EA006205B1 - 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 - Google Patents

1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 Download PDF

Info

Publication number
EA006205B1
EA006205B1 EA200300528A EA200300528A EA006205B1 EA 006205 B1 EA006205 B1 EA 006205B1 EA 200300528 A EA200300528 A EA 200300528A EA 200300528 A EA200300528 A EA 200300528A EA 006205 B1 EA006205 B1 EA 006205B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazin
sulfonyl
indole
phenyl
formula
Prior art date
Application number
EA200300528A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300528A1 (ru
Inventor
Майкл Джерард Келли
Дерек Сесил Коул
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200300528A1 publication Critical patent/EA200300528A1/ru
Publication of EA006205B1 publication Critical patent/EA006205B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I и к его использованию для терапевтического лечения расстройств, ассоциированных с 5-НТ6-рецептором или индуцированных этим рецептором.

Description

Настоящее изобретение относится к 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолам, используемым в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти лиганды, и к способам лечения с использованием указанных композиций.
Соединения, способные образовывать лиганды рецептора 5-НТ6, могут быть использованы для лечения ряда расстройств центральной нервной системы, таких как тревожные состояния, депрессия, эпилепсия, компульсивные навязчивые состояния, мигрень, расстройства познавательной способности, нарушение сна, нарушение питания, приступ паники, расстройства, вызываемые прекращением приема лекарственных средств (синдром отмены), шизофрения или некоторые расстройства желудочнокишечного тракта, такие как синдром раздражения кишечника. Было предпринято множество попыток охарактеризовать недавно идентифицированный 5НТ-6-рецептор и его возможную роль в нейропсихических и нейродегенеративных функциях. Для этой цели были проведены серьезные исследования для поиска новых соединений, обладающих аффинностью связывания с 5НТ-6-рецептором, а особенно потенциально эффективных терапевтических агентов.
Поэтому задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения ряда состояний, ассоциированных или индуцированных 5НТ-6-рецептором.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов и композиций, которые могут быть использованы для лечения психозов (например, шизофрении, тревожных состояний или депрессии), нарушения двигательных функций (например, болезни Паркинсона), тревожных состояний, депрессии, компульсивных навязчивых состояний, расстройств, связанных с дефицитом внимания, или любого состояния, которое, как известно, ассоциируется или индуцируется 5НТ-6-рецептором.
Эти и другие задачи и отличительные признаки настоящего изобретения будут более очевидны из приведенного ниже подробного описания изобретения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где А представляет Ν;
Х представляет СК11 или Ν;
Υ представляет СК7 или N при условии, что если Х представляет Ν, то Υ должен представлять СК7;
К1 представляет Н, С1-С6алкилкарбонильную, С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной;
каждый из К2, К3, Кд, К5 и независимо представляет Н, т означает целое число 2 или 3;
η означает 0;
каждый из К7 и К11 независимо представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, фенильную, нафтильную, гетероарильную или С1-С6алкоксигруппу, каждая из которых является необязательно замещенной;
К8 представляет необязательно замещенную фенильную или нафтильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и
К9 представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, С1-С6алкокси-, С2-С6алкенильную, фенильную или нафтильную или гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и каждая из которых является необязательно замещенной;
----означает простую связь или двойную связь, или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что когда Х и Υ представляют собой СН, К1 является метилом, тогда К8 должен быть отличным от фенила.
Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, используемым для лечения расстройств центральной нервной системы.
Подробное описание изобретения
Рецептор для 5-гидрокситриптамина-6 (5-НТ6-рецептор) является одним из рецепторов, который был совсем недавно идентифицирован путем молекулярного клонирования. Способность этого рецептора связываться со многими терапевтическими соединениями, используемыми в психиатрии, а также вызывающее интерес распределение этого рецептора в головном мозге являются серьезным стимулом к получению новых соединений, способных взаимодействовать с указанным рецептором или воздействовать на него. В настоящее время не известны какие-либо абсолютно селективные агонисты. Было пред- 1 006205 принято множество попыток выяснить возможную роль 5НТ-6-рецептора в психических процессах, в нарушении познавательной способности, двигательной функции и ее регуляции, в расстройствах памяти, настроения и т.п. Для этой цели, помимо исследований 5НТ-6-рецептора, были проведены основательные исследования для поиска соединений, обладающих аффинностью связывания с 5НТ-6-рецептором, а также возможных терапевтических агентов для лечения расстройств центральной нервной системы.
Неожиданно было обнаружено, что 1-алкил- или 1-арилсульфонилгетероциклилбензазолы формулы I обладают аффинностью по отношению к 5-НТ6, а также значительной селективностью по отношению к конкретному подтипу. Преимущество указанных бензазолов формулы I заключается в том, что они являются эффективными терапевтическими агентами, которые могут быть использованы для лечения расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с 5НТ-6-рецептором или индуцируемых этим рецептором. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к 1-алкил- или 1-арилсульфонилгетероциклилбензазольным соединениям формулы I
где А представляет Ν;
Х представляет СК11 или Ν;
Υ представляет СК7 или N при условии, что если Х представляет Ν, то Υ должен представлять СК7;
К1 представляет Н, С1-С6алкилкарбонильную, С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной;
каждый из К2, К3, К4, К5 и К6 независимо представляет Н, т означает целое число 2 или 3;
η означает 0;
каждый из К7 и К11 независимо представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, фенильную, нафтильную, гетероарильную или С1-С6алкоксигруппу, каждая из которых является необязательно замещенной;
К8 представляет необязательно замещенную фенильную или нафтильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и
К9 представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, С1-С6алкокси-, С2-С6алкенильную, фенильную или нафтильную или гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и каждая из которых является необязательно замещенной;
----означает простую связь или двойную связь, или их фармацевтически приемлемой соли, при условии, что когда Х и Υ представляют собой СН, К1 является метилом, тогда К8 должен быть отличным от фенила.
Используемый в настоящем описании и в формуле изобретения термин «галоген» означает Вг, С1, I или Г; термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «циклогетероалкил» означает 5-7-членную циклоалкильную циклическую систему, содержащую 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из Ν, ΝΚ, О или 8, и необязательно содержащую одну двойную связь, где К представляет водород или необязательный заместитель, такой как заместитель, проиллюстрированный в настоящей заявке. Примерами циклогетероалкильных циклических систем, входящих в определенный здесь термин, являются нижеследующие кольца, где Υ представляет ΝΚ, О или 8
Аналогичным образом, используемый в настоящем описании и в формуле изобретения термин «гетероарил» означает 5-10-членную ароматическую циклическую систему, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из азота, кислорода и серы. Такими гетероарильными циклическими системами являются пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил и т.п.; термин «галогеналкил» означает группу СпН2п+1, имеющую от 1 до 2η+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; а термин «галогеналкокси» означает группу ОСпН2п+1, имеющую от 1 до 2η+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
- 2 006205
Если используемые в настоящем описании и в формуле изобретения термины, такие как С|-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, определены как необязательно замещенные группы, то эти необязательно присутствующие группы-заместители могут представлять собой один или несколько таких заместителей, которые обычно используются для получения фармацевтических соединений или для модификации этих соединений так, чтобы они оказывали влияние на структуру/активность, стойкость, абсорбцию, стабильность или другие ценные свойства.
Конкретными примерами таких заместителей являются атомы галогена, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, алкильная, галогеналкильная, алкокси-, галогеналкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, формильная, алкоксикарбонильная, карбоксильная, алканоильная, алкилтио-, алкилсульфинильная, алкилсульфонильная, карбамоильная, алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или циклоалкильная группы, а предпочтительно атомы галогена или низшие алкильные группы. В основном, могут присутствовать 0-3 заместителей. Если любой из вышеуказанных заместителей представляет или содержит алкильную группу-заместитель, то эта группа может быть прямой или разветвленной и может содержать вплоть до 12, предпочтительно до 6, а более предпочтительно до 4 атомов углерода.
Каждый из радикалов А, X, Υ, К1, В2, В3, В4, В5, К6, В7, Кп, К.8, К.9, К10 может представлять собой группы, которые необязательно замещены описанными здесь заместителями.
Примерами радикалов формулы (I) являются все нижеуказанные группы или любая комбинации из нижеследующих групп, где
А представляет Ν;
Х представляет N или СК,11, где В11 определен или проиллюстрирован в настоящем описании (например, С К. и представляет СН, фенил, нафтил, С-галоген, С(С1-С6алкил), С(О-С1-С6алкил), где алкильная, или фенильная, или нафтильная группы могут быть замещены одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-С1-С6алкиламино-, формильная, С2С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы);
Υ представляет N или СК7, где В7 определен или проиллюстрирован в настоящем описании (например, СВ7 представляет СН, фенил, нафтил, С-галоген, С(С1-С6алкил), С(О-С1-С6алкил), где алкильная или фенильная, нафтильная группы могут быть замещены одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, диС1-С6алкиламино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы);
В1 представляет Н, С1-С6алкилкарбонильную или С1-С6алкильную или 5-7-членную циклогетероалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-(С1-С6алкил)амино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы; причем указанные фенильная, фенокси-, бензильная, бензилоксигруппы необязательно замещены одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкил, амино-, С1С6алкиламино-, ди-(С1-С6алкил)амино-, формил, С2-С7алкоксикарбонил, карбоксил, С2-С7алканоил, С1С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, карбамоил, С1-С6алкиламидо;
каждый из В2, В3, В4, В5 и Кб является Н;
каждый из В- и Иц независимо выбран из Н, галогена, фенильной или нафтильной группы, гетероарила, С1-С6алкила или О-С1-С6алкила, где каждая из алкильной, фенильной или нафтильной или гетероарильной групп может быть замещена одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-С1С6алкиламино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы;
В8 представляет С1-С6алкил, арил или гетероарил, где каждая из алкильной, арильной или гетероарильной групп может быть замещена одной или несколькими нижеследующими группами, которые мо- 3 006205 гут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1С6алкиламино-, ди-С1-С6алкиламино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы; причем указанные фенильная, фенокси-, бензильная и бензилоксигруппы необязательно замещены одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкил, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-(С1-С6алкил)амино-, формил, С2-С7алкоксикарбонил, карбоксил, С2-С7алканоил, С1-С6алкилтио-, С1С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, карбамоил, С1-С6алкиламидо-;
Ку представляет Н, галоген, фенил или нафтил, гетероарил, С2-С6алкенил, С1-С6алкил или О-С1-С6алкил, где каждая из алкенильной, алкильной, фенильной или нафтильной или гетероарильной групп может быть замещена одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-С1-С6алкиламино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио, С1С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, гетероарильная, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы.
Более конкретно, каждый из независимых примеров указанных радикалов в формуле (I) имеет следующие значения:
А может представлять Ν, Х может представлять N или СН.
Υ может представлять N или СН, при условии, что, когда Х представляет Ν, Υ должен представлять СН.
Κι может представлять Н, (С1-С6алкил)карбонил, С5-С7циклогетероалкил, имеющий 1 или 2 атома азота на кольце, или С1-С6алкильную, фенилС1-С6алкильную, пиридилС1-С6алкильную, тиенилС1-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-(С1-С6алкил)амино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1-С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы.
Каждый из В2, В3, К4, и К6 представляет Н.
В8 может представлять фенил или нафтил или моно- или бициклический гетероарил, состоящий из 6-10 атомов углерода, или гетероарил, состоящий из 5-10 кольцевых членов и имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, где фенильная, или нафтильная, или гетероарильная группы могут быть замещены одной или несколькими нижеследующими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как галоген, нитро-, циано-, тиоцианато-, цианато-, гидроксильная, С1-С6алкильная, С1С6алкокси-, галогенС1-С6алкокси-, галогенС1-С6алкильная, амино-, С1-С6алкиламино-, ди-С1-С6алкиламино-, формильная, С2-С7алкоксикарбонильная, карбоксильная, С2-С7алканоильная, С1-С6алкилтио-, С1С6алкилсульфинильная, С1-С6алкилсульфонильная, карбамоильная, С1-С6алкиламидо-, фенильная, фенокси-, бензильная, бензилокси-, циклогетероалкильная или С5-С7циклоалкильная группы.
К,9 может представлять Н, галоген, С1-С6алкил.
Ви может представлять Н, ОН или О-С1-С6алкил.
Другими примерами В1 являются водород, С1-С6алкил (например, пропил); (С1-С6алкил)-СО- (например, ацетил); бензил; фенетил; фенпропил; пиридилметил (например, 3- или 4-пиридилметил); тиенилметил; бензоил(С1-С4)алкил, фенокси(С1-С4)алкил и 4,5-дигидро-1Н-имидазолил; где указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными, такими как заместители, выбранные из галогена (например, 2-хлор-5-тиенилметила, 2-(п-фторфенокси)этила, пфторбензоилпропила); нитро- (например, 3-нитробензила) или (С1-С6)алкокси- (например, 3-метоксибензила).
Другими примерами В8 являются фенильная, нафтильная и гетероарильная группы, определенные выше, такие как тиенил (например, тиен-2-ил), бензотиенил (например, бензотиен-2-ил), имидазо [2,1Ь]тиазолил, бензотиазолил, бензофуразанил, бензотиадиазолил, изоксазолил, имидазолил и пиразолил (например, пиразол-4-ил); где каждая из указанных групп может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1-3), которые являются одинаковыми или различными, такими как заместители, выбранные из галогена, С1-С4алкокси-, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4галогеналкокси-, С1С4алкиламино-, ди-(С1-С4алкил)амино- и амино-.
Так, например, т может быть равен 2 и 3. и К6 могут представлять, например, водород. В2, К3 и могут также представлять водород. η может быть, например, равно 0. А может представлять, например, -Ν-, -СН- или -С(ОН)-.
Фармацевтически приемлемыми солями могут быть любые кислотно-аддитивные соли, образованные соединением формулы I и фармацевтически приемлемой кислотой, такой как фосфорная, серная,
- 4 006205 хлористо-водородная, бромисто-водородная, лимонная, малеиновая, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота или т.п.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где А представляет Ν, а т равно 2. Предпочтительными также являются соединения формулы I, где К8 представляет необязательно замещенную фенильную группу, а К! представляет Н или С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной. Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где К2, К3, Кд, К5 и К6 представляют Н, а η равно 0.
Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где А представляет Ν, т равно 2, а К1 представляет Н или С1-С4алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной. Другой группой более предпочтительных соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I, где А представляет Ν, т равно 2, К1 представляет Н или С1-С4алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной; а К8 представляет необязательно замещенную фенильную группу.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются 1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол;
1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол; 1-[(6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол;
1- [(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол;
1- [(5-хлор-3-метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол;
1- [(4-бромфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол;
1- [(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол;
1-[(4,5-дихлортиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол;
метиловый эфир 4-[(4-пиперазин-1-ил-1 Н-индол-1-ил)сульфонил]фенила;
4-пиперазин-1-ил-1 -{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил }-1 Н-индол; 4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол; 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-[(2-бромфенил)сульфонил]-1 Н-индол;
4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-[(6-хлоримидазо[2,1 -Ь][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1 Н-индол; 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол;
4- [4-(3 -метоксибензил)пиперазин-1-ил]-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол; 1-(фенилсульфонил)-4-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индол; 1-(фенилсульфонил)-4-[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индол;
1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индол;
1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(пиридин-4-ил-метил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индол;
1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(пиридин-3-ил-метил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индол;
1-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
1-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
1- [(2-бромфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол; 1-[(4-бромфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1- [(4-бромфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1-[(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;
1- [(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
1- [(4-фторфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
1- [(4-фторфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
метиловый эфир 4-[(5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол)-1-ил-сульфонил]фенила; 1-фенилсульфонил-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;
1-фенилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индазол;
1-фенилсульфонил-4-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол; 1-фенилсульфонил-4-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-1Н-индазол, и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, включающим одну из следующий стадий:
(ί) взаимодействие соединения формулы
- 5 006205 где пунктирная линия, п, т, К2, К3, Кд, К5, Кб, К9, X, Υ и А определены выше, а О представляет защитную группу, с сульфонилирующим агентом, содержащим группу
К88О2-, где К8 определен выше, и, если необходимо, удаление защитной группы О, с получением соединения формулы I, где К1 представляет водород; или (ίί) взаимодействие соединения формулы
где пунктирная линия, п, т, К2, К3, Кд, К5, Кб, К9, X, Υ и А определены выше, с сульфонилирующим аген том, содержащим группу
К88О2-, где К8 определен выше, с получением соединения формулы (I), или (ίίί) взаимодействие соединения формулы I, где К1 представляет водород, с соединением формулы К1-Ц где К1 определен выше (за исключением водорода), а Б представляет подходящую уходящую группу, например галоген или 8Ме, с получением соответствующего соединения формулы I;
или (ίν) алкилирование соединения формулы (I), где А представляет СК10, где К10 представляет ОН, с алкилирующим агентом, содержащим группу Ка, где Ка представляет необязательно замещенный алкил, с получением соединения формулы (I), где К10 представляет необязательно замещенный алкокси;
или (ν) превращение соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу-заместитель, в другое соединение формулы I.
Что касается способов (1) и (ίί), то сульфонилирование может быть, в основном, осуществлено в присутствии основания, например, гидрида натрия, с использованием сульфонилирующего агента, такого как сульфонилхлорид формулы
К88О2С1, где К8 определен выше, с последующим удалением защитной группы в случае способа (ί).
Способ (ίίί) может быть, в основном, осуществлен с использованием алкилирующего или ацилирующего агента с соответствующей уходящей группой Б, такого как соединение формулы
К1 На1, где К1 представляет необязательно замещенный алкил или алканоил, а На! представляет галоген, такой как хлор.
Что касается способа (ίν), то указанное алкилирование может быть, в основном, осуществлено в присутствии основания, например ЫаН, а если необходимо, то в присутствии растворителя с использованием алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Способы превращения реакционноспособных групп-заместителей в соединениях формулы I в другие группы-заместители хорошо известны специалистам. Так, например, бензильные группы могут быть удалены и заменены водородом. Ацетиламиногруппы могут быть превращены в аминогруппы путем гидролиза.
В любой из описанных здесь реакций, перед осуществлением этих реакций реакционноспособные группы-заместители или соответствующие положения в молекуле могут быть защищены посредством использования защитных групп, которые являются инертными по отношению к данным реакционным условиям, а затем, после осуществления реакции, указанные защитные группы могут быть удалены.
Более конкретно, соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием стандартных методов синтеза и, если необходимо, с использованием стандартной техники разделения и выделения. Так, например, 4-(пиперазин-1-ил)индольные соединения формулы II могут быть легко получены путем каталитического гидрирования 4-нитроиндольного предшественника формулы III с получением соответствующего 4-аминоиндола формулы IV и последующего взаимодействия указанного индола формулы IV с бис-алкилирующим агентом, таким как бис(2-хлорэтил)амин, с получением нужного промежуточного соединения формулы II. Эта реакция проиллюстрирована на реакционной схеме I.
Реакционная схема I
Промежуточное соединение формулы II может быть затем превращено в соединение формулы I, где А представляет Ν, т равно 2, Κι представляет Н; К2, К3 и К4 представляют Н; представляет простую связь, а гетероциклильная группа находится в 4-положении, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы II с защитной группой С, например ди-трет-бутилдикарбонатом, которая используется для защиты атома Ν пиперазинового основания, в результате чего получают соединение формулы V, которое затем подвергают взаимодействию с основанием, таким как ΝαΗ и сульфонилхлорид К88О2С1, с получением защищенного 4-(пиперазин-1-ил)-1-(замещенный сульфонил)индола и с последующим удалением защитной группы указанного индола, в результате чего получают нужное соединение формулы !;а В результате взаимодействия указанного соединения формулы !а с реагентом К1-На1, где Κ1 определен выше, а На1 представляет С1, Вг или I, в присутствии основания получают соединения формулы где Κ1 не является Н. Эта последовательность реакций проиллюстрирована на реакционной схеме II.
Реакционная схема II
Соответствующие соединения настоящего изобретения, где А представляет СК10, могут быть получены, например, путем литиирования защищенного 4-броминдола формулы IV, где С представляет бензил, и замещения литиевой группы циклическим кетоном, таким как №защищенный-4-пиперидон, с получением промежуточного гидроксисоединения формулы VII, которое может быть затем дегидратировано и сульфонилировано вышеописанным способом с получением защищенного соединения формулы VIII. После каталитического гидрирования и одновременного снятия защиты с указанного соединения формулы VIII получают соединения формулы I, где ----представляет простую связь (формула М). Эта последовательность реакций проиллюстрирована на реакционной схеме III.
- 7 006205
Эти и другие описанные в литературе процедуры могут быть использованы для получения соединений формулы I настоящего изобретения. Использование 5-, 6- или 7-галогениндольного, -галогениндазольного или -галогенбензимидазольного субстрата в качестве исходного материала и использование, в основном, тех же самых процедур, которые были проиллюстрированы на вышепривиденных реакционных схемах I, II и III, позволяет получить соответствующие соединения формулы I, где гетероциклическая группа находится в 5-, 6- или 7-положении, а Х или Υ представляют N.
Соединение настоящего изобретения формулы I может быть преимущественно использовано для лечения расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с 5-НТ6-рецептором или вызываемых эти рецептором, таких как нарушение двигательных функций, расстройство настроения, психические расстройства, нарушения познавательной способности, нейродегенеративные расстройства или т.п. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированных с 5НТ-6-рецептором или индуцированных этим рецептором, у пациента, нуждающегося в этом, где указанный способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного выше. Указанные соединения могут быть введены перорально или парентерально либо другим известным способом, который обычно применяется для эффективного введения терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в этом.
Терапевтически эффективное количество, вводимое для лечения конкретного расстройства ЦНС, может варьироваться в зависимости от конкретного(ых) условия(и) применяемого лечения, от массы, возраста и характера ответа данного пациента, а также от тяжести заболевания, оценки лечащего врача и т.п. В общих чертах, эффективные суточные количества для перорального введения могут составлять примерно 0,01-1,000 мг/кг, предпочтительно примерно 0,5-500 мг/кг, а эффективные суточные количества для парентерального введения могут составлять примерно 0,1-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0,5-50 мг/кг.
На практике, соединения настоящего изобретения вводят в твердой или в жидкой форме, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими стандартными фармацевтическими носителями или наполнителями. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I, описанного выше.
Твердые носители, подходящие для использования в композиции настоящего изобретения, представляют собой одно или несколько веществ, которые могут действовать как ароматизирующие агенты, замасливатели, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, агенты, усиливающие скольжение, технологические добавки для облегчения прессования, связующие вещества, агенты, способствующие дезинтегрированию таблетки, и инкапсулирующие материалы. В порошках указанным носителем может быть тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешивают с тонкоизмельченным соединением формулы I. Для изготовления таблеток соединение формулы I смешивают с носителем, обладающим свойствами, необходимыми для прессования, в соответствующих соотношениях, и эту смесь прессуют с получением нужной формы и размера. Указанные порошки и таблетки могут содержать до 99 мас.% соединения формулы I. Твердыми носителями, подходящими для использования в композиции настоящего изобретения, являются фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
Для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров в композиции настоящего изобретения может быть использован любой фармацевтически приемлемый жидкий носитель. Соединения формулы I могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или фармацевтически приемлемое масло или жир или их смеси. Указанная жидкая композиция может содержать любые другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, регуляторы осмотического давления и т.п. Примерами жидких носителей, подходящих для перорального и парентерального введения, являются вода (в частности, вода, содержащая вышеуказанные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийсодержащей карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) или их производные, или масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения указанным носителем может быть маслянистый сложный эфир, такой как этилолеат или изопропилмиристат.
Композиции настоящего изобретения, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, являются подходящими для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции.
Стерильные растворы могут быть также введены внутривенно. Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть изготовлены в форме либо жидкой, либо твердой композиции.
Для лучшего понимания и для более наглядной иллюстрации настоящего изобретения ниже приводятся конкретные примеры его осуществления. Указанные примеры представлены лишь в иллюстратив- 8 006205 ных целях и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение объема и сущности настоящего изобретения.
Если это не оговорено особо, то все части даны по массе. Термины ВЭЖХ и ЯМР означают высокоэффективную жидкостную хроматография и ядерный магнитный резонанс, соответственно.
Пример 1. Получение гидрохлорида 1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индола.
Смесь 1Н-индол-4-ил-пиперазина (4,0 г, 20 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (4,8 г, 22 ммоль) и ΝαΟΗ (0,8 г, 20 ммоль) в 40% диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и обрабатывали водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили над Ж28О4 и концентрировали в вакууме, в результате чего получали трет-бутил-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 137°С, как было идентифицировано с помощью масс-спектрометрии и элементного анализа.
Часть трет-бутил-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,05 г, 3,5 ммоль) добавляли к суспензии ΝαΗ (3,8 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (0,616 г, 3,5 ммоль), перемешивали в течение 16 ч и обрабатывали водой. Водную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток хроматографировали (8ΐΟ2, СН2С12) с получением трет-бутил-4-(1-фенилсульфонил(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, 1,25 г, (выход 81%), т.пл. 64-65°С, как было идентифицировано с помощью масс-спектрального и элементного анализов.
Часть трет-бутил-4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,85 г) перемешивали в смеси 4н НС1 и диоксана при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 0,64 г (выход 99%), т.пл. 60°С, как было идентифицировано с помощью масс-спектрального анализа и ЯМРанализа.
Примеры 2-13. Получение гидрохлорида 1-(арилсульфонил-4-пиперазин-1-ил)-1Н-индола.
С использованием, в основном, той же самой процедуры, которая была описана в примере 1, и с использованием соответствующего арилсульфонилхлорида получали соединения, перечисленные ниже в табл. 1, которые были идентифицированы с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа.
Таблица 1
- 9 006205
Пр.№ к8 ЖХ-МС1
мин. М+Н
2 о-бромфенил 2,58 422
3 6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил 2,48 422
4 3,4-диметоксифенил 2,52 402
5 4-аминофенил 2,26 357
бензо-2,1,З-тиазол-4-ил бензофуразан-4-ил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
5-хлор-З-метилбензо(Ь)тиен-2-ил данзил
2г5-дихлортиен-З-ил
3,5-диметилизоксазол-4-ил
1-метилимидазол-4-ил 1 Условия ЖХМС: Нем1ей Раскагб 1100 М8О; колонка УМС ΘΌ8-ΑΜ 2,0 мм х 50 мм 5 мкм при 23°С; инъекция 3 мкл; растворитель А: 0,02% ΤΡΑ/вода; растворитель В: 0,02% ΤΕΑ/ацетонитрил; градиент: время 0: 95% А; 0,3 мин: 95% А; 4,7 мин: 10% А, 4,9 мин: 95% А; а затем 1 мин. Скорость потока 1,5 мл/мин; детекция: 254 нм ΌΑΌ; положительный режим сканирования ΑΡΙ-Ε8 150-700; фрагментатор, 70 мВ.
Пример 14. Получение 4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-(фенилсульфонил)1Н-индола.
Раствор 1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индола (71 мг, 0,18 ммоль) в диоксане обрабатывали гидроиодидом 2-метилтио-2-имидазолина (52,7 мг, 0,22 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (62 мкл, 0,36 ммоль), нагревали при 50°С в течение 16 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта, 15 мг, идентифицированного с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа (2,57 мин; 410 М+Н) в ЖХМС-условиях, описанных в табл. 1.
Примеры 15-18. Получение 4-гетероциклил-1-(арилсульфонил)индольных соединений.
С использованием, в основном, той же самой процедуры, которая была описана в примере 1, и с использованием соответствующего 1-(арилсульфонил)индольного субстрата получали соединения, перечисленные ниже в табл. 2, которые были идентифицированы с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа.
- 10 006205
ГЛ
Таблица 2
Пр. № к8 ЖХ-МС?
мин. М+Н
15 2-бромфенил 2,79 490
16 6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил 2, 68 490
17 3,4-диметоксифенил 2, 64 470
18 4-аминофенил 2,46 425
1 Условия ЖХ-МС: аналогичны условиям для табл. 1.
Пример 19. Получение 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола.
Раствор 1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индола (71 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране последовательно обрабатывали бензилбромидом (21 мкл) и триэтиламином (75 мкл), встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта, 37 мг, идентифицированного с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа (2,81 мин; 432 М+Н) в ЖХМС-условиях, описанных в табл. 1.
Примеры 20-53. Получение 4-гетероарил-1-арилсульфонилиндольных соединений.
С использованием, в основном, той же самой процедуры, которая была описана в примере 19, и с использованием соответствующего 4-(пиперазин-1-ил)-1-(арилсульфонил)индольного субстрата и соответствующего арил-, алкил- или ацилгалогенида получали соединения, перечисленные ниже в табл. 3, которые были идентифицированы с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа.
Таблица 3 т*
- 11 006205
Πρ.Ν ’ Κι К8 ЖХ-МС1
мин. М+Н
20 2-хлор-5-тиенилметил фенил 3,07 472
21 3-нитробензил фенил 2, 95 477
22 ацетил фенил 3,18 384
23 бензил 2-бромфенил 2,99 512
24 2-хлор-5-тиенилметил 2-бромфенил 3,08 550
25 3-нитробензил 2-бромфенил 3,08 550
26 ацетил 2-бромфенил 2,97 557
27 бензил 6-хлоримидазо[2,1- Ь]тиазол-5-ил 2,91 512
28 2-хлор-5-тиенилметил 6-хлоримидазо[2,1- Ь]тиазол-5-ил 3,00 553
29 3-нитробензил 6-хлоримидазо[2,1- Ь]тиазол-5-ил 2,87 557
30 ацетил 6-хлоримидазо[2,1- 3,23 464
Ы тиазол-5-ил
31 бензил 3,4-диметоксифенил 2,76 492
32 2-хлор-5-тиенилметил 3,4-диметоксифенил 2,90 532
33 3-нитробензил 3,4-диметоксифенил 2,82 537
34 ацетил 3,4-диметоксифенил 3, 10 442
35 бензил 4-аминофенил 2, 64 447
36 метил 4-аминофенил 2,28 371
37 2-хлор-5-тиенилметил 4-аминофенил 2,82 487
38 3-нитробензил 4-аминофенил 2,72 492
39 3-метоксибензил фенил 2,88 462
40 4-пиридилметил фенил 2,40 433
41 3-пиридилметил фенил 2,42 433
42 3-метоксибензил 2-бромфенил 2, 99 542
43 4-пиридилметил 2-бромфенил 2,51 513
44 3-пиридилметил 2-бромфенил 2,52 513
45 3-метоксибензил 6хлоримидазо[2,1Ь]тиазол5-ил 2,93 542
46 4-пиридилметил 6-хлоримдазо[2,1- Ь]тиазол-5-ил 2,48 513
47 3-пиридилметил 6-хлоримидазо[2,1- Ь]тиазол-5-ил 2,48 513
48 3-метоксибензил 3,4-диметоксифенил 2,82 522
49 4-пиридилметил 3,4-диметоксифенил 2,47 493
50 3-пиридилметил 3,4-диметоксифенил 2,45 493
51 3-метоксибензил 4-аминофенил 2,75 477
52 4-пиридилметил 4-аминофенил 2,24 448
53 3-пиридилме тил 4-аминофенил 2,26 448
1 Условия ЖХ-МС: аналогичны условиям для табл. 1.
- 12 006205
Пример 54. Получение гидрохлорида 4-(гомопиперазин-1-ил)-1-(фенилсульфонил)бензимидазола.
Суспензию 4-бромбензимидазола (42 ммоль), гомопиперазина (256 ммоль) и №О1-Ви (59 ммоль) в сухом о-ксилоле в атмосфере Ν2 обрабатывали каталитическим количеством Р0(ОСОСН3)2-Р(1-Ви)3 (Ρ/Ρά=4), нагревали при 120°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали флеш-хроматографией и получали 4-(гомопиперазин-1-ил)бензимидазол.
Смесь 4-(гомопиперазин-1-ил)бензимидазола (4,3 г, 20 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (4,8 г, 22 ммоль) и ΝαΟΙ I (0,8 г, 20 ммоль) в 40% водном диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили над Να%Ο.| и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(бензимидазол-4-ил)гомопиперазин-1-карбоксилата.
Суспензию ΝαΗ (3,8 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере Ν2 обрабатывали трет-бутил-4(бензимидазол-4-ил)гомопиперазин-1-карбоксилатом (1,1 г, 3,5 ммоль), перемешивали в течение 0,5 ч, а затем обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (0,616 г, 3,5 ммоль), перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили над Να%Ο.| и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали флеш-хроматографией с получением трет-бутил-(4-(1-фенилсульфонил)бензимидазол-4-ил)гомопиперазин-1-карбоксилата.
Смесь полученного таким образом карбоксилата в 4н НС1 и диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 56. Получение 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола.
Н
Перемешиваемый раствор 4-бензил-1-(3-фтор-2-карбоксифенил)пиперазина (5,96 г, 20,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) и гидразине (10 мл) нагревали при 95°С в атмосфере азота в течение 4 дней. Охлажденную реакционную смесь разбавляли эфиром и промывали смесью воды и насыщенного водного бикарбоната натрия. Затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток хроматографировали с использованием этилацетата в качестве элюента. Полученное масло снова концентрировали из эфира с получением белой пены, которую перемешивали в течение ночи со смесью гексан/эфир. Полученный белый порошок выделяли вакуумной фильтрацией и промывали гексаном с получением 3,11 г указанного в заголовке соединения (выход 53%), идентифицированного с помощью Н-ЯМР.
- 13 006205
Пример 57. Получение гидрохлорида 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола.
Раствор 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола (2,34 г, 8,00 ммоль) в сухом диметилформамиде обрабатывали 0,48 г непромытого 60% ΝαΗ в минеральном масле (12,0 ммоль ΝαΗ). После перемешивания в атмосфере азота в течение 15 мин реакционную смесь обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (1,53 мл, 12,0 ммоль), перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, обрабатывали насыщенным водным NаНСО3 и водой, а затем экстрагировали эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат: гексан, 1:1, в качестве элюента, и получали свободный амин указанного в заголовке соединения в виде масла (3,14 г, 91%). Часть этого масла (432 мг, 1,0 ммоль) растворяли в эфире и обрабатывали 1,0 М НС1 в эфире (1,1 мл, 1,1 ммоль). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневатого твердого вещества, т.пл. 208-209°С, идентифицированного с помощью Н-ЯМР и масс-спектрального анализа.
Пример 58. Получение гидрохлорида 1-(фенилсульфонил)-4-(1-пиперазинил)-1 Н-индазола.
Раствор 1-фенилсульфонил-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола (433 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане обрабатывали 1-хлорэтилхлорформиатом (0,27 мл, 2,5 ммоль), кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток кипятили с обратным холодильником в метаноле в течение 1,5 ч, охлаждали, концентрировали в вакууме и снова концентрировали из эфира. Полученное коричневатое твердое вещество растирали с эфиром и кристаллизовали из горячего этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества, 237 мг (выход 63%), т.пл. 203-205°С, идентифицированного с помощью Н-ЯМР и масс-спектрального анализа.
Пример 59. Получение гидрохлорида 4-[4-(2-фенилэтил)пиперазинил-1-ил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола.
на
Смесь 1-фенилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазола (190 мг, 0,50 ммоль) и К2СО3 (138 мг, 1,0 ммоль) в сухом ацетонитриле обрабатывали фенетилбромидом (0,55 мл, 2,0 ммоль), кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8,5 ч, обрабатывали водой и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушили над Мд804, хроматографировали на колонке 8СХ (Уалап 8СХ Меда Βοηά Е1и1, 5 г), элюируя этилацетатом для удаления неосновного органического материала, а затем смесью триэтиламин: этилацетат, 1:99, и после концентрирования получали свободный амин указанного в заголовке соединения в виде слегка желтоватого масла (198 мг, 89%). Это масло растворяли в эфире с небольшим количеством этанола для облегчения растворимости и обрабатывали 1,0М НС1 в эфире. Раствор концентрировали в вакууме и полученное коричневатое твердое вещество обрабатывали эфиром и подвергали вакуумной фильтрации с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневатого твердого вещества, 209 мг (выход 87%), т.пл. 230-232°С (с разлож.), идентифицированного с помощью Н-ЯМР и масс-спектрального анализа.
- 14 006205
Примеры 60-72. Получение 4-гетероарил-1-арилсульфонилиндазольных соединений.
С использованием, в основном, той же самой процедуры, которая была описана в примерах 56-59, и с использованием соответствующего индазольного субстрата и соответствующего арил-, алкил- или ацилгалогенида или арилсульфонилхлорида получали соединения, перечисленные ниже в табл. 4, которые были идентифицированы с помощью ЯМР и масс-спектрального анализа.
Таблица 4
Пр.№ Их к8 ЖХ-МС1 тпл,°с М+Н
60 2-(п-фторфенокси)этил фенил 184-186 481
61 п-фторфенил-СО- (СН2) з фенил — 507
62 фенил-СО-СН2- фенил 202-205 461
63 3-фенилпропил фенил 188-190 461
64 н-пропил фенил 258-260 385
65 бензил фенил-СН=СН- 233-235 459
66 бензил п-фторфенил 240-241 451
67 бензил п-хлорфенил 238-239 467
68 бензил нафтил 147-149 483
69 бензил п-метоксифенил 206-209 463
70 бензил п- 229-231 517
(трифторметокси)фенил
71 бензил 2-(4,5-дихлортиенил) 235-237 507
72 бензил п-толил 215-217 447
Пример 73. Получение гидрохлорида 1-(4-аминофенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индола.
«нжоъсад, V Э ИзС-с-нн-О-зога
--—--н н
Раствор 5-аминоиндола (6,23 г, 47 ммоль), гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (16,8 г, 96 ммоль) и триэтиламина (19 мл, 141 ммоль) в бутаноле нагревали при 100°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением 9,46 г 5-пиперазин-1-ил-1Н-индола.
Раствор указанного индола в ацетоне и воде обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (11,3 г, 47 ммоль) и карбонатом калия (13 г, 96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, ацетон выпаривали и оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили над
Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток очищали флеш-хроматографией с получением трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
- 15 006205
Раствор указанного сложного эфира (60 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывали гидридом натрия (30 мг, 0,5 ммоль) а затем Ν-ацетилсульфонилхлоридом (25 мкл, 0,2 ммоль), встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[1 -(4-ацетиламинофенилсульфонил)-1 Н-индол-5-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Полученный таким образом сложный эфир растворяли в метаноле, обрабатывали концентрированной соляной кислотой (100 мкл), встряхивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения, 15 мг, идентифицированного с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа (к.т., 2,37 мин, М+Н 357).
Примеры 74-102. Получение пиперазинил-1-арилсульфонилбензимидазольных и индольных соединений.
1) НЫ(СН2СН2С1)2
2) 0_____
ЗЖв-ЗОга 4) на
С-защитная группа
С использованием, в основном, той же самой процедуры, которая была описана в примере 73, и с использованием соответствующего аминоиндольного или аминобензимидазольного субстрата и подходящих арилсульфонилхлоридных реагентов получали соединения, перечисленные ниже в табл. 5, которые были идентифицированы с помощью ВЭЖХ и масс-спектрального анализа.
Таблица 5 н
8¾¾
Пр. № Положение пиперазинило -вого кольца X ЖХ-МС1
мин. М+Н
74 5 N фенил 1,98 343
75 6 N фенил 1, 96 343
76 5 СН бензо-2,1,З-тиадиазол-4-ил 2, 56 400
77 6 N бензо-2,1,З-тиадиазол-4-ил 2,01 401
78 6 N 2-бромфенил 2,21 423
79 5 N п-бромфенил 2,39 423
80 6 N п-бромфенил 2,34 423
81 5 N 5-бромтиен-2-ил 2,33 429
82 6 N 5-бромтиен-2-ил 2,25 429
83 5 СН п-(н-бутокси)фенил 3,23 414
84 5 N п-(н-бутокси)фенил 2,79 415
85 6 N п-(н-бутокси)фенил 2,73 415
86 5 СЫ 5-хлор-1,З-диметилпиразол-4-ил 2,49 395
87 5 N 5-хлор-1,З-диметилпиразол-4-ил 1,88 396
88 5 N 5-хлор-З-метилбензо[Ь]тиен-2-ил 2,88 448
89 6 N 5-хлор-З-метилбензо[Ь]тиен-2-ил 3,10 448
90 5 N 2,З-дихлортиен-5-ил 2,59 418
91 6 N 2,З-дихлортиен-5-ил 2,77 418
92 5 N п-фторфенил 2,08 361
93 6 N п-фторфенил 2,40 361
94 5 N п-метоксифенил 2,11 373
95 5 СН 2-нафтил 2,92 392
96 6 N 2-нафтил 2,43 393
97 5 СН п-(трифторметокси)фенил 2,97 426
98 5 N п-(трифторметокси)фенил 2,57 427
99 6 N п-(трифторметокси)фенил 2,54 427
100 5 СН п-иодфенил 2,92 468
101 5 N п-иодфенил 2,48 469
102 6 N п-иодфенил 2, 67 469
- 16 006205
Пример 103. Сравнительная оценка аффинности связывания тестируемых соединений с 5-НТ6.
Аффинность тестируемых соединений в отношении связывания с рецептором серотонина 5-НТ6 оценивали следующим образом. Культивированные клетки Не1а, экспрессирующие человеческие клонированные 5-НТ6-рецепторы, собирали и центрифугировали при низкой скорости (1000хд) в течение 10,0 мин для удаления культуральной среды. Собранные клетки суспендировали в половине объема свежеприготовленного забуференного фосфатом физиологического раствора и снова центрифугировали при той же самой скорости. Эту процедуру повторяли. Затем собранные клетки гомогенизировали в 10 объемах 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4) и 0,5 мМ ΕΌΤΆ. Гомогенат центрифугировали при 40000хд в течение 30,0 мин и осадок собирали. Полученный осадок ресуспендировали в 10 объемах буфера Трис-НС1 и снова центрифугировали при той же самой скорости. Конечный осадок суспендировали в небольшом объеме буфера Трис-НС1 и определяли содержание белка в аликвотах ткани объемом 10-25 мкл. В методе, описанном Ьо^ту е1 а1., 1. Βίο1. Сйет., 193:265 (1951), использовали альбумин бычьей сыворотки в качестве стандарта. Объем суспендированных клеточных мембран корректировали и получали концентрацию белка в ткани, составляющую 1,0 мг/мл суспензии. Полученную суспензию мембран (концентрированную до 10кратного уменьшения объема) разделяли на аликвоты объемом 1,0 мл и хранили при -70°С до их последующего использования в экспериментах по связыванию.
Эксперименты по связыванию осуществляли в 96-луночном микротитрационном планшете в полном объеме 200 мкл. В каждую лунку добавляли следующую смесь: 80,0 мкл буфера для инкубирования, приготовленного в 50 мМ буфере Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10,0 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΆ, и 20 мкл [3Η]-Ε8Ό (8.А., 86,0 Ки/ммоль, поставляемого от Атеткйат ЫГе 8с1епсе), 3,0 нМ. Константа диссоциации, Кс, для [3Н]Ь8П на человеческом серотониновом 5-НТ6-рецепторе составляла 2,9 нМ, как было определено по насыщению связывания с использованием возрастающих концентраций [3Н]Ь8П. Реакцию инициировали путем конечного добавления 100,0 мкл тканевой суспензии. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10,0 мкм метиотепина. Тестируемые соединения добавляли в объеме 20,0 мкл.
Реакцию проводили в темноте в течение 120 мин при комнатной температуре, после чего комплекс «связанный лиганд-рецептор» отфильтровывали на 96-луночном универсальном планшет-фильтре с использованием сборника Раскагб Н11егта1е'к' 196. Связанный комплекс, оставшийся на фильтровальном диске, сушили на воздухе и после добавления в каждую неглубокую лунку 40,0 мкл сцинтиллятора М1сто8ст1®-20 измеряли радиоактивность на приборе Раскагб ТорСоипГ®, снабженном детектором с шестью фотоумножителями. Универсальный планшет-фильтр подвергали термозапаиванию и радиоактивность подсчитывали на приборе РаскатбТорСоипГ®, при этом уровень включения трития составлял 31,0%.
Специфическое связывание 5-НТ6-рецептора определяли как общую радиоактивность связанного комплекса минус количество связанного материала в присутствии 10,0 мкм немеченого метиотепина. Связывание в присутствии различных концентраций тестируемого соединения выражали как процент от специфического связывания в отсутствие тестируемого соединения. По полученным данным была построена кривая зависимости 1од % связывания от 1од концентрации тестируемого соединения. В результате нелинейного регрессионного анализа исходных данных, проводимого на компьютере с использованием программы РтЦт®, были получены величины 1С50 и К1 для тестируемых соединений с доверительными пределами 95%. С использованием исходных данных была построена кривая линейной регрессии, по которой определяли значение 1С50, а значение К1 определяли исходя из следующего уравнения:
К1=1С50/(1+Ь/Ко) где Ь представляет концентрацию используемого радиоактивного лиганда, а Кс представляет константу диссоциации лиганда для данного рецептора, и обе эти величины были выражены в нМ.
С использованием этого анализа определяли указанные ниже величины К1 и эти величины сравнивали с величинами, полученными для репрезентативных соединений, которые, как было продемонстрировано, связываются с 5-НТ6-рецептором. Результаты представлены ниже в табл. 6.
- 17 006205
Таблица б
Тестируемое соединение (Прим.№) Кд. связывания с 5-НТ6 (нМ)
1 1,0
2 2,0
3 1,0
4 15, 0
5 1,0
14 24,0
18 6, 0
27 56, 0
30 220,0
33 45,0
35 15,0
36 3,0
37 59, 0
38 5, 0
40 4,0
41 7,0
42 4,0
43 7,0
44 1,0
46 5,0
47 6,0
48 14,0
49 10,0
50 17,0
51 7,0
52 25,0
53 4,0
57 14
58 0,3
59 1,0
60 306
61 3,0
62 12
63 6,0
64 2,0
65 172
66 84
67 87
68 14
69 116
70 251
71 81
72 56
73 34
79 19
81 44
83 38
86 44
89 24
90 30
91 6
96 37
101 18
Сравнительные примеры Кд связывания с 5-НТ6
Клозапин 6, 0
Локсапин 41,4
Бромкриптин 23, 0
Метиотепин 8,3
Миансерин 44,2
Оланзепин 19, 5
Как можно видеть из представленных выше результатов, соединения настоящего изобретения обладают высокой степенью аффинности по отношению к подтипу рецептора серотонина 5-НТб. Хотя два из сравнительных соединений (клозапин и метиотепин) имеют аналогичную аффинность по отношению к
5-НТб-рецептору, однако, они не обладают селективностью, которой обладают соединения настоящего
- 18 006205 изобретения. Представленные выше примеры продемонстрировали, что селективность соединений настоящего изобретения по отношению к 5-НТ6-рецептору в 50 раз превышает аффинность этих соединений по отношению к 5-НТ7-рецептору.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где А представляет Ν;
    Х представляет СК11 или Ν;
    Υ представляет СК7 или N при условии, что если Х представляет Ν, то Υ должен представлять СК7;
    Κι представляет Н, С1-С6алкилкарбонильную, С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной;
    каждый из К2, К3, К4, К5 и Кб независимо представляет Н;
    т означает целое число 2 или 3;
    η означает 0;
    каждый из К7 и К11 независимо представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, фенильную, нафтильную, гетероарильную или С1-С6алкоксигруппу, каждая из которых является необязательно замещенной;
    К8 представляет необязательно замещенную фенильную или нафтильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов; и
    К9 представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, С1-С6алкокси-, С2-С6алкенильную, фенильную или нафтильную или гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и каждая из которых является необязательно замещенной;
    ----означает простую связь или двойную связь, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, когда Х и Υ представляют собой СН, К1 является метилом, тогда К8 должен быть отличным от фенила.
  2. 2. Соединение по п.1, где т равно 2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К8 представляет необязательно замещенную фенильную группу.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2, К3, К4, К5 и К6 представляют Н.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К! представляет Н или С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    1-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола;
    1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола;
    1- [(6-хлоримидазо [2,1-Ь][1,3 ]тиазол-5-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1Н-индола;
    1- [(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола;
    1-[(5-хлор-3-метил-1 -бензотиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1Н-индола;
    1- [(4-бромфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола;
    1-[(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола;
    1- [(4,5-дихлортиен-2-ил)сульфонил]-4-пиперазин-1-ил-1 Н-индола; метиловый эфир 4-[(4-пиперазин-1-ил-1Н-индол)сульфонил] фенила;
    4-пиперазин-1-ил-1-{ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил }-1 Н-индола;
    4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола;
    4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-[(2-бромфенил)сульфонил]-1 Н-индола;
    4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-[(6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1 Н-индола;
    4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1-[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]-1 Н-индола;
    4-[4-(3 -метоксибензил)пиперазин-1-ил]-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индола;
    1-(фенилсульфонил)-4-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индола; 1-(фенилсульфонил)-4-[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индола;
    1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индола;
    1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(пиридин-4-ил-метил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индола;
    1- [(2-бромфенил)сульфонил]-4- [4-(пиридин-3-ил-метил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индола;
    1-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    - 19 006205
    1-[(2-бромфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1- [(4-бромфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1-[(4-бромфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1-[(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола; 1-[(5-бромтиен-2-ил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1- [(4-фторфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    1-[(4-фторфенил)сульфонил]-6-пиперазин-1-ил-1 Н-индазола;
    метиловый эфир 4-[(5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол)-1-ил-сульфонил]фенила;
    1-фенилсульфонил-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола; 1-фенилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазола;
    1-фенилсульфонил-4-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-1Н-индазола; 1-фенилсульфонил-4-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-1 Н-индазола, и их фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, ассоциированного с 5-НТ6-рецептором или индуцированного этим рецептором, у пациента, нуждающегося в этом, где указанный способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6.
  8. 8. Способ по п.7, где указанным расстройством является нарушение двигательных функций, тревожные состояния или нарушение познавательной способности.
  9. 9. Способ по п.7, где указанным расстройством является шизофрения или депрессия.
  10. 10. Способ по п.8, где указанным нарушением познавательной способности является нейродегенеративное расстройство.
  11. 11. Способ по п.10, где указанным нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6.
  13. 13. Способ получения соединения формулы I (I) где А представляет Ν;
    Х представляет СК.ц или Ν;
    Υ представляет СК7 или N при условии, что если Х представляет Ν, то Υ должен представлять СК7;
    Κι представляет Н, С1-С6алкилкарбонильную, С1-С6алкильную или С5-С7циклогетероалкильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной;
    каждый из К2, К3, Κ4, Κ5 и Κ6 независимо представляет Н;
    т означает целое число 2 или 3;
    η означает 0;
    каждый из К7 и Кп независимо представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, фенильную или нафтильную, гетероарильную или С1-С6алкоксигруппу, каждая из которых является необязательно замещенной;
    К8 представляет необязательно замещенную фенильную или нафтильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов; и
    К9 представляет Н, галоген или С1-С6алкильную, С1-С6алкокси-, С2-С6алкенильную, фенильную или нафтильную или гетероарильную группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, и каждая из которых является необязательно замещенной;
    ----означает простую связь или двойную связь, при условии, что когда Х и Υ представляют собой СН, К! является метилом, тогда К8 должен быть отличным от незамещенного фенила, включающий взаимодействие соединения формулы
    - 20 006205 где В представляет собой К1 или О;
    пунктирная линия, η, т, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К9, X, Υ и А определены выше, а О представляет защитную группу, с сульфонилирующим агентом, содержащим группу 8 К88О2-, где К8 определен выше, в присутствии основания и, если необходимо, удаление защитной группы О с получением соединения формулы I, с последующим, если необходимо, взаимодействием соединения формулы I, где К1 представляет водород, с соединением формулы
    К1-Ь, где К1 определен выше (за исключением водорода), а Ь представляет подходящую уходящую группу, например галоген или 8Ме, в присутствии основания с получением соответствующего соединения формулы I;
    и, в случае необходимости, превращение соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу-заместитель, в другое соединение формулы I.
EA200300528A 2000-11-02 2001-10-31 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 EA006205B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24511800P 2000-11-02 2000-11-02
PCT/US2001/045389 WO2002036562A2 (en) 2000-11-02 2001-10-31 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300528A1 EA200300528A1 (ru) 2003-10-30
EA006205B1 true EA006205B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=22925357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300528A EA006205B1 (ru) 2000-11-02 2001-10-31 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20020115670A1 (ru)
EP (2) EP1343756A2 (ru)
JP (1) JP4184077B2 (ru)
KR (1) KR100822655B1 (ru)
CN (1) CN1222511C (ru)
AR (1) AR034270A1 (ru)
AU (2) AU2002220051B2 (ru)
BR (1) BR0115102B1 (ru)
CA (1) CA2426031C (ru)
EA (1) EA006205B1 (ru)
HU (1) HUP0303756A3 (ru)
IL (2) IL155443A0 (ru)
MX (1) MXPA03003800A (ru)
NO (1) NO326610B1 (ru)
NZ (1) NZ525592A (ru)
PL (1) PL213134B1 (ru)
TW (1) TWI282787B (ru)
WO (1) WO2002036562A2 (ru)
ZA (1) ZA200304188B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749547C2 (ru) * 2016-09-23 2021-06-15 Новартис Аг Индазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03003397A (es) 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.
NZ529631A (en) * 2001-06-07 2006-08-31 F Indole derivatives with 5-hydroxytryptamine (5-HT) 5-HT6 receptor affinity in the treatment of disorders of the CNS
CA2450245A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
CN1321110C (zh) * 2001-06-15 2007-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
BR0311593A (pt) 2002-06-05 2005-04-26 Hoffmann La Roche Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores de receptor 5-ht6 para tratamento dos distúrbios de snc
CA2498946A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
RU2347780C2 (ru) * 2003-02-14 2009-02-27 Уайт Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
SE0302760D0 (sv) * 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
RU2007107349A (ru) 2004-07-28 2008-09-10 Глэксо Груп Лимитед (GB) Пиперазиновые производные, применение для лечения желудочно-кишечных расстройств
AU2006280091A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Wyeth Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
PE20071143A1 (es) * 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
AR060213A1 (es) 2006-03-31 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperazinil - piridinil -bencensulfonamida , su uso para fabricar un medicamento proceso para la preparacion del mismo composicion farmaceutica que lo comprende y proceso para prepararla
MX2008012824A (es) * 2006-04-05 2008-10-15 Wyeth Corp Derivados de sulfonil-3-heterociclilindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
BRPI0718736A2 (pt) * 2007-01-08 2014-03-25 Suven Life Sciences Ltd " compostos inovadores de 4- (heterociclila) alquila -n- (arilasulfonila) indolo e seu uso como ligantes de 5ht6"
DK2114878T3 (da) 2007-01-08 2011-03-14 Suven Life Sciences Ltd 5-(Heterocyclyl)alkyl-N-(arylsulfonyl)indolforbindelser og deres anvendelse som 5-HT6-ligander
MX2009008324A (es) * 2007-02-16 2009-10-20 Memory Pharm Corp Compuestos 6´-sustituidos que tienen afinidad con el receptor de 5-hidroxitriptamina-6.
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
SI2155674T1 (sl) 2007-05-03 2011-10-28 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoksi aril sulfonamid spojine in njih uporaba kot 5-ht6 ligandi
US20090069337A1 (en) * 2007-08-15 2009-03-12 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2009074607A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
EA019496B1 (ru) 2008-09-17 2014-04-30 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Арилсульфонамидные аминосоединения и их применение в качестве лигандов 5-ht
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2012525355A (ja) 2009-04-30 2012-10-22 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するのに適したベンゼンスルホンアニリド化合物
JP2013525489A (ja) 2010-05-06 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体
US8293738B2 (en) 2010-05-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
CN105612154A (zh) 2013-08-07 2016-05-25 卡迪拉保健有限公司 作为詹纳斯激酶的抑制剂的n-氰基甲基酰胺
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
CN103880750A (zh) * 2014-03-18 2014-06-25 上海皓元生物医药科技有限公司 一种替格列汀关键中间体的制备方法
CN105541693B (zh) * 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2015341913B2 (en) * 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK0930302T3 (da) * 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
MXPA03003397A (es) * 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749547C2 (ru) * 2016-09-23 2021-06-15 Новартис Аг Индазольные соединения для применения при повреждениях сухожилий и/или связок

Also Published As

Publication number Publication date
CN1484638A (zh) 2004-03-24
JP2004513111A (ja) 2004-04-30
JP4184077B2 (ja) 2008-11-19
CN1222511C (zh) 2005-10-12
EP1343756A2 (en) 2003-09-17
US20040132741A1 (en) 2004-07-08
IL155443A0 (en) 2003-11-23
WO2002036562A2 (en) 2002-05-10
PL213134B1 (pl) 2013-01-31
NO20031977L (no) 2003-06-30
MXPA03003800A (es) 2003-08-20
HUP0303756A2 (hu) 2004-03-01
CA2426031A1 (en) 2002-05-10
AU2005102A (en) 2002-05-15
KR20030040566A (ko) 2003-05-22
CA2426031C (en) 2011-10-04
NO20031977D0 (no) 2003-04-30
WO2002036562A3 (en) 2003-01-23
TWI282787B (en) 2007-06-21
US20040087595A1 (en) 2004-05-06
EP2298738A1 (en) 2011-03-23
AU2002220051B2 (en) 2007-05-24
NO326610B1 (no) 2009-01-19
AR034270A1 (es) 2004-02-18
IL155443A (en) 2011-06-30
BR0115102B1 (pt) 2013-11-26
BR0115102A (pt) 2003-09-30
PL362138A1 (en) 2004-10-18
HUP0303756A3 (en) 2009-08-28
EA200300528A1 (ru) 2003-10-30
ZA200304188B (en) 2004-08-30
EP2298738B1 (en) 2012-09-19
NZ525592A (en) 2004-07-30
US20020115670A1 (en) 2002-08-22
KR100822655B1 (ko) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006205B1 (ru) 1-арил- или 1-алкилсульфонилгетероциклилбензазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
US7541370B2 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002220051A1 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002251811B2 (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4323810B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および−アミノベンザゾール誘導体
RU2347780C2 (ru) Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
JP2004520325A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物
JP2004526781A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体
US20040002527A1 (en) Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20090239863A1 (en) 1-aryl-or 1- alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002307424A1 (en) Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytrypltamine-6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU