JP2004533460A - 5−ht6受容体親和性を有する新規インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、5−HT6受容体親和性を有する新規インドール誘導体、ならびにその関連医薬組成物、治療薬としてのその使用法およびその製造法に関するものである。
【0002】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての神経伝達物質5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)の作用は、5−HT1、5−HT2、5−HT3、5−HT4、5−HT5、5−HT6および5−HT7と呼ばれる多数の受容体ファミリーによって媒介される。脳内に高レベルの5−HT6受容体mRNAがあることから、5−HT6受容体は、中枢神経系障害の病理および治療において役割を果たす可能性があると述べられている。詳細には、5−HT6選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病(認知記憶の強化)、睡眠障害、食欲不振および食欲異常亢進などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥活動亢進障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の禁断症状、精神分裂病、ならびにまた水頭病などの脊髄損傷および/または頭部損傷に関連した疾患といった一定のCNS障害の処置に有用である可能性があると認識されている。こうした化合物は、機能性腸疾患などの一定の胃腸(GI)障害の処置における使用にも期待される(例えば、B.L.Rothら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,page 1403〜14120;D.R.Sibleyら、Mol.Pharmacol.,1993,43,320〜327;A.J.Sleightら、Neurotransmission,1995,11,1〜5;およびA.J.Sleightら、Serotonin ID Research Alert,1997,2(3),115〜8を参照)。
【0003】
更に、ラットにおいて食餌摂取量を低下させる5−HT6アンタゴニストおよび5−HT6アンチセンスアリゴヌクレオチドの作用が報告されている(Br J Pharmac.1999 Suppl 126,page 66およびJ Psychopharmacol Suppl A64 1997,page255)。
【0004】
本発明は、一般式I:
【0005】
【化8】
【0006】
[式中、
R1は、−S(O)0-2−A、−C(O)−Aまたは−(CH2)0-1−A(式中、Aは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された1個以上の基で場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールである)であり;
R2は、水素、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシおよびC1-6−アルキルチオから選択され;
R3は、水素およびC1-6−アルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから選択され;ならびに
R5、R6またはR7のうち、
一つは、一般式B:
【0007】
【化9】
【0008】
(式中、
Wは、−CH−基または窒素原子であり、
R8、R9およびR10は、水素、C1-10−アルキルおよびベンジルから各々独立に選択されるか、またはR8とR9は、一緒に、C3〜C4アルキレンを形成していてもよい)
の基であり;
その他は、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから各々独立に選択される]
の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物に関する。
【0009】
別の側面において、本発明は、式Iの少なくとも一つの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物の治療有効量を、少なくとも一つの適切な担体との混合物として含有する医薬組成物に関する。
【0010】
別の側面において、本発明は、医薬品として使用するための、式Iの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物に関する。
【0011】
更に別の側面において、本発明は、5−HT6アゴニストによって緩和される疾病状態の治療または予防用の医薬品、詳細には、アルツハイマー病、中枢神経障害、例えば、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病などを含む疾病状態用の医薬品を製造するための式Iの化合物の使用に関する。5−HT6アゴニスト、したがって式Iの化合物によって緩和される他の疾病状態は、過敏性腸症候群(IBR)を含む胃腸疾患および肥満症である。
【0012】
別の側面において、本発明は、
i)一般式4:
【0013】
【化10】
【0014】
(式中、Pは、保護基であり、そしてR2、R4、R9およびR10は、上で定義したとおりである)
を有する化合物を、一般式(A−S)2(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリールである)の化合物と反応させること、
ii)一般式(A−S)2の化合物の硫黄原子を酸化すること、
iii)インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iv)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素を脱保護して、一般式I:
【0015】
【化11】
【0016】
(式中、R8は、水素であり、ならびにA、R2、R3、R4、R9およびR10は、上で定義したとおりである)
の化合物を得ること、および
v)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化して、R8が、C1-10−アルキルであり、そしてA、R2、R3、R4、R9およびR10が、上で定義したとおりである、一般式Iの化合物を得ること
を含む方法に関する。
【0017】
別の実施態様において、本発明は、更に、
i)一般式4:
【0018】
【化12】
【0019】
(式中、Pは、保護基であり、ならびにR2、R4、R9およびR10は、上で定義したとおりである)
を有する化合物を、一般式(A−S)2(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリールである)の化合物と反応させること、
ii)インドール基の窒素を場合によりアルキル化すること、
iii)脱保護して、一般式I:
【0020】
【化13】
【0021】
(式中、R8は、水素であり、ならびにA、R2、R3、R4、R9およびR10は、上で定義したとおりである)
の化合物を得ること、および
iv)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化して、R8が、C1-10−アルキルであり、ならびにA、R2、R3、R4、R9およびR10が、本発明の要旨において定義されているとおりである、一般式Iの化合物を得ること
を含む方法に関する。
【0022】
別の実施態様において、更に、本発明は、
i)1−ハロ−2−ニトロベンゼンをハロメタンスルホニルベンゼンと反応させること、
ii)工程i)のもとで得られた生成物を1−アルキルピペラジンでアミノ化すること、
iii)工程ii)のもとで得られた生成物の窒素基を還元すること、
iv)工程iii)のもとで得られた生成物にオルトギ酸エステルを付加させること、および
v)工程iv)のもとで得られた生成物を環化して、一般式18a:
【0023】
【化14】
【0024】
(式中、R8は、C1-10−アルキルであり、ならびにA、R9およびR10は、上で定義したとおりである)
の化合物を得ること
を含む方法に関する。
【0025】
別様に述べられていない限り、明細書および特許請求の範囲を包含する本出願において用いられている以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の本特許請求の範囲において用いられている場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、その文脈が明らかに別様に指示していない限り、指示物の複数形を包含することに留意すべきである。
【0026】
「アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素原子および水素原子のみから成る、1〜12個までの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチルおよびドデシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。「アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、1〜12個までの炭素原子を有する、環状飽和炭化水素基、または直鎖飽和炭化水素基もしくは分枝鎖飽和炭化水素基と環状飽和炭化水素基との組み合わせも意味する。こうしたアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロプロピルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0027】
「低級アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、1〜6個までの炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、t−ブチル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0028】
「アルキレン」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、1〜6個までの炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチル−プロピレン、ブチレン、2−エチルブチレンなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0029】
「アルコキシ」は、基−O−R(式中、Rは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である)を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0030】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、基−SR(式中、Rは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である)を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0031】
「アルキルスルホニル」は、基−SO2R(式中、Rは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である)を意味する。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0032】
「アリール」は、別様に指示されていない限り、少なくとも1個の環が本来芳香族性である1個以上の縮合環から成る一価の環状芳香族炭化水素基を意味するが、これは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、および/またはトリフルオロメチルで置換されることができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。置換アリール基の例には、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0033】
「ヘテロアリール」は、別様に指示されていない限り、環内に1、2または3個のへテロ原子(窒素、酸素または硫黄から選択される)を組み込んでいる、1個以上の環を有する一価の芳香族炭素環基を意味するが、これは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノおよび/またはトリフルオロメチルで場合により置換されることができる。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0034】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに通常付随する意味を有する基、すなわち、アルキル化条件下において置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルキル−またはアリールスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0035】
「アミノ保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す保護基を意味し、ベンジル(Bnz)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)、トリフルオロアセチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。BocまたはCbzをアミノ保護基として用いることが好ましい。Bocの場合は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは酢酸エチル中の塩酸によって、またはCbzの場合は、触媒水素化によって比較的容易に除去することができるためである。
【0036】
「場合による」または「場合により」は、その後ろに記載されている事象または状況が、必ずしも起こる必要がないこと、ならびにその記載に、その事象または状況が発生する事例および発生しない事例が含まれていることを意味する。例えば、「場合による結合」は、その結合が存在してもよいし、しなくともよいこと、およびこの記載が、単結合、二重結合または三重結合を包含することを意味する。
【0037】
「保護用の基」または「保護基」は、合成化学においてそれに通常付随する意味で、多官能化合物における一つの反応部位を、別の保護されていない反応部位で選択的に化学反応を行うことができるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明の一定の方法は、保護用の基に頼り、反応物中に存在する反応性酸素原子をブロックする。成功裏に、かつ、選択的に除去することができるアルコール性またはフェノール性のヒドロキシル基に許容され得る保護用の基には、アセテート、ハロアルキルカーボネート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、およびメチルまたはアルキルエーテルなどとして保護される基が挙げられる。カルボキシル基のための保護用の基またはブロック基は、ヒドロキシル基について記載したものと同様であり、好ましくは、t−ブチルエステル、ベンジルエステルまたはメチルエステルである。
【0038】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒がそれに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、t−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。相反する指定がない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【0039】
「薬学的に許容され得る」は、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも有害ではない医薬組成物の製造に有用であり、かつ、獣医学用ならびにヒト用の薬学的使用に許容され得ることを意味する。
【0040】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で定義されているように薬学的に許容され、かつ、その親化合物の望ましい生理活性を有する塩を意味する。そうした塩には、下記のものが挙げられる:
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩;または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンによって置換されているか、あるいは有機塩基または無機塩基と配位結合している時、形成される塩。許容され得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【0041】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【0042】
薬学的に許容され得る塩についての言及すべてが、同一の酸付加塩の、本明細書中で定義されているような溶媒付加形態(溶媒和化合物)または結晶形態(多形)を包含するものと、理解すべきである。
【0043】
「溶媒和化合物」は、理論量の溶媒または非理論量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶質固体状態に捕捉する傾向を有し、それ故、溶媒和化合物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は水和物であり、溶媒がアルコールである時、形成される溶媒和化合物はアルコラートである。水和物は、水がH2Oとしてのその分子状態を保持する、1個以上の水分子と物質の一つとの組合せによって形成され、その組合せは一つ以上の水和物を形成することができる。
【0044】
「プロドラッグ」または「プロ−ドラッグ」は、所望の薬理活性を生じさせるため、投与後に被験者によって、インビボで、例えば、生体液または酵素により、その化合物の薬理活性形に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。式Iの化合物のプロドラッグは、式Iの化合物中に存在する1個以上の官能基を、インビボで分解して親化合物を放出することができるように修飾することによって製造される。プロドラッグには、式Iの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで分解されて遊離ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再び生じることができるいずれかの基に結合している、式Iの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、式Iの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体)およびカルバミン酸エステル(例えば、N,N−ジメチルカルボニル);カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル);アミノ官能基のN−アシル誘導体(例えば、N−アセチル)、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン;ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【0045】
プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後に、または特異的部位で、代謝されうる。多数の化合物について、代謝は、主として肝臓で行われるが、他のほぼすべての組織および器官、特に肺が、様々な度合いで代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を用いて、例えば、バイオアベイラビリティを向上させること、苦味または胃腸被刺激性のような不快な特性の隠蔽または低減などにより被験者の受容性を改善すること、静脈内使用などのために溶解度を変えること、長期もしくは持続放出性または長期もしくは持続送達性を与えること、調合の容易性を改善すること、あるいは化合物の部位特異的送達性を与えることができる。本明細書中での化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,by Richard B.Silverman,Academic Press,San Diego,1992,Chapter8:「プロドラッグおよび薬物送達系(Prodrugs and Drug delivery Systems)」pp.352〜401;Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,Elsevier Science,Amsterdam,1985;Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,Ed.by E.B.Roche,American Pharmaceutical Association,Wasington,1997;およびDrug Delivery Systems,ed.by R.L.Juliano,Oxford Univ.Press,Oxford,1980に記載されている。
【0046】
「被験者」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト;チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などのヒト以外の霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜;ウサギ、イヌおよびネコなどのペット;ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯動物を含む実験動物;ならびにこれらに類するものを含むが、それらに限定されない哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、それらに限定されない。本用語「被験者」は、特定の年齢または性別を表さない。
【0047】
「治療有効量」は、疾病状態を治療するために被験者に投与される時、該疾病状態に対してそうした治療を行うために充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されるべき疾病状態、処置される疾病の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、かかっている医師または獣医師の判断ならびに他の要因に依存して変化するだろう。
【0048】
「疾病状態」は、あらゆる疾病、状態、症状または徴候を意味する。
【0049】
本出願をとおして、下記の略語は、下記の意味を有して使用される:
Alk アルキル基
Boc N−tert−ブトキシカルボニル
m−CPBA m−クロロ過安息香酸
DTB ジ−tert−ブチルジカルボネート
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
L 脱離基
Oxone(登録商標) ペルオキシ一硫酸塩カリウム
P 保護基
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
【0050】
一般に、本出願に用いられている命名は、IUPACの体系的な命名を作り出すためのBeilstein Instituteコンピュータシステム、AUTONOM(商標)v.4.0に基づく。しかし、これらの推奨に厳格に忠実であると、一つの置換基を変えただけでも実質的に名前が変わってしまうので、化合物は、その分子の基本構造について命名の一貫性が保たれるように命名した。
【0051】
例えば、R2、R3、R4、R5およびR6が、水素であり、R1が、フェニルスルホニルであり、そしてR7が、ピペラジニルである式Iの化合物は、3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドールと命名される。
【0052】
本発明の最も広い定義を上には記載しているが、R1が、−S(O)0-2−A(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリールである)である式Iの一定の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物が、好ましい。他の好ましい化合物は、R1が、好ましくは、−S(O)0-2−A(式中、Aは、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである)であるものである。他の好ましい化合物は、R1が、好ましくは、−S(O)2−A(式中、Aは、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである)であるものである。他の好ましい化合物は、R1が、好ましくは−S−A(式中、Aは、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである)であるものである。
【0053】
別の実施形態において、R1は、好ましくは、−S(O)0-2−A(式中、Aは、ヘテロアリールである)であり、更に好ましくは、R1は、−S(O)2−A(式中、Aは、ピリジニルまたはベンゾチアゾリルである)である。
【0054】
R2およびR3は、好ましくは、水素またはC1-6−アルキルである。
【0055】
R4は、好ましくは、水素である。
【0056】
R8は、好ましくは、水素またはC1-10−アルキルであり、そしてR9およびR10は、好ましくは、水素である。
【0057】
好ましい実施態様において、R7は、一般式B(式中、Wは、窒素原子である)で示されるピペラジニル基であり、そしてR5およびR6は、水素である。
【0058】
別の好ましい実施形態において、R5は、一般式B(式中、Wは、窒素原子である)で示されるピペラジニル基であり、そしてR5およびR6は、水素である。
【0059】
具体例としての特に好ましい化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物には、以下のものが含まれる:
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−4−スルホニル)−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
2−(7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−3−スルホニル)−ベンゾチアゾール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
5−ピペラジン−1−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−フェニルスルファニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール:
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;および
3−フェニルスルファニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール。
【0060】
式Iの化合物は、5−HT6受容体に対して良好な親和性を有することが示された。好ましい化合物は、pKi>8.0を示す。
【0061】
【表1】
【0062】
本発明の化合物は、下に示され、説明される実例となる合成反応スキームに描かれている方法によって製造することができる。
【0063】
これらの化合物を製造する際に用いられる出発原料および試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの市場の供給業者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York,1991,Volumes 1〜15;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,Volumes 1〜5 and Supplementals;およびOrganic Reactions,Wiley & Sons:New York,1991,Volumes 1〜40などの参考文献に記載されている手順に従い、当業者に既知の方法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる実例であり、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は実施可能であり、本出願に含まれている開示を参照した当業者に示唆されることとなろう。
【0064】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、必要な場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらに限定されない慣用の手法を用いて、分離し精製することができる。そうした原料は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用の手段を用いて特性付けすることができる。
【0065】
相反する指定がない限り、本明細書中に記載されている反応は、好ましくは、大気圧で、約−78〜約150℃、更に好ましくは約0〜約125℃の温度範囲にわたって、最も好ましくそして適便には、ほぼ室温(すなわち周囲温度)、例えば、約20℃で行われる。
【0066】
スキームA
スキームAは、ピペラジニルインドールの製造方法を説明するものである。
【0067】
【化15】
【0068】
フェニル環において保護ピペラジニル基で置換されているo−ニトロトルエンは、Organic Synthesis Collective Volume 7,page 34およびHeterocycles,22,195(1984)に記載されているようなLeimgruber−Batcho合成により、2−非置換インドール(4a、R2およびR3=H、Pは、保護基である)に変換させることができる。o−ニトロトルエン(2)を、DMFなどの適切な溶媒中、場合により、ピロリジンなどの添加アミンの存在下に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチル、ジエチルアセタールまたはt−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタンなどと縮合させて、ジアルキルアミノニトロスチレン(3)を得る。インドール(4a、R2およびR3=H)への該ニトロスチレンの還元は、触媒水素化、水素移動還元(transfer hydrogenation)などの様々な方法によって、または三塩化チタン、金属鉄もしくは金属亜鉛などの化学的還元剤によって行うことができる。
【0069】
Batcho−Leimgruberインドール合成のための1−保護4−ピペラジニルニトロトルエン前駆体は、1−ベンジルピペラジンによる2−トリフルオロメタンスルホニルオキシニトロベンゼンの置換についてSynthesis,1145(1990)に記載されているように、一般式a(式中、Pは、保護基である)で示される適切に1−保護されたピペラジンによりハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を有するニトロベンゼンを求核置換することによって、製造することができる。他の適切な保護基には、N−t−ブトキシカルボニル(Boc)基、カルボベンジルオキシ(Cbz)基、カルボエトキシ基、アセチル基、ベンゾイル基およびホルミル基が挙げられる。
【0070】
あるいは、1−(2−ニトロフェニル)ピペラジンの製造についてJ.Med.Chem.,42,4794(1999)に記載されているような置換にピペラジンを用いることができ、得られたニトロフェニルピペラジンを、ジ−t−ブチルジカーボネートでの処理などによる慣用の方法によって保護して、Boc誘導体を得ることができる。
【0071】
【化16】
【0072】
ピペラジニルインドールまたはピペリジニルインドールは、Tetrahedron Letters,30,2129(1989)に記載されているBartoliインドール合成によって製造することもできる。適切に保護された2−ピペラジニルまたは2−ピペリジニルニトロベンゼンを、THF中、ビニルグリニャール試薬で処理して、一工程でインドール(4b)を得る。Leimgruber−Batcho合成により入手できない2−アルキル置換インドールは、この経路によって製造することができる。
【0073】
ピペラジニルインドールは、当技術分野において周知のように、対応するアミノインドールから、アミノ基とビス−クロロエチルアミンまたは適切に保護されたその誘導体との反応によって製造することもできる。例えば、ビス−クロロエチルアミンを用いた7−アミノインドールの処理による7−(1−ピペラジニル)インドールの製造は、国際公開公報第94/15919号に記載されている。
【0074】
ピペラジニルインドールは、7−(4−カルベトキシピペラジン−1−イル)インドールの製造について英国特許出願GB2097790に記載されているように、o−ニトロフェニルアセトニトリルから製造することもできる。
【0075】
ピペラジニルインドールは、対応するブロモインドールから、Boc−ピペラジンなどの適切に保護されたピペラジンとのパラジウム触媒カップリング(Buchwald反応)によって製造することもできる。
【0076】
ピペリジニルインドールは、適切に保護されたハロインドールをリチオ誘導体に変換させ、続いて、適切に保護された4−ピペリドンと縮合させ、その後、そのオレフィンを脱水、還元することによって、製造することができる。
【0077】
スキームB
スキームBは、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびAが、発明の要旨において定義したとおりである、式Iの化合物の製造方法を説明するものである。
【0078】
【化17】
【0079】
一般式(5)(式中、Pは、保護基であり、そしてWは、−CH−またはNである)で示される3−アリール−または3−ヘテロアリールスルファニルインドールは、Synthesis 480(1998)に記載されているように、インドールナトリウム塩と二硫化アリールまたは二硫化ヘテロアリールとの反応によって製造される。二硫化アリールまたは二硫化ヘテロアリールは、市販されているか、または当業者に周知の手段によって対応するチオールアリールまたはチオールヘテロアリールの酸化により容易に製造することができる。
【0080】
標準条件下で一般式(5)のピペラジンまたはピペリジンから保護基(P)を除去することによって、式(12)の化合物を得ることができる。
【0081】
アリールまたはヘテロアリールスルホニル基へのアリールまたはヘテロアリールスルファニル基の酸化は、ペルオキシモノ硫酸カリウム(Oxone(登録商標))、3−クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過酸化水素、オゾンなどの適切な酸化剤を用いて実現することができる。これらの酸化剤の一部によりピペラジニル窒素の酸化が起きN−オキシドを生じることもあることが理解される。これらの場合、水素(触媒水素化)、トリフェニルホスフィンなどの適切な還元剤を用いて、N−オキシドを還元して一般式(6)で示される親ピペラジンに戻すことができる。
【0082】
標準条件下で一般式(6)のピペラジンまたはピペリジンからの保護基(P)の除去を実現して、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸または水、エタノールもしくは酢酸エチルなどの適切な溶媒中の塩酸などの強酸での処理によりBoc基の分解を実現して、一般式(7)の化合物を得る。
【0083】
テトラヒドロフランまたはDMFなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなどの適切なアルキル化剤で、一般式(6)で示される親インドールのナトリウム塩をアルキル化することによって、一般式(8)(式中、Alkは、アルキル基である)で示される1−置換誘導体を製造して、一般式(9)の化合物を得る。
【0084】
還元アミノ化条件下での一般式(7)または(9)の化合物とカルボキシアルデヒドとのカップリングによって、それぞれ、化合物(10)または(11)(式中、R8は、C1-10−アルキル基である)を得ることができる。
【0085】
スキームC
スキームCは、R1が、−SO2−Aであり、R8が、C1-10−アルキルであり、R2、R3、R4、R5、R6が、水素であり、そしてAが、発明の要旨において定義されているとおりである式Iの化合物の製造の別法を説明するものである。
【0086】
【化18】
【0087】
式14のニトロベンゼンは、THFなどの適切な溶媒中、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたはナトリウムメトキシドなどの強塩基の存在下、ハロメタンスルホニルベンゼン、ハロメタンスルフィニルベンゼンまたはハロメタンスルファニルベンゼンなどのハロメタン誘導体を用いて、式13のニトロベンゼンから製造することができる。ハロ基などの脱離基Lを有する式14のニトロベンゼンを1−アルキルピペラジンで求核置換することによって、式15のニトロベンゼン化合物を得ることができる。そのニトロ基を、THFなどの適切な溶媒中、好ましくはPearlman触媒(水酸化パラジウム)の存在下で、触媒水素化などの当技術分野において周知の様々な方法により還元することによって、式16のアミンを得ることができる。p−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で一般式R2C(OR)3(式中、Rは、アルキル基であり、R2は、水素またはアルキルである)のオルトエステルを付加させ、その後、環化することによって、式18(式中、R2は、水素またはアルキルである)のインドールを得ることができる。
【0088】
本発明の化合物は、選択的5−HT6受容体親和性を有し、それ故、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病(認知記憶の強化)、睡眠障害、食欲不振および食欲異常亢進などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥活動亢進障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の禁断症状、精神分裂病、ならびにまた水頭病などの脊髄損傷および/または頭部損傷に関連した疾患のような一定のCNS疾患の処置に有用であることが期待される。こうした化合物は、機能性腸疾患または過敏性腸症候群(IBS)などの一定のGI(胃腸)疾患の処置における使用ならびに肥満処置のための使用にも期待される。
【0089】
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認知されている手順によって判定された。放射リガンドの結合測定法および機能分析法において5−HT6受容体での試験化合物の親和性を判定するためのインビトロでの手法を実施例15に記載する。
【0090】
本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物とともに、少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療および/または予防成分を含む医薬組成物を包含する。
【0091】
一般に、本発明の化合物は、類似の使用効果をもたらす薬剤に容認されているあらゆる投与方式により、治療有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、処置されるべき疾病の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与を指示する適用、ならびに関与している医師の嗜好および経験などの非常に多くの要因に依存するが、典型的には1日あたり1〜500mg、好ましくは1日あたり1〜100mg、最も好ましくは1日あたり1〜30mgである。こうした疾病を処置する当業者は、必要以上の実験をせずとも、個人の知識および本出願の開示を頼みにして、所定の疾病のための本発明の化合物の治療有効量を把握することができる。
【0092】
一般に、本発明の化合物は、経口投与(口腔内適用および舌下投与)、直腸内投与、鼻噴投与、局所投与、肺投与、膣内投与もしくは非経口投与(筋肉内投与、動脈内投与、脊髄内投与、皮下投与および静脈内投与)に適切なものを含む薬学的調合薬として、または吸入法もしくは通気法による投与に適切な形態で投与される。一般に、好ましい投与方法は、苦痛の度合いに従って調整することができる適便な一日薬剤投与計画を用いる経口投与である。
【0093】
本発明の一つまたは複数の化合物は、一つ以上の慣用の補助剤、担体または希釈剤とともに、医薬組成物形態および単位剤形にしてもよい。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分を伴うかまたは伴わない慣用の比率の慣用の成分から成ってもよく、そして単位剤形は、用いるべき目的の一日用量範囲に見合ういかなる適切な有効量の有効成分を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のために、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセルなど、半固体、粉末、徐放性調合薬、または液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などとして用いることができ;あるいは、直腸内または膣内投与のために、坐剤の形態で用いることができ;あるいは、非経口使用のために、無菌注射剤の形態で用いることができる。したがって、約1ミリグラム、またはより広く約0.01〜約100ミリグラムの有効成分を錠剤1個あたりに含有する調合薬が、適切な代表的単位剤形である。
【0094】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に調合されてもよい。医薬組成物および剤形は、主薬として本発明の一つもしくは複数の化合物またはその(それらの)薬学的に許容され得る塩を含んでもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体であってもよいし、または液体であってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としての機能を果たすこともできる一つ以上の物質であることができる。一般に、散剤における担体は、微粒子状の主薬との混合物である微粒子状の固体である。一般に、錠剤における主薬は、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約1から約70パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられるが、それらに限定されない。用語「製剤」は、担体を伴うかまたは伴わずに、主薬がそれと会合している一つの担体によって包囲されているカプセルを与える、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の調合薬を包含するためのものである。同様に、カシュ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシュ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態としてあってもよい。
【0095】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、または使用する少し前に液状製剤に変換するためのものである固形製剤が挙げられる。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で製造してもよく、または例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、水に主薬を溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって、調製することができる。水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠物質を用いて、微粒子状の主薬を水に分散させることによって調製することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、固形製剤は、主薬に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【0096】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば、静脈内ボーラスまたは持続点滴による投与)用に調合されてもよく、アンプル、充填前の注射器、保存薬が添加された少量注入用または複数回使用容器内に単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤などの形態をとってもよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)および注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの調合用薬剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌分離によって得られる粉末形態、または適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水を用いて使用前に構成するために溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【0097】
本発明の化合物は、外皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として調合されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて調合することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて調合してもよく、また、一般に、一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内に局所投与するのに適切な調合薬は、着香基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤;ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤;ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
【0098】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために調合されてもよい。脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、主薬を、例えば攪拌により均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物を適便なサイズの型に注入し、冷却して固化させる。
【0099】
本発明の化合物は、膣内投与用に調合されてもよい。有効成分に加えて、適切であることが当技術分野において知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤。
【0100】
本発明の化合物は、鼻噴投与用に調合されてもよい。液剤または懸濁剤を、慣用の手段により、例えば、滴びん、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接塗布する。調合薬は、一回分または複数回分の形態で提供することができる。滴びんまたはピペットについて後者の場合、これは、適切な所定の量の溶液または懸濁液を患者が投与することよって実現されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧用スプレーポンプによって実現されてもよい。
【0101】
本発明の化合物は、エーロゾル投与、特に、鼻腔内投与を含む呼吸器官へのエーロゾル投与用に調合されてもよい。化合物は、一般に、例えば、5マイクロメートル以下のオーダーの小さな粒径を有するだろう。そうした粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば、超微粉砕法によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に、加圧パック内に供給される。エーロゾルは、適便には、レシチンなどの界面活性剤も含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節してもよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン(PVP)などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、カプセルまたはカートリッジ内に単位剤形、例えば、吸入器によって粉末を投与することができるゼラチンまたはブリスター包装で存在してもよい。
【0102】
所望される時には、有効成分の持続または制御放出投与に適合する腸溶コーティングを伴う調合薬を製造することができる。例えば、薬物経皮または皮下送達装置内の本発明の化合物を調合することができる。これらの送達系システムは、化合物の持続放出が必要な際、および治療方式に対する患者のコンプライアンスが重要である際に有利である。経皮送達システム内の化合物は、多くの場合、皮膚付着用固体支持体に取り付けられている。対象の化合物を、浸透向上剤、例えば、Azone(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と配合することもできる。持続放出送達システムは、手術または注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下挿入物は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸内に化合物を内包する。
【0103】
薬学的製剤は、好ましくは、単位剤形である。こうした剤形の製剤は、適切な量の主薬を含有する単位投与量に再分割される。この単位剤形は、小包装錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤などの、製剤の分散量を収容している包装製剤であることができる。また、単位剤形は、それ自体、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチであることができ、またはそれは、包装形態中で適切な数のこれらのうちのいずれかであることができる。
【0104】
他の適切な薬学的担体およびその調合薬は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,edited by E.W.Martin,Mack Publishing Company,19th edition,Easton,Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な薬学的調合薬を実施例8〜14に記載する。
【実施例】
【0105】
当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように、以下の製造方法および実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものとして見なすべきではなく、単に本発明の実例または代表例となるものと見なすべきである。
【0106】
製造1
4−(1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0107】
【化19】
【0108】
工程1:
トリフルオロメタンスルホン酸3−メチル−2−ニトロフェニルエステル
【0109】
【化20】
【0110】
ジクロロメタン200mLおよびトリエチルアミン42mL中の3−メチル−2−ニトロフェノール(15.3g、100mmol)の溶液を−30℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(21mL、125mmol)をゆっくりと添加した。15分後、その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて暗色の油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル−ヘキサン)によって、トリフルオロメタンスルホン酸3−メチル−2−ニトロフェニルエステル26.7gを無色の油状物として得た。
【0111】
工程2:
4−(3−メチル−2−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0112】
【化21】
【0113】
アセトニトリル250mL中のトリフルオロメタンスルホン酸3−メチル−2−ニトロフェニルエステル(26.7g、93.6mmol)、1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(17g、91.3mmol)およびトリエチルアミン(14mL、100mmol)を25時間還流させながら加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、水で希釈して、エーテルで抽出した。そのエーテルを水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル−ヘキサン)による精製によって、4−(3−メチル−2−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル11gを金色の固体として得た。融点101〜102℃。
【0114】
工程3:
4−(1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0115】
【化22】
【0116】
DMF 45mL中の4−(3−メチル−2−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(10g、31mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.2mL、100mmol)およびピロリジン(4mL、50mmol)の溶液を20時間還流させながら加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とで分配した。その酢酸エチルを乾燥させて、蒸発させた。残留物を、10%Pd−C 2.5gを含有するTHF 200mL中、50psiで、6時間、水素化した。その混合物を濾過し、真空下で濃縮して、酢酸エチルとHCl水溶液とで分配した。その酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル−ヘキサン)によって、4−(1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(19)2.5gを白色の固体として得た。融点150〜151℃。
【0117】
製造2
4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0118】
【化23】
【0119】
工程1:
4−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0120】
【化24】
【0121】
DMSO 7mL中の5−フルオロ−2−ニトロトルエン(2mL、16.4mmol)と、1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(3.35g、18mmol)と炭酸カリウム(2.76g、20mmol)との混合物を100℃で2時間攪拌し加熱した。水(40mL)およびヘキサン(30mL)を添加し、明黄色の沈殿を回収して、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル4.9gを得た。融点145〜146℃。
【0122】
工程2
4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0123】
【化25】
【0124】
DMF 15mL中の4−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.3g、13.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.12mL、16mmol)およびピロリジン(1.3mL、16mmol)の溶液を3時間、110℃で加熱した。追加のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.7mL、5mmol)およびピロリジン(0.42mL、5mmol)を添加し、110℃での加熱を15時間継続した。その混合物を真空下で濃縮し、エタノール50mLに入れて、水2mLと10%Pd−Cを含有するエタノール50mLおよびギ酸アンモニウム(4.4g、70mmol)の熱(沸点直前)溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、その混合物を10分間還流させながら加熱した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、エーテルと炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。そのエーテルを水およびブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)によって、4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20)3gを濃厚な油状物として生じた。
【0125】
4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20)の製造のための別経路
【0126】
【化26】
【0127】
キシレン75mL中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール(9g、25.5mmol)と、1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(5g、27mmol)と、酢酸パラジウム(0.3g、1.3mmol)と、トリ−t−ブチルホスフィン(0.263g、1.3mmol)と、ナトリウムt−ブトキシド(3.65g、38mmol)との混合物を、2時間、110℃で加熱した。その反応混合物を50%エチルエーテル/ヘキサン200mLで希釈し、その混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。充分な量の10%酢酸エチル/ヘキサンを用いて、4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(11.7g)を溶離し、これを、その溶離物を減圧下で濃縮することによって、淡褐色の濃厚シロップとして回収した。
【0128】
THF 150mL中の4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(11.7g、25mmol)の溶液に、THF中、1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウム26mLを添加した。室温で2時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をエチルエーテル100mLと飽和重炭酸ナトリウム20mLとで分配した。有機相を水20mL、飽和塩化ナトリウム10mLで洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、減圧下で濃縮した。残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに付すことによって、4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20)7gを得た。
【0129】
製造3
4−(2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0130】
【化27】
【0131】
臭化イソプロペニルマグネシウム(THF中の0.5M溶液234mL、117mmol)を、THF 200mL中の4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(12g、39mmol)の−40℃の溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を−40℃で20分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)によって、4−(2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(21)4.8gを油状物として生じた。質量分析、M+315。
【0132】
製造4
4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0133】
【化28】
【0134】
工程1:
4−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0135】
【化29】
【0136】
アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却したTHF(20mL)中の7−ブロモインドール(400mg、2.04mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(3.1mL、2.0M、6.1mmol)を一滴ずつ添加した。その反応物を−78℃で15分間攪拌し、その後、5℃に温めて、30分間維持した。反応物を冷却して−78℃に戻し、THF(5mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(813mg、4.08mmol)を添加した。その反応物を放置して室温にし、1時間攪拌した。水(15mL)で反応を停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。併せた酢酸エステル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中20%のアセトンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、4−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを白色の泡状物として得た(520mg)。
【0137】
工程2:
4−(1H−インドール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0138】
【化30】
【0139】
ピリジン(5mL)中の4−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(117mg、0.37mmol)の溶液に、POCl3(70μL、0.74mmol)を一度に添加した。その反応物を24時間攪拌し、水(10mL)をゆっくりと添加することによって反応を停止さて、EtOAc(3×10mL)で抽出した。併せた酢酸エステル層をブラインで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、4−(1H−インドール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを淡黄色の油状物として生じた(100mg)。
【0140】
工程3:
4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0141】
【化31】
【0142】
EtOH(20mL)中の4−(1H−インドール−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg)の溶液に、10%Pd/C(20mg)を添加した。その反応物をH2圧55psiで24時間、Parr振盪装置にかけた。その反応物をCelite(商標)に通して濾過し、濃縮して、4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(22)を透明な油状物として得た(78mg)。
【0143】
実施例1
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0144】
【化32】
【0145】
工程1:
4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0146】
【化33】
【0147】
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%の分散体0.4g、10mmol)を、DMF 20mL中の、製造1に記載したとおりに製造した4−(1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(19)(2.3g、7.6mmol)の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。二硫化フェニル(1.85g、8.5mmol)を添加し、その溶液を室温で16時間攪拌した。水を添加して、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル2.9gを白色の固体として得た。融点165〜166℃。
【0148】
工程2:
4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0149】
【化34】
【0150】
水40mL中のOxone(登録商標)(9.2g、15mmol)を、メタノール50mLおよびTHF10mL中の4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.9g)の攪拌溶液に添加した。その混合物を2時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、スルホンN−オキシドの固体残留物を得た。これをメタノール50mLに溶解し、10%Pd−C 0.3gを用いて12時間、大気圧で水素化した。ジクロロメタンを添加し、その混合物を濾過して、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕することによって、4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル2.2gを白色の固体として得た。融点168〜169℃。
【0151】
工程3:
塩酸3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0152】
【化35】
【0153】
4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、2.2mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸6mLを添加した。10分後、その混合物を真空下で濃縮し、水に入れて、エーテルで洗浄した。水性相を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、その抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、粗製遊離塩基を得た。エタノールからその塩酸塩を晶出させて、塩酸3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(101)550mgを得た。融点278〜280℃。
【0154】
同様に、工程1において二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いて、以下の化合物を製造した:
7−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(102)、融点285〜287℃;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(103)、融点290℃;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(104)、融点247〜249℃;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(105)、融点290℃;
3−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(106)、融点300℃;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(107)、融点295℃;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(108)、融点280〜282℃;
7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(109)、融点186〜187℃;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(110)、融点192〜197℃;および
3−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(111)、融点>300℃。
【0155】
同様に、工程1において二硫化フェニルの代わりに適切な二硫化ヘテロアリールを用いて、以下の化合物を製造した:
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−4−スルホニル)−1H−インドール(112)、融点207〜208℃;
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール(113)、融点198〜199℃;
2−(7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−3−スルホニル)−ベンゾチアゾール(114)、融点295℃;および
6−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール(115)、融点246.7〜247.2℃。
【0156】
実施例2
3−ベンゼンスルホニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0157】
【化36】
【0158】
工程1:
4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0159】
【化37】
【0160】
水素化ナトリウム(0.29g、12mmol)を、DMF30mL中の、製造2に記載したとおり製造した4−(1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20)(3g、10mmol)の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。二硫化フェニル(2.6g、12mmol)を添加し、その溶液を室温で16時間攪拌した。水を添加し、その混合物をエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル3.83gを黄褐色の結晶質固体として得た。融点174℃。
【0161】
工程2:
4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0162】
【化38】
【0163】
ジクロロメタン(50mL)中の4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.57g、6.28mmol)の溶液を氷の中で冷却し、70%m−クロロ過安息香酸(4.5g)で処理した。冷却浴を取り外し、室温での攪拌を3時間続けた。その後、その混合物を濃縮乾固し、残留物をエチルエーテル(50mL)で処理して、10分間充分に攪拌し、濾過して、そのフィルタケーキをエチルエーテルで充分洗浄し、空気乾燥させて、スルホンN−オキシドm−クロロ安息香酸塩をベージュ色の固体として得た。これをDMF 45mLに溶解し、Pearlmann触媒0.24gで処理して、大気圧で4時間水素化した。その後、その混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル−クロロホルム(4:1)450mLに取り、1.5Mの炭酸ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄して、乾燥させ、濾過し、軽度に濃縮して〜50mLにした。その混合物をエチルエーテル75mLで希釈した後、固形物を濾過して、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル2.4gをピンク色がかったベージュ色の固体として得た。融点238〜41℃(分解)。
【0164】
工程3:
塩酸3−ベンゼンスルホニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0165】
【化39】
【0166】
4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5g、1.13mmol)をエタノール5mLに溶解し、濃塩酸3mLを添加した。その混合物を加熱して2〜3分間穏やかに沸騰させ、室温に冷却して、水酸化アンモニウムで塩基性化し、水20mLで希釈した。その混合物を一晩放置した後、固形物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、3−ベンゼンスルホニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(201)0.37gを黄褐色の結晶質固体として得た。融点254〜264℃。
【0167】
同様に、二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(202)、融点>300℃;
5−ピペラジン−1−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(203)、融点274.9〜280.9℃;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(204)、融点282〜286.4℃;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(205)、融点>300℃;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(206)、融点>300℃;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(207)、融点289〜291℃;および
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(208)、融点272.3〜272.9℃。
【0168】
実施例3
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−1−イル−1H−インドール
【0169】
【化40】
【0170】
工程1:
4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0171】
【化41】
【0172】
DMF(15mL)中の、本明細書中の製造4に記載したとおり製造した4−(1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(22)(220mg、0.73mmol)の溶液に、NaH(95%、25mg、0.95mmol)を一度に添加した。その反応物を室温で30分間攪拌し、二硫化フェニル(185mg、0.88mmol)を添加した。反応物を室温で24時間攪拌し、水(50mL)に注入した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。ヘキサン中20%のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを黄褐色の固体として得た(200mg)。
【0173】
工程2:
4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0174】
【化42】
【0175】
窒素雰囲気下、塩化メチレン(20mL)中の4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(190mg、0.48mmol)の氷冷溶液に、m−クロロ過安息香酸(166mg、0.96mmol)を少しずつ添加した。反応は、0℃で2時間後に完了し、塩化メチレン(30mL)で希釈して、水(15mL)で洗浄した。有機層を5%KOH(15mL)で洗浄し、濃縮して、4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(156mg)を得た。
【0176】
工程3:
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール
【0177】
【化43】
【0178】
窒素雰囲気下、塩化メチレン(20mL)中の4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(200mg、0.45mmol)の溶液に、TFA(5mL)を添加した。30分後、その反応物を真空下で濃縮し、10%KOH水溶液(30mL)とEtOAc(30mL)とで分配した。酢酸エステル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、その生成物を淡褐色の油状物として得た。エーテルで粉砕することによって、3−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(301)を黄褐色の固体として得た(113mg)。融点186〜189.5℃。
【0179】
実施例4
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0180】
【化44】
【0181】
工程1:
4−(3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0182】
【化45】
【0183】
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%の分散体0.12g、3mmol)を、DMF 20mL中の4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、2.3mmol)の溶液に、氷冷しながら添加した。15分間室温で攪拌した後、その混合物をヨウ化メチル(0.17mL、3mmol)で処理した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)によって、4−(3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル0.9gを泡状物として得た。質量分析 M+455。
【0184】
工程2:
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0185】
【化46】
【0186】
実施例1の工程3に記載したように、4−(3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを脱保護することによって、塩酸3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドールの遊離塩基(401)を白色の固体として得た。融点249〜250℃。その塩酸塩は、融点293〜295℃を有した。
【0187】
同様に、工程1において4−(3−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに適切なインドール誘導体を用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール(402)、融点297〜298℃;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(403)、融点239〜240℃(分解);
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(404)、融点295℃;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(405)、融点300℃;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(406)、融点279〜280℃;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(407)、融点295〜297℃;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(408)、融点300℃;
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(409)、融点198〜203℃;
1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(410)、融点235〜240℃;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(411)、融点282〜284.5℃
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール(412)、融点297〜298℃;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(413)、融点195〜207℃;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(414)、融点249.6〜253℃;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(415)、融点185.5〜188.5℃;および
1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール(416)、融点256.8〜257.5℃。
【0188】
同様に、工程1においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
3−ベンゼンスルホニル−1−イソプロピル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(417)、M+H=384。
【0189】
実施例5
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール
【0190】
【化47】
【0191】
エタノール25mL中の3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(101)(500mg、1.46mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液1mLの溶液を、10%Pd−C 250mgの存在下、大気圧で、30分間、水素化した。その混合物を濾過し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドールの粗製遊離塩基を得た。
エタノール−エーテルからその塩酸塩(501)を晶出させて、290gを得た。融点160〜162℃。
【0192】
同様に、3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドールの代わりに適切なインドールを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(502)、融点260〜262℃;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(503)、融点196〜203℃;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(504)、融点168.5〜175.9℃;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(505)、融点163〜171℃;
3−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(506)、融点199〜203℃;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(507)、融点237.1〜241.5℃;
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール(508)、融点237.1〜241.5℃;
3−ベンゼンスルホニル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(509)、M+H=356;および
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール(510)、融点178〜182℃。
【0193】
同様に、ホルムアルデヒドの代わりに適切なアルデヒドを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(511)、融点280〜282℃;
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(512)、融点290〜295℃、および
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(513)、融点274〜275℃。
【0194】
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(501)の別の製造
工程1:
1−ベンゼンスルホニルメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン
【0195】
【化48】
【0196】
1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン100g(0.52mol)を、クロロメタンスルホニル−ベンゼン86g(0.52mol)を含有するTHF 450mLに溶解した。それを、THF(1.1kg、2当量)中のカリウムt−ブトキシド(KotBu)の12%(1M)溶液に加え、これを−48℃に冷却し、機械で攪拌した。添加速度を調節して、THF/KOtBu溶液の内部温度が、−40℃を超えないようにした。添加後、その混合物(濃い紫色)を、すべての出発原料が消費されたことをTLC分析(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)が示すまで、更に3時間、−45〜−40℃で攪拌した。その混合物の反応を酢酸200mLで停止させ、この反応停止から−15℃に加温した。その後、これを計2.4Lの水でゆっくりと反応停止させた。その混合物を更に18時間攪拌し、濾過して、500mL分ずつ、計1.5Lの水で洗浄した。そのケーキをヘキサンで洗浄し、窒素パージしながら45〜50℃の真空オーブンで乾燥させて、1−ベンゼンスルホニルメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン136gを得た。融点141〜142℃。
【0197】
工程2:
1−(3−ベンゼンスルホニルメチル−2−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン
【0198】
【化49】
【0199】
1−ベンゼンスルホニルメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン10gを、窒素下、N−メチルピペラジン25mL中でスラリーにし、攪拌した。その混合物を14時間の間、80℃(油浴温度)に加熱した。80℃で水125mLを用いてその反応を停止させ、その濃厚スラリーを濾過して、水100mLおよびヘキサン100mLで洗浄し、45℃で4時間、窒素パージしながら真空乾燥させて、1−(3−ベンゼンスルホニルメチル−2−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン11.7gを得た。融点180〜182℃。
【0200】
工程3:
2−ベンゼンスルホニルメチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
【0201】
【化50】
【0202】
45℃に加熱することによって製造したテトラヒドロフラン(500mL)中の1−(3−ベンゼンスルホニルメチル−2−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン(25g)の溶液を、テトラヒドロフラン(20mL)中のPearlman触媒(20%Pd(OH)2/C;0.5g)の水素化前(pre−hydrogenated)懸濁液に添加した。反応が完了するまで(約29時間)、水素雰囲気下、45℃で攪拌を継続した。冷却した後、Solkafloc(商標)(10g)を用いて触媒を濾過して除去し、テトラヒドロフラン(50mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、2−ベンゼンスルホニルメチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン24.9gを泡状物として得た。
【0203】
工程4:
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール
【0204】
【化51】
【0205】
オルトギ酸トリメチル20mL中の2−ベンゼンスルホニルメチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン2.3gの溶液にp−トルエンスルホン酸(120mg)を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下で2時間、還流させながら加熱した。混合物を60℃に冷却し、KOHのフレークを添加した。その混合物を再び加熱して、1.5時間還流させた。加熱油浴のスイッチを切り、混合物を一晩、窒素下で攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液50mLおよびEtOAc 100mLで処理した。紫色の有機層を、透明な水溶液から分離して、水(45mL)で洗浄し、泡状物に蒸発させた。この泡状物を100%EtOH 80mLに溶解した。溶解後、遊離塩基が晶出した。この混合物を還流させながら加熱して、その固形物を再び溶解し、その熱が冷めたら、この混合物にエタノール中のHCl飽和溶液5mLを添加した。その混合物を攪拌しながら室温に冷却し、すぐに晶出させるため結晶種を入れた。その混合物を約40mLに濃縮し、濾過した。この回収固形物を約3mLのEtOHで洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させて、3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール(501)1.9gを得た。融点160〜162℃。
【0206】
実施例6
3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0207】
【化52】
【0208】
工程1:
4−(2−メチル−3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0209】
【化53】
【0210】
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%の分散体0.08g、1.9mmol)を、DMF 5mL中の、製造3に記載したとおり製造した4−(2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(21)(0.4g、1.3mmol)の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。二硫化フェニル(0.3g、1.4mmol)を添加し、その溶液を室温で4時間攪拌した。水を添加して、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、4−(2−メチル−3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル0.5gを油状物として得た。M+=409。
【0211】
工程2:
4−(3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0212】
【化54】
【0213】
水20mL中のOxone(登録商標)(1.5g、2.4mmol)を、メタノール25mL中の4−(2−メチル−3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5g、1.2mmol)の攪拌溶液に添加した。その混合物を2時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、スルホンN−オキシドの固体残留物を得た。これをメタノール50mLに溶解し、大気圧で12時間、10%Pd−C 0.3gを用いて水素化した。ジクロロメタンを添加して、その混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕することによって、4−(3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル0.25gを白色の固体として得た。融点168〜169℃。
【0214】
工程3:
塩酸3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0215】
【化55】
【0216】
4−(3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.25g)をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを添加した。10分後、その混合物を真空下で濃縮し、水に入れて、エーテルで洗浄した。水層を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、粗製遊離塩基を得、これをジクロロメタン−エーテルから結晶させて、3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(601)35mgを得た。融点188〜190℃。
【0217】
同様に、工程1において二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した:
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(602)、融点118〜120℃;
3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(603)、融点232〜236℃;および
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(604)、融点182〜184℃。
【0218】
実施例7
3−フェニルスルファニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
【0219】
【化56】
【0220】
トリフルオロ酢酸(5mL)を、ジクロロメタン4mL中の、実施例1の工程1に記載したとおり製造した4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(700mg、1.7mmol)の溶液に添加した。15分後、その溶液を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタンをブラインで洗浄し、蒸発させて、3−フェニルスルファニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(701)を固体として得た。その塩酸塩をエタノール−HClから晶出させて、白色の固体500mgを得た。融点300℃。同様に、4−(3−フェニルスルファニル−1H−インドール−7−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに本明細書中の他の実施例に記載したとおり製造した適切なスルファニル誘導体を用いて、以下の化合物を製造した:
3−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(702)、融点255.1〜255.5℃;
3−フェニルスルファニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(703)、融点246−247、および
3−(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール(704)、M+H=378。
【0221】
実施例8
経口投与用の組成
【0222】
【表2】
【0223】
成分を混合し、各カプセルに約100mgが収容されるように計量分配した。カプセル1個が、ほぼ全一日量となる。
【0224】
実施例9
【0225】
【表3】
【0226】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒にした。その後、その調合薬を乾燥させ、適切な錠剤形成機を用いて錠剤(活性化合物約20gを含有する)に成形した。
【0227】
実施例10
経口投与用の組成
【0228】
【表4】
【0229】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【0230】
実施例11
非経口用の調合(IV)
【0231】
【表5】
【0232】
成分を注射用の水の一部に溶解した。その後、攪拌しながら充分な量の塩化ナトリウムを添加して、等張溶液を製造した。注射用の水の残りで、重量を埋めあわせ、0.2マイクロメートルの膜フィルタに通して濾過し、無菌条件下で包装した。
【0233】
実施例12
坐剤用の調合
【0234】
【表6】
【0235】
蒸気浴を用いて、成分を一緒に溶融、混合し、計2.5gの重量が収容されるように型に注入した。
【0236】
実施例13
局所用の調合
【0237】
【表7】
【0238】
水を除くすべての上記成分を併せ、攪拌しながら約60℃に加熱した。その後、激しく攪拌しながら充分な量の約60℃の水を添加して、これらの成分を乳化させ、その後、適量の水を添加し、約100gにした。
【0239】
実施例14
鼻噴スプレー用の調合
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する幾つかの水性懸濁剤を鼻噴スプレー用の調合薬として製造した。この調合薬は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合により含有する。塩酸を添加して、pHを調整してもよい。鼻噴スプレー用の調合薬は、典型的には1回の操作で約50〜100マイクロリットルの調合薬を送達する鼻噴スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投薬計画、4〜12時間に2〜4回の噴霧である。
【0240】
実施例15
放射リガンドの結合の研究
本発明の化合物のインビトロでの結合活性は、次のように測定した。
組換えヒト5−HT6受容体を安定的に発現しているHEK293細胞から得られた細胞膜における〔3H〕LSDの結合に対する競合によるリガンドの親和性の二重測定を行った。
【0241】
すべての測定は、50mM Tris−HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM アスコルビン酸(37℃でpH7.4)を含有する、反応量250マイクロリットルのアッセイバッファ中で行った。〔3H〕LSD(5nM)、競合リガンド、および膜を収容したアッセイ用試験管を振盪水浴内で60分間、37℃でインキュベートし、Packard 96ウエル・セル・ハーベスターを用いてPackard GF−Bプレート(0.3%PEIに事前に浸漬してある)で濾過し、氷冷50mM Tris−HCl中で3回洗浄した。結合した〔3H〕LSDは、Packard TopCountを用い、1分あたりの放射能のカウント数として測定した。
【0242】
その結合部位からの〔3H〕LSDの置換は、濃度−結合データを4パラメータ論理式にあてはめることによって、定量化した:
【0243】
【数1】
【0244】
上記式中、Hillは、ヒル勾配であり、〔ligand〕は、競合放射リガンドの濃度であり、そしてIC50は、放射リガンドの最大特異的結合の半分を生じる放射リガンドの濃度である。特異的結合ウインドウは、Bmaxパラメータとbasalパラメータの差である。
【0245】
実施例15のとおりに進めて式Iの化合物が試験され、選択的5−HT6アンタゴニストであることが判明した。
【0246】
特定の実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更を成すことができ、かつ、等価のものを代用できることは、当業者には理解されるであろう。加えて、特定の状況、原料、物質の組成、方法、方法の一つまたは複数の工程に適合するように、本発明の目的の精神および範囲に多くの修正を施すことができる。そうした修正のすべてが、本明細書に添付の特許請求の範囲に入ることを意味する。
Claims (36)
- 一般式I:
R1は、−S(O)0-2−A、−C(O)−Aまたは−(CH2)0-1−A(式中、Aは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された1個以上の基で場合により置換されている、アリールおよびヘテロアリールから選択される)であり;
R2は、水素、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシおよびC1-6−アルキルチオから選択され;
R3は、水素およびC1-6−アルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから選択され;
R5、R6またはR7のうち、
一つは、一般式B:
Wは、−CH−基または窒素原子であり、
R8、R9およびR10は、水素およびC1-10−アルキルから各々独立に選択されるか、またはR8とR9は、一緒に、C3〜C4アルキレンを形成していてもよい)
で示される基であり;
その他は、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから各々独立に選択される]
の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。 - R1が、−SO2−Aである、請求項1記載の化合物。
- Aが、アリール基である、請求項2記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項3記載の化合物。
- R1が、−S−Aである、請求項1記載の化合物。
- Aが、アリール基である、請求項5記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項6記載の化合物。
- R7が、Wが窒素原子である一般式Bで示される基である、請求項1記載の化合物。
- R1が、−SO2−Aである、請求項8記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項9記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項10記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項9記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されている、ピリジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項12記載の化合物。
- R1が、−S−Aである、請求項8記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項14記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項15記載の化合物。
- R5が、Wが窒素原子である一般式Bで示される基である、請求項1記載の化合物。
- R1が、−SO2−Aである、請求項17記載の化合物。
- Aが、アリールである、請求項18記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項19記載の化合物。
- R1が、−S−Aである、請求項17記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項21記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される1個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項22記載の化合物。
- 3−ベンゼンスルホニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−4−スルホニル)−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
2−(7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−3−スルホニル)−ベンゾチアゾール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−7−ピペリジン−4−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(ピリジン−2−スルホニル)−1H−インドール;
1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルファニル−7−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
である、請求項8記載の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。 - 3−ベンゼンスルホニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−ベンゼンスルホニル−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
5−ピペラジン−1−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−フェニルスルファニル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−インドール;
である、請求項17記載の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。 - 請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つの治療有効量を、少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体との混合物として含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- 5−HT6アゴニストによって緩和される疾病状態の治療または予防用の医薬品を製造するための請求項1〜25のいずれか一項記載の一つ以上の化合物の使用。
- 疾病状態が、CNS障害を含む、請求項28記載の使用。
- 疾病状態が、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病を含む、請求項29記載の使用。
- 疾病状態が、胃腸管の障害を含む、請求項28記載の使用。
- 疾病状態が、肥満症である、請求項28記載の使用。
- 一般式Ia:
の化合物の製造方法であって、
i)一般式4:
を有する化合物を、一般式(A−S)2(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリールである)の化合物と反応させること、
ii)インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iii)脱保護すること、および
iv)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化すること
を含む方法。 - 一般式Ib:
の化合物の製造方法であって、
i)一般式4:
を有する化合物を、一般式(A−S)2(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリールである)の化合物と反応させること、
ii)一般式(A−S)2の化合物の硫黄原子を酸化すること、
iii)インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iv)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を脱保護すること、および
iv)ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化すること
を含む方法。 - 本明細書記載の本発明。
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