o heterociclilo que está eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, urea, amido, alcanosulfonilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a'}R^{b'} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a'} y R^{b'} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa el grupo que tiene este significado asociado convencionalmente en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se limitan a: agonista, antagonista, etcétera, ya definidos antes.
"Opcionalmente" o "eventualmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede ocurrir pero no de forma obligada y que la descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina, etcétera. A menos que se diga lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano y también para el veterinario.
"Las sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, etcétera; o
las sales formadas cuando un protón ácido existente en el compuesto original se desplaza con un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido.
El término "principio activo latente (prodrug)" denota cualquier compuesto que libera el principio activo original de la fórmula I "in vivo" cuando tal principio activo latente (prodrug) se administra a un sujeto mamífero. Los principios activos latentes (prodrugs) de un compuesto de la fórmula I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales existentes en el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones puedan eliminarse "in vivo" para liberar el compuesto original. Los principios activos latentes (prodrugs) incluyen los compuestos de la fórmula I, en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I se une a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de principios activos latentes (prodrugs) incluyen pero no se limitan a: ésteres (p.ej. derivados acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p.ej. N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la fórmula I, derivados N-acilo (p.ej. N-acetilo), bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído de compuestos de la fórmula I, etcétera, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985), etcétera.
"Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con este término en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de forma indistinta y significan que grupos orgánicos idóneos para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC), etcétera. El experto en la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir inalterado las reacciones inmediatas.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves, etcétera. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particulares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que el tratamiento de tal estado patológico sea eficaz. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, del estado patológico a tratar, de la gravedad y de la enfermedad a tratar, de la edad y del estado de salud relativo del sujeto, de la vía y de la forma de administración, del criterio del facultativo o del veterinario, y de otros factores.
Los términos "tienen el significado definido anteriormente" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de variable y también las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas de la misma, si las hubiera.
El "tratamiento" de un estado patológico incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto" y "reacción" referidos a una reacción química significan la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática según la IUPAC. Por conveniencia, la numeración IUPAC de las posiciones de los compuestos representativos de la isoquinolina compuestos de la invención se ilustra en la fórmula siguiente:
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Las estructuras químicas presentadas se obtienen empleando el programa ISIS® Version 2.2. Cualquier valencia abierta de un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno de las estructuras indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I:
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y las sales farmacéuticamente aceptables respectiva, en los que:
n es un número de 0 a 3; m es con preferencia 0 ó 1;
X es -CR^{a}R^{b}- o -C(O)-, en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; X es con preferencia -CR^{a}R^{b}- y R^{a} y R^{b} son hidrógeno;
- - - - es un enlace opcional;
Y es -SO_{2}- cuando X es -CR^{a}R^{b}- e Y es -(CR^{c}R^{d})_{p}- cuando X es -C(O)-, en el que p es un número de 1 a 3 y R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; p es con preferencia 1 y R^{c} y R^{d} son hidrógeno;
cada R^{1} con independencia de su aparición es halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, ciano, -S(O)_{q}-R^{e}, -NR^{e}R^{f}, -C(=O)-NR^{e}R^{f}, -SO_{2}-NR^{e}R^{f}, -N(R^{e})-C(=O)-R^{f} o -C(=O)R^{e}, en el que q es un número de 0 a 2 y R^{e} y R^{f} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R^{1} es con preferencia halo, alquilo o alcoxi;
R^{2} es arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R^{2} es con preferencia arilo o heteroarilo; R^{2} es con preferencia especial fenilo eventualmente sustituido o naftalenilo eventualmente sustituido, por ejemplo fenilo, 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo, 3,4-dihalofenilo, 2,5-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo, 2,6-dihalofenilo, 2-haloalquilfenilo, 3-haloalquilfenilo, 4-haloalquilfenilo, 2,3-dihaloalquilfenilo, 2,4-dihaloalquilfenilo, 3,4-dihaloalquilfenilo, 2,5-dihaloalquilfenilo, 3,5-dihaloalquilfenilo, 2,6-dihaloalquilfenilo, 2-alcoxifenilo, 3-alcoxifenilo, 4-alcoxifenilo, 2,3-dialcoxifenilo, 2,4-dialcoxifenilo, 3,4-dialcoxifenilo, 3,5-dialcoxifenilo, 2,5-dialcoxifenilo, 2,6-dialcoxifenilo, 2-alquilfenilo, 3-alquilfenilo, 4-alquilfenilo, 2,3-dialquilfenilo, 2,4-dialquilfenilo, 3,4-dialquilfenilo, 3,5-dialquilfenilo, 2,5-dialquilfenilo, 2,6-dialquilfenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, etcétera;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R^{3} y R^{4} son con preferencia hidrógeno; y
R^{5} es un heterociclilo de la fórmula:
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en la que:
Z es -N-;
r es 2; y
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son con preferencia hidrógeno.
En la que cualquiera de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} es alquilo y es con preferencia alquilo inferior, es decir alquilo C_{1}-C_{6}, y con preferencia especial alquilo C_{1}-C_{4}.
El alcance de la invención abarca además los solvatos y las sales de los compuestos de la fórmula I.
En ciertas formas de ejecución, R^{2} puede ser fenilo, 2-fluorfenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 4-amidofenilo, 4-ureafenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,5-di(trifluormetil)fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 2-cloro-4-fluorfenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo o quinolin-8-ilo.
En muchas formas de ejecución de la invención, R^{5} ocupa la posición 5 ó 6 del sistema de anillo isoquinolina, con mayor preferencia la posición 5, de modo que los compuestos de la fórmula I pueden representarse mediante la fórmula Ia:
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en la que n, r, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente.
En ciertas formas de ejecución, r es 2 y Z es nitrógeno, de modo que R^{5} es un grupo piperazinilo eventualmente sustituido. En estas formas de ejecución, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ih:
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en la que n, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente.
En algunas formas de ejecución actualmente preferidas, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse de modo específico a la fórmula Ii:
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a} y R^{b} tienen los significados definidos anteriormente. En otras formas preferidas, los compuestos de la fórmula I se ajustan a la fórmula Ij:
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen de nuevo los significados definidos anteriormente.
Los compuestos representativos según la invención se recogen en la tabla 1, junto con los ejemplos experimentales (descritos a continuación), empleados para la obtención de los compuestos y la espectroscopía de masas M+H de los mismos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
18
19
20
21
22 
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Otro aspecto de la invención proporciona una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención proporciona compuestos para uso en tratar un estado patológico del sistema nervioso central (SNC) de un sujeto que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. El estado patológico puede ser, por ejemplo psicosis, esquizofrenia, manías depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona compuestos para uso en tratar un trastorno del tracto gastrointestinal de un sujeto, que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para la obtención de un compuesto de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por diversos métodos, representados en esquemas de reacción ilustrativos de la síntesis, que se describen seguidamente.
Los materiales y reactivos de partida que se emplean para la obtención de estos compuestos son productos comerciales suministrados por ejemplo por la empresa Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia, descritos por ejemplo en las referencias siguientes: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son esquemas meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención y en estos esquemas de reacciones de síntesis pueden introducirse diversas modificaciones, que los expertos en la materia ya saben que pueden aplicarse a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, las siguientes: filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante técnicas convencionales que permitan determinar sus constantes físicas y sus datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera de gas inerte a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas comprendido entre 78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC, y con preferencia especial de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un procedimiento de síntesis viable para obtener compuestos concretos de la fórmula I, en la que G es halo u otro grupo saliente y n, r, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos anteriormente.
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Esquema A
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En la etapa 1 del esquema A se reduce una nitroisoquinolina a a una aminoisoquinolina b. Esta reducción selectiva del grupo nitro puede llevarse a cabo en condiciones relativamente suaves, empleando H_{2} en presencia de un catalizador de Pd o de Pt. Diversas isoquinolinas sustituidas por grupos nitro viables para esta etapa son productos comerciales o pueden obtenerse mediante técnicas bien conocidas.
En la etapa 2 se lleva a cabo una desaminación en presencia de un ácido HX y cobre en polvo en condiciones oxidantes acuosas, para obtener una isoquinolina sustituida c en la que X es halo, con preferencia bromo o cloro. Diversas isoquinolinas sustituidas por amino, utilizables en esta etapa, son productos comerciales o pueden obtenerse por técnicas bien conocidas.
En la etapa 3 se realiza una reacción de unión cruzada, en la que la isoquinolina sustituida c se trata con una amina heterocíclica d en presencia de un catalizador de paladio obteniéndose una isoquinolina sustituida por heterociclilo e. Esta reacción de unión cruzada puede llevarse a cabo por calentamiento en condiciones de disolvente no polar. En ella, R^{10} es hidrógeno, para proteger el nitrógeno expuesto de la amina heterocíclica d puede utilizar un grupo protector BOC u otras estrategias con grupos protectores eliminables. Esta reacción de aminación por unión cruzada se describe en An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement of Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates. Wolfe y col., J. Am. Chem. Soc. (1996), 118(30), 7215-7216.
La isoquinolina sustituida por heterociclilo e de la etapa 3 se reduce eventualmente en la etapa 4 para obtener la tetrahidroisoquinolina sustituida por heterociclilo f. La reducción de la etapa 4 puede efectuarse empleando un exceso de borano en un disolvente polar aprótico.
En la etapa 5 se trata la tetrahidroisoquinolina sustituida por heterociclilo f de la etapa 4 con un haluro de sulfonilo R^{2}SO_{2}G obteniéndose una tetrahidroisoquinolina sulfonilada, sustituida por heterociclilo VI, en la que R^{2} es arilo, heteroarilo o cicloalquilo según se ha descrito antes. Numerosos cloruros y bromuros de aril-, heteroaril- y cicloalquil-sulfonilo son productos comerciales o pueden obtenerse con facilidad, pudiendo utilizarse en el procedimiento bien conocido de Schotten-Baumann (Et_{2}O/K_{2}CO_{3} acuoso) en la etapa 5 para obtener la tetrahidroisoquinolina sustituida por heterociclilo y sulfonilada Ik.
La tetrahidroisoquinolina Ik del esquema A se ajusta a la fórmula I mencionada anteriormente y constituye un caso más específico en el que Z es N, X es -CR^{a}R^{b}- siendo R^{b} hidrógeno y siendo Y un grupo -SO_{2}-. En muchas formas de ejecución, la amina heterocíclica d utilizada en el esquema A puede ser una piperazina de la fórmula:
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En estas formas de ejecución, los compuestos de la fórmula Ie se ajustarán más específicamente a la fórmula:
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descrita antes (en la que R^{b} es hidrógeno en la fórmula Ii).
Son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema A, que los expertos en la materia descubrirán por sí mismos leyendo esta publicación. Por ejemplo, la isoquinolina sustituida por heterociclilo e puede obtenerse directamente por reacción de mostaza de nitrógeno (bis-(2-cloroetil)-amina) con la amina b, omitiéndose las etapas 2 y 3 del esquema A. La reacción de la mostaza de nitrógeno con aminas para obtener heterociclos es bien conocida en la técnica. El carbono de la posición 1 de la tetrahidroisoquinolina Ie es de naturaleza bencílica y puede someterse a una alquilación relativamente fácil, de este modo en otra variante del esquema A puede introducirse un grupo alquilo R^{b} en la posición 1 empleando técnicas convencionales de síntesis. De igual manera, si se desea, puede someterse a alquilación la posición 4 de la tetrahidroisoquinolina Ie. Además, la ubicación y la naturaleza química de los grupos R^{1} puede elegirse en algunas formas de ejecución con el fin de facilitar la reacción de unión cruzada de la etapa 3.
Pueden obtenerse también compuestos específicos de la fórmula I mediante el procedimiento descrito en el esquema B, en el que G es halo u otro grupo saliente y n, q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema B
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En la etapa 1 del esquema B se trata la isoquinolina sustituida por halógeno g con un reactivo de alquil-litio u otra base fuerte, en condiciones polares apróticas anhidras y a la temperatura de la acetona/hielo seco para obtener la isoquinolina litiada h. La isoquinolinalitiada h no se aísla, sino que se emplea directamente en la etapa 2.
En la etapa 2 se efectúa una alquilación introduciendo una cetona heterocíclica i en la isoquinolina litiada h obteniéndose una isoquinolina sustituida por heterociclilo j. La cetona heterocíclica i puede abarcar, por ejemplo, la pirrolidona (q = 1) o la piperidona (q = 2), siendo ambas productos comerciales. Muchas pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas son también productos comerciales o pueden obtenerse fácilmente por vías sintéticas conocidas, pudiendo utilizarse en esta etapa. En ella, R^{10} es hidrógeno, para proteger el nitrógeno expuesto de la cetona heterocíclica i pueden utilizarse el grupo protector BOC o estrategias de grupos protectores eliminables, igualmente se puede proteger el nitrógeno correspondiente de la isoquinolina sustituida por heterociclilo j.
En la etapa 3 se deshidrata la isoquinolina sustituida por heterociclilo j obtenida en la etapa 2 por tratamiento con un ácido débil, obteniéndose una isoquinolina sustituida por heterociclilo k en la que el resto heterociclilo está parcialmente insaturado.
En la etapa 4 se reduce la isoquinolina sustituida por heterociclilo k obtenida en la etapa 3 para obtener la tetrahidroisoquinolina sustituida por heterociclilo l. Esta reducción puede efectuarse por hidrogenación empleando un catalizador de platino o de paladio, en condiciones etanólicas suaves.
En la etapa 5 se sulfonila la tetrahidroisoquinolina sustituida por heterociclilo l de la etapa 4 empleando el haluro de sulfonilo R^{2}SO_{2}G del modo descrito anteriormente en el esquema A, para obtener la tetrahidroisoquinolina sulfonilada y sustituida por heterociclilo Im de la presente invención. El haluro de sulfonilo g puede abarcar, por ejemplo, un haluro de arilsulfonilo, un haluro de heteroarilsulfonilo o un haluro de cicloalquilsulfonilo. El compuesto de fórmula VII equivale a un compuesto de la fórmula I, descrito anteriormente, en el caso específico de que Z sea -CH-, X sea -CR^{a}R^{b}-, siendo R^{b} hidrógeno, y de que Y sea -SO_{2}-.
Al igual que en el caso del esquema A, descrito anteriormente, son también posibles las variantes de los procedimientos sintéticos del esquema B, que el experto en la materia descubrirá rápidamente. En una de dichas variantes, por ejemplo, puede realizarse una reducción selectiva del anillo isoquinolina, dejando que la insaturación continúe estando presente en el resto heterociclilo. En otra variante, puede reducirse selectivamente la insaturación del resto heterociclilo sin reducir el sistema cíclico de la isoquinolina. En ciertas formas de ejecución, el acontecimiento de la deshidratación de la etapa 3 puede ocurrir de manera espontánea "in situ" después de la alquilación de la etapa 2, por lo que en estas formas de ejecución puede omitirse la etapa 3.
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En otras formas de ejecución de la invención pueden obtenerse compuestos específicos de la fórmula I según el procedimiento del esquema C, en los que G es a grupo saliente, con preferencia halo, y puede ser el mismo o diferente en cada aparición, R es cualquier alquilo inferior, con preferencia metilo, y puede ser el mismo o diferente en cada aparición, y n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema C
En la etapa 1 del esquema C se efectúa la alquilación de un éster de un ácido 2-alquil-nitrobenzoico m por reacción del carbono bencílico del compuesto m con un "aldehído enmascarado", proporcionado por un amida-acetal n, calentando en condiciones ligeramente básicas (Matsui y col., J. Med. Chem. 35, 18 (1992) 3307-3319), para obtener un producto de condensación aldólica o.
En la etapa 2 se efectúa la ciclación del producto de la condensación aldólica o para obtener una nitrobenzopiranona o nitroisocromona p. La ciclación puede realizarse empleando sílice como catalizador y pasando o eluyendo el producto de la condensación aldólica o a través de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo según describen Matsui y col., ver cita anterior.
En la etapa 3 tiene lugar la formación de amida que puede realizarse calentando la nitrobenzopiranona p de la etapa 2 en presencia de la amina q para obtener la nitroisoquinolinona r. En muchas formas de ejecución, R^{2} puede ser arilo o heteroarilo como se ha dicho antes, dicha amina q es de naturaleza bencílica. La amina q puede ser también la ciclohexilamina u otra cicloalquilamina.
En la etapa 4 se reduce el grupo nitro de la nitroisoquinolinona r para obtener la correspondiente aminoisoquinolinona s. Esta reducción puede llevarse a cabo por hidrogenación empleando un catalizador de platino o de paladio en condiciones suaves.
En la etapa 5 tiene lugar la formación de un anillo en la que se hace reaccionar la aminoisoquinolinona s de la etapa 4 con una bis-haloalquilamina t obteniéndose la isoquinolina sustituida por piperazinilo u. La bis-haloalquilamina t puede incluir, por ejemplo, la mostaza de nitrógeno (G es Cl y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno), y puede introducirse en la aminoisoquinolinona r en forma de sal clorhidrato. Cuando R^{10} es hidrógeno se pueden utilizar grupos protectores BOC u otras estrategias con grupos protectores eliminables para proteger el nitrógeno en las etapas
siguientes.
La isoquinolina sustituida por piperazinilo u de la etapa 5 se reduce en la etapa 6 para obtener una dihidroisoquinolinona sustituida por piperazinilo In. Esta reducción puede llevarse a cabo empleando un exceso de borano en un disolvente polar aprótico. En ciertas formas de ejecución, esta reducción puede omitirse de modo que la posición 3 del anillo isoquinolina continúe insaturada.
La dihidroisoquinolinona sustituida por piperazinilo In constituye un compuesto específico de la fórmula I, en la que X es -C(O)-, Y es -(CR^{c}R^{d})- y Z es N. Pueden utilizarse muchas variantes del procedimiento ilustrado en el esquema C para obtener otros compuestos de la fórmula I según esta invención. Por ejemplo, la desaminación de la aminoisoquinolinona r de la manera descrita en la etapa 2 del esquema A conduce a una isoquinolina sustituida por bromo (no mostrada), la posterior reacción de unión cruzada de la etapa 3 del esquema A y después la reducción proporcionan una vía alternativa para llevar a la dihidroisoquinolinona sustituida por piperazinilo VIII. Como alternativa, esta isoquinolina sustituida por bromo podría litiarse y después hacerse reaccionar con una heterociclil-cetona del modo descrito en las etapas 2 y 3 del esquema B para obtener diversas dihidroisoquinolinonas sustituidas por heterociclilo según la invención. Son posibles también otras variantes del esquema C que se consideran incluidas dentro del alcance de la presente publicación.
En la siguiente sección de ejemplos se describen detalles más concretos de la obtención de compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva con el receptor 5-HT6 y como tales se espera que sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia y bulimia, los ataques de pánico, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención (ADD), abstinencia del uso de drogas o fármacos, por ejemplo cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se espera además que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo el trastorno intestinal funcional.
La farmacología de los compuestos de esta invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica. En el ejemplo 4 se describen las técnicas "in vitro" para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo sobre el receptor 5-HT6 mediante ensayos de fijación de radioligando y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que puede ajustar con arreglo a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por ciento de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos (obleas huecas) y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos (obleas huecas) y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, incluyendo las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, medida.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blister, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación continuada se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello (oblea hueca) o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. En los ejemplos que siguen se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la material una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma.
Ejemplo 1 2-Bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Los procedimientos sintéticos de este ejemplo se llevan a la práctica con arreglo al proceso del esquema D.
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Esquema D
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Etapa 1 5-Bromoisoquinolina
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Se adquiere la 5-aminoisoquinolina de la empresa Aldrich Chemical Co. (Cat. No. 13,610-7) y se utiliza en esta etapa sin purificación. Se añade la 5-aminoisoquinolina (7,87 g a 100 ml de ácido bromhídrico (HBr) (del 48%) a -78ºC y se agita. A la solución agitada se le añaden en porciones 4,74 g de nitrato sódico (NaNO_{3}). Después de la adición de NaNO_{3} se mantiene la mezcla en agitación durante 1 hora a -78ºC y se le añaden 0,48 g de cobre en polvo (Cu^{0}). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se calienta a 100ºC durante una hora. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se basifica la solución acuosa resultante hasta pH 14 por adición de hidróxido sódico (NaOH) (2M). Se recogen los sólidos precipitados y se cromatografían, obteniéndose 2,4 g de 5-bromoisoquinolina en forma de sólido blanco.
Etapa 2 4-Isoquinolina-5-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
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Se disuelve la 5-bromoisoquinolina (1,37 g) de la etapa 1 en 10 ml de tolueno. A esta solución se le añaden acetato de paladio (74 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (205 mg), 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina (1,29 g) y tert-butóxido sódico (885 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 8 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con acetato de etilo (EtOAc), se lava con agua, se separan la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico (MgSO_{4}) y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo resultante, obteniéndose el 4-isoquinolina-5-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g) en forma de sólido blanco.
Etapa 3 4-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
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Se disuelve el 4-isoquinolina-5-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g) de la etapa 2 en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se le añade un exceso de borano (BH_{3}) en THF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora y se deja enfriar a temperatura ambiente. Después se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade agua con cuidado para consumir el exceso de borano. Después se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), se seca con MgSO_{4} y se cromatografía, obteniéndose el 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite viscoso (0,668 g).
Etapa 4 4-(2-Bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
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Se hace reaccionar el 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite viscoso (150 mg) de la etapa 3 con cloruro de bencenosulfonilo (60 microlitros) aplicando el procedimiento de Schotten-Baumann (50 ml de éter de dietilo (Et_{2}O) y 50 ml de solución acuosa de carbonato sódico). Se separa la capa etérea, se seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo, obteniéndose 1,76 mg de 4-(2-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco.
Etapa 5 2-Bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
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Se disuelve el 4-(2-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,76 mg) de la etapa 5 en 3 ml de ácido trifluoracético (TFA) y se calienta brevemente en un baño de vapor. Se elimina el exceso de TFA con vacío y se recristaliza el residuo en etanol absoluto, obteniéndose 83 mg de la sal trifluoracetato de 2-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en forma de sólido blanco, p.f. = 214-216ºC, EM M+H = 358.
Utilizando un procedimiento similar al recién descrito y sustituyendo el cloruro de bencenosulfonilo de la etapa 4 por el cloruro de fenilsulfonilo debidamente sustituido se obtienen los compuestos siguientes:
2-(4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
2-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-metil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina;
3-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-benzamida; y
2-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-fenil]-urea.
Aplicando un procedimiento similar al descrito antes y sustituyendo el cloruro de bencenosulfonilo de la etapa 4 por el cloruro de naftalenosulfonilo adecuado o por el cloruro de quinolinilsulfonilo, se obtienen los compuestos siguientes:
2-(naftaleno-1-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(naftaleno-2-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y
8-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-quinolina.
Aplicando un procedimiento similar al descrito anteriormente y sustituyendo la 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina de la etapa 2 por la 4-metil-piperazina se obtiene el compuesto: 2-bencenosulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
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Ejemplo 2 2-Bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Los procedimientos de síntesis descritos en este ejemplo se llevan a cabo con arreglo al esquema E.
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Esquema E
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Etapa 1 2-(2-Dimetilamino-vinil)-3-metil-benzoato de metilo 
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35 
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Se trata el 2-metil-3-nitro-benzoato de metilo (5,0 g, 25,6 mmol) con dimetoximetil-dimetil-amina (10,2 ml, 76,8 mmol, 3,0 eq.) y DMF (25 ml) y se calienta a 110ºC durante una noche. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el 2-(2-dimetilamino-vinil)-3-metil-benzoato de metilo en bruto.
Etapa 2 5-Nitro-isocromen-1-ona 
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36 
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Se somete el 2-(2-dimetilamino-vinil)-3-metil-benzoato de metilo en bruto de la etapa 1 a una cromatografía a través de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9:1) según el procedimiento descrito por Matsui y col., ver antes, obteniéndose la 5-nitro-isocromen-1-ona (2,7 g, 14,13 mmol) en forma de sólido blanco.
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Etapa 3 2-Bencil-5-nitro-2H-isoquinolin-1-ona 
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37 
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Se disuelve la 5-nitro-isocromen-1-ona (1,0 g, 5,23 mmol) de la etapa 2 en un exceso de bencilamina (5 ml) y se calienta a 80ºC durante 4 horas. Después se diluye la mezcla en éter de dietilo y se lava varias veces con HCl (0,5 N). Se concentra la fase orgánica con vacío, obteniéndose la 2-bencil-5-nitro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de sólido amarillo.
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Etapa 4 5-Amino-2-bencil-2H-isoquinolin-1-ona 
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38 
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Se disuelve la 2-bencil-5-nitro-2H-isoquinolin-1-ona (1,0 g, 3,57 mmol) de la etapa 3 en 10 ml de EtOH se le añade una cantidad catalíticamente suficiente (50 mg) de paladio al 10 % sobre carbón (en atmósfera de N_{2}). Se cierra el reactor y se expone a una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (CCF) indica que la reducción del grupo nitro ha finalizado al cabo de 1 hora, se filtra la mezcla y se concentra con vacío, obteniéndose la 5-amino-2-bencil-2H-isoquinolin-1-ona (0,687 g, 2,75 mmol) en forma de sólido de color amarillo pálido.
Etapa 5 2-Bencil-5-piperazin-1-il-2H-isoquinolin-1-ona
39
Se trata la 5-amino-2-bencil-2H-isoquinolin-1-ona (0,687 g, 2,75 mmol) de la etapa 4 con un exceso de clorhidrato de la bis-(2-cloroetil)-amina y se calienta para fundirlos durante 5 minutos. El análisis por CCF indica la presencia de un producto predominante y una cantidad menor de varios productos secundarios. Se cromatografía la mezcla reaccionante a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), obteniéndose la 2-bencil-5-piperazin-1-il-2H-isoquinolin-1-ona (0,103 mg, 0,32 mmol); M+H = 320.
Etapa 6 2-Bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 
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40
Se introduce la 2-bencil-5-piperazin-1-il-2H-isoquinolin-1-ona (0,05 g, 0,16 mmol) de la etapa 5 en un frasco Parr pequeño (100 ml), se disuelve en 10 ml de EtOH se le añade una cantidad catalíticamente suficiente (25 mg) de paladio (al 10%) sobre carbón (en atmósfera de N_{2}). Después se expone el reactor a una presión de hidrógeno de 60 psi durante 24 horas. La cromatografía HPLC preparativa permite obtener el producto deseado, la 2-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (8 mg, 0,025 mmol); M+H = 322.
Como resultado del análisis por HPLC preparativa compuesto se encuentra también la 2-bencil-5-(4-etil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (4 mg, 0,012 mmoles); M+H = 350, como producto de la reducción de la etapa 6.
Ejemplo 3
En las tablas que siguen se describen preparaciones farmacéuticas para diversas vías de administración, formuladas del modo indicado. "Principio activo" o "compuesto activo" empleado en las tablas significa uno o más de los compuestos de la fórmula I.
Composición para administración oral
41
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; una cápsula puede equivaler a una dosis diaria.
Composición para administración oral
42 
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Se combinan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen 20 mg de compuesto activo) con una máquina adecuada.
Composición para administración oral
43 
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Se mezclan los ingredientes para obtener una suspensión idónea para la administración oral.
Formulación parenteral 
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44 
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Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. Se añade seguidamente con agitación una cantidad suficiente de cloruro sódico para convertir la solución en isotónica. Después se ajusta el peso de la solución con el resto de agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
Formulación de supositorios 
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45 
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Se funden los ingredientes al mismo tiempo, se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes, que contienen un peso total de 2,5 g.
Formulación tópica 
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46
Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua y se calienta a 60ºC con agitación. A 60ºC se añade una cantidad suficiente de agua, se emulsionan los ingredientes con agitación vigorosa y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar los 100 g.
Formulaciones de nebulizador nasal
Se preparan diversas suspensiones acuosas que contienen del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo en calidad de formulaciones para pulverización nasal. Las formulaciones contienen eventualmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones para pulverización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal que pulverice por ejemplo de 50 a 100 microlitros de formulación en cada actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas.
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Ejemplo 4 Estudios de fijación de radioligando
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula I.
La actividad de fijación de compuestos de esta invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se efectúan determinaciones por duplicado de afinidad de ligando mediante la fijación en competencia de LSD[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293 que expresan de modo estable el receptor recombinante 5-HT6 humano. Esta línea celular se prepara con arreglo al método descrito por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp. 320-327 (1993).
Todas las determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitro. Se incuban los tubos de ensayo que contienen LSD[H^{3}] (5 nM), ligando competidor, y membrana en un baño de agua en agitación durante 60 min. a 37ºC, se filtran sobre placas Packard GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan 3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se determina el LSD[H^{3}] fijado mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del LSD[H3] de los sitios de fijación ajustando los datos de concentración-fijación a una ecuación lógica de 4 parámetros:
fijación = basal + \left(\frac{Bmax - basal}{1 + 10^{-Hill(log[ligan]-log/C_{50}}}\right)
en la que Hill es la pendiente, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una fijación específica semi-máxima de radioligando. El intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre la Bmax y los parámetros basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son antagonistas selectivos de 5-HT6 como se muestra seguidamente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
49
Ejemplo 5 Mejora cognitiva
Las propiedades de mejora cognitiva de los compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo cognitivo animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de objetos. Se utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de edad (Charles River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario, se disuelven en solución salina fisiológica y se ensayan en tres dosis. La administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen inyectado: 1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la inyección del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina. Se forman dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a cargo de dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las dosis se determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan empleando un doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas una vez con cada una de las dosis previstas. El ensayo de reconocimiento de un objeto se realiza con arreglo al método propuesto por Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Datos de conducta, Behav. Brain Res. 31, 47-59, 1988.

Claims (19)

1. Un compuesto de la fórmula:
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50 
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o una sal farmacéuticamente aceptable o principio activo latente (prodrug) del mismo,
en el que:
n es un número de 0 a 3;
X es -CR^{a}R^{b}- o -C(O)-, en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
- - - es un enlace opcional;
Y es -SO_{2}- cuando X es -CR^{a}R^{b}- e Y es -(CR^{c}R^{d})_{p}- cuando X es -C(O)-,
en el que p es un número de 1 a 3 y R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
cada R^{1} con independencia de su aparición es halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, ciano, -S(O)_{q}-R^{e}, -NR^{e}R^{f}, -C(=O)-NR^{e}R^{f}, -SO_{2}-NR^{e}R^{f}, -N(R^{e})-C(=O)-R^{f} o -C(=O)R^{e}, en el que q es un número de 0 a 2 y R^{e} y R^{f} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
R^{2} es arilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y
R^{5} ocupa la posición 5 ó 6 del sistema de anillo isoquinolina y es de la fórmula:
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51 
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en la que:
Z es -N-;
r es 2; y
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula
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52 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en la que:
X es -CHR^{a}- o -C(O)-, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo;
- - - - es un enlace opcional;
Y es -SO_{2}- cuando X es -CHR^{a}- e Y es -CH_{2}- cuando X es -C(O)-,
R^{2} es arilo que está eventualmente sustituido por sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, urea, amido, alcanosulfonilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a'}R^{b'} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo, y R^{a'} y R^{b'} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo);
y
R^{10} es hidrógeno o alquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
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53 
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o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en la que R^{2}, R^{10}, - - - y R^{a} tienen los significados definidos en la reivindicación 2.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
54
o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en la que R^{2}, R^{10} y - - - tienen los significados definidos en la reivindicación 2.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{2} es fenilo, naftalenilo o quinolinilo que están eventualmente sustituidos por los sustituyentes según la reivindicación 2.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{2} se elige entre el grupo formado por fenilo, 2-fluorfenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 4-amidofenilo, 4-ureafenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,5-di(trifluormetil)fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 2-cloro-4-fluorfenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo o quinolin-8-ilo.
7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{10} es hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 3, en donde dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
2-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-bencenosulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(3-metil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-cloro-4-flúor-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(naftaleno-1-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(naftaleno-2-sulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
2-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina;
3-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-benzamida;
[2-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-fenil]-urea; y
8-(5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil)-quinolina.
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9. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{2} es fenilo; y R^{10} es hidrógeno o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 4, en donde dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
2-bencil-5-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; y
2-bencil-5-(4-etil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona.
11. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula
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55 
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
que consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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en la que n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{a} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con un haluro de sulfonilo de la fórmula R^{2}-SO_{2}-G, en la que R^{2} tiene el significado definido en la reivindicación 1 y G es halógeno.
\newpage
12. Un proceso de obtención un compuesto de la fórmula
57
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
que consiste en:
reducir el compuesto de fórmula
58
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
13. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el supuesto de que obtenga mediante un proceso según la reivindicación 11 ó 12.
14. Una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, mezclada con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades.
15. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para el uso de medicamento.
16. El uso de uno o más compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de un estado patológico que puede aliviarse con un agonista de 5-HT6.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que el estado patológico consiste en trastornos del SNC.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que el estado patológico se elige entre psicosis, esquizofrenia, manías depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
19. El uso según la reivindicación 16, en el que el estado patológico consiste en trastornos del tracto gastrointestinal.
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