TW200426145A - Substituted tetrahydroisoquinolines - Google Patents

Description

200426145 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之四氫異喧琳及異喧琳化合物、及 與其相關聯之組合物、用作治療劑的方法及其製備方法。 【先前技術】

作爲大腦中主要的調節神經傳遞質，神經傳遞質5-羥色 胺（5-HT)之作用係藉由許多稱之爲5-HT1、5-HT2、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6及5-HT7的受體族來調節。依據大腦 中5-HT6受體mRNA之高含量，已指出該5-HT6受體在中樞 神經系統病症之病理學及治療中起一定作用。詳言之，已 識別5-HT6選擇性配位體潛在適用於特定CNS病症之治 療，（例如）巴金森氏病、亨丁頓氏病、焦慮、抑鬱症、躁狂 抑鬱症、精神病、癲癇症、強迫症、偏頭痛、阿茲海默病（增 強認知記憶）、失眠、飲食病症如厭食症及貪食症、恐慌發 作、注意力缺乏過動症（ADHD)及停止濫用諸如可卡因、酒

精、尼古丁及苯幷二氮呼藥物所産生之注意力缺乏症 (ADD)、精神分裂症及與脊髓損傷及/或頭部外傷相關聯之 病症，如腦水腫。亦預期該等化合物適用於諸如腸道機能 病症之特定胃腸（GI)病症的治療。例如，參見B.L. Roth等 人的，，J· Pharmacol· Exp· Ther，，，1994年，268，第 1403-14120 頁；D.R. Sibley 等人的’’Mol. Pharmacol·”，1993 年 9 43 9 320-327 ; A.J. Sleight等人的『神經傳遞』（’’Neurotransmission’’）， 1995，11，1_5及A.J. Sleight等人的『血清素ID研究警報』 ("Serotonin ID Research Alert’，），1997，2(3)，115-8 〇

O:\91\91008.DOC 200426145 雖然已揭示一些5-HT6調節劑，但仍一直需要適用於調節 5-HT6之化合物。 【發明内容】 本發明之目的爲： (i)下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥： R4

其中： η爲0至3 ; X爲-CRaRb·或-C(0)_ ,其中Ra及…各自獨立爲氫或烷基； …爲視情況存在之鍵； 當X爲_CRaRb-時，γ爲_s〇2_，且當χ爲時，Y爲 -(CRcRd)p-， 其中P爲1至3，且RC及Rd各自獨立爲氫或烷基； 各R獨立爲_基、烧基、_基烧基、雜院基、經基、硝基、 烷氧基、氰基、-S(0)q-Re、-NReRf、-C(=〇)-NReRf、 _SCVNReRf、-N(Re)_C(=〇)_Rf或-C(=〇)Re，其中 q爲 〇至2且 Re及以各自獨立爲氫或烷基； R2爲芳基、雜芳基或環烷基； R3及R4各自獨立爲氫或烷基；且

O:\91\91008.DOC -6- 200426145 R5位於該異喹啉環系統之第5位或第6位且具有下式： R⑽

I

Z

I 其中： Z爲 _N-或-CH-; r爲1至3 ;且 R、R、R、RlRi〇各自獨立爲氫或烷基。 本發明之另一目的爲： (ii)⑴之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 該化合物具有下式：

R10、—

X 其中 R、R、R、R6、R7、R8、R9、 及Y如⑴所定義。 ^ ) ( 〇之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 邊化合物具有下式··

O:\91\91008.DOC 200426145

Rla

I 〉(CH2)2 Ν’

N 其中： X爲-CHRa-或-C(O)-，其中Ra爲氫或烷基； …爲視情況存在之鍵； 當X爲-CHRa-時，Y爲-S〇2-，且當X爲-c(0)_ 時， R2爲芳基，其可視情況經選自下列各基之取代基取代：烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥烷基、_基、靖基、 氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯胺基、單烷基胺基、二烧 基胺基、齒基烧基、鹵基烧氧基、雜烧基、脲、醯胺基、 烧磺醯基、_COR(其中R爲氫、烷基、苯基或苯基烷基）、 -(CR’R”)n-COOR(其中n爲一 〇至5之整數；R，及r"獨立爲氫 或烧基；且R爲氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯 基烧基）或-(CR’R’’）n-CONRaRb(其中η爲一 〇至5之整數；R， 及R’，獨立爲氫或烷基；且Ra，及Rb，彼此獨立爲氫、烷基、環 烧基、壞烧基烧基、苯基或苯基烧基）；且 R1()爲氫或烷基。 (iv)(iii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 該化合物具有下式： O:\91\91008.DOC -8- 200426145 1

直中R 、T? 10

Rw .. K 、…及Ra如（iii)所定義。 ⑺㈣之化合物或其醫藥學上可接受之 該化合物具有下式： 〜⑴糸，其中 R10

(Vi) (iv)之化合物，其中R2爲苯基或萘基，其可視情況藉 由如（iii)之取代基來取代。 (vii) (vi)之化合物，其中R2係選自由下列各基組成之群： 苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氣笨 基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-曱磺醯基苯基、4-醯胺

O:\91\91008.DOC 200426145 基苯基、4-脲苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二 氣苯基、3,5-二（三氟甲基）苯基、2,5-二甲氧基苯基、3-氯 -4 -氣苯基、2 -氯-4-氣苯基、秦-1-基、秦-2-基或啥淋-8-基。 (viii) (iv)之化合物，其中R1G爲氫或甲基。 (ix) (iv)之化合物，其中該化合物係選自由下列各物組成 之群： 2 -苯石黃酸基_ 5 -卩底嗓-1 ·基-1，2，3，4 -四鼠異喧嚇^，

2 -苯石黃酿基-5 - ( 4 -甲基喊唤-1 -基）-1，2,3,4-四鼠異喧琳， 2-(4-氟-苯磺醯基）-5-哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫異喹啉； 2-（4-甲氧基-苯績酿基）_ 5 -喊嗓-1·基-1，2,3,4-四鼠異哇· 啉； 2-(3-氟-苯磺醯基）-5-哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫異喹啉； 2-(3，5-二氣-苯石黃S篮基）-5·p底嘻-1 _基-1，2,3,4-四鼠異哇琳， 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯績酿基）-5-喊嗓-1-基-1，2,3,4_四鼠 異嗜琳；

2-(2,5-二甲氧基-苯石黃酿基）-5-0瓜0秦-1-基-1，2,3,4-四鼠異 σ奎琳； 2-(3-氣-4 -亂-苯績酿基）-5 -喊嗓-1 -基-1，2,3，4-四鼠異嗜 琳； 2-(2 -氣-苯石黃酿基）-5_卩底σ秦-1-基-1，2,3,4-四氮異^奎琳， 2-（2-氣_苯石黃酿基）-5-喊嗓-1 -基_1，2,3,4_四鼠異11奎淋， 2_(3_氯-苯瑣S篮基）-5-p瓜嘻-1-基-1，2,3,4-四鼠異13奎琳， 2-(3 -甲基-苯續S篮基）·5_ρ辰嘻-1 -基-1，2,3,4-四鼠異喧琳， 2-（2，3 -二氣-苯石黃龜基）_5-峰17秦_ 1 _基_1，2,3,4_四風異π奎琳， O:\91\91008.DOC -10- 200426145 2-(2-氯-4-氟-苯磺醯基）-5-哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫異喹 琳； 2-(2,5-二氯-苯磺醯基）-5-哌嗪-卜基-1，2,3,4-四氫異喹啉； 2-(萘-1-磺醯基）-5-喊唤-1-基-1，2,3,4-四氫異啥琳； 2-(萘_2_磺醯基）-5-哌嗪-1-基_1，2,3,4·四氫異喹啉； 2- (2-甲磺醯基-苯磺醯基）-5-哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫異喹 啉； 3- (5-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1Η-異喹啉_2-磺醯基）-苯甲醯 胺； [2_(5•喊養-1_基_3,4·二氫·1 Η-異17奎琳_2_石黃酿基）-苯基）-脲；及 8-(5_喊嗓-1-基_3,4_二氫-1Η-異喧琳-2-績醯基）-噎琳。 (χ)(ν)之化合物，其中R2爲苯基；且Rio爲氫或曱基。 (xi) (v)之化合物，其中該化合物係選自由下列各物組成 之群： 2·苄基哌嗪-1-基_3,4_二氫_2H_異喹啉酮；及 2-苄基-5-(4-乙基_喊唤-1-基）_3,4二氫_2H•異喹啉小綱。 (xii) —種産生下式之化合物的方法： O:\91\91008.DOC -11 - 200426145

RW

其中 η、Ri、R2、R3、r4、r6、R7、R8、R9、R10及 Ra如⑴ 所定義，該方法包括： 使下式之化合物與式汉2_$〇2-(3之>6黃醯基鹵化物反應：

該化合物中η、R1、R3、R4、R6、尺7、尺8、、Rl(^Ra如⑴ 所定義，式R2-S〇2_G中之R2如申請專利範圍第i項所定義且 G爲鹵素。 (xiii) —種産生下式之化合物的#、、& O:\91\91008.DOC -12- 200426145

N

(明n 〇 R11

If R9、R10 其中 n、Ri、R2、R3、r4、r6、r7、r8 如（i)所定義，該方法包括： 還原下式之化合物：

其中 η、R1、R2、R3、R4、r6、r7、r8、r9、Rl0 如（i)所定義。 (xiv)如申請專利範圍第丨項之式〗之化合物或其醫藥學 可接又之鹽/、要其係藉由如（xii)或（xiii)之方法來製傷。 (XV)包括治療有效劑量之如⑴至（χί)中任一之式〗的至; 一種化合物或其醫藥學上可技為 _ — 予上了接文之鹽的醫藥組合物，該醫 藥組合物與一種或多種醫藥學 予上J接叉之載劑相混合以用 於治療疾病。

O:\91\91008.DOC -13- 200426145 之式I的化合物或 (xvi)用作藥物之如申請專利範圍第1項 其醫藥學上可接受之鹽。

預防一種疾病狀態的藥物， 1項之一種或多種式I的化合物 勺用途，其係用以製造供治療或 該疾病狀態可藉由5-HT6促效劑 來減輕。 (xvm)(xii)之用途，其中該疾病狀態包括CNS2病症。 (xix) (xvui)之用途，其中該疾病狀態係選自由下列各病 症組成之群：精神病、精神分裂症、躁狂抑鬱症、神經系 統病症、記憶障礙、注意力缺乏症、巴金森氏病、肌肉萎 縮性側索硬化、阿茲海默病及亨丁頓氏病。 (xx) (xvii)用途，其中該疾病狀態包括胃腸道之病症。 除非另外指出，否則下列包括說明書及申請專利範圍之 本申明案所用之術语具有如下之定義。必須注意的是，除 非本文另有明確規定，否則本說明書及附加之申請專利範 圍所用之單數形式”一"（"a”，”an")及"該包含複數指 示物。 π促效劑”指可增強另一種化合物或受體處之活性的化合 物。 ’’烷基’’意謂具有自一至十二個碳原子之單價直鏈或支鏈 飽和烴部分，其僅由碳與氫原子組成。”低碳數烷基”指具 有一至六個碳原子之烷基。烷基之實例包含（但不限於）甲 基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。 O:\91\91008.DOC -14- 200426145 ’’伸烷基”意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有三至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞甲 基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙基、 伸丁基、伸戊基及其類似基團。 ’’烷氧基”意謂式-OR之部分，其中R如本文所定義之烷基 部分。烷氧基部分之實例包含（但不限於）甲氧基、乙氧基、 異丙氧基及其類似基團。

”拮抗劑”指可減少或預防另一種化合物或受體處之作用 的化合物。

’’芳基’’意謂由單環、二環或三環芳香環所組成之單價環 狀芳香烴部分。如本文所定義，該芳基可視情況經取代。 芳基部分之實例包含（但不限於）苯基、萘基（naphthyl、 naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、甘菊環 基、氧二苯基、聯苯基（biphenyl)、亞甲基二苯基、胺基二 苯基、diphenylsulfidyl、二苯基磺醯基、二苯基異亞丙基 (diphenylisopropylidenyl)、苯幷二口惡烧基、苯幷口夫喃基、 benzodioxylyl、苯幷 σ比喃基、苯幷 σ惡嗓基（benzoxazinyl)、 苯幷嗯 σ秦嗣基（benzoxazinonyl)、benzopiperadinyl、苯幷喊 嗪基、苯幷吼咯烷基、苯幷嗎啉基、亞甲基二羥苯基、伸 乙基二羥苯基及其類似基團，包含部分氫化之衍生物。 f’芳基烷基”與”芳烷基π(兩者可互換使用）意謂-RaRb基， 其中Ra爲如本文所定義之伸烷基且Rb爲如本文所定義之芳 基；芳基烷基之實例爲（例如）苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯 基）-2-甲基戊基及其類似基團。 O:\91\91008.DOC -15- 200426145 裱烷基’’意謂由單環或二環所組成之單價飽和碳環部 分。除非另外明確指出，否則環烷基可視情況經一個或多 個取代基取代，其中各取代基可獨立爲羥基、烷基、烷氧 基、鹵基、鹵基烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。 環烷基部分之實例包含（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基、裱己基、環庚基及其類似基團，包含其部分不飽和衍 生物（例如）％己細基、環戊稀基及其類似基團。 環烧基烧基"意謂式-R’-R"之部分，其中R，爲如本文所定 義之伸烷基且R”爲如本文所定義之環烷基。 ”雜烧基”如本文所定義表示其中一個、兩個或三個氫原 子已由一個取代基置換之烷基，該取代基係獨立選自由 _〇Ra、-NRbRc及_S(〇)nRd(其中n爲〇至2之整數）組成之群， 同時應瞭解雜烷基之附著點係藉由一個碳原子，其中汉&爲 氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb與…彼此獨立 爲氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當時， Rd爲氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當或2時，Rd 爲烧基、烧基、壤烧基烧基、胺基、醯胺基、單烧基胺 基或二烷基胺基。代表性實例包含（但不限於）2_羥乙基、3_ 羥丙基、2-羥基-1-羥曱基乙基、2,3-二羥丙基、1-羥甲基乙 基、3-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2_胺乙 基、3-胺丙基、2-甲基石黃醯基乙基、胺基石黃醯基甲基、胺基 石黃醯基乙基、胺基績醯基丙基、甲基胺基績醯基甲基、甲 基月女基石κ酿基乙基、曱基胺基石黃酿基丙基及其類似基團。 π雜芳基π意謂具有至少一個芳香環之5至12個環原子的 O:\91\91008.DOC -16- 200426145 單裱或二環基，該芳香環包括選自N、〇或s之一個、兩個 或三個環雜原子，殘餘之環原子爲C，同時應瞭解雜芳基之 附著點係位於芳香環上。如本文所定義，該雜芳基環可視 情況經取代。雜芳基部分之實例包含（但不限於）咪唑基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基（thiadiazolyl)、吼嗪基、噻吩基、苯幷噻吩基、苯硫基、 呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹 啉基、異喹啉基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基(benz〇thi〇phenyl)、 苯幷噻喃基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷噁二唑基、 苯幷噻唑基、苯幷噻二唑基、苯幷吡喃基、吲哚基、異吲 哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、 喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、哜唑基、氮雜萆基、二氮雜萆 基、。丫咬基及其類似基團，包含其部分氫化之衍生物。 術語基”及素”（兩者可互換使用）指取代基氟基、氯 基、漠基或破基。 Π鹵基烷基’’意謂其中一個或多個氫已由相同的或不同的 _素置換之如本文所定義之烷基。示範性鹵基烷基包含 -CH2a、_CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（如 _Cf3)及其類似 基團。 ”雜環胺基，’意謂其中至少一個環原子爲N、NH*N-烷基 且殘餘之環原子形成伸烧基的飽和環。 雜環基”意謂單價的飽和部分，其係由一至三個環組成 且併入一個、二個或三個或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。 如本文所定義，雜環基環可視情況經取代。雜環基部分之

O:\91\91008DOC -17- 200426145 實例包含（但不限於）哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜革基、 π比咯烧基、吼唑烧基、咪唑琳基、咪唑烧基、吡唆基、噠 嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、嗟唾燒 基、異π塞峻烧基、奎寧環基、喧琳基、異喧琳基、苯幷味 °坐基、嗟二唾唆基（thiadiazolylidinyl)、苯幷η塞嗤烧基、苯 幷嗤σ疋基（benzoazolylidinyl)、二氫吱喃基、四氫吱喃基、 二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻 嗎琳基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四 氫異喹啉基及其類似基團，包含其部分不飽和之衍生物。 在與π芳基11、’’苯基"萘基”雜芳基"或"雜環基”結合 使用時，”可視情況經取代，，意謂可視情況獨立經下列基團 之一至四個取代基取代之芳基、苯基、萘基、雜芳基或雜 環基，較佳爲經選自下列基團之一個或兩個取代基取代： 烧基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥烷基、齒基、硝 基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基、 二烧基胺基、齒基烷基、函基烷氧基、雜烷基、脲、醯胺 基、烷磺醯基、-COR(其中R爲氫、烷基、苯基或苯基烷基）、 -（CR’Rn)n-COOR(其中η爲0至5之整數，R，及R”獨立爲氫或 烷基，且R爲氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基 烧基）或-(CR’Rn)n_CONRaRb(其中η爲0至5之整數，R，及R，， 獨立爲氫或烧基’且Ra及Rb彼此獨立爲氳、烧基、環烧基、 環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。 π離去基團π意謂在合成有機化學中與其習知相關聯之意 義上的基團，思即在取代反應條件下可置換之原子或基 O:\91\91008.DOC -18- 200426145 團。離去基團之實例包含（但不限於）鹵素、烷磺醯基氧基或 亞芳基磺醯基氧基（aryleneSulfonyi〇Xy)，諸如甲磺醯基氧 基、乙磺醯基氧基、硫基甲基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯 基氧基及噻吩基氧基（thienyloxy)、二鹵基膦基氧基 (dihalophosphinoyloxy)、可視情況經取代之苄氧基、異丙 氧基、醯氧基及其類似基團。 调節劑”意謂與目標相互作用之分子。該相互作用包含 (但不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 "可選之’’或”可視情況地”意謂隨後所描述之事件或情形 可發生但不一定發生，且意謂該描述包含該事件或情形發 生及不發生之情況。 ”疾病狀態’’意謂任何疾病、病症、症狀或適應症。 ’’惰性有機溶劑”或，，惰性溶劑"意謂該溶劑在與其相關的 所述反應之條件下爲惰性，其包括（例如）苯、甲苯、乙腈、 四氫吱喃、N，N-二甲基甲醯胺、氣仿、三氯甲烧⑽邮· chloride或dichloromethane)、二氣乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、 丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁 醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非列出相反情況，否則 本發明之反應所用的溶劑爲惰性溶劑。 西藥學上可接^:之”意謂其用於製備通常安全、無毒、 且既非生物性學上亦無另外不良性的醫藥組合物，且”醫藥 學上可接受之”包含既可接受用於獸醫醫藥亦可接受用於 人類醫藥的醫藥組合物。 化合物之，，醫藥學上可接受之鹽，，意謂如本文所定義之醫

O:\91\91008.DOC -19- 200426145 藥學上可接受的鹽，且該鹽具有母體化合物所要之藥理學 活性。該等鹽包含：與諸如鹽酸、氫溪酸、硫酸、硝酸、 磷酸及其類似物之無機酸所形成的酸加成鹽；或與下列有 機酸所开》成之酸加成鹽，諸如：乙酸、苯續酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖庚酸（gluc〇hept〇nk acid)、葡糖酸、穀胺酸、羥基乙酸、羥基萘酸 acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、杏 仁酸、甲磺酸、黏康酸（muconic acid)、2-萘磺酸、丙酸、 水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲笨磺酸、三甲基乙酸及其 類似物；或當母體化合物中所存在之酸性質子藉由金屬離 子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）來置換時所形 成的鹽，或當母體化合物中所存在之酸性質子與有機鹼或 無機鹼配位時所形成的鹽。可接受之有機鹼包含二乙醇 胺、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、緩血酸胺（tr〇methamine) 及其類似物。可接受之無機鹼包含氫氧化鋁、氫氧化鈣、 氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化納。 較佳的醫藥學上可接受之鹽係由乙酸、鹽酸、硫酸、甲 磧酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、辞 及鎂所形成的鹽。 應瞭解所有參考的醫藥學上可接受之鹽包含如本文所定 義之相同酸加成鹽的溶劑加成形式（溶劑化物）或晶體形式 (多晶型物）。 術語”前藥"（’’pro-drug"與” prodrug")(在本文中可互換使 用）指當向哺乳動物受驗體投予該前藥時，在活體内釋放如 °-\91\91〇〇8.d〇c -20- 200426145 式I之活性母體藥物的任何化合物。式〗之化合物的前藥係藉 由對存在於式I之化合物中的一個或多個官能基進行改質 來製備：該（該等）改質可在活體内分解以釋放母體化合物。 前藥包含式I之化合物，其中式][之化合物中的羥基、胺基或 硫氫基分別與任何在活體内分解之基團結合以産生遊離羥 基、胺基或硫氫基（sulfhydryl)。前藥之實例包含（但不限 於）··式I之化合物中的羥基官能基的酯類（例如乙酸酯、甲 酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基甲酸酯類（例如Ν,Ν—二甲胺基 Ik基）’胺基吕能基之N·醯基衍生物（例如N-乙醯基）、N-曼 尼希（Mannich)驗、席夫（schiff)驗及稀胺 _ (enarninone);式 I之化合物中的酮與醛官能基之肟、乙縮醛、酮縮醇、烯醇 酉曰’及其類似物，參看紐約-牛津（1985)Elesevier之 Bimdegaard，H.的”前藥之設計 ”（”Design 〇f Pr〇drugs”）第 1-92頁，及其類似物。 π保護基團"("Protective group”)或，，保護性基團 ”（”pr〇tecting group”）意謂可選擇性地封阻多官能化合物中的一個反應位 置’以使得可選擇性地於合成化學中與其習知相關聯之意 義上的另一未受到保護的反應位置來進行化學反應。本發 明的特定方法依賴於保護基團來封阻存在於反應物中的反 應性氮原子及/或氧原子。例如，術語”胺基保護性基團”及，， 氮保護性基團”在本文中可互換使用且指彼等用於避免氮 原子在合成程序中之不期望反應的有機基團。示範性氮保 4性基團包含（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基 (Bn)、苄氧羰基（碳化苄氧基，CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基、

O:\91\91008.DOC -21 - 200426145 ，確基基、第三丁氧幾基（B〇c)及其類似基團。熟 習此項技術者將知曉如何選擇易於移除且能夠承受下述反 應的基團。 "溶劑化物”意謂含有化學計量或麵學計量之溶劑之溶 劑加成形式。有些化合物傾向於捕捉固定莫耳比例之溶劑 刀子於結0日固體狀財，因此形成溶劑化物。若溶劑爲水， 則形成的溶劑化物爲水合物；若溶劑爲醇，則形成的溶劑 匕物爲醇化物。水合物係藉由_或多個水分子與一種可使 尺在八中保持其H2〇分子狀態之物質的組合來形成，該組合 可形成一或多種水合物。 "受驗體（subject)"意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物 意謂哺乳動物類之任何組員，其包含（但不限於）：人類；非 人類放長類’如黑猩猩及其他猿及猴類；農畜，如牛、馬、 羊、山羊及豬；家畜，如兔、狗及描；包含齧齒動物之實 =物’如大鼠、小鼠及豚鼠；及其類似物。非哺乳動物 之μ例包3 (但不限於）鳥類及其類似物。術語”受驗體"不指 示特別的年齡或性別。 曰 "治療有效劑量"意謂：當向受驗體投予化合物以用於治 療疾病狀態時’該劑量足以實現該疾病狀態之治療。該”治 療有效劑量"將視化合物、所治療之疾病狀態、嚴重性或： 治療之疾病、受驗體之年齡及相對健康狀況、投藥路經及 形式主症邊生或獸醫之判斷力及其他因素而變化。 旦當術語”彼等上述所定義之"及”彼等本文所定義之”指變 1時，則以引用的方式將兩術語併入該變量的廣泛定義以

O:\91\91008.DOC -22- 200426145 及較佳的、更佳的及最佳的定義中（若存在該等定義）。 疾病狀恶之π治療”（f’Treating’，或”treatment,，）包含： (0預防疾病狀態，意即使得疾病狀態之臨床症狀不在受 驗體中發展，該受驗體可曝露於該疾病狀態或易於感染該 疾病狀態但仍未經歷或顯示該疾病狀態之症狀。 ω)抑制疾病狀態，意即阻止使該疾病狀態或其臨床症狀 之發展’或 (m)減輕疾病狀態，意即使得該疾病狀態或其臨床症狀之 臨時或永久退化。 當術語，’治療"（"treating”）、，，接觸"（”contacting”）及，，反應 ’’（"reacting”）指化學反應時，此三個^^語意謂在適宜條件下 添加或混合兩種或兩種以上試劑以産生所指示的及/或所 要的産物。應瞭解産生所指示的及/或所要之產物的反應不 必直接由初始所添加之兩種試劑的組合來産生，意即可存 在一種或多種於混合物中產生之中間體，該混合物最終導 致形成所指示的及/或所要的產物。 通常，本申請案中所用之命名法係基於AUT〇n〇Mtm4 〇 版，其爲用於生成IUPAC系統命名法之貝爾斯坦學院 (Beilstein lnstitute)電腦化系統。爲方便起見，由下式來顯 示本文所描述之代表性異喹啉化合物之位置的τ u pa c編 號： '

O:\91\91008.DOC -23- 3 200426145 S 4

2 使用顯⑧2.2版來制定本文所顯示之化學結構。本文結構 中之碳、氮或氧上的任何開放原子價指示氫之存在。 【實施方式】 本發明提供下幻之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或 前藥：

其中： η爲0至3 ; η較佳爲0或1 ; X爲-CRaRb·或-C(0)_，其中ri…各自獨立爲氫或烷基；較 佳地，X爲-CRaRb-且Ra及Rb爲氫； …爲視情況存在之鍵； 當X爲_CRaRb-時，Y爲-S02，且當X爲<(〇)_時，γ爲 -(CReRd)p-，其中p.i至3且…及以各自獨立爲氫或烷基； 較佳地，p爲1且Rc&Rd爲氫； 各R1獨立爲鹵基、烷基、鹵基烷基、雜烷基、羥基、硝基、 烧氧基、氰基、-S(0)q-Re、-NReRf、-C(=〇)-NReRf、 O:\91\91008.DOC -24- 200426145 _S02-NReRf、-N(Re)-C(=0)-R^-C(=〇)Re，其中 q爲 〇至 2且 R及Rf各自獨立爲氳或烧基；R1較佳爲鹵基、烧基或烧氧 基； R爲务基、雜芳基或環烧基；R2較佳爲芳基或雜芳基；R2 更佳爲可視情況經取代之苯基或爲可視情況經取代之蔡 基’諸如苯基、2-_基苯基、3 -鹵基苯基、4-_基苯基、2,3_ 二i基苯基、2,4-二_基苯基、3,4_二齒基苯基、2,5_二齒 基苯基、3,5-二_基苯基、2,6-二_基苯基、2__基烷基苯 基、3__基烷基苯基、4-鹵基烷基苯基、2,3-二]|基烷基苯 基、2,4_二i基烷基苯基、3,4_二_基烷基苯基、2,5_二鹵 基烷基苯基、3,5-二齒基烷基苯基、2,6_二齒基烷基苯基、 2-烷氧基苯基、3_烷氧基苯基、4_烷氧基苯基、2,3_二烷氧 基苯基、2,4-二烷氧基苯基、3,4_二烷氧基苯基、3,5_二烷 氧基苯基、2,5-二烷氧基苯基、2,6_二烷氧基苯基、2_烷基 苯基、3-烷基苯基、4-烷基苯基、2,3-二烷基苯基、2,4-二 烷基苯基、3,4-二烷基苯基、3,5_二烷基苯基、2,5_二烷基 苯基、2,6-二烷基苯基、萘_丨_基、萘_2_基及其類似基團； R3及R4各自獨立爲氫或烷基；尺3及汉4較佳爲氫；且 R5爲下式之雜環基：

O:\91\91008.DOC -25- 200426145 其中： Z爲-N-或_CH_，z較佳爲-N-; r爲1至3 ’ r較佳爲2 ;且 R6、R7、R8、R9及各自獨立爲氫或烷基，r6、r7、r8、 R9及R1g較佳爲氳。 若 R1、R3、R4、、R7、r8、r9、Rl〇、Ra、Rb、RC、Rd、 及R中之任一爲烷基，則其較佳爲低碳數烷基，意即Ci-C6 烷基，且更佳爲Cl_C4烷基。 應瞭解本發明之範疇不僅包括可存在之各種異構體，而 且已έ 了 ^成之異構體的各種混合物。此外，本發明之範 可亦包括式I之化合物之溶劑化物及鹽。 在特疋實施例中，r2可爲苯基、2-氣苯基、3-氟苯基、4- 氟苯基、2-氯苯基、3_氯苯基、3_甲基苯基、4_曱氧基苯基、 2_甲續醯基苯基、4屬胺基苯基、4·腺苯基、3,5-二氣苯基、 2’3 一氯笨基、2,5_二氣苯基、3,5•二（三氟甲基）苯基、 一甲氧基苯基、氣-4-氟苯基、2-氣-4-氟苯基、萘-1·基、 萘-2-基或喧琳基。 在本發明之許多實施例中，R5係位於該異喹啉環系統之 第5或第6位，且更佳位於第5位，以使得式I之化合物可藉 由式la來表示： @

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其中n、r、X、Y、Z、Ri 及R1G如本文所定義。 R2、R3、R4、R6、 R7、R8、R9 在特定實施例中，r爲2且 成，曰乃5 冼夕r 2爲氮，使付R爲可視情況經取 代之哌嗪基。在該等實施錢況-取 表示： 」肀，式1之化合物可藉由式Ih來

其中 n、X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9 及 R10 如 本文所定義。 在一些目前較佳之實施例中，式I之化合物可更具體地具 有式li :

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R8、R9、R】 、W疋義。 表l中顯示根據本發明之代表性化合物，連同製備該等化 e物所使用之試驗性實例（下述）及相關質譜M+H。

O:\91\91008.DOC -28- 200426145 名稱 (Autonom®) 結構 實例 M+H 1 2-苯磺醯基 -5-(4-甲基喊嘻 _1_ 基）-1，2,3,4· 四氫異喧琳 〇 0〇4〇 〇 1 371 2 2 -苯確'蕴基-5 _ 口瓜17秦-1 - 基 -1，2,3,4-四氫異 喹琳 Η ό 00sp 1 356 3 2-(4 -亂-苯績酿 基）-5-喊嘻-l-基-1，2,3，4·四氮 異喹琳 Η 〇 0G:sj〇rF 0 0 1 374 4 2-(4-甲氧基-苯 石黃酷基）-5 -喊嗪 -1-基-1，2,3,4- 四氫異喧琳 0 9, 0〇ν〇τ。 4 1 387 5 2-(3-敗-苯磺酸 基）-5-喊嗓-l-基-1，2,3，4-四氮 異喹琳 Η 〇 F 6qsj6 1 374 O:\91\91008.DOC -29- 200426145 6 2-(3，5-二氯-苯 石黃酸基）-5 -喊σ秦 -1-基-1，2,3，4_ 四氫異喧琳 Η ό Ν Cl ό'χρτ Cl 1 425 7 2-(3,5-雙-三氟 甲基-苯磺醯 基）-5_喊嗓-1-基-1，2,3,4-四氫 異喹琳 Η φ όο,ρ CF 3 cf3 1 492 8 2 -(奈-1 -續酿 基）·5 -喊唤-1-基-1，2,3,4_四氫 異喹琳 ο 1 407 9 2·(奈-2-石黃酿 基）-5-喊17秦-1-基-1，2,3,4-四氫 異喹琳 ό "TCO 1 407 10 2-(2,5-二甲氧 基-苯磺醯 基）-5 -1:7底嗓-1-基-1，2,3,4-四氫 異喹琳 Η 〔:〕 COu^ aCHs 1 417 O:\91\91008.DOC -30- 200426145 11 2-(3-氯-4-氟-苯 磺醯基）-5-哌嗪 -1 -基-1，2，3,4 -四 氫異喹琳 Η cN〕 % Cl 1 409 12 2-(2-氣-苯石黃酸 基）-5-0底嘻-1-基 -1，2,3,4-四氫異 喹琳 Η ft όο,〇 <X) 1 374 13 2-(2-氯-苯績酿 基）-5-17底σ秦-1-基 -1，2,3,4-四氫異 喹琳 Η 0 0〇Ν^ρ ¢0 1 391 14 2-(3-氯-苯磺醯 基）-5-^辰嘻-1-基 -1，2,3，4-四氫異 喧琳 〇 % Cl 1 391 15 2-(3-曱基-苯磺 酿基）-5 - ^泉ϋ秦-1-基-1，2,3,4-四氫 異喹淋 Η 〔Ν〕 όο,ρ ch3 1 371 O:\91\91008.DOC -31 - 200426145 16 2-(2,3-二氯-苯 石黃酿基）_ 5 -喊σ秦 -1-基-1，2,3,4-四 氫異啥琳 Η 〔"〕 °c,XP Cl 1 425 17 2-(2-氯-4-敗-苯 磺蕴基）-5-喊嗪 -1-基-1，2,3,4-四 氳異喹啉 1 409 18 2-(2,5-二氯-苯 石黃醯基）-5-喊嗪 -1 -基-1，2，3，4 -四 氫異喹琳 Η c〕 OO^p. c. 1 425 19 2-节基-5 -喊唤 -1-基-3,4_ 二氮 _2H-異喹啉-1- 酮 H 〔:〕 。0 2 322 20 2_卡基_5_(4_乙 基-喊 σ秦 -1 -基）-3,4-二氮 -2Η-異喹啉-1- 酮 rCH3 0 。0 2 350 O:\91\91008.DOC -32- 200426145

π q β 一 經系既病症、Η Ρ旱礙、注意力缺乏症、巴金森氏病、肌肉萎縮性側索^

O:\91\91008.DOC -33- 200426145 化阿么么海默病或予丁頓氏病。 本發明之另態樣提供—種用於治療受驗體之胃腸道病 症的方法，該方法包括向該受驗體投予治療有效劑量之式t 的化合物。 本發明之另-態樣提供一種用於生產式Z之化合物的方 法。 本發明之化合物可藉由多種以下所顯示及所描述之說明 性合成反應流程中所描繪的方法來製得。 製備4等化合物時所用之原材料及試劑通常可自諸如奥 爾U希化學公司⑷dneh Chemieal C。·)之商業供應商處 講得或藉由熟習此項技術者所知之方法按照文獻中所述之 矛王式來製備，該等文獻例如『有機合成之費塞爾及費塞爾 試劑』（"Fieser and Fieser，s Reagents f〇r 〇rganic

Synthesis”），Wiley&s〇ns:紐約，1991年，第卜^卷·『碳 化合物之羅達化學反應』（”R〇dd，s Chemistry 〇f以比⑽

Compounds )，Elsevier Science Publishers，1989年，第 1-5 卷及補充，及有機反應』（"Organic Reactions”），Wiley &

Sons紐約，1991年，第1-40卷。下述合成反應流程僅說 明某些合成本發明之化合物的方法，且可對該等合成反應 流程進行各種修正並可向熟習此項技術者提出該等修正之 建議’该等修正指本申請案中所包含之揭示内容。 若需要，則可使用包含（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、 層析法及其類似方式之習知技術來分離並純化該等合成反 應流程申所使用的原材料及中間體。可使用包括物理常數

O:\91\91008.DOC -34- 200426145 及光譜資料之習知手段來特徵化該等材料。 除非列出相反情況，否則本文所描述之反應較佳在惰性 氣氛中大氣壓力下，在自約_78。〇至約15〇。〇之反應溫度範圍 内進灯，更佳自約0°c至約1251，且最佳及便利地在約室 溫（或周圍溫度）下進行，例如約2 〇 °c。 下述流程A說明一種適用於製備式〗之特定化合物的合成 程式，其中G爲鹵基或其他離去基團，且n、r、Rl、R2、R3、 ^^^、…、…、…及^如本文所定義。

流程A 在流程A之步驟1中，將硝基異喹啉生還原爲胺基異喹啉 k。在Pd或Pt催化劑的存在了，此選擇性破錢原可在相對 溫和之條件下使用Η:來進行。用於此步驟中之各種經硝基 取代之異喹啉爲市售之或可經由熟知技術來製備。 在步驟2中，脫胺基化反應可sHX酸及銅粉存在時且在

O:\91\91008.DOC -35- 200426145 含水、氧化條件下進行以提供經取代之異喹啉£，其中x爲 鹵基，較佳爲溴基或氯基。此步驟中所用之各種經胺基取 代異喹琳爲市售之或可經由熟知技術來製備。

在步驟3中，利用交叉偶合反應來産生經雜環基取代之異 喹啉t，其中經取代之異喹啉2藉由在鈀催化劑之存在下以 雜環胺达來處理。在非極性溶劑之條件下可藉由加熱來達成 該交叉偶合反應。若R1G爲氫，則可將BOC保護或其他可移 動式保護策略用來保護雜環胺4之已曝露的氮。該交叉偶合 胺化反應描述於Wolfe等人之『用於形成芳香族C-N鍵之改 良催化劑系统』（’’An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation11) · The Possible Involvement Of

Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates j J. Am.

Chem· Soc. (1996)，118(30)，7215-7216。

可視情況將步驟3中經雜環基取代之異喹啉t在步驟4中 還原以提供經雜環基取代之四氫異喹啉f。可在極性非質子 性溶劑條件下，使用過量硼烷來達成步驟4之還原。 在步驟5中，步驟4中經雜環基取代之四氫異喹啉f可以磺 醯基齒化物R2S02G來處理以提供經磺醯化且經雜環基取代 之四氫異喹啉VI，其中R2爲如上所述之芳基、雜芳基或環 烷基。衆多芳基、雜芳基及環烷基磺醯氯及溴化物爲市售 之或極易製備，且可在步驟5中與熟知的肖特-鮑曼 (Schotten-Baumann)程式（Et20/含水K2C〇3)同時使用以形成 經石黃醯化之經雜環基取代的四氫異啥琳Ik。 流程A中之四氫異喹啉Ik具有上述式I且表示更特定之情 O:\91\91008.DOC -36- 200426145 况其中2爲N、X爲-CRaR^R1^示爲氫）且γ爲-S〇2_。在 許多實施例中，流程A中所利用之雜環胺4可爲下式之哌嗪：

在该等實施例中，式Ie之化合物將更特定地具有上述之 式：

(在式li中顯示Rb爲氫）。 回顧此揭示内容，流程A之程式可能有許多變體且將向熟 習此項技術者建議該等變體。例如，經雜環基取代之異喹 琳t可直接藉由氮芥（雙氣乙基）-胺）與胺k反應來製備9 而省略流程A之步驟2與步驟3。以此方式使氮芥與胺反應以 形成雜環爲此項技術所熟知。在四氫異喹淋Ie之第一位的 碳本質上爲苄型的且相對易於烷基化，因此在流程A之另一

O:\91\91008.DOC -37- 200426145 變體中，可使用習知合成技術將烷基Rb引入第一位。類似 地，若需要，則可使四氫異喹琳16之第四位烷基化。此外， 在一些實轭例中可選擇R1基之位置及化學性質以促進步驟 3之交叉偶合反應。 式I之特定化合物亦可經由流程顯示之程式來製備， 其中G爲鹵基或其他離去基團且n、q、Ri、r2、r3、r4、 r6、R、R、R9、r1g及Ra*本文所定義。

流程B 在流程B之步驟1中，在無水極性非質子性條件下及乾冰/ 丙酮溫度下以烷基鋰試劑或其他強鹼來處理經_基取代之 異喹啉£以産生經鋰化之異喹啉包。該經鋰化之異喹啉包未經 分離但可將其直接用於步驟2中。 在步驟2中藉由引入雜環酮[至該經鋰化之異喧淋匕來實 現烧基化以提供經雜環基取代之異唾琳丄。該雜環酮【可包含 O:\91\91008.DOC -38- 200426145 夕1 )匕咯烷酮(q-l)或哌啶酮(q=2) ’此兩者均爲市售。許 :經取代之°比錢嗣及❹酮亦爲市售或極易經由已知之 成路彷來製備，且可將其用於該步驟中。若尺丨❶爲氫，則 σ字OC保叹或其他可移動式保護策略用於保護雜環断 之已曝露的氮及在經雜環基取代之異喹^上的相關氮。 在乂驟3中藉由以溫和的酸之處理來使步驟2中所製備 之經雜環基取代的異㈣i脫水以產生經雜環基取代之異 喹啉k，其中該雜環基部分爲部分不飽和。 在步驟钟，將步驟3中之經雜環基取代之異㈣&還原以 提供經雜環絲代之四氫異。可經由在溫和之乙醇條 件下使用鉑或鈀催化劑來氫化從而達成該還原。 在步驟5中，以上述流程A之方式使用磺醯基鹵化物 R2S02G將步驟4之經雜環基取代之四氫異㈣㈣酿化以提 供根據本發明之經雜環基取代、磺醯化之四氫異喹啉im。 磺醯基鹵化物£可包含（例如）芳基磺醯基_化物、雜芳基磺 &&基鹵化物或環烧基石黃醯基鹵化物。在其中Z爲_ch_、X爲 -CRaRb-(Rb顯示爲氫）且γ爲-S〇2_之特定狀況下，式νιι之化 合物表示如上所述之式I的化合物。 如上述流程A之狀況，流程b之合成程式可能有很多變體 且對於熟習此項技術者是顯而易見的。在一個該變體中， 例如’可選擇性進行異喹啉環之還原，殘餘之不飽和性存 在於雜環基部分。在另一變體中，可選擇性還原該雜環基 部分中之不飽和性，而未還原該異喹啉環系統。在特定實 施例中，伴隨步驟2之就地烷基化，可自發産生步驟3之脫 O:\91\91008.DOC -39- 200426145 水事件’且該實施例中之步驟3可省略。 在本發明之其他實施例中，式1之特定化合物可根據流程 C所顯示之程式來製備，其中G爲離去基團，較佳爲鹵基， 且在每次發生時可相同或不同；R爲任意低碳數烷基，較佳 爲甲基’且在每次發生時可相同或不同，·且n、Rl、r2、r3、 R4、R6、R7、R8、R9、Rl0、RC 及 Rd 如本文所定義。

流程C 在肌程C之v驟1中，藉由將苄型碳之化合物迎與由醯胺 乙縮醛a所提供之”經遮蔽之醛Tmasked aldehyde")在溫和 的驗性條件下（Matsui等人之L Med. Chem. ^， 18(1992)3307-3319)加熱反應來進行2_炫基_硝基苯甲酸酯

O:\91\91008.DOC -40 - 200426145 m之烷基化，從而提供醛醇縮合産物辽。 醛醇縮合產物泛之環化作用係在步驟2中實現以提供硝基 苯幷吼喃酮或硝基異色酮£。使用二氧化矽作爲催化劑，藉 由使用由Matsui等人的Supra所描述之己烷/乙酸乙酯溶劑 系統經二氧化矽傳遞或溶離醛醇縮合產物2從而可達成環 化作用。 在步驟3中發生醯胺形成’且可在胺江存在下藉由加熱步 驟2中之硝基苯幷吼鳴•來提供靖基異啥琳[從而達成醯 胺形成。在許多實施例中，R2可爲如上所述之芳基或雜芳 基’使得胺a本質上爲苄型的。胺£亦可爲環己胺或其他環 烧基胺。 在步驟4中還原硝基異之石肖基以形成相關的胺基異 喹啉酮芝。在溫和條件下使用鉑或鈀催化劑，藉由氫化來 現該還原。 在步驟5中發生成環，其中使步驟4之胺基異喹啉㈣雙 -鹵基烷基胺ί反應以提供經哌嗪基取代之異喹啉达。雙-鹵基 烷基胺1可包括（例如）氮芥（G爲C1且R6、R7、R8、R9及Rl〇 土 氫）’且可將其作爲鹽酸鹽引入至胺I異喧相【中。若汉爲。 爲氯，則可在隨後步驟中將BOC保護或其他可移動式 策略用於保護已曝露的氮。 ” ϋ 將步驟5中經喊嗪基取代之異喧琳达在步驟6中還原以提 供經哌嗪基取代之二氫異喧啉_Ιη。在極性非質子性溶劑 條件下使料量職來達成此還原。在特定實施例中，可 省略此還相使得該異㈣丨料、統之第3絲持不飽和。

O:\91\91008.DOC -41 - 200426145 經派嗪基取代之二氫異喹琳酮In表示式I之特定化合 物’其中X爲_C(0)-、Y爲-(CRcRd)_且Z爲N。可使用流程c 中所說明之程式的許多變體來提供根據本發明之式I的其 他化合物。例如，以流程A步驟2中所述之方式使胺基異喧 琳’ L脫胺基以産生經溴基取代之異喹啉酮（未顯示），繼而 進行流程A步驟3之交叉偶合反應且然後還原，此可提供産 生經嗓嗪基取代之二氫異喧琳_ VIII的替代路徑。或者， 可將經溴基取代之異喹啉鋰化且然後使其與流程B之步驟2 及步驟3中所述之雜環酮反應以提供各種如本發明之經雜 裱基取代之二氫異喹啉酮。流程c亦可有其他變體且可認爲 該等變體在本揭示内容之範疇内。 在下述實例部分中將描述用於產生式化合物的更特 定細節。 本發明之化合物具有選擇性5-HT6受體親和力且同樣可 預期該等化合物可用於治療特定中㈣㈣統（CNS)病症 (例如）巴金森氏病、亨丁頓氏病、焦慮、抑鬱症、躁狂抑變 =、精神病、癲癇症、強迫症、偏頭痛、阿兹海默病（增強 w头记隐）、失眠、飲食病症（例如厭食症與貪食症）、恐慌 發作、、注意力缺乏過動障礙症（adhd)、停止濫用諸如可卡 因、酒精、尼古丁及苯幷二氮呼之藥物所引起之注意力缺 ^症（ADD)、精神分裂症及與㈣損傷及/或頭部外傷相關 症’如腦水腫。亦預期該等化合物適用於諸如腸道 機能病症之特定腸胃（GI)病症的治療。 本發明之化合物的藥理學係藉由技術公認之程式來測

O:\91\91008.DOC -42- 200426145 ^實例4中描述在放射性配位子結合及功能檢定中用於測 定測試化合物對於5-HT6受體之親和力的活體外技術。 本發明包含包括本發明之至少一種化合物的醫藥組合 物、或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，連同至少一種醫藥 學上可接受之㈣’且可視情況包括其他治療成份及/或預 防成份。 通常，藉由任何可接受之投藥模式來投予治療有效劑量 之本發明的化合物，該藥劑執行類似效用。合適的劑量範 圍通常爲每日1_5GG毫克、較佳爲每日η⑼毫克且最佳爲每 日1-30毫克，視諸如待治療之病症的嚴重性、受驗體之年 齡及相對健康狀況、所用化合物之效力、投予路徑及形式、 杈藥所針對之適應症及所涉及之醫師的偏好與經歷等衆多 因素而定。治療該等病症之所屬領域的技術人員之一將可 以無須過度實驗且可以依賴個人知識及本申請案之揭示内 容來確定治療有效劑量之本發明的化合物以用於給定之疾 病。 通常，可將本發明之化合物作爲醫藥調配物來投予，該 醫藥調配物包括適於經口（包括口腔及舌下）、經直腸、經 鼻、局部、經肺、經陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、 脊骨逢膜内、皮下及靜脈内）投予方式之調配物或以適於吸入 法或吹入法之形式來投予之調配物。較佳之投予方式通常 爲使用便利的曰劑量服法來經口投予，可根據痛苦之程度 來調整該日劑量服法。

O:\91\91008.DOC -43- 200426145 可將本發明之一種或多種化合物連同一種或多種習知輔 ^載劑或稀釋劑置放於醫藥組合物及單位劑量之形式 中。該等醫藥組合物及其單位劑型可包括習知比例之習知 成伤無’有或無額外的活性化合物或成份，且該單位劑 型可包含與所採用之每日劑量範圍相稱之合適的有效劑量 之活性成份。該等醫藥組合物可採用固體形式，例如錠劑 或真充膠囊、半固體、散劑、持續釋放之調配物；或液體 形式例如/谷液、懸浮液、乳液、酏劑或經口應用之填充 膠囊；力以用於經直#或經陰道投予之栓劑形式；或非經 肪…用之了 ’主射無卤溶液的形式。每個鍵劑包含約1毫克活 性成份（或更廣泛地約0 01至約1〇〇毫克）的調配物相應地爲 合適的代表性單位劑型。 可以廣泛多樣之經口投於之劑型來調配本發明之化合 物。該醫藥組合物及劑型可包括本發明之一種或多種化合 物或其醫藥學上可接受之鹽來作爲活性組份。該醫藥學上 可接又之載劑可爲固體或液體中之一種。固體形式製劑包 括政d錠劑、藥丸、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散之顆 粒。固體載劑可爲一種或多種物質，其亦可充當稀釋劑、 調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 劑崩解劑或密封材料。在散劑中，載劑通常爲細碎固體， 該固體爲含有細碎活性組份之混合物。在錠劑中，活性組 伤通#以適§比例與具有必要結合力的載劑混合且將其壓 製成所要之形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約丨％至約7 〇 %的活性化合物。合適的載劑包含（但+限於）碳酸儀、硬脂 O:\91\91008.DOC -44- 酸鎂、滑石、糖、乳糖、 _ m ^ $、糊精、殿粉、明腺、主装 膠、甲基纖維素、羧甲美鑣认 下刀明膠、汽蓍 其類似物。術語"製劑”係用、、、素鈉、低熔點蠟、可可脂及 性化合物的調配物，倘若膠^包含以密封材料爲載劑之活 劑）被與其結合之載劑包圍。同之活性組份（無論有或無載 劑、散劑、膠囊、藥丸、扁膠=包含扁膠劑及口含劑。錠 投予之固體形 <。 多月及口 3劑可作爲適於經口 其他適於經口投予之开） 、六 k眩 乂八包含液體形式製劑，JL包会 液、糖漿、酏劑、水溶液、 八L各礼 久即將JL it铋^ y _ 心汙液；或用以在使用前不 入即將具轉換局液體形式 溶液巾^剤的固體形式製劑。乳液可在 ^ 干）製備或可包含乳化劑，例如 卵蝣知、山梨糖醇酐單油酸 曰A卩了拉伯膠。可猎由將活性 、、且伤溶解於水且向i中沐 /、 〜ϋ B適的著色劑、調味劑、移定 劑及增稠劑來製備水溶液。 心又 ^ 了糟由將細碎的活性組份與諸 如天然膠或合成膠、嫩曰匕、田甘、 〃 于月曰甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 及其他熟知㈣浮劑之黏性材料—起分散於水中來製備水 懸洋液。固體形式製劑包含溶液、懸浮液及乳液，且包含 :活性組份之外的著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人 造與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 可調配本發明之化合物用於非經腸投予（例如藉由注 射’如彈丸注射或持續灌注）且可以安瓿、預填充注射器、 少量灌注之單位劑型存在或存在於含有添加之防腐劑的多 劑里谷器中。該組合物可採取下列形式（諸如）：懸浮液、溶 /夜或油質乳液或含水媒劑，如聚乙二醇水溶液。油質或非

O:\91\91008.DOC -45- 200426145 水載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二 醇、植物油（如撖視油）及可注射之有機醋（如油酸乙醋）且可 包含調配劑，例如防錢、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩 定劑及/或分散劑。或者，活性成份可爲粉末形式，可在使 用口適的媒劑(例如無菌無熱原之水)之前藉由無菌分離無 菌固體或藉由自溶液冷凍真空乾燥來獲得此形式。 可將本發明之化合物調配成軟膏、乳劑或洗劑或皮膚貼 片以用於局部投予至表皮。例如，可以含水或油狀基質與 所添加之合適的增稠劑及/或膠凝劑來調配軟膏及乳劑。 以含水或油狀基質來調配洗劑且該洗劑通常亦含有一種或 夕種乳化刎、穩疋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於在口中局部投予之調配物包含··在通常爲蔗糖及阿拉 伯膠或黃耆膠之調味基質中包含活性劑的口含劑；在諸如 明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基f中包含活性組份 的片劑；及在合適的液體載劑中包含活性成份的漱口水。 可將本發明之化合物調配成栓劑以用於投予。首先將低 熔點蠟（例如脂肪酸甘油醋或可可脂之混合物）熔合且將活 性組份（例如）藉由攪拌來均勻分散。然後將該熔融均勻混合 物注入至合宜尺寸之模中，使其冷卻且固化。 可將本發明之化合物調配成經陰道投予。含有除活性成 份之外的諸如陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠、糊狀物、泡 沫或喷霧劑之載劑爲熟知此項技術所知係適宜的。 可將本發明之化合物調配爲經鼻投予。藉由習知技術（例 如以滴管、吸管或喷霧器）可將溶液或懸浮液直接施加於鼻

O:\91\91008.DOC -46- 426145 I。可提供單劑型或多劑型的調配物。在後者使用滴管或 μ之狀況下，此可藉由對病人投予適宜、預定體積之溶 液或懸浮液來達成。在使用喷霧器狀況下，此可例如藉由 計量霧化噴射泵來達成。 可將本發明之化合物調配成氣溶膠形式投予，尤其爲經 呼吸道且包括經鼻投予。該化合物通常具有例如5微米或更 J之級數的小顆粒尺寸。該顆粒尺寸可藉由此項技術所知 之方式來獲得，例如微米化。以含如氯氟碳（CFC)之合適的 〆進背！例如一氯二氟甲烷、三氯氟甲烧或二氯四氟乙烷 或氧化奴或其他合適的氣體之加壓包裝來提供該等活性 成伤。该氣溶膠亦可便利地含有諸如卵磷脂之界面活性 切可藉由計量閥來控制藥物劑量。或者，可提供乾燥粉 末形式之活性成份，例如化合物在合適的粉末基質（例如乳 糖、澱粉、澱粉衍生物諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡 ，燒（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻腔中形成凝 膠。粉末組合物可存在於例如明膠包裝或薄膜包裝之膠囊 或藥筒的單位劑型中，可藉由吸入器來投予膠囊或藥筒中 之粉劑。 日若需要，則可以適於保持或控制活性成份之釋放投予的 知/谷f生包膜之形式來製備調配物。例如，可在經皮或皮下 樂物傳遞裳置中調配本發明之化合物。當有必要持續釋放 化合物且當病人對治療療法之順應性極其重要時，該等傳 遞系統係有利的。經皮傳遞系統中之化合物經常附著於皮 膚黏著固體載劑。相關化合物亦可與穿透增強劑例如氮酮

O:\91\91008.DOC -47- 200426145 (1 -十_烧基氮環庚_2_酮）組合。藉由手術或注射可將持續 釋放傳遞系統皮下插入皮下層。皮下植入使該化合物在類 脂可溶性薄膜（例如矽酮橡膠或生物可降解之聚合物，例如 聚乳酸）中膠囊化。 醫藥製劑較佳爲單位劑型。在該形式中，將該製劑再分 爲含有適宜劑量之活性組份的單位劑量。該單位劑型可爲 · 包含離散量製劑的封裝製劑形式，例如封包鍵劑、膠囊及 小瓶或安瓿中之散劑。該單位劑型本身亦可爲膠囊、錠劑、 扁膠劑或口含劑，或其可爲封裝形式之適當數量之任何該 % 等劑型。 其他合適的醫藥載劑及其調配物如美國賓夕法尼亞州 (Pennsylvania)伊斯頓（Easton)馬可出版公司（Mack puWishing

Company)所出版之由Ε· W· Martin所編輯之"Remington :藥學 科學及實踐（The Science and Practice of Pharmacy )丨，1995， 第19版中所述。包含本發明之化合物的代表性醫藥調配物 如下述實例中所述。 實例 ® 4 下列製劑及貫例係用以使熟習此項技術者更清楚地瞭解 - 及貫施本發明。應認爲其並未限制本發明之範轉，而僅用 、 於其說明及表示。 實例1 2-苯禮酸基_5_喊嘻華-1，丄4_四氧畢崦啉 根據流程D中所不之方法來進行本實例中所述之合成程 式〇 O:\91\91008.DOC -48 - 200426145

步驟1 : 5-溴異喹啉

5-胺基異喹啉係購自奥爾德利希化學公司（八丨如化 Chemical Co.)(目錄第13,610-7號）且其用於此步驟而無需 純化。將5-胺基異喹淋（7.87克）添加至·78°〇之100毫升漠酸 (HBr)(48%)中且授拌。將4·74克端酸納（NaN03)逐份添加至 授拌溶液中。添加NaN〇3後，使該混合物於_78°C攪拌1小 時’然後向其中添加〇_48克銅塵（Cu。）。將反應溫至室溫， 且然後使其於1 〇〇°C加熱一小時。將該反應混合物傾倒至冰

O:\91\91008.DOC -49- 200426145 上且藉由添加氫氧化鈉（NaOH)(2 Μ)將生成之水溶液鹼化 至ρΗ14。收集沈澱之固體且層析以產生24克白色固態5•漠 異喹琳。 步驟2 : 4-異唉琳-5_基·旅唤_ι_叛酸第三丁醋

將自步驟1所得之5-溴異喹啉（1.37克）溶解於1〇毫升曱苯 中。向該溶液中添加乙酸鈀（74毫克）、rao-2,2，-雙（二苯基膦 基）-1，1_二萘基（205毫克）、1-(第三丁氧幾基）喊嗪（1.29克） 及第三丁醇鈉（885毫克）。將反應混合物於100°C加熱8小時 且然後將其冷卻至室溫。以乙酸乙酯（EtOAc)來稀釋已冷卻 之反應混合物且以水洗滌，並分離有機層，以硫酸鎮 (MgSCU)乾燥並在真空中濃縮。對所得殘餘物進行層析以産 生1·5克白色態4·異喧琳-5-基-旅嗓-1-叛酸第三丁酯。 步称3 : 4_(1，2,3,4_四氫異喹啉_5_基）_哌嗪-1-羧酸第三丁酯

O:\9i\91008.DOC -50- 200426145 將自步驟2所得之4-異喹啉-5-基-哌嗪-1-羧酸第三丁醋 (1.5克）溶解於5毫升四氫呋喃（THF)中，且向其中添加THF 中之過量硼烷（BH3)。將混合物回流1小時且使其冷卻至室 溫。然後進一步使該混合物在冰浴中冷卻，並小心地向該 反應混合物中添加水以消耗過量硼烷。然後以EtOAc稀釋反 應混合物、以飽和含水碳酸氫鈉（NaHC03)洗滌、以MgS04 乾燥且層析以提供黏性油狀（0.668克）之4-(1，2,3,4-四氫異 喹琳-5-基）-喊嗪-1-羧酸第三丁酯。

步驟4 : 4-(2-苯績酿基-1，2,3,4-四氫異喧琳-5-基）-旅嗪-1-叛酸第 三丁酯

(EhO)及50毫升含水碳酸鈉），將步驟3之黏性油狀（15〇毫克） 的4-(1，2,3,4-四氫異喹啉-5-基）_哌嗪-1-羧酸第三丁酯與苯 確醯氯（60微升）反應。分離醚層，以MgS04乾燥且在真空中 濃縮。將殘餘物層析以産生1·76毫克白色固態4-(2-苯磺醯 基-1，2,3,4·四氫異喧琳-5-基）_嗓嘻-1_叛酸第三丁 g旨。 步驟5 : 2_苯項酿基·5_旅唤_1_基"*1，2,3,4-四氫異考琳 O:\91\91008.DOC -51- 200426145

將自步驟4所得之4_(2-苯績醯基-AM-四氫異噎琳_5 基）.秦小缓酸第三丁醋（1.76毫克）溶解於3毫升三氣乙酸 (TFA)中且短暫地經由蒸汽浴來加熱。在真空中移除過量 TFA，且使殘餘物自無水乙醇再結晶以產生趵毫克白色態之 2-笨％醯基-5_哌嗪-1-基_1，2,3,4-四氫異喹啉三氟乙酸鹽， MP=214-216〇C，MS M+H=358。 應用類似於以上所描述之程式且以適宜的經取代之苯石黃 醯氯來置換步驟4中之苯磺醯氯來製備下列化合物： 2-（4-氟-苯磺醯基）_5·哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫異喹啉； 2-(4-甲氧基-苯石黃醯基）_5-旅唤-1-基·1，2,3,4_四氫異喧 啉； 2-(3-氟_笨績醯基）_5_喊嗓-1 —基-ΐ，2,3,4-四氫異喹琳； 2_(3,5_一鼠·苯石黃醯基）_5_喊嗓-1-基-1，2,3,4-四氫異噎琳； 2-(3,5-雙-二敗甲基-苯績醯基）_5-喊嗪-1-基·1，2,3,4 -四氫 異啥琳； 2-(2,5 - 一曱氧基-苯績醯基）-5-旅嗓-1-基-1，2,3,4-四氫異 喹琳； 2_(3·氣-4-氣-本石頁酿基）_5-成嘻-1-基_1，2,3,4_四氮異喧 啉； 2-(2-氟-笨績醯基）-5-喊唤-1-基-1，2,3,4-四氫異啥琳； O:\91\91008.DOC -52- 200426145 2_(2-氯-苯續醯基）_5_喊嗪_1_基_1，2,3,4-四氫異喹#; 2_(3-氯_苯續醯基）-5_喊嗪-1_基-1，2,3,4-四氫異喹淋； 2-(3·甲基-苯石黃醯基）-5-峰嗪-1-基-1，2,3，4-四氫異喧啉； 2-(2,3_一氣-苯石黃酿基）_5_派唤-1-基-1，2,3,4-四氮異啥琳’ 2-(2-氯-4-氟-苯磺醯基）·5-嗓嗓-1-基_1，2,3,4-四氫異嗤 琳；及 2-(2,5 -一氣-本續酿基）_5 -嗓唤-1-基-1，2,3,4-四氮異啥琳。 2-(2-甲磺醯基-苯磺醯基>5_哌嗪基四氫異喹 啉； 3_(5_哌嗪-1-基-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-磺醯基）-苯甲醯 胺；及 2-(5-哌嗪-1·基-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_磺醯基）-苯基]- 腺。 使用類似於以上所描述之程式且以適當的萘確醯氯或喹 琳基績醯氯來置換步驟4中之苯磺醯氯來製備下列化合物： 2_(萘_1-磺醯基）_5_哌嗪-1_基_1，2,3,4-四氫異喹啉； 2-(奈_2-磺醯基）_5_哌嗪小基_i，2,3,4_四氫異喹啉；及

罗炭基）喊嗪來製備化合物2-苯磺醯基 2-苯績醯基

實例2

例中所述之合成程

O:\91\9W08.DOC -53- 200426145

步驟3

流程Ε 步驟1 2-(2-二甲胺基-乙烯基）-3-甲基-苯甲酸甲酯

將2-曱基-3-硝基-苯曱酸曱酯（5_0 g，25.6 mmol)與二甲氧 O:\91\91008.DOC -54- 200426145 基甲基-二甲基-胺（10_2 mL，76.8 mmol，3·0 當量（eq.))及 DMF(25 mL)組合且於110°C加熱隔夜。然後在真空中濃縮 反應混合物以産生粗産物2-(2-二甲胺基-乙烯基）-3-甲基-苯曱酸甲酯。 步驟2 5-確基-isochromen-l-_

根據Matsui等人的Supra程式，以矽膠層析法（己烷 /EtOAc，9 : 1)來處理步驟所得之粗産物2_(孓二甲胺基· 乙烯基）-3-甲基-苯曱酸甲酯以産生白色固態5-硝基 isochromen-1-酮（2.7 g，14.13 mmol)。 步驟3 2 -节基-5-確基-2 H-異啥琳_1_酮

將步驟2中所得之5_硝基七❶心⑺瓜⑶-卜酮。』g，5.23 mmol)溶解於過量苄胺（5 mL)中，且於8〇<t加熱4小時。然

O:\91\91008.DOC -55- 200426145 後以二乙醚來稀釋該混合物且以（〇·5 ]!^11(：1洗滌數次。在真 空中濃縮有機層以產生呈黃色固態2_苄基_5_硝基-2Η-異喹 淋-1-酮。 步驟4 5-胺基-2·苄基-2H-異喹啉-i_酮 NO〇

將步驟3中-所得之2 -苄基-5-碗基-2Η-異喧琳-1-酮（ι·〇 g， 3.57 mmol)溶解於l〇毫升Et0H中，且向其中添加催化劑量 (50 mg)之10%木炭載鈀（在n2氣壓下）。然後封閉該容器且 使其於1大氣壓之氫氣中曝露2小時。TLC指示1小時後完成 石肖基之還原且在真空中過滤並濃縮該混合物以産生呈淺黃 色固態5-胺基-2-苄基-2H-異喹琳-1-酮（0.687 g，2.75 mmol) ° 步驟5 节基-5-旅唤-1-基-2H-異啥琳-1-嗣

將自步驟4所得之5_胺基-2-苄基-2H-異喹啉-1-酮（0.687 O:\91\91008.DOC -56 - 200426145 g ’ 2.75 mmol)與過量雙-(2-氯乙基）-胺鹽酸鹽化合且加熱5 分鐘至熔融態。TLC分析顯示一種主要産物及若干微量副 産物。反應混合物經矽膠（CH2Cl2/MeOH，95 : 5)層析以產 生2_苄基-5_喊嗪-1-基-2H-異啥琳-1_酮（〇_ 103 mg，0.32 mniol) ; 〇 步驟6 2-苄基-5-哌嗪-1-基·3,4-二氫_2H_異喹啉-1_酮

將自步驟5所得之2-苄基-5-哌嗪-1_基-2H-異喹啉-1-酮 (0.05 g，0.16 mmol)添加至小型（100 mL)帕爾（parr)瓶中， 將其溶解於10毫升Et0H中，且向其中添加催化劑量（25mg) 之木炭載鈀（10%)(在N2氣壓下）。然後將該容器於6〇磅/平 方英对（psig)之氫氣中曝露24小時。初步的hplc提供所要 之産物：2-苄基-5-哌嗪-1·基-3,4_二氫·2H_異喹啉“-酮^ mg，0.025 mmol) ; M+H=322。

酉同（4 mg，0.012 mmol) ; M+H=35〇 〇 實例3 O:\91\91008.DOC -57- 200426145 如下表所示來調配各種路徑所産生之醫藥製劑。表中所 用之••活性成份”或，，活性化合物，，意謂一種或多種式！之化合 物0 經口投予之組合物 成份 重量/重量％ _ 活性成份__ 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合該等成份且將其分散於膠囊中將得每一膠囊含有約 1 〇〇毫克；一個膠囊近似於總的每日劑量。 經口投予之組合物 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素納 2.0% 乳糖 — 76.5% PVP(聚乙烯吡咯烷酮） 1.0% 組合該等成份且使用諸如甲醇之溶劑來顆粒化。然後乾 燥調配物且藉由適宜的製錠機來形成錠劑（含有約20毫克 活性化合物）。 經口投予之組合物 成份 劑量 活性化合物 1.0 g 富馬酸 j 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對每基苯甲酸丙酉旨 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇（70%溶液） 12.85 g 維格姆K(Veegum K)(範德比爾特公 司）(Vanderbilt Co.) 1.0 g O:\91\91008.DOC -58- ζυυ4Ζ〇ΐ4^

混合該等成;^ 氣化鈉 释之調配物 0.035 mT 0.5 mg !量至100 ml li量/重量％ 0.25 g 1量至等滲壓 -----------100 ml 將該活性成份溶解 ~ ^7Γ ,^ ^ 邻刀注射用水中。然後向其中添 / °ι之氯化鈉’同時授拌以使溶液等渗壓。以殘餘之 :射用水使該溶液補足重量，藉由02微米薄膜過濾器來過 慮且在無菌條件下封裝。

共同熔融該等成份且將其在蒸汽浴中混合，並將其傾倒 至模内，其含有2.5克總重量。 局部調配物 成份 克 活性化合物 0.2-2 — 斯潘 60(Span 60) 2 吐溫 60(Tween 60) 2 礦物油 5 凡士林 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯） oTol~ — 水 適量100 〇：\91\91〇〇8.D〇C -59- 200426145 將除水之外的所有成份組合且在攪拌狀態下加熱至約60 C。然後向其中添加足夠量之約60。〇的水，同時以劇烈攪 拌以乳化該等成份且然後添加適量約100 g的水。 經鼻喷射之調配物

製備含有約0.025-0.5%之活性化合物的若干水懸浮液作 爲經鼻噴射之調配物。該等調配物可視情況包含非活性成 份’諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖及其類似 物。可添加鹽酸以調節pH值。可藉由鼻噴射計量泵來産生 經鼻噴射之調配物，通常每一次動作可産生約50-100微升 的調配物。典型的劑量時間表爲每4-12小時喷射2-4次。 實例4 放射性配位子結合研究 本實例說明式I的化合物之活體外放射性配位子結合研 究。

如下所述來測定本發明之化合物的活體外結合活性。藉 由競爭結合細胞膜中之[3H]LSD來重複測定配位子親和 力，該細胞膜衍生自可穩定地表現重組人類5-HT6受體的 HEK293細胞。如1993年孟斯馬（Monsma)等人的『分子藥理 學』（Molecular Pharmacology)第 43 卷第 320-327 頁所述來製 備此細胞株。 在 37°C、ρΗ7·4下，含有 50 Mm Tris-HCl、10 mM MgS04、 0.5mM EDTA、1 mM的抗壞血酸之反應體積爲250微升的檢 定緩衝液中進行所有測定。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭配 位子及薄膜之檢定試管在37°C之振動水浴中培育60分鐘， O:\91\91008.DOC -60- 200426145 使用Packard 96井細胞收集器將其過濾在packard 〇厂6板 (以0.3/PEI預次透）上且在冰冷的5〇 mM 丁士-沉！中洗務三 次。使用Packard TopCoimt來測定邊界（B〇und)[3H]LSD之每 分鐘放射性計數。 藉由濃度-結合資料配合4-參數邏輯斯蒂方程（1〇gistic equation)來確定[3h]LSD由結合處位移的量： 結合=基礎+ ( __最大值&礎 1 + ΗΓ峰值（i〇g[配位子；M〇g/C50) 其中峰值（Hill)爲峰值斜率，[配位子]爲競爭放射性配位 子的濃度，且ICm爲產生放射性配位子的最大特定結合之半 之放射性配位子的濃度。該特異性結合視窗爲6^、與基礎 參數之間的差值。 應用本實例之程式來測試式I之化合物且發現其爲如下 戶斤示 p選擇性5-HT6拮抗劑 名稱（Autonom⑧） 結構 實例 pKi 5_HT6 6 2-(3,5-二氯-苯確醯 基）-5-喊嗓-1-基 -1，2,3,4-四氫異喹啉 ό Cl 1 9.41 8 2-（奈-1-續酸基）-5 -口辰 嗪-1-基-1，2,3,4-四氫 異喹啉 Μ 〇 1 9.98

O:\91\91008.DOC -61 - 200426145

本發明之化合物的認知增強特性可存在於動物認知模型 中··目標識別任務模型（the object recognition task model)。 使用4月齡之雄性Wistar大鼠（荷蘭查理斯河（chades River))。每日製備化合物並將其溶解於生理鹽水中且測試 二種劑量。總是在T1前60分鐘施藥腹膜内注射（ip.))(注射 體積1 ml/kg)。在注射化合物30分鐘後注射東莨菪胺氫溴酸 ^ 兩個相同測试組由24只大鼠組成且藉由兩個試驗者來 測試。隨機決定劑量之測試次序。應用雙盲協定（d〇uMe id protocol)末執行该專試驗。以每一劑量之條件將所有 的鼠治療一次。如 1988 年 Emiaceur，Α·與 Delac〇ur，；·之"A new one^trial test for neurobiological studies of memory in • Behavioral data·’，’ Behav. Brain Res. 31，47-59所述 來執行該目標識別測試。 iW官已荼看特定實施例來描述本發明，但熟習此項技術

O:\91\91008.DOC -62- 200426145 $應瞭解可進行各種變化且可取代當量而不偏離本發明之 材料、物質之組合物、方法進::種修正以使特別情形、 本發明之客觀精神及範疇。戶、釭乂驟或（多個）步驟適應於 之申請專利範圍之範嘴^所有該等修正位於此處所附加

O:\91\91008.DOC 63.

Claims (1)

1. 200426145 拾、申請專利範園： L 一種下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，

   R2 其中：

   η爲0至3 ; X爲-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra及Rb各自獨立爲氫或烷 基； 爲視情況存在之鍵； 當 X._CRaRb-時，Y爲-S02_且當 X爲-C(O)•時，Y爲 _(CRcRd)p_， 其中P爲1至3且Rc及Rd各自獨立爲氫或烷基； 各R1獨立爲鹵基、烷基、鹵基烷基、雜烷基、羥基、 硝基、烷氧基、氰基、_S(0)q-Re、-NReRf、-C(=〇)七ReRf、 eS〇2_NReRf、-N(Re)-C(=0)-Rf4-C(=0)Re，其中 9爲〇至2 且Re及1^各自獨立爲氫或烷基； R2爲芳基、雜芳基或環烷基； R3及R4各自獨立爲氫或烷基；且 R位於異喹啉環系統之第5或第6位且具有下式·· O:\91\91008.DOC 200426145

   :(crW\ 其中Z爲-N-或-CH-; r爲1至3 ;且 R6、R7、R8、R9及R10各自獨立爲氫或烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或前藥，其中該化合物具有下式：

   其中 η、Ri、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10..... X及Y如申請專利範圍第1項所定義。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或前藥，其中該化合物具有下式： O:\91\91008.DOC 200426145 (Η,Ο^

   其中： X爲-CHRa-或-C(0)-，其中Ra爲氫或烷基； —爲視情況存在之鍵’ 當X爲-CHRa-時，Y爲-S02-且當X爲-C(0)-時，Y爲 -ch2-; R2爲芳基，其可視情況經選自下列基團之取代基取 代：烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥烷基、鹵 基、确基、氰基、經基、烧氧基、胺基、醯胺基、單烧 基胺基、二烧基胺基、函基烧基、_基烧氧基、雜烧基、 脲、醯胺基、烷磺醯基、-C0R(其中R爲氫、烷基、苯基 或苯基烷基）、-(CR’R，，)n-C00R(其中η爲0至5之整數；R， 及R’’獨立爲氫或烷基；且R爲氫、烷基、環烷基、環烷基 烧基、苯基或苯基烧基）或-(CR’R”）n-CONRa’Rb’(^*I^〇 至5之整數；R’及R”獨立爲氫或烷基；且Ra’及Rb，彼此獨立 爲氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）； 且 r1()爲氫或烧基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或前藥，其中該化合物具有下式： O:\91\91008.DOC 200426145

   0 Ic 其中R、R10、…及Ra如申請專利範圍第 5.如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥風、所定義 鹽或前藥，其中該化合物具有下式： +可接含

   其中R2、R10及…如申請專利範圍第3項所定義。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中r2爲苯基、蔡基 喹啉基，其可視情況經如申請專利範圍第3項之取代基 代。 土 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係選自由下列 基組成之群：苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、4_氟苯基、 O:\91\91008.DOC 200426145 氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺 醯基苯基、4-醯胺基苯基、4-脲苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二（三氟甲基）苯基、2,5-二甲氧基苯基、3 -氯-4-貌苯基、2 -氯-4-氣苯基、奈-1-基、 奈-2 -基或啥琳-8 -基。 8. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1G爲氫或甲基。 9. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物係選自由 下列各物組成之群： 2·苯績酸基 5-喊嗓-1 -基-1，2,3,4-四鼠異哇琳， 2 -苯石黃驢基-5 - (4 -甲基喊嗓-1 -基）-1，2,3，4_四氮異喧琳， 2-(4 -貌-苯績S篮基）-5_喊嗓-1-基-1，2,3,4-四氮異喧琳， 2-(4-甲氧基-苯石黃S篮基）-5-喊嗓-1 _基-1，2,3,4-四鼠異1:1 奎 琳； 2-(3_氣-苯確酿基）-5 -p辰σ秦-1-基-1，2,3,4-四鼠異唆琳， 2-(3,5_二氯-苯石黃酸基）-5 p底嘻-1 -基-1，2,3,4-四鼠異哇· 琳； 2-(3,5-雙-三氣甲基-苯績酿基）-5-喊嗓-1-基-1，2,3,4-四 氫異喧琳； 2-(2，5 -二甲乳基-苯石黃酿基）-5 口辰嘻 1 基-1，2,3,4 -四鼠 異喹啉； 2-(3 -氯-4-氣-苯績酿基）-5 -喊σ秦-1-基-1，2,3，4-四鼠異哇 琳； 2-(2_氣-苯石黃酿基）-5 - ρ底嘻-1-基-1，2,3,4-四氮異哇琳， 2-(2 -氣-苯石黃S篮基）-5 -喊嗓-1_基-1，2,3,4-四鼠異喧琳， O:\91\91008.DOC 200426145 2-(3 -氣-苯石黃酿基）-5 卩底嘻-1 -基-1，2,3，4-四氮異喧琳， 2 (3 _甲基-苯石黃酿基）·5-喊σ秦_ 1 基-1，2,3,4_四氮異啥琳， 2 - (2，3 二氣-苯石黃酿基）_ 5 -喊嘻-1 -基-1，2,3,4-四氮異喧 啉； 2 -（2 -氣-4-氣苯石黃酿基）-5 -旅σ秦-1 -基-1，2,3，4·四鼠異啥 琳； 2-(2,5-二氣-苯石黃酿基）-5-喊嘻-1-基-1，2,3,4-四鼠異哇·

   啉； 2-(奈-1 -石黃酸基）-5-喊嗓-1 -基-1，2,3,4-四氮異唾琳， 2-(奈-2-續酿基） 5-ρ底嗓-1 基_1，2,3,4_四氮異哇琳， 2-(2-甲磺醯基-苯磺醯基）-5-哌嗪-1-基-1，2,3,4-四氫-異 喧琳； 3-(5-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-磺醯基）-苯曱醯 胺； [2 - (5 - ρ辰嘻_ 1 -基-3，4 -二鼠-1Η -異喧琳-2 -石黃酿基）-本基]- 脲；及 8 - (5 - p瓜唤-1 -基-3，4 -二氣-1Η -異喧琳_ 2 _石黃酿基）-喧淋。 10. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲苯基；且R1G 爲氫或甲基。 11. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物係選自由 下列各物組成之群： 2-苄基-5_哌嗪-1-基-3,4_二氫-2H_異喹啉_1·酮；及 2 -卞基-5 - (4 乙基-喊嗓-1 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -異13奎琳-1 -

   〇 O:\91\91008.DOC -6- 200426145 12. 一種製備下式化合物 之方法，

   R、R4、R6、R7、R8、R9、1110及尺£ 如申請專利範圍第1項所定義， 該方法包括： 使下式之化合物： (rVc) )(崎)r

   請專利範圍第丨項所定義），與式r2_s〇2_g之績醯基齒化物 反應（其中R2如申請專利範圍第i < 13. 一種製備下式化合物之方法， 疋義且G爲i素）。 O:\91\91008.DOC 200426145 ίο

   及Rd如申請專利範圍第 還原下式之化合物： 1項所定義 R7、R8、R9、R10、R ’該方法包括：

   «9 其申 η、Ri、R2、R3 4 d K、R、R6、R7、R8、R9、Rio、R 及R如申請專利範圍第丨項所定義。 14 15. 如申請專利範圍第i項之幻化合物或其醫藥學上可接受 之息纟响其疋否係藉由如中請專利範IS第12或13項之 方法所製備者。 一種用於治療疾病之醫藥組合物，其包括治療有效劑量 之至少一種如申請專利範圍第丨至^項中任一項之式工合 物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接 受之載劑。 〇：\91\910〇8.D〇C 200426145 16 17. 18. 19. 20. 如申清專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’係作為醫藥用途。 一種如申請專利範圍第1項之一或多種式I化合物或其醫 某予上可接受之鹽的用途，其係用以製造供治療或預防 可藉由5-HT6促效劑來減輕之疾病病況之藥物。 如申請專利範圍第17項之用途，其中該疾病病況包括cnS 之病症。 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病病況係選自 精神病、精神分裂症、躁狂抑鬱症、神經系統病症、記 憶障礙、注意力缺乏症、巴金森氏病、肌肉萎縮性側索 硬化、阿茲海默病及亨丁頓氏病。 如申請專利範圍第17項之用途，其中該疾病病況包含胃 腸道之病症。 O:\91\9I008.DOC 200426145 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R4

   O:\91\91008.DOC