BRPI0807602A2 - Compostos 6' substituídos com afinidade pelo receptor 5-ht6. - Google Patents

Compostos 6' substituídos com afinidade pelo receptor 5-ht6. Download PDF

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piperazin
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methyl
indazol
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Truc Minh Nguyen
Wenge Xie
Ashok Tehim
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS 6' SUBSTITUÍDOS COM AFINIDADE PELO RECEPTOR 5-HT6".
Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório U.S. 60/890.324 depositado em 16 de fevereiro de 2007, aqui a seguir incorporado por referência em sua inteireza.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em geral, ao campo de afinidade pela serotonina 5-HT6. Mais especificamente, esta invenção refere-se aos novos compostos que têm afinidade pelo receptor 5-HT6, em particular aos 10 compostos que têm afinidade pelo 5-HT6 seletivo, métodos de preparar tais compostos, composições contendo tais compostos, e métodos de uso do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5HT6) de ser humano, um 15 dos receptores serotonérgicos clonados mais recentemente, é um polipeptídeo de aminoácido 440-amino com sete domínios de ampliação de transmembranas típicas dos receptores ligados à proteína G. Ele é um dos 14 receptores que mediam os efeitos do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) (Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419). Dentro 20 da região da transmembrana, o receptor de 5-HT6 de ser humano mostra cerca de 30 a 40% de homologia para outros receptores de 5-HT de ser humano e acha-se que seja positivamente ligado à adenilil ciclase.
A proeminente localização do receptor mRNA de 5HT6 nos núcleos acumbente, estriado, tubérculo olfatório, substância negra, e hipocam25 po do cérebro (Ward et al., Neuroscience, 1995, 64:1105), junto com sua alta afinidade com diversos antipsicóticos e antidepressivos terapeuticamente importantes, sugere um possível papel para esse receptor no tratamento de esquizofrenia e depressão. De fato, o agente antipsicótico atípico prototipico clozapina exibe maior afinidade com o receptor de 5HT6 do que qualquer 30 outro subtipo de receptor (Monsma et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1403).
Embora o receptor de 5HT6 tenha um perfil farmacológico distinto, investigações in vivo da função do receptor têm sido impedidas pela falta de agonistas e antagonistas seletivos. Experimentos recentes demonstraram que o tratamento de intracerebroventricular crônico com um oligonucleotídeo antissentido, direcionado para o mRNA do receptor de 5HT6, induziu o apa5 recimento de uma síndrome comportamental em ratos consistindo em bocejo, estiramento e mastigação. Essa síndrome, nos ratos tratados de antissentido, foi antagonizada com dependência da dose por atropina (um antagonista muscarínico), implicando o receptor de 5HT6 no controle de neurotransmissão colinérgica. Dessa maneira os antagonistas de receptor de 10 5HT6 podem ser úteis para o tratamento de disfunção da memória (Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274:173), e para tratar outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC).
A grande afinidade de um número de agentes antipsicóticos para o receptor de 5-HT6, além de sua localização de mRNA em estriado, tubérculo olfatório e núcleo acumbente, sugere que algumas das ações clínicas desses compostos podem ser mediadas através desse receptor. Compostos que interagem com, estimulam, ou inibem o receptor de 5-HT6 são comumente referidos com Iigantes de 5-HT6. Em particular, Iigantes seletivos de 5-HT6 foram identificados como potencialmente úteis no tratamento de certos distúrbios do sistema nervoso central (SNC) tais como mal de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, maníaco depressivo, psicoses, epilepsia, distúrbios compulsivos obsessivos, enxaqueca, mal de Alzheimer (intensificação da memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada de abuso de drogas tais como cocaina, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, distúrbio bipolar, e também distúrbios associados com trauma espinhal e/ou lesão da cabeça tal como hidrocefalo. Espera-se também que tais compostos sejam de uso no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (GI) tais como distúrbio do intestino funcional e síndrome de intestino irritável (vide por exemplo B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11,1-5, e A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert1 1997, 2 (3), 115-8). Além do mais, o efeito do antagonista de 5-HT6 e de oligonucleotideos antissentido 5-HT6 para reduzir a ingestão de alimentos em ratos tem sido re5 portada (Br. J. Pharmac., 1999 Suppl. 126, página 66 e J. Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, página 255).
Dessa maneira, é um objetivo desta invenção prover compostos que são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central, relacionados ao ou afetados pelo receptor de 5-HT6.
É um outro objetivo desta invenção prover métodos terapêuticos e composições farmacêuticos úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central relacionadas ao, ou afetados, pelo receptor de 5-HT6.
As patentes e publicações a seguir também provêm antecedentes 15 relevantes para a presente invenção. Todas as referências citadas abaixo são incorporadas aqui a seguir por referência em sua inteireza e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente incorporada por referência. As Patentes U.S. Nqs 6.100.291, 6.133.287, 6.191.141, 6.251.893, 6.686.374, 6.767.912, 6.897.215, 6.903.112, 6.916.818, e 7.034.029; Pedidos U.S. Pu20 blicados nos Nss 2005/0124603, e 2005/0171118.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos compostos que têm afinidade, seletivamente preferível, pelo receptor de serotonina 5-HT6, métodos de uso do mesmo, e a síntese do mesmo.
Ainda adicionalmente, a presente invenção provê métodos para
sintetizar compostos com tal atividade e seletividade, como também métodos e composições farmacêutics correspondentes para tratar um distúrbio (por exemplo um distúrbio do humor e/ou um distúrbio cognitivo) em um paciente, em que o distúrbio é relacionado a ou afetado pelo receptor de 5-HT6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção inclui compostos de fórmula I: em que A, B, E1 e G são cada um independentemente CH, CR DéC;
R1 é S02Ar, em que
Ar é selecionado de fórmulas (a) - (p):
(a)
(R7)b
(R9)a
(d)
N
(b)
(R)c
X
x-K),
(e)
V)h
(c)
(9)
(R)i
N'
(h)
Y
V
(R7)k (R )f
(i)
N
Y
(R7I em que J é CR7 (por exemplo, CH) ou N;
K em cada exemplo é independentemente, CH ou N;
W é O, S, ou é ausente;
X é, em cada instância independentemente, O ou NR7;
Y é O, NR7OuS;
Z é S ou NR7; a é 1, 2, 3, 4 ou 5;
b, I, e m são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
c, f, h, n, o, q, s e u são independentemente 0, 1, 2 ou 3; d e e são independentemente 1, 2 ou 3;
g, i, j, p, e u são independentemente 0, 1 ou 2; k e t são 0 ou 1;
R2 é H, Ci - C6 alquila, ou COOR5 R3 é halogênio (por exemplo, F), nitro, alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquila tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, ou cicloalquilalquila tendo 4 a 12, preferivelmente 4 a 8 átomos de carbono, cada um dos quais é ramificado ou não-ramificado e que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes com halogênio, C-i-4-alquila, C-i-4-alcóxi, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, CHF2, ou CF3), ou
um grupo heterocíclico, que é saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que tem 5 a 10 átomos de anel, em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N, O ou S1 que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, C5-7-arila, Gi-4-alquila, C-i-4-alcóxi, ciano, Cr4- alquila halogenada (por exemplo, trifluorometila), nitro, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, morfolinila substituída ou insubstituída, 5 pirrolila substituída ou insubstituída, pirrolidinila substituída ou insubstituída, piperidinila substituída ou insubstituída, piridila substituída ou insubstituída), R4 é
/ \ ΛΛ
-O N-R6 -Q N
W W
'R6 ,OT \_/
em que cada Q é independentemente N, CH, ou C duplamente ligado a um carbono adjacente,
R5 é H ou alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, CH3),
R6 é H ou alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos 15 de carbono (por exemplo, CH3), cicloalquila tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, ou cicloalquilalquila tendo 4 a 12, preferivelmente 4 a 8 átomos de carbono, cada um dos quais é ramificado ou não-ramificado e cada um dos quais é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes com halogênio, Cr4-alquila, Ci-4-alcóxi, oxo, ou qualquer combinação dos mes20 mos;
R7 é, em cada exemplo, independentemente
H, halogênio (por exemplo, F, Cl, ou Br), C(O)R8 (por exemplo, COCH3), CO2R8 (por exemplo, CO2CH3), NR6COR8 (por exemplo, NHCOCH3),
alquila tendo 1 a 12, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, que é ramificada ou não-ramificada, e que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, ciano, Cr4-alcóxi, oxo ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, etc.), e em que, opcionalmente, um ou mais -CH2CH2- groupos são substituídos em cada caso por -CH=CH- ou -C= C-,
5 alcóxi tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificado ou não-ramificado, e que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio (por exemplo, OCHF2, ou OCF3),
cicloalquila tendo 3 a 10, preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, oxo, ciano, Ci-4-alquíla, C-i-4-alcóxi, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, ciclopentila),
cicloalquilalquila tendo 4 a 16, preferivelmente 4 a 12 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída na porção cicloalquila e/ou a porção alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, ciano, hidróxi, Ci-4-alquila, C1-4- alcóxi ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, ciclopentilmetila ou ciclopropilmetila,),
arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, CF3 OCF3, Cr4-alquila, hidróxi, Cr4-alcóxi, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, fenila substituída ou insubstituída, ou piridinila substituída ou insubstituída),
arilalquila em que a porção de arila tem 6 a 14 átomos de carbono e a porção de alquila, que é ramificada ou não-ramificada, tem 1 a 5 átomos de carbono, em que o radical de arilalquila é insubstituído, substituído na por25 ção de arila uma ou mais vezes por halogênio, CF3i OCF3, Ci-4-alquila, hidróxi, C-i-4-alcóxi, nitro, ciano, metilenedióxi, etilenodióxi, ou qualquer combinação dos mesmos, e/ou substituída na porção de alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, hidróxi, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos, e em que na porção de alquila um ou mais grupos -CH2CH2- são cada um 30 opcionalmente substituído por -CH=CH- ou -CsC-, e um ou mais grupos CH2- são cada um opcionalmente substituído por -O- ou -NH- (por exemplo, feniletila, fenilpropila, fenilbutila, metoxifeniletila, metoxifenilpropila, clorofeniletila, clorofenilpropila, feniletenila, fenoxietila, fenoxibutila, clorofenoxietila, ou clorofenilaminoetila),
um grupo heterocíclico que é saturado, parcialmente saturado ou nãosaturado, tendo 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel 5 é um átomo de N, O ou S, que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, C5^arila, Cr4-alquila, Cr4- alcóxi, ciano, trifluorometila, nitro, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, morfolinila substituída ou insubstituída), ou
um grupo heterociclo-alquila, em que a porção heterocíclica é saturada, parcialmente saturada ou não-saturada, e tem 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N1 O ou S, e a porção de alquila é ramificada ou não-ramificada e tem 1 a 5 átomos de carbono, o grupo heterociclo-alquila é insubstituído, substituído uma ou mais vezes na porção de heterocíclico por halogênio, OCF3, hidróxi, C5-^arila1 Ci-4-alquila, C-i-4-alcóxi, ciano, trifluorometila, nitro, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos, e/ou substituído na porção de alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, hidróxi, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos, e em que na porção de alquila um ou mais grupos -CH2CH2- são, cada um, opcionalmente substituído por -CH=CH- ou -CsC-, e um ou mais grupos -CH2- são, cada um, opcionalmente substituído por -O- ou -NH-;
R8 é em cada exemplo, independentemente, H ou alquila tendo 1 a 8, átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificada ou não-ramificada e que é insubstituída ou substituída uma
ou mais vezes por halogênio (por exemplo, CH3, CH2CH3, CHF2, ou CF3);
R9 é amino (NH2), Ci-4-alquilamino, Ci-4-dialquilamino (por
exemplo, NMe2), NR10C(0)R10 (por exemplo, -NHC(0)CH3 , N(CH3)C(0)CH3)), ciano, metóxi, ou um grupo heterocíclico, que é saturado, parcialmente saturado ou não-saturado, tendo 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N1 O ou S, que é insubstitu30 ído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, C5.7-arila, Cr4- alquila, Cr4-alcóxi, ciano, Cr4-alquila halogenada (por exemplo, trifluorometila), nitro, ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, morfolinila substituída ou insubstituída, pirimidinila substituída ou insubstituída, ou pirro
tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificado ou não-ramificado e que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes com halogênio, C-r4-alquila, C-i-4-alcóxi, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos;
e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) do mesmo, ou solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
com as cláusulas a seguir:
(i) em que se A, B, E, e G são CH ou CR3 D é C1 e Ar é (j)
ou cadeia ramificada. Grupos alquila apropriados incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, ferc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila. Outros exemplos de grupos alquila apropriados incluem, mas não estão limitados a, 1-, 2- ou
3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, etilmetilpropila, trimetilpropila, metil-hexila, dimetilpentila, etilpentila, etilmetilbutila, dimetilbutila, e similares.
Iidinila substituída ou insubstituída), ou um grupo -C(0)-heterocíclico,
R10 em cada exemplo, é independentemente H ou alquila
então R4 não é
(ii) em que se A, B, e E são CH ou CR3, D é C, G é N, R2 é H, e
\
N
NH
Ar é (j) em que K é CH, ou (h) em que Y é S, então R4 não é
Halogênio aqui a seguir se refere a F, Cl, Br, e I. Halogênios preferidos são F e Cl.
Alquila significa radical de hidrocarboneto alifático de cadeia reta
Esses radicais de alquila podem opcionalmente ter um ou mais grupos -CH2CH2- substituídos, em cada caso, por grupos -CH=CH- ou -CsC-. Grupos alquenila ou alquinila apropriados incluem, mas não estão limitados a, 1-propenila, 2-propenila, 1-propinila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1 -butinila, 1,3-butadienila, e 3-metil-2-butenila.
Os grupos alquila incluem grupos cicloalquila, por exemplo, ra
dical de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado tendo 3 a
8 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquila apropriados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, e norbornila. Ou10 tros grupos cicloalquila apropriados incluem, mas não estão limitados a, espiropentila, biciclo[2.1.0]pentila, biciclo[3.1.0]hexila, espiro[2.4]heptila, espiro [2.5]octila, biciclo[5.1.0]octila, espiro[2.6]nonila, biciclo[2.2.0]hexila, espiro [3.3]heptila, e biciclo[4.2.0]octila.
Os grupos alquila também incluem cicloalquilalquila em que as 15 porções de cicloalquila têm preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 4 a 6 átomos de carbono e alquila, as porções têm preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos apropriados incluem, mas não estão limitados a, ciclopentiletila e ciclopropilmetila.
Nos grupos arilalquila e grupos heteroalquila, "alquila" se refere
a um grupo alquileno divalente preferivelmente tendo 1 a 4 átomos de carbono.
Nos casos em que alquila é um substituinte (por exemplo, substituinte de alquila em grupos arila e heteroarila) ou é parte de um substituinte 25 (por exemplo, nos substituintes alquilamino, dialquilamino, hidroxialquila, hidroxialcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, e alquilsulfonila), a porção de alquila preferivelmente tem 1 a 12 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 átomos de carbono, em particular 1 a 4 átomos de carbono.
Arila, como um grupo ou substituinte per se ou como parte de um grupo ou substituinte, se refere a um radical carbocíclico aromático contendo 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente 6 a 12 átomos de carbono, especialmente 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arila apropriados incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila e bifenila. Grupos arila substituída incluem os grupos arila descritos acima que são substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, por halogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, nitro, metilenodióxi, etilenodióxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquila, hidroxialcó5 xi, carbóxi, ciano, acila, alcoxicarbonila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, fenóxi, e acilóxi (por exemplo, acetóxi).
Arilalquila se refere a um radical de aril-alquila em que as porções de arila e alquila estão de acordo com as descrições anteriores. Exemplos apropriados incluem, mas não estão limitados a, benzila, 1-fenetila, 2- fenetila, fenpropila, fenbutila, fenpentila, e naftalenometila.
Grupos heteroarila referem-se aos grupos heterocíclicos nãosaturados, tendo um ou dois anéis e um número total de 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos um dos átomos de anel é preferivelmente um átomo de N, O ou S. Preferivelmente, o grupo heteroarila contem 1 a 3, especi15 almente 1 ou 2, heteroátomos de anel selecionados de N1 O e S. Grupos heteroarila apropriados incluem, por exemplo, furila, benzotienila, benzofuranila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, isoxazolila, quinolinila, azaindolila, naftirídinila, tiazolila, e similares. Grupos heteroarila preferidos incluem, mas não estão limitados a, furila, benzotienila, benzofuranila, pirroli20 Ia, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, isoxazolila, e tiazolila.
Grupos heteroarila substituída se referem aos grupos heteroarila descritos acima que são substituídos em um ou mais lugares, preferivelmente por halogênio, arila, alquila, alcóxi, ciano, alquila halogenada (por exemplo, trifluorometila), nitro, oxo, amino, alquilamino, e dialquilamino.
Hetereocíclos são grupos cíclicos não-aromáticos, saturados ou
parcialmente insaturados, contendo pelo menos um átomo de anel hetero, preferivelmente selecionado de N, S, e O, por exemplo, 1,2,3,4,-tetra-hidroquinolila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzodioxepinila, di-hidrobenzodioxinila, di-hidroindolila, benzodioxolila, 3-tetra-hidrofuranila, piperidinila, imidazolinila, 30 imidazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila, e indolinila.
Heteroarilalquila se refere ao grupo heteroaril-alquil- em que as porções de heteroarila e alquila estão de acordo com as discussões anteriores. Exemplos apropriados incluem, mas não estão limitados a, piridilmetila, tienilmetila, pirimidiniímetila, pirazinilmetila, isoquinolinilmetila, piridiletila e tieniletila.
cas não-aromáticas contendo 5 a 14 átomos de carbono, preferivelmente 6 a 10 átomos de carbono, em que a(s) estrutura(s) de anel opcionalmente contêm pelo menos uma ligação C=C.
Acila refere-se aos radicais de alcanoíla tendo 2 a 4 átomos de carbono. Grupos acila apropriados incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, propionila, e butanoíla.
Radicais substituídos preferivelmente têm 1 a 3 substituintes, especialmente 1 ou 2 substituintes.
R2 é preferivelmente H; uma alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, especialmente metila ou etila; ou um grupo carboxila, por exemplo, ácido carboxílico, carboxilato de metila, carboxilato de etila ou carboxilato de propila.
R3 é preferivelmente H ou alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, especialmente metila. Mais preferivelmente, R3 é H.
R4 é preferivelmente um
5
Estruturas carbocíclicas são estruturas monocíclicas ou bicícli
-N
Em outra modalidade preferida, R4 é
Em uma modalidade, R4 é preferivelmente Em uma modalidade preferida, R4 é
-N N-R6
W
Em outra modalidade preferida, R6 é uma alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
R5 é preferivelmente metila ou etila.
R6 é preferivelmente H ou metila.
R7 é preferivelmente Cr4-alquila (por exemplo, metila, etila), C1-4 -alquila halogenada (por exemplo, CHF2, CF3), arila (por exemplo, fenila insubstituída ou substituída), CO2Rs (por exemplo, CO2CH3), NR6COR8 (por exemplo, NHCOCH3, N(CH3)COCH3), halogênio (por exemplo, F, Cl), ou C
(O)R8 (por exemplo, COCH3). Em uma modalidade preferida, R7 é uma C1^4 alquila ou C(O)CH3.
R8 é preferivelmente alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, CH3, CH2CH3, especialmente CH3.
Em uma modalidade preferida, R9 é preferivelmente amino (NH2), C-M-alquilamino, C1^dialquilamino (por exemplo, NMe2), NR10C(O) R10 (por exemplo, -NHC(O)CH3, ou -N(CH3)C(O)CH3)) ou um grupo heterocíclico.
Em uma modalidade R9 é preferivelmente um heterocíclo e mais
preferivelmente uma pirrolidina ou uma pirrolidina substituída, por exemplo, metóxi pirrolidina ou pirrolidinol.
Em outra modalidade, R9 é preferivelmente uma pirrolidina ou uma pirrolidina substituída, por exemplo, metóxi pirrolidina ou pirrolidinol.
Y é preferivelmente O ou NR7.
W é preferivelmente ausente, ou quando presente, é preferivelmente O.
Em uma modalidade preferida, Ar é selecionado das fórmulas
(a), (b), (C1)1 (j), (m), (n), e (p): (m)
(J)
Em uma modalidade preferida, Ar é selecionado das fórmulas
(a), (b), (c’), (j), (m), e (n). Em outra modalidade preferida Ar é selecionado das fórmulas (a), (b), (c’), (m), (n), e (p).
Em outra modalidade preferida, Ar é selecionado das fórmulas
(b), (c), (f), (g), (i), (k), (I), (n), (o), e (p).
Em outra modalidade preferida, Ar é (b), d é 2, um X é O, e o segundo X é NR7.
Em outra modalidade preferida, Ar é (c), e é 1 e W está ausente.
Em uma modalidade particularmente preferida, Y é NR7.
Em outra modalidade preferida, Ar é (n), t é 1 e W está presente.
Em ainda outra modalidade preferida, Ar é (o) e pelo menos um
K é NR7.
Exemplos preferidos de Ar representados pelas fórmulas (a) (p) incluem, mas não estão limitados a, fenila substituída pelo menos uma vez por amino, dialquilamino (por exemplo N(CH3)2), NRCOR (por exemplo, NHCOCH3), N(CH3)COCH3), ou grupo heterocíclico substituído ou insubstitu20 ído (por exemplo, pirimidinila, pirrolidinila, morfolinila); piridinila substituída pelo menos uma vez pelo grupo heterocíclico substituído ou insubstituído (por exemplo, morfolinila); di-hidrobenzofuranila insubstituída ou substituída (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ila); di-hidrobenzodioxepinila insubstituída ou substituída (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ila); 25 tiazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 4-alquil-2-aril-substituída tiazolila); pirazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 5-metil-1-fenil7W-pirazol-4-ila, 1-metil-3-trifluorometil-7/-/-pirazol-4-ila, 1,3,5-trimetÍI-1-H-pirazol -4-ila, 1-etil-3-metil-7H-pirazol-4-ila, 1-difluorometil-5-metil-7/-y-pirazol-4-íla, 1- difluorometil-3-metil-7/-/-pirazol-4-ila, 1-etil-5-metil-7f/-pirazol-4-ila, 1-etil-1Hpirazol-4-ila, 1-etil-3,5-dimetil-7/-/-pirazol-4-ila, 1-metil-7/-/-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-7/-/-pirazol-4-ila); benzotienila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1-benzotien-2-ila, 1-benzotien-3-ila); furanila insubstituída ou substituída (por exemplo, 5-acetóxi-furan-2-ila, 2,5-dimetil-furan-3-ila); benzofuranila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1-benzofuran-2-ila); oxazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 3,5-dimetiloxazol-4-ila); benzotiazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1,3-benzotiazol-6-ila); pirrolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 4-cloro-1,2-dimetil-1 -H-pirrol-3-ila); imidazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1-metil-7/-/-imidazol-4-ila, 1,2-dimetil-7/-/-imidazol-4-ila); di-hidroindolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 2,3,di-hidro-1-H-indol-5-ila, 1-acetil-2,3,di-hidro-1-H-indol-5-ila, 1-metil2,3,di-hidro-1-H-indol-5-ila, 1-etil-2,3,di-hidro-1-H-indol-5-ila); indazolila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1-(2,2-dimetilpropanoil)indazol-5-ila); e tetra-hidroisoquinolinila insubstituída ou substituída (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 1-metil1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ila).
Além disso, os compostos preferidos de acordo com a invenção são descritos por subfórmulas (i) - (v), que correspondem à fórmula I, mas exibem os grupos preferidos a seguir:
(i) A e B são CH,
D é C,
EeG são CH ou N,
R1 é SO2Ar em que Ar é fenila substituída pelo menos uma vez por 3-metoxipirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, ou pirrolidin-3-ol, ou Ar é uma arila substituída ou insubstituída selecionada de pirrol[2,3-b]piridinila, benzofuranila, di-hidroindolila, piperazinil-indazolila, e pirazol[3,4-b]pirimidinila.
(ii) AeB são CH, D é CR,
R1 é SO2Ar em que Ar é uma fenila insubstituída ou piridila insubstituída, e R4 é
em que R6 é H ou metila.
(iii) pelo menos em de A, B, e E é CR3 ou N.
(iv) R4 é
(v) G é CH ou CR4.
Um aspecto da presente invenção compreende os compostos 1 - 94 ou um (outro) sal ou base livre do mesmo. Outro aspecto da presente invenção compreende os compostos 1 - 96 ou um (outro) sal ou base livre dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção compreende os compostos
1 - 94 e 104 -115 ou um (outro) sal ou base livre dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção compreende os compostos 1 - 115 e 140 - 141 ou um (outro) sal ou base livre dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção compreende os compostos 1 - 137 e 140 - 141 ou um (outro) sal ou base livre dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção compreende os compostos 15 1 - 94, 104 - 115 e 140 - 142 ou um (outro) sal ou base livre dos mesmos.
De acordo com um composto e/ou aspecto de método da presente invenção, os compostos são selecionados de:
N- Nome
1 4-metil-7-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2/-/-1,4- benzoxazina
2 1-metil-5-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indol-1-il)sulfonil]-7/-/-indol
3 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-pÍperazin-1-il-7H-indol
4 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H
pirazolo[3,4-b]piridina 5 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1 -il-7 Hpirazolo[3,4-b]piridina
6 7-[(6-piperazin-1:il-7/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)sulfonil]-2H-1 ,A
benzoxazin-3(4H)-ona
7 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1'il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7Hindazol
8 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]sulfonil}-2/-/
1,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona
9 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indazol-1-il]sulfonil}-2H-1,4-benzoxazin
3(4H)-ona
10 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indol-1-il]sulfonil}-2H-1,4-benzoxazin3(4/-/)-ona
11 7-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indol-1-il)sulfonil]-2/-/-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
12 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/indol
13 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1 -il-7/-/-indol
14 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7AV-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)
7H-pirrol[2,3-b]piridina
2-{1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-il)sulfonil]-7/-/-indol-6-il}octa-hidro
2/-/-pirido[1,2-a]pirazina 16 2-{1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-7/-/-indol-6- il}octahidropirrol[1,2-a]pirazina
17 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H
pirrol[2,3-b]piridina
18 2-(1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-í/-/-indol-6-il)octa-hidro-2/-/
pirido[1,2-a]pirazina
19 2-( 1 -{[3-(3-metoxipirrolid in-1 -il)fenil]sulfonil}-7 H-indol-6-
il)octahidropirrol[1,2-a]pirazina
1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)
7/-/-pirazolo[3,4-b]piridina
21 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)7/-/-indazol
22 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-meti!piperazin-1-Íl)7/7- indol
23 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-7/7-indazol-1 -il]sulfonil}-3,4-di-hidro
2/7-1,4-benzoxazina
24 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/7-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina
4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/7-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]sulfonil}
3.4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina
26 4-metil-7-{[6-(octa-hidro-2/7-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-7/7-indol-1-
il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina 27 7-{[6-(hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-7/7-indol-1-il]sulfonil}-4- metil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina
28 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/7-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]sulfonil}-2/7-1,4-
benzoxazin-3(4/7)-ona
29 7-{[6-(octa-hidro-2/7-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-7/7-indol-1 -il]sulfonil}-2/7- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
7-{[6-(hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-7/7-indol-1-il]sulfonil}-2H
1.4-benzoxazin-3(4/7)-ona
31 1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-pirrol[2,3-
bjpiridina
32 2-[1 -(1 -benzofuran-5-ilsulfonil)-7/7'indol-6-il]octa-hidro-2/7-pirido[1,2- a]pirazina
33 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(1,4-diazepan-1-il)-7H
indazol
34 7-{[6-(1,4-diazepan-1-il)-7/-/-indazol-1-il]sulfonil}-4-metil-3,4-di-hidro-2H1,4-benzoxazina
35 1-(1-benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/7-indazol
36 1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/7-indazol
37 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/7-indol-5'il)sulfonil]-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-
il)-7/7-indol
38 4-metil-7-{[6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-7/7-indol-1-il]sulfonil}-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoxazina
39 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)7H-indol
40 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfònil]-6-(1,4-diazepan-1-il)-7H
indol
41 7-{[6-(1,4-diazepan-1-il)-7/7-indol-1-il]sulfonil}-4-metil-3,4-di-hidiO-2H1,4-benzoxazina
42 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-7/-/-indol
43 1-(1-benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7H-indol
44 1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7H-indol
45 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-7/7- indazol
46 4-metil-7-{[6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-7H-indazol-1 -il]sulfonil}-3,4-di
hidro-2H-1,4-benzoxazina
47 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)
7/7-indazol
48 1 -(1 -benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-7/7-indazol
49 1 -(1 -benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-7/7-indazol
50 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/7-indol-5-il)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indol
51 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/7-indazol-1-il]sulfonil}-3,4-di-hidro
2H-1,4-benzoxazina
52 etil 1-[(4-metil-3t4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-6-(4-
metilpiperazin-1-il)-7/7-indazol-3-carboxilato
53 etil 1-{[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)
7/7-indazol-3-carboxilato
54 etil 1-[(4-metil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-6-piperazin1-il-7/7-indazol-3-carboxilato
55 etil 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1 -il-7/7-
indazol-3-carboxilato
56 7-{[3-etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-7/7-indazol-1 -il]sulfonil}-4-metil-3,4-di
hidro-2H-1,4-benzoxazina 57 3-etil-1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1 -il)7H-indazol
58 1-(3-{[3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indazol-1- 59
60
5
61
62
63
10
64
65
66
15
67
68
69
70
71
72
25
73
74
75 76
il]sulfonil}fenil)pirrolidin-3-ol
7-[(3-etil-6-pÍperázin-1-il-íH-indazol-1-il)sulfonil]-4-metil-3,4-di-hidro2/7-1,4-benzoxazina 3-etil-1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1-il-7/7- indazol
1 -{3-[(3-etil-6-piperazin-1 -il-7/7-indazol-1 -il)sulfonil]fenil}pirrolidin-3-ol
1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7A7-indol-5-il)sulfonil]-3-etil-6-piperazin-1-il-7/7- indazol
etil 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1 -il)7/7-indazol-3-carboxilato 7-[(3-etil-6-piperazin-1 -il-7/7-indazol-1 -il)sulfonil]-2/7-1,4-benzoxazin3(4/7)-ona
7-[(6-piperazin-1 -il-7 W-indol-1 -il)sulfonil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 6-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indol-1-il)sulfonil]-4-metil-3,4-di-hidro-2H
1.4-benzoxazina
6-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indol-1-il)sulfonil]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona
3-etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-6-piperazin-1- il-7/7-indol
(S)-1-[3-(3-Etil-6-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-fenil]-pirrolidin-3-ol 5-(6-Piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
4-metil-7-[(6-piperazin-1-il-7/7-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina
4-metil-7-[(3-metil-6-piperazin-1-il-7/7-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro2H-1,4-benzoxazina
4-metil-7-[(3-metil-6-piperazin-1-il-7/7-indol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H
1.4-benzoxazina
7-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7/7-indol-1-il)sulfonil]-4-metil-3,4-di-hidro-2H
1.4-benzoxazina
4-metil-6-[(6-piperazin-1 -il-7/7-indazol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina
4-metil-6-[(6-piperazin-1 -il-7/7-indol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina
77 4-Métil-6-(3-métil-6-piperazin-1 -il-indazol-1 -sulfonil)-3,4-di-hidro
-2 H-benzo(l ,4]oxazina
78 3-Etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenesulfonil]-6-piperazin-1-il7H-indazol
79 3-Etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-6-piperazin-1-
il-7/7-indazol
80 1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenesulfonil]-3-metil-6-piperazin-1-
il-7/7-indazol
81 1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenesulfonil]-3-metil-6-piperazín-1- il-7/7-indol
82 4-Metil-6-(3-metil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-3,4-di-hidro-2H
benzo[1,4]oxazina
83 6-(3-Etil-6-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[1,4]oxazina
84 7-(3-Etil-6-piperazin-1-il-indazol-1-sulfonil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H
benzo[1,4]oxazina
85 6-(6-Piperazin-1 -il-indazol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
86 6-(6-Piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
87 6-(3-Metil-6-piperazin-1-il-indazol-1-sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
88 6-(3-Metil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
89 4-metil-7-[(6-piperazin-1-il-7H-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H
pirido[3,2-b][1,4]oxazina
90 1 -(2,3-di-hidro-1,4-benzodióxin-6-ilsulfonil)-6-piperazin-1 -il-7/7-indol 91 {3-[(6-piperazin-1-il-7/7-indazol-1-il)sulfonil]fenil}(piridin-2-il)metanona
92 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodióxin-6-ilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7/7-indazol
93 {3-[(6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]fenil}(piridin-2-yl)metanona
94 3-[(6-piperazin-1 -il-7/7-indazol-1 -il)sulfonil]benzonitrila
95 3-[(6-piperazin-1-il-7/7-indol-1-il)sulfonil]benzonitrila 96 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7/7-indol
97 1-(fenilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7/7-indol
98 etil 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7/7-indazol-3-carboxilato 99 ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7H-indazol-3-carboxilico 100 etil 1 -(fenilsulfonil)-6-piperazin-1 ^ií-íH-irídazol-S-carboxilato 101 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7/-/-indazol 102 3-etil-1-(fenilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7/-/-indazol 103 etil 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7/7-indazol-3-carboxilato 104 6-piperazin-1-il-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/7-indol 105 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 106 6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indazol 107 6-piperazin-1-yl-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indol 108 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(pindin-3-ilsulfonil)-7H-pirrol[2,3-b]piridina 109 6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indol 110 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 111 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/7-indazol 112 etil 6-piperazin-1-il-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indazol-3-carboxilato 113 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indazol 114 3-etil-6-piperazin-1-il-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indazol 115 6-piperazin-1-il-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indol 116 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol 117 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indol 118 1-[(2,4-diíluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-i I-7 H-indol 119 1-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 120 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/7-indol 121 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol 122 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indazol 123 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indazol 124 1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H'indazol 125 1-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/'indazol 126 1-[(3-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indazol 127 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/7-indazol 128 1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/7-indol 129 1 -[(2-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7 H-indol 130 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 131 1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol
132 1 -[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-6-pip%ràzin-1 -il-1 H-indol
133 1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-piperàzin-1-il-7H-indazol
134 1-[(2-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indazol 135 1 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-pipérazin-1 -il-7H-indazol
136 1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indazol
137 1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indazol
138 1 -(1 -naftilsulfonií)-6-piperazin-1 -il-7H-indazol
139 1 -(1 -naftilsulfonil)-6-piperazin-1 -il-7H-indol
140 3-[(6-piperazin-1-il-7H-indol-1-il)sulfonil]quinolina 141 3-[(6-piperazin-1-il-7H-indazol-1-il)sulfonil]quinolina
em que os sais listados acima podem também ser em forma de base livre ou na forma de outro sal farmaceuticamente aceitável, e as formas de base livre listadas acima podem também ser na forma de um sal farmaceutícamente aceitável,
em que um composto listado acima (em forma de base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável) pode também ser na forma de um solvato (tal como um hidrato),
em que um composto listado acima (em uma forma de base livre ou solvato da mesma, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ) pode também ser na forma de um polimorfo, e
em que se o composto que exibe quiralidade pode ser na forma de uma mistura de enantiômeros tais como um racemato ou uma mistura de diastereômeros, ou pode ser na forma de um único enantiômero ou um único diastereômero.
A tabela a seguir apresenta estruturas para compostos selecionados da presente invenção: Estrutura 1 Ii i 0 O=S=O (I *6 ' /N J H3C 2 Ii i ° HN^/* O=S-O Jj V H,c' 3 °=\ O X O X 4 ^ XXi f N N N I I I OH ^N. J O=S=O HiC" ^ kAN^\ /CH3 O0 jfjON I ---N Ji /"Λ N W° H0 hO (Xcr0^ 6 HCn /~Nv N X^o ° Ty ■ Vl j -"V " 0 7 _ ,OH ,O °jC O--CT^' 8 cjy N ^W0 \ ) °" \ Oc. OH <h hnY O 9 OH hnV O 0^N /OH hnV O 11 /Λ J-W0 \ ) 0^\ CIH HN'-/ 0 12 r ΐ W° 0^0rt à^«cr\ 13 \ lL / ClH O ■£ &~Cr\ 14 rxx? I I 1 o J O=S=O Yi h3c ] n Φ) " N·---f CH3 jOl j rry^V ? k^N\^ °=?=° j HO V) CH3 16 Hj CO ' ?, O=S=O [l lV N---f CH3 17 9, I I I U °=j=° CH3 18 ítW tl k^O °=p ^oh V, 19 XXi ccrx i„ L>°' ---/ CH3 a> <^\ ^W0 X 0^. OH N-1 °K CH3 26 jTíl j PO ■ °=f=° IL I ^OH H3C 27 ffjO /TrvV í Nv^ O=S=O ü V H3C 28 ' I 1 , N J O=S=O O ' V O 29 k^O °=j=° H0 V 0 V-N O=S=O 0 d."V 0 36 ΐΟτ H r N vJ o=r° t 37 OrV r \ ) O=S=O I 0 Ci N---< °={ CHj 38 ri j \ J O=S=O ?H ^n-/ I ^ • <\ H,cO 39 r SJ ·+· ° h,c' "O* --' CH3 40 Cy%L i " th " N H3C^ 0 31 rXu 0 H1C-O 0T0 J ti* 32 ^^^NJCXNJ o LJU o=u j I HO $> 33 Il \ ) O=S=O 0 Vry I 1I Φ> v~i O 34 jOnn \ ) O=S=O O ^ ψΛ H3C-O JOpI1 w 0ί=0 i ' s\ ‘ HO. Η Sfr 1 0=?=0 Υ") N V PP QJ ο £Ρ Λ*° O) Ί (jj^y OcH ZP (J Η° °" \ /Ν\0 1 /γγ 0 YiY1 DcH IP / /--N ”Ί °~0 > ο εΗ0 09 ^ssO /---N O=S=O f^NH ώθτ° <& , 6Ρ hcS ι /-N7 I cY=0 P) Ου ο(ό 2Ρ “ι Y ο L-XJ MV1 LP V 1 “Γ° (~) ϊΓ'ΊΓΤ /°£μ 9Ρ Y N . "φ ^ I O=S=O ^n\ N^nWnv--7 L-XJ 83 εη°· _/~~l 09 ^xO HO J H o=s=o r^NH ° ,,Λγ-γΌ S N 6S 9? hcS T ^ |] O=S=O f NH O I [ I HAiYsJ ^J-U -O0 8S οη Kfi O O=S=O I^N'0 Η eHOJvaQ ZS ί O=S^o nWJ /\ /3<Η 9S < N °Ί0 ^0h ^OeH (ϋ O=S=O Ν. ,Ν. J 62 61 _/^CH3 HN^J O=S=O Ioh 0O62 I O Ò "Λ JrXj' / f j cPtm^ ο «Ρ: /=O 0 1 63 --CH, 0N ί V-O ΧΧ> ΓΝ\ Λ^ο V °Λ_λ O-rV' 0<^0Η ^--/ \_/ CH3 64 /ViTchr^V HN^J O=S=O [I A ΟΗ α "V ο 65 O^r “λ jy Ν---0 66 HCrJ^XJ· „ «Ο 0Y=0 „J Çy 67 MsC ^n-XXnJn Il I ο HN./ O=S=O JJ I HO ’ ■ 0^A, 68 Γ N N 0 HN___J O=S=O Jl T HO Vb..0N^ 69 r AT" β HN. J O=S=O JJ T HO ~£) HO-/ ,Ν 70 ο°λι " ~cP '---0 71 O=S=O 0 A OH liYi-O h,c'O 72 fw' HN. J O=S=O 9 <1. " 73 Oria" HN. J O=S=O 0 <!/" HicO 74 XjcTc" HN. J O=S=O íp HiC-O 75 ^...... HN^j O=S=O P 76 HN. J O=S=O O Λ H0J SAn^ch3 77 jfW^ o hO Oj=O H0J Ç^rCH3 <0 78 y---CH3 Chiral HnV O=S=O V CH3 79 O Chiral HN. J O=S=O Il ò 0H H3C VJ 80 JfWh3 rf^VN pá,, HN^J O=S=O JJ JL HO -O^ H3C VJ 86 HN^J O=S=O 0 α οη °-^0 87 , CH3 ^ν^ν'ν HN. ) O=S=O 0 ÓL °J*o 88 χνΓ HN^J O=S=O ο d YkNH 0J^o 89 Xl 11 ^ν^ν'ν HNvJ O=S=O 9 ψ. " 90 (" IJ'"' I I I ΗΝ^^1 O=S=O J\ °^0Η U 81 JOcT P'N'^/kN OChiraI HN^J O=S=O «sjà H3C VJ 82 JOcT HN^J 04=0 HQjl yLrcH3 <0 83 n3c ^xxf f N N 0 I I l) HN\V O=S=O H0 XXj 84 /CH3 M ™J o5£ tb N-7 H3C 85 íi HNvV O=S=O [I I OH d* V N 96 HO I ^sv O-S=O ς NH ”, V Ρ6 ο I ^ O=S=O ^NH f0"J NvJ εβ HO O=S=O 'NH ^Xfj X0i Ζ6 O=S=O I^TJH 0 16 /«Α/ν hq^ ^ Λ Il O=S=O !^NH ° -6y° ~ 9 OOU no ο I o=s=o r ΝΗ * * I ^Νν. J V^JgU 0 Q Η0^° , 66 \ /0 Η O=V0 ο /Ν'Ύ^νΝ"^ NyXjl Η0"·Ν\ 0 HO^5iO 86 \) ρΉ X0 Χ\ °Λ^χχ \ΧΧ ο--\ / ° cHOOH L6 (χ ο Ο" χχ^χ OH 96 (ν O Q λ'»'λ ^Jj εε 106 ro X "6 0<^0Η 107 OH hn^^J ° y CIH O ClH 108 ο I I iI ,Ν. J O=S=O lSrilj H3C I °Η ό 109 /-Vn-XXj 9» < J O=U ο X Γη 110 Χ°% 101 Hl Γ 0 o=s=o ^ ό 102 I O ο O^r1Q X O Jr /=O 0 1 103 0 Zv-O^CH3 /ν Jk Jn < N N ■ I 1 ,Ν. J O=S=O ^ X ^ ό Ο^^ΟΗ 104 ^xJx ""vJ °=f 0 J ό 105 X '6 116 rxu I I I O=S=O I O^ .OH Λ) 117 rXu I I 1 hn^ O=S=O O^OH ό" 118 JT Jl Jl I I I HN^J O=S=O °^0H F 119 r-A? HlvkJ O-S-O Ocs/OH Jtr' 120 I I I °w0H HN. J O=S=O v 111 A " \ J O=S=O l B Λ w l^N 112 O /^o^ch, r N N < I 1 HNNs^/j O=S=O JL OH ô 113 fiprc' Λ,Μϊ" o H,C'NJ 0T0 HOj Λ 1^N 114 I O O=7 CO 5 V2' í Z=2 ,={Τθ M 0 X 115 XX j) HN. J O=S=O 121 I I I OH HN. J O=S=O ^ & 122 jTx 11 r N N I I 1 HN. J O=S=O T Ο^/ΟΗ Cjl, 123 ~Xjo f N N I I 1 HN^J O=S=O 0<ν^0Η 124 "1 /\ /Nv./W r N N I I 1 HNx^x1 O=S=O °^0Η F 125 2-. I Q > ^ ο 131 rxu I I i hn^ °=J=° o^oh Sxf /0 CHj H3C 132 rJX> I I 1 HN^ O=S=O ^ '-'Λ 133 o=s=o o^oh ò., CH3 134 11 HN^J O=S=O O-^Oh 135 n 11 I I I HN.J O=S=O H3CT0 136 ! I Q °-p-rU 0-0 /=O 0 1 137 A " f^N'^^N'N 0 HNJ °=f° ^0H C^ 138 A.......11 f N N 0=S^=0^^ O^^OH 139 I I I O^v .OH 140 141 AT1 ΛΝ^λ,Ν hO o=k= o 0^0h Ti Aspectos adicionais da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo um composto desta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agente(s) ativo(s) adicional(ais) como discutido abaixo. Aspectos adicionais incluem mé5 todos de tratar um estado de doença relacionado à, ou modulado pelo receptor de 5-HT6, em um paciente, tais como um mamífero, por exemplo, um ser humano, por exemplo, aqueles estados de doença mencionados aqui a seguir.
Os compostos da presente invenção são eficazes para inibir ou modular a atividade do receptor de 5-HT6 em animais, por exemplo, mamíferos, especialmente seres humanos. Esses compostos exibem atividade, especialmente onde tal atividade afeta os estados associados com distúrbios do sistema nervoso central (SNC) incluindo distúrbios motores, de humor, personalidade, comportamentais, psiquiátricos, cognitivos, e neurodegenerativos, tais como, mas não limitados a, mal de Alzheimer (intensificação da memória cognitiva), mal de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, epilepsia, distúrbios compulsivos obsessivos, enxaqueca, distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada de abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, psicoses, tais como esquizofrenia, distúrbio bipolar, e também distúrbios associados a trauma espinhal e/ou lesão na cabeça tais como hidrocéfalo. Tais compostos são também úteis para o tratamento de deterioração da memória/cognitiva associada a mal de Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeld Jakob, HIV, doença cardiovascular, lesão na cabeça ou declínio cognitivo relacionado à idade. Além disso, espera-se também que tais compostos sejam de utilidade no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (GI) tais como, mas não limitado a, distúrbio funcional do intestino, constipação, incluindo constipação crônica, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), GERD noturno, e síndrome de intestino irritável (IBS), incluindo diarreia-predominante IBS (IBS-c), constipação predominante IBS (IBS-c) e alternando constipação/diarréia IBS.
Todos os métodos compreendem administrar a o paciente, com necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção.
5 Um sujeito ou paciente no qual a administração do composto
terapêutico é um regime terapêutico eficaz para uma doença ou distúrbio é preferivelmente um ser humano, mas pode ser qualquer animal, incluindo um animal de laboratório no contexto de um teste clínico ou rastreamento ou atividade experimental. Dessa maneira, como pode ser prontamente perce10 bido pela pessoa versada na técnica, os métodos, compostos e composições da presente invenção são particularmente apropriados para administração para qualquer animal, particularmente um mamífero, e incluindo, mas de maneira alguma limitado a, seres humanos, animais domésticos, tais como do tipo felinos ou caninos, animais de fazenda, tais como, mas não limitado 15 aos do tipo bovino, equino, caprino, ovino, e porco, animais selvagens (quer na selva ou em um jardim zoológico), animais de pesquisa, tais como camundongos, ratos, coelhos, cabras, ovelha, porcos, cães, gatos etc. espécies aviárias, tais como galinhas, perus, aves canoras etc., isto é, para uso médico veterinário.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados u
sando métodos sintéticos convencionais análogos àqueles estabelecidos na técnica, e, se necessário, técnicas padrão de separação ou isolamento. Procedimentos sintéticos apropriados que podem ser usados para preparar os compostos da presente invenção são descritos em, por exemplo, Patentes 25 U.S. Nos: 6.133.217, 6.191.141, e 6.903.112. Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis, ou podem ser convencionalmente preparados a partir de materiais de partida conhecidos sem experimentação indevida.
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que alguns dos compostos de Fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas geométricas. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção possuem um ou mais átomos assimétricos e são, dessa maneira, capazes de existir na forma de isômeros ópticos, como também na forma de misturas racêmicas ou não-racêmicas dos mesmos, e na forma de diastereômeros e misturas diastereoméricas inter alia. Todos esses compostos, incluindo isômeros cis, isômeros trans, misturas diastereoméricas, racematos, misturas não5 racêmícas de enantiômeros, substancialmente puras, e enantiômeros puros, estão dentro do escopo da presente invenção. Enantiômeros substancialmente puros contêm não mais do que 5% em peso/peso do enantiômero oposto correspondente, preferivelmente não mais do que 2%, mais preferivelmente não mais do que 1%.
Os isômeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das mis
turas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoméricos usando um ácido ou uma base opticamente ativos ou formação de diastereômeros covalentes.
Exemplos de ácidos apropriados incluem, mas não estão Iimita15 dos a, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. Misturas de diastereômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuaids com base em suas diferenças físicas e/ou químicas pelos métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. As bases ou ácidos optica20 mente ativos são depois liberados dos sais diastereoméricos separados.
Um processo diferente para a separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, HPLC quiral ou colunas de SFC), com ou sem derivação convencional, otimamente escolhido para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC quiral apropri25 adas são fabricadas por Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. Separações enzimáticas, com ou sem derivação, são também úteis. Os compostos opticamente ativos de Fórmulas I-Il podem, da mesma maneira, ser obtidos utilzando materiais de partida opticamente ativos em processos de síntese quirais sob 30 condições de reação que não causam racemização.
Além disso, a pessoa versada na técnica reconhecerá que os compostos podem ser usados em formas isotópicas enriquecidas diferentes, por exemplo, enriquecidas no teor de 2H, 3H1 11C1 13C e/ou 14C. Em uma modalidade particular, os compostos são deuterados. Tais formas deuteradas podem ser feitas através do procedimento descrito nas Patentes U.S. Nes 5.846.514 e 6.334.997. Como descritos nas Patentes U.S. Nss 5.846.514 5 e 6.334.997, a deuteração pode melhorar a eficácia e aumentar a duração da ação de fármacos.
Compostos substituídos por deutério podem ser sintetizados usando vários métodos tais como descrito em: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Síntese and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug 10 Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic lntermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; e 15 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
A presente invenção também se refere às formas úteis dos compostos com descrito aqui a seguir, incluindo formas de bases livres, como também sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos de todos os compostos da presente invenção para os quais sais ou profármacos podem ser preparados. Sais farmaceuticamente aceitáveis icluem aqueles obtidos reagindo o composto principal, que funciona como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, mas não limitado a, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles em que as funções do composto principal, são como um ácido, e são reagidos com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e colina. Aqueles versados na técnia ainda vão reconhecer que os sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser prepardos através da reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado através de qualquer um de diversos métodos conhecidos. Alternativamente, sais de álcali e de metal alcalino-terroso são preparados pela reação de compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
5 A seguir estão exemplos não-limitantes de sais de ácido que
podem ser obtidos através da reação com ácidos inorgânicos ou orgânicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromidratos, iodidratos,
2-hidróxi-etanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenossulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3- fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartaratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos e undecanoatos.
Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um
cloridato, hidroformiato, bromidrato, ou maleato.
Preferivelmente, os sais formados são farmaceuticamente aceitáveis para administração para mamíferos. Entretanto, sais farmaceuticamente inaceitáveis dos compostos são apropriados como intermediários, por 20 exemplo, para isolar o composto como um sal e depois reconvertendo o sal para o composto de base livre através do tratamento com um reagente alcalino. A base livre pode depois, se desejado, ser convertida para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Uma pessoa versada na técnica também vai reconhecer que 25 alguns dos compostos de Fórmula I podem existir em formas polimórficas diferentes. Como é sabido na técnica, o polimorfismo é uma capacidade de um composto para cristalizar mais do que uma espécie cristalina ou "polimórfica" distinta. Um polimorfo é uma fase cristalina sólida de um composto com, pelo menos, duas disposições diferentes ou formas polimórficas daque30 Ia molécula do composto no estado sólido. Formas polimórficas de qualquer composto dado são definidas pela mesma fórmula ou composição química, e são tão distintas na estrutura química quanto nas estruturas cristalinas de dois compostos químicos diferentes.
Uma pessoa versada na técnica vai reconhecer que os compostos de Fórmula I podem existir em formas de solvatos diferentes. Solvatos dos compostos da invenção podem também se formar quando moléculas de 5 solvente são incorporadas na estrutura de treliça cristalina da molécula do composto durante o processo de cristalização. Por exemplo, solvatos apropriados incluem hidratos, por exemplo, mono-hidratos, di-hidratos, sesquihidratos, e hemi-hidratos.
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos 10 ou como um ingrediente ativo de uma formulação. Dessa maneira, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas de um ou mais compostos de Fórmula I contendo, por exemplo, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma forma em que o ingrediente ativo é substancialmente puro.
Numerosas referências padrão estão disponíveis que descre
vem procedimentos para preparar várias formulações apropriadas para administrar os compostos de acordo com a invenção. Exemplos de formulações e preparações potenciais são contidas, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Assoeiation (edição atual); 20 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman e Schwartz, editores) edição atual publicada por Marcel Dekker, Inc., como também em Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edição atual).
Em vista do alto grau de atividade de receptor de 5-HT6 seleti25 vo, os compostos da presente invenção podem ser administrados para qualquer pessoa que necessite de modulação do receptor de 5-HT6. A administração pode ser realizada de acordo com as necessidades do paciente, por exemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraesternaImente e por infusão) por 30 inalação, retalmente, vaginalmente, topicamente e por administração ocular.
Várias formas de dosagem oral sólida podem ser usadas para administrar compostos da invenção, incluindo tais formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos de gel, grânulos, pastilhas e pó grosso. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou combinados com vários veículos, diluentes (tais como sacorose, manitol, lactose, amidos) farmaceuticamente aceitáveis e excipi5 entes conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitado a agentes de suspensão, solubilizadores, agentes de tampão, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, corantes, flavorizantes, lubrificantes e similares. Cápsulas, comprimidos e géis de liberação cronometrada são também vantajosos para administrar os compostos da presente invenção.
Várias formas de dosagem oral líquida podem também ser usa
das para administrar compostos da invenção, incluindo soluções, emulsões, suspensões, xaropes, e elixires aquosos e não-aquosos. Tais formas de dosagem podem também conter diluentes inertes apropriados conhecidos na técnica tais como água e excipientes apropriados conhecidos na técnica tais 15 como conservantes, agentes umidificantes, adoçantes, flavorizantes, como também agentes para emulsificar e/ou suspender os compostos da invenção. Os compostos da presente invenção podem ser injetados, por exemplo, intravenosamente, na forma de uma solução estéril isotônica. Outras preparações são também possíveis.
Supositórios para administração retal dos compostos da presen
te invenção podem ser preparados misturando o composto com um excipiente apropriado tal como manteiga de cacau, salicilatos e polietilenos glicóis. Formulaçãos para administração vaginal podem ser na forma de pessário, tampão, creme, gel, pasta, espuma ou uma fórmula de spray contendo, em 25 adição ao ingrediente ativo, tais veículos apropriados como são conhecidos na técnica.
Para administração tópica, a composição farmacêutica pode ser na forma de cremes, unguentos, linimentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções, pastas, pós, sprays, e gotas apropriadas para administração 30 na pele, olhos, ouvido ou nariz. A administração tópica pode também envolver administração transdérmica através de meios tais como emplastros transdérmicos. Formulações em aerossol apropriadas para administração através de inalação também podem ser feitas. Por exemplo, para tratamento de distúrbios do trato respiratório, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por inalação na forma de um pó (por exemplo, micro5 nizado) ou na forma de soluções ou suspensões atomizadas. A formulação de aerossol pode ser colocada em um propulsor aceitável pressurizado.
Os compostos da presente invenção são eficazes para inibir ou modular a atividade do receptor de 5-HT6 em animais, por exemplo, mamíferos, especialmente seres humanos. Esses compostos exibem atividade, especial10 mente quando tal atividade afeta os estados associados a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) incluindo distúrbios motores, de humor, personalidade, comportamentais, psiquiátricos, cognitivos, e neurodegenerativos, tais como, mas não limitados a, mal de Alzheimer, (intensificação da memória cognitiva), mal de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, 15 depressão maníaca, epilepsia, distúrbios compulsivos-obsessívos, enxaqueca, distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada de abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, psicoses, tais como 20 esquizofrenia, distúrbio bipolar, e também distúrbios associados a trauma espinhal e/ou lesão na cabeça tal como hidrocefalia. Tais compostos são também úteis para o tratamento de enfraquecimento de memória/cognitivo associado a mal de Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeld-Jakob, HIV, doença car25 diovascular, trauma na cabeça ou declínio cognitivo relacionado à idade. Além disso, espera-se também que tais compostos sejam de utilidade no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (GI) tais como distúrbio de intestino funcional e síndrome de intestino irritável.
Os ensaios para determinar a atividade do receptor de 5-HT6, e a seletividade de atividade do receptor de 5-HT6 são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, a Patente U.S. N°s 6.133.287, 6.686.374 e 6.903.112, e o Exemplo 13 descrito abaixo. Os compostos da invenção mostram a atividade de ligação de 5-HT6 com os valores de Ki do receptor de, tipicamente, menos do que 1-100 nM. Preferivelmente, a atividade de ligação será de menos do que 1 - 50 nM, e mais preferivelmente, a atividade será de menos do que 1-10 nM. Os compostos da invenção mostram atividade fucional de 5- 5 HT6 com valores de pA2 maiores do que 6 (IC50 menos do que 1 μΜ). Preferivelmente, o valor de pA2 será maior do que 7 (IC50 menos do que 500 nM), e mais preferivelmente o valor de pA2 será maior do que 8 (IC50 menos do que 100 nM).
O perfil farmacocinético preferido dos compostos podem ser ainda mostrados através de medições para determinar a inibição de hERG e Cyp3A4. A inibição de hERG pode ser medida como descrito por Dubin, A. (2004). HERG Potassium Channel Activity Assayed with the PatchXpress Planar Pateh Clamp. Reunião Inaugural de Usuários de PatchXpress, 12 de fevereiro de 2004 (Baltimore, MD). A inibição de Cyp pode ser medida como descrito por Miller VP, Stresser DM, Blanchard AP, Turner S, Crespi CL: Fluorometric high-throughput screening for inhibitors of cytochrome P450. Ann N Y Acad Sei 200; 919:26-32. Em uma modalidade preferida, os compostos mostram a inibição de hERG com um IC50 maior do que 1 μΜ, preferivelmente maior do que 3 μΜ, e mais preferivelmente maior do qué 10 μΜ. Em outra modalidade preferida, os compostos mostram a inibição de Cyp3A4 com um IC50 maior do que 1 μΜ, preferivelmente maior do que 3 μΜ, e mais preferivelmente maior do que 10 μΜ.
A alta inibição de hERG e a inibição de Cyp3A4 são potencialmente ligadas com o potencial de ação cardíaca adversa e metabolismo de fármaco, respectivamente.
De acordo com um aspecto do método, a invenção inclui um método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) relacionado ao, ou através do, receptor de 5-HT6 em um paciente com necessidade do mesmo, administrando ao paciente uma quantidade terapeuti30 camente eficaz de um composto selecionado da fórmula I, como descrito no presente acima.
Os compostos podem ser administrados como agente ativo único ou em combinação com outros agentes farmacêuticos tais como outros agentes usados no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), tais como psicoses, especialmente esquizofrenia e distúrbio bipolar, distúrbio obsessivo-compulsivo, mal de Parkinson, enfraquecimento cogniti5 vo e/ou perda de memória, por exemplo, agonistas a-7 nicotínicos, inibidores de PDE4, inibidores de PDE10, outros Iigantes de receptor de 5HT6, bloqueadores do canal de cálcio, moduladores m1 e m2 muscarínicos, moduladores de receptor de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de sero10 tonina, moduladores canabinoides e inibidores de colinasterase (por exemplo, donepezila, rivastigimina, e galantanamina). Em tais combinações, cada ingrediente ativo pode ser administrado ou de acordo com sua faixa de dosagem usual, ou de acordo com uma dose abaixo da sua faixa de dosagem usual.
Os compostos podem ser administrados em combinação com
outros agentes farmacêuticos usados no tratamento de esquizofrenia, por exemplo, Clozaril, Zyprexa, Risperidone, e Seroquel. Dessa maneira, a invenção também inclui métodos para tratar a esquizofrenia, incluindo enfraquecimento da memória associado a esquizofrenia, compreendendo admi20 nistrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de esquizofrenia tais como, mas não limitado a, Clozaril, Zyprexa, Risperidone, e Seroquel. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administra25 dos separadamente. Como resultado, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de esquizofrenia, por exemplo, Clozaril, Zyprexa, Risperidone e Seroquel. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição compreendendo um 30 composto de acordo com a Fórmula I e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento da esquizofrenia, por exemplo, Clozaril, Zyprexa, Risperidone, e Seroquel. Além disso, os compostos podem ser administrados em combinação com outros agentes farmacêuticos usados no tratamento de distúrbio bipolar tais como Litio, Depakote, e Zyprexa. Dessa maneira, a invenção também inclui métodos para tratar distúrbio bipolar, incluindo tratar enfra5 quecimento da memória e/ou cognitivo associado à doença, compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de distúrbio bipolar tais como, mas não limitado a Litio, Zyprexa, e Depakote. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar 10 presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Como resultado, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de distúrbio bipolar tais como, mas não limitados a, Litio, Zyprexa, e Depakote. Similarmente, a inven15 ção também inclui kits contendo uma composição compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I, e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de distúrbio bipolar tais como Litio, Zyprexa, e Depakote.
Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com Iigante de receptor de a-7 de subtipo de acetilcolina nicotínica (ligante de receptor de a-7). Os Iigantes de receptor de a-7 de subtipo de acetilcolina nicotínica modulam a função dos receptores de a-7 de subtipo de acetilcolina nicotínica alterando a atividade do receptor. Compostos apropriados também podem ser agonistas parciais que parcialmente bloqueiam ou parcialmente ativam o receptor, ou os agonistas de a-7 que ativam o receptor. Moduladores alostéricos positivos são compostos que potencializam a resposta do receptor para a acetilcolina sem eles próprios dispararem a ativação ou dessensibilização do receptor, ou receptor. Os Iigantes de receptor de a-7 de subtipo de acetilcolina nicotínica que podem ser combinados com o ligante de 5HT6 da presente invenção podem incluir agonistas totais, agonistas parciais ou moduladores alostéricos positivos. Os Iigantes de receptor de a-7 tipicamente demonstram valores de Ki de cerca de 1 nM a cerca de 10 μΜ, quando testados pelo ensaio de [3HJ-MLA. Muitos tendo um valor de ligação ('Kj MLA") de menos do que 1 μΜ. De acordo com uma modalidade, os valores de ligação de [3Hj-Citisina ("Ki Cyt") da faixa de ligante de receptor de a-7 de cerca de 50 nM para maior do que 100 μΜ. De acordo com outra modalidade, os Iigantes de receptor de a-7 preferidos têm valor de Ki MLA (como medido pelo ensaio de MLA em vista do valor de Ki Cyt como medido pela ligação de [3H]-citisina, de tal modo que na fórmula D = Ki Cyt/Kj MLA) de pelo menos 50. Por exemplo, os compostos preferidos tipicamente exibem potência maior em receptores de a-7 comparado aos receptores de α4β2. Embora o MLA e os ensaios de ligação de [3H]-ci1isina sejam bem conhecidos, detalhes adicionais para realização dos ensaios são providos nas Publicações Internacionais de N°s WO 2005/028477; WO 2005/066168; US 20050137184; US20050137204; US20050245531; WO 2005/066166; WO 2005/066167; e WO 2005/077899.
Moduladores alostéricos positivos, em concentrações variando de 1 nM a 10 μΜ, intensificam as respostas de acetilcolina em receptors de a-7 nicotínicos expressos endogenamente em neurônios ou linhas de células, ou através de expressão de proteína recombinante em oocitos Xenopus 20 ou em linhas de células. Ligantes de receptor de a-7 podem ser usados para melhorar a eficácia de Iigantes de 5HT6 sem exagerar o perfil do efeito colateral de tais agentes.
Da mesma forma, os Iigantes de receptor de a-7 que podem ser combinados com o ligante de 5HT6 podem ser compostos de várias classes 25 químicas. Particularmente, alguns exemplos de Iigantes de receptor de a-7 apropriados para a invenção incluem, mas não estão limitados a, derivados de diazabicicloalcano, por exemplo, como descrito na Publicação Internacional N2 WO 2005/028477; derivados de éter quinuclidínico espirocíclico, por exemplo, como descrito na Publicação Internacional Nq WO 2005/066168; 30 derivados de quinuclidina substituídos por biciclo-heterociclo, por exemplo, como descrito nas Publicações US Nes US20050137184; US20050137204; e US20050245531: derivados de biarila aminossubstituída por 3-quinuclidinila, por exemplo, como descrito nas Publicação Internacional Ne WO 2005/066166; derivados de biarila ligados em ponte ao heteroatomo 3-quinuclidinila, por exemplo, como descrito na Publicação Internacional Ng WO 2005/066167; e derivados tricíclicos de aminossubstituídos, por exemplo, como descrito na 5 Publicação Internacional Ng WO 2005/077899, todas as quais estão aqui a seguir incorporadas por referência em sua inteireza.
Exemplos de compostos reportados como agonistas de a-7 ou agonistas parciais são os derivados de quinuclidina, por exemplo, como descrito em WO 2004/016608 e WO 2004/022556; e derivados de tilorona, por exemplo também como descrito em WO 2004/016608.
Exemplos de compostos reportados como moduladores alostéricos positivos são análogos de 5-hidróxi-indol, por exemplo, como descrito em WO 01/32619, WO 01/32620, e WO 01/32622; derivados de tetrahidroquinolina, por exemplo como descrito em WO 04/098600; derivados de 15 amino-tiazol; e derivados de diarilureia, por exemplo como descrito em WO 04/085433.
Exemplos específicos de compostos apropriados que são Iigantes de receptor de a-7 de subtipo nicotínico neuronal incluem, por exemplo,
5-(6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilóxi]piridazin-3-il)-'7H-indol; 2-(6-fenilpiridazina-3-il)octa-hidropirrol[3,4-c]pirrol; 5-[5-{(1 R,5R)-6-metil-3,6-diaza-biciclo [3.2.0]hept-3-il}-piridin-2-il]-7H-indol; e 5-[6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c] pirrol-2-il)-piridazin-3-il-1 H-indol. Outros Iigantes de a-7 apropriados são descritos em W02006/101745, que são por este meio incorporados por referência.
Compostos moduladores de atividade de subtipo de receptor a25 7 acetilcolina nicotínica são apropriados para a invenção independente da maneira em eles afetam o receptor. Outros compostos reportados como demonstrando a atividade de a-7 incluem, mas não estão limitados a, derivados de amida de quinuclidina, por exemplo PNU-282987, N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-íl]-4-clorobenzamida TC-5619, varaniclina, e outros como 30 descrito em WO 04/052894, e MEM-3454. Compostos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, AR R17779, AZD0328, WB-56203, SSR180711 A, GTS21, e OH-GTS-21, que são todos descritos na literatura disponível publicamente.
A invenção também inclui métodos para tratar mal de Parkinson, incluindo tratar degeneração de memória e/ou cognitiva associada a mal de Parkinson, compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou
5 seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de mal de Parkinson tais como, mas não limitados a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin1 Artane, e Cogentin. Nos métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser ad
ministrados separadamente. Como resultado, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais no tratamento da mal de Parkinson, tais como, mas não limitado a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, e Cogentin. Similarmente, a invenção
também inclui kits contendo uma composição compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I, e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de mal de Parkinson tais como, mas não limitado a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, e Cogentin.
Além disso, a invenção inclui métodos para tratar a degenera
ção de memória e/ou cognitiva associada a mal de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de mal de Alzheimer tais como, mas não limitado a, Reminyl, Cognex, Ari
cept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen e Cliquinol. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Em conseqüência, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farma
céuticos adicionais usados no tratamento de mal de Alzheimer tais como, mas não limitado a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen e Cliquinol. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula I, e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usdos no tratamento de mal de Alzheimer tais como, mas não limitado a Reminyl1 Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol1 Neotropin1 Elde5 pryl, Estrogen e Cliquinol.
Um outro aspecto da invenção inclui métodos para tratar a degenearção da memória e/ou cognitiva associada com demência compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no trata10 mento da demência tais como, mas não limitado a, thioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept, e Exelon. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Em conseqüência, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de 15 acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento da demência tais como, mas não limitado a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex1. Aricept, e Exelon. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula I e outra composição compreendendo 20 um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento da demência tais como, mas não limitados a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept, e Exelon.
Um aspecto adicional da invenção inclui métodos para tratar degeneração de memória e/ou cognitiva associada com epilepsia compre25 endendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de epilepsia tais como, mas não limitado a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, e Felbatol. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar 30 presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Em conseqüência, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de epilepsia tais como, mas não limitado a, Dilantin1 Luminol, Tegretol1 Depakote1 Depakene, Zarontin1 Neurontin, Barbita1 Solfeton1 e Felbatol. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição compreendendo um composto 5 de acordo com a Fórmula I e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de epilepsia tais como, mas não limitados a, Dilantin1 Luminol, Tegretol1 Depakote1 Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, e Felbatol.
Um aspecto adicional da invenção inclui métodos para tratar degeneração de memória e/ou cognitiva associada à esclerose múltipla compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de esclerose múltipla tais como, mas não limitado a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin1 Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato, e Copaxona. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Em conseqüência, a invenção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de esclerose múltipla tais como, mas não limitado a, Detrol1 Ditropan XL1 OxyContin1 Betaseron, Avonex1 Azotioprina, Metotrexato, e Copaxona. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula I e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de esclerose múltipla tais como, mas não limitado a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato, e Copaxona.
A invenção ainda inclui métodos para tratar doença de Huntington, incluindo tratar degeneração de memória e/ou cognitiva associada à doença de Huntington, compreendendo administrar a um paciente, simultaneamente ou seqüencialmente, o composto da invenção e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de doença de Huntington tais como, mas não limitado
a. Amitriptilina1 Imipramina Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina1 Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulpride, Quetiapina, Clozapina, e Risperidona. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Em conseqüência, a in5 venção também inclui composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de doença de Huntington tais como, mas não limitados a Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulpride, 10 Quetiapina, Clozapina, e Risperidona. Similarmente, a invenção também inclui kits contendo uma composição compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I e outra composição compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de doença de Huntington tais como, mas não limitado a, Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nor15 triptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulpride, Quetiapina, Clozapina e Risperidona.
Indicações que podem ser tratadas com Iigantes de 5HT6, sozinhos ou em combinação com outros fármacos, incluem, mas não estão limitadas àquelas doenças que se acredita que sejam mediadas em parte pelos 20 gânglios basais, córtex pré-frontal e hipocampo. Essas indicações incluem psicoses, mal de Parkinson, demências, distúrbio compulsivo-obsessivo, discinesia tardia, coreas, depressão, distúrbios de humor, impulsividade, dependência de drogas, déficit de atenção/ distúrbio de hiperatividade (ADHD), depressão com estados parkinsonianos, mudanças de personalidade com 25 doença de caúdato ou putame, demência e mania com doenças de caudato e palidais, e compulsões com doença palidais.
Psicoses são distúrbios que afetam a percepção individual da realidade. Psicoses são caracterizadas por ilusões e alucinações. A presente invenção inclui métodos para tratar pacientes que sofrem de todas as for30 mas de psicoses incluindo, mas não limitadas a, esquizofrenia, esquizofrenia de início avançado, distúrbios esquizoafetivos, esquizofrenia prodrômica, e distúrbios bipolares. O tratamento pode ser para os sintomas positivos de esquizofrenia como também para os sintomas negativos e de déficit cognitivo. Outras indicações de Iigantes de 5-HT6 incluem psicoses que resultam de dependência de drogas (incluindo anfetaminas e PCP), encefalite, alcoolismo, epilepsia, Lupus, sarcoidose, tumores do cérebro, esclerose múltipla, 5 demência com corpos de Lewy, ou hipoglicemia. Outros distúrbios psiquiátricos, como distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), e personalidade esquizoide podem também ser tratados com os Iigantes de 5-HT6.
Demências são doenças que incluem perda de memória e degradação intelectual adicional separada da memória. A presente invenção inclui métodos para tratar pacientes que sofrem de degeneração de memória em todas as formas de demência. Demências são classificadas de acordo com sua causa e incluem: demências neurodegenerativas (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick), vascular (por exemplo, infartos, hemorragias, distúrbios cardíacos), vascular e Alzheimer misturadas, meningite bacteriana, Doença de Creutzfeld-Jacob, esclerose múltipla, traumática (por exemplo, lesão do cérebro traumática ou hematoma subdural), infecciosa (por exemplo, HIV), genética (síndrome de Down), tóxicas (por exemplo, metais pesados, álcool, alguns medicamentos), metabólica (por exemplo, deficiência de vitamina B12 ou folato), hipoxia do sistema nervoso central (SNC), doença de Cushing, psiquiátrica (por exemplo, depressão e esquizofrenia), e hidrocefalia.
A condição de degeneração da memória é manifestada pela degeneração da capacidade de aprender novas informações e/ou a incapacidade de relembrar informações aprendidas anteriormente. A presente in25 venção inclui métodos para lidar com a perda de memória separada da demência, incluindo degeneração cognitiva branda (MCI) e declínio cognitivo relacionado à idade. A presente invenção inclui métodos de tratamento para degeneração da memória em conseqüência de doença. Degeneração da memória é um sintoma primário de demência e pode também ser um sinto30 ma associado a tais doenças como mal de Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de CreutzfeldJakob, HIV, doença cardiovascular, e trauma da cabeça como também declínio cognitivo relacionado à idade. Em outra aplicação, a invenção inclui métodos para lidar com perda de memória resultante do uso de anestésicos em geral, quimioterapia, tratamento de radiação, trauma pós-cirúrgico, e intervenção terapêutica. Dessa maneira, de acordo com a modalidade preferida, a presente invenção inclui métodos de tratar pacientes que sofrem de degeneração de memória devido a, por exemplo, mal de Alzheimer, esclerose múltipla, amilolaterosclerose (ALS), atrofia de sistemas múltiplos (MSA), esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeld-Jakob, depressão, envelhecimento, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, hipoxia do sistema nervoso central, senilidade cerebral, degeneração cognitiva associada à diabetes, déficits de memória de exposição precoce a agentes anestésicos, demência por multi-infarto e outras codições neurológicas incluindo doenças neuronais agudas, como também HIV e doenças cardiovasculares. A invenção também se refere aos agentes e/ou métodos para estimular a formação de memória em sujeitos "normais" (isto é, sujeitos que não exibem decréscimo anormal ou patológico na função da memória), por exemplo, sujeitos de meia idade que estão envelhecendo.
A invenção é também apropriada para uso no tratamento de uma classe de distúrbios conhecidos como doenças de reprodução de poliglutamina. Essas doenças compartilham uma mutação patogênica comum. A expansão da reprodução de um CAG1 que codifica o aminoácido glutamina, dentro do genoma leva à produção de uma proteína mutante que tem uma região de poliglutamina expandida. Por exemplo, a doença de Huntington tem sido ligada a uma mutação da proteína huntingtina. Em indivíduos que não têm doença de Huntington, a huntingtina tem uma região de poliglutamina contendo cerca de 8 a 31 resíduos de glutamina. Para indivíduos que têm doença de Huntington, a huntingtina tem uma região de poliglutamina com mais de 37 resíduos de glutamina. À parte da doença de Huntington (HD), outras doenças de reprodução de poliglutamina conhecidas e associadas às proteínas são: atrofia dentatorubral-palidoluisiana, DRPLA (atrofina-1); ataxia espinocerebelar tipo-1 (ataxina-1); ataxia espinocerebelar tipo-2 (ataxina-2); ataxia espinocerebelar tipo-3 também chamada doença de Machado-Joseph, MJD (ataxina-3); ataxia espinocerebelar tipo-6 (canal de cálcio dependente de alfa de voltagem 1a); ataxia espinocerebelar tipo-7 (ataxina-7); e atrofia muscular espinhal e bulbar, SBMA, também conhecida como doença de 5 Kennedy (receptor de andrógeno). Dessa maneira, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um método de tratar a doença de reprodução de poliglutamina, ou doença de expansão de reprodução, ou CAG compreendendo administrar a um paciente, Ial como um mamifero, especialmente um ser humano, uma quantidade Ierapeuticamente eficaz de um 10 composto. De acordo com uma modalidade adicional, é provido um método de tratar doença de Huntington (HD), atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), ataxia espinocerebelar tipo-1, ataxia espinocerebelar tipo-2, ataxia espinocerebelar tipo-3 (doença de Machado-Joseph), ataxia espinocerebelar tipo-6, ataxia espinocerebelar tipo-7, ou atrofia muscular espinhal e bulbar, 15 compreendendo administrar a um paciente, tal como um mamífero, especialmente um ser humano, uma quantidade terapeuticamene eficaz de um composto da invenção.
Os gânglios basais são importantes para regular a função dos neurônios motores; os distúrbios dos gânglios basais resultam em distúrbios 20 do movimento. Mais proeminente entre os distúrbios do movimento relacionados à função dos gânglios basais é o mal de Parkinson (Obeso JA et al., Neurology., janeiro de 2004 13;62(1 Suplemento 1):S17-30). Outros distúrbios do movimento relacionados à disfunção dos gânglios basais incluem discinesia tardia, palsi supranuclear progressiva e palsi cerebral, degenera25 ção corticobasal, atrofia do sistema múltiplo, doença de Wilson, e dissonia, tiques, e coreia. Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser usados para tratar distúrbios do movimento relacionados à disfunção de neurônios dos gânglios basais.
As dosagens dos compostos da presente invenção dependem de uma variedade de fatores incluindo a síndrome particular a ser tratada, a gravidade dos sintomas, a via de administração, a frequência do intervalo da dosagem, o composlo particular utilizado, a eficácia, o perfil de toxicologia, o perfil farmacocinético do composto, e a presença de quaisquer efeitos colaterais deletérios, entre outras considerações. Uma pessoa versada na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida por confiança no conhecimento pessoal e a descrição deste Pedido, determinar uma 5 quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Os compostos da invenção são tipicamente administrados a níveis de dosagem e em um mamífero habituado a Iigantes de 5-HT6, tais como aqueles compostos conhecidos mencionados acima. Por exemplo, os compos10 tos podem ser administrados, em doses únicas ou múltiplas, por administração oral em um nível de dosagem de em geral 0,001 a 100 mg/kg/dia, por exemplo, 0,01 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1 a 70 mg/kg/dia, especialmente 0,5 a 10 mg/kg/dia. As formas de unidade de dosagem podem conter em geral 0,01 a 1000 mg de composto ativo, por exemplo, 0,1-50 mg de 15 composto ativo. Para administração intravenosa, os compostos podem ser administrados em dosagens únicas ou múltiplas, em um nível de dosagem de, por exemplo, 0,001-50 mg/kg/dia, preferivelmente 0,001-10 mg/kg/dia, especialmente 0,01-1 mg/kg/dia. As formas de unidade de dosagem podem conter, por exemplo, 0,1-10 mg de composto ativo.
Ao realizar os procedimentos da presente invenção, deve natu
ralmente ser entendido que a referência a tampões, meios, reagentes, células, condições de cultura particular e similares não se destina a ser limitante, mas deve ser lida de modo a incluir todos os materiais relacionados que a pessoa versada na técnica reconhecerá como sendo de interesse ou valor 25 no contexto particular em que aquela discussão é apresentada. Por exemplo, é muitas vezes possível substituir um sistema de tampão ou meio de cultura por outro e ainda alcançar similares, se não idênticos, resultados. Aqueles versados na técnica terão conhecimento suficiente de tais sistemas e metodologias de modo a serem capazes, sem experimentação indevida, 30 de fazer tais substituições quando vão de maneira ideal servir seus propósitos em usar os métodos e procedimentos descritos aqui a seguir.
A presente invenção será aqora ainda descrita por meio dos exemplos não-limitativos a seguir. Ao aplicar a descrição desses exemplos, deverá ser mantido claro na mente que outras modalidades diferentes dos métodos descritos de acordo com a presente invenção irão sugerir a si próprios àqueles versados na técnica relevante.
Nos exemplos a seguir e nos anteriores, todas as temperaturas
são estabelecidas em graus Celsius não-corrigidos; e, a menos que indicado de outra maneira, todas as partes e percentages são em peso.
As descrições inteiras de todos os pedidos, patentes e publicações citadas acima e abaixo, são dessa maneira incorporadas por referência em sua inteireza.
EXEMPLOS
Todos os espectros foram registrados em 300 MHz em um Instrumento Bruker RMN a menos que de outra maneira declarado. Constantes de acoplamento (J) são em Hertz (Hz) e picos são listados com relação ao TMS (δ 0,00 ppm).
HPLC analítica foi realizada em (i) Cartucho de 4,0 mm x 50 mm WATERS YMC ODS-A coluna 120A S3u 4 usando um gradiente de 0/100 a 100/0 acetonitrila (0,05% TFA)/água (0,05% TFA) mais de 4 minutos (para todos os compostos exceto 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-il)sulfonil]-3- 20 (1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7H-indol, ou (ii) uma coluna de 4,6 mm x 100 mm Waters Sunfire® RP C18 5 mm usando um gradiente de 20/80 a 80/20 de acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) mais de 8 minutos. Este procedimento está escrito como (2080_8 min).
Análise de HPLC adicional é realizada em (iii) uma coluna 4,6 mm x 100 mm Waters Sunfire® RP C18 5 mm usando um fluxo constante de 80/20 de acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) mais de 8 minutos. Este procedimento é escrito como (8080_8min).
HPLC preparativo foi realizado em colunas de 30 mm x 100 mm Xterra Prep RP-is 5 μ usando um gradiente de 8 minutos de 95/5 a 20/80 de água (0,1% de ácido fórmico)/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico).
Acrônimos e abreviaturas usados nas descrições experimentais são como a seguir: Ac acetila
AcCI cloreto de acetila
aq aquoso
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino-1,1’-binaftila (Iigante)
5 Boc ferc-butilcarboniloxi
Bu butila
n-BuLi n-butil-lítio
calcd calculado
conc concentrado
Cbz carbobenzóxi
d dupleto
DCM diclorometano (cloreto de metileno)
dd dupleto de dupleto
ddd dupleto de dupleto de dupleto
DEAD dietilazodicarboxilato
DMF A/,A/-dimetil formamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-d6 dimetilsulfóxido-d6
equiv equivalente
ES - MS espectrometria de massa de electrospray
Et etila
Et2O éter de etila
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
g grama
GC-MS cromatografia a gás - espectrometria de massa
h hora(s)
1H RMN ressonância magnética nuclear de próton
fHN03 ácido nítrico fumegante
HOAc ácido acético
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho KOAc acetato de potássio L litro
LCMS cromatografialiquida / espectroscopia de massa
m multipleto
M molar
mL mililitro
m/z massa durante carregamento
Me metila
Mel iodometano
MeOH metanol
mg miligrama
MHz megahertz
min minuto(s)
mmol milimol
mol mol
p.f. ponto de fusão
MS espectrometria de massa
N normal
NBS /V-bromossuccinímida
NCS /V-clorossuccinímida
RMN ressonância magnética nuclear
Pd(OAc)2 acetato de paládio Pd(PPh3)4-( tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)
Pd/C paládio em carbono
PE éter de petróleo
Ph fenila
ppm partes por milhão
Pr propila
/-PrOH isopropanol (2-propanol)
Py piridina
q quarteto
qt quinteto 15
TMS
TEBA
p/p
v/v
P-TSA
THF
TLC
TFA
ta
sat
s
temperatura ambiente
singleto
saturado
tripleto
/V-benzil-Ai-cloro-A/./V-dietiletanamina; (cloreto de trietilbenzilamônio
ácido trifluoro acético
tetra-hidrofurano
cromatografia de camada fina
tetrametilsilano
ácido p-toluenossulfônico
unidade de volume por volume
volume
peso por peso de unidade
A HPLC preparatória foi realizada em colunas de 30 mm x 100
mm Xterra Prep RP-is 5 μ usando um gradiente de 8 min de 95/5 a 20/80 de água (0,1% de ácido fórmico)/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico).
Detalhes Experimentais Procedimento oeral A Síntese de terc-butil 4-(1 H-indol-6-il)piperazina-1-carboxilato
Sintese de 6-bromo-1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos, foi colocada uma solução de NaH (3,36 g, 84,00 mmols) em THF (100 mL). A temperatura foi resfriada até O0C. Isso foi seguido pela adição de uma solu
JlP5 t-BuONaíxileno J
Boc'
TIPS
THF cionada gota-a-gota com agitação, enquanto esfriando até a temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 30 minutos. Foi adicionado à mistura clorotri-isopropilsilano (17,7 g, 91,80 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatu5 ra ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 300 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de 10 uma coluna com um sistema de solvente de éter de petróleo. Isso resultou em 25 g (93%) de 6-bromo-1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol como um líquido amarelo.
2. Síntese de 4-(1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol-6-in piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de 100 mL de três gargalos depurado e mantido com 15 uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 6-bromo-1-(triisopropilsilil)-7/-/-indol (5 g, 14,19 mmols) em xilênio (50 mL). Para esta foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila (7,95 g, 42,68 mmols). A adição de t-BuONa (1,9 g, 19,77 mmols) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de tri-ferc-butilfosfina (580 mg, 2,87 mmols). Para a mistura foi 20 adicionado Pd(OAc)2 (160 mg, 0,71 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida em 120 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 250 mL de ace25 tato de etila. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 150 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:40 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 5 g (73%) de 4-(1-(tri-isopropilsilil)7H-indol-6-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
3. Síntese de 4-(1H-indol-6-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de de 250 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de 4-(1-(tri-isopropiisilil)-7/-/-indol-6-il) piperazina-1-carboxilato de íerc-buíila (6 g, 13,13 mmols) em THF (100 mL). Para a mistura foi adicionado TBAF (3,43 g, 13,12 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura 5 ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi despejada na água e filtrada; a torta filtrada foi lavada 3 vezes com 200 mL de hexano. Isso resultou em 3,5 g (75%) de 4-(1 H-indol-6-il) piperazina-1-carboxilato de 10 terc-butila como um sólido branco.
rado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 6-bromo-1-(tri-isopropilsilil)-7H-indol (2 g, 5,68 mmols) em Xilênio (50 mL). Para esta foi adicionado 1-metilpiperazina (1,95 g, 19,47 mmols). A adição de t-BuONa (760 mg, 7,92 mmols) foi seguida. Esta foi seguida pela adição de Pd(OAc)2 (64 mg, 0,29 mmol). Para a mistura foi adicionado t-BusP (230 mg, 1,14 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2ChZMeOH = 10:1). A solução resultante foi diluída com 100 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 10:1 CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 1,7 g (81%) de 6-(4-metilpiperazin-1-il)
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,6 (s, 9H,), 3,1 (s, 4H,), 3,64 (s, 4H,), 6,4 (s, 1H,), 6,9 (d, 2H,), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (s, 1H). m/z 302 [M+H]+
Procedimento geral B
Síntese de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indol
15
Síntese de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(tri-isopropilsililM/-/-indol
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo de 3 gargalos depu1-(tri-isopropilsilil)-7H-indol como um óleo marrom-claro 2. Síntese de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indol
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo, foi colocada uma
solução de 6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(tri-isopropilsilil) -7/-/-indol (1,7 g, 4,57 mmols) em CH30H (20 mL). Para a mislura foi adicionado KF (1,06 g, 18,28 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 4 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de Acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 50 mL de salmoura. A mistura foi secada sobre MgSO4. Uma filtragem foi realizada. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 50:1-10:1 CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 0,75 g (76%) de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/indol como um sólido esbranquiçado.
1H RMN(300MHz,DMSO) δ 10,69 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,28 (s, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,20 (s, 3H), m/z 216 [M+H]+
Procedimento geral C
Síntese de terc-butil 4-(1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato
N
Boc ο
Síntese de 5-bromo-2-metilbenzenamina
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo, foi colocado 4-bromo
1-metil-2-nitrobenzeno (40 g, 185,19 mmols). A isso foi adicionado cloreto de amônio (199 g, 3,69 mois). Adição de zinco (120 g, 1,85 mol) foi seguida.
5 Isso foi seguido pela adição de uma solução de EtOH (500 g) em H2O (100 mL). Para a mistura foi adicionado ácido acético (40 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a 60 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). Uma filtragem foi reali10 zada. O filtrado foi concentrado por evaporação. Uma filtragem foi realizada novamente. Isso resultou em 20 g (58%) de 5-bromo-2-metilbenzenamina como um sólido marrom.
2. Síntese de 1-(6-bromo-7/-/-indazol-1-il)etanona
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo, foi colocada uma . 15 solução de 5-bromo-2-metilbenzenamina (25 g, 134,41 mmols) em CHCI3 (60 mL). Para o acima foi adicionado anidrido acético (27,97 g, 273,95 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 1 hora. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida a 0-5 0C em um banho de H2O /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). A adição de nitrito de isoamila (37,35 g, 319,23 mmols) foi seguida. Isso foi seguido pela adição de KOAc (4,39 g, 44,80 mmols). Para a mistura foi adicionado anidrido acético (47,6 g, 466,21 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etiia/éter de petróieo = 1:5). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. 0 ajuste do pH para 7 foi realizado através da adição de NaHCG3 (50 %); Absolução resultante foi extraída três vezes com 600 mL de acetato de etila e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição a5 través de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 26 g (81%) de 1-(6-bromo-7/-/-indazol
1-il)etanona como um sólido laranja.
3. Síntese de 6-bromo-1/-/-indazol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocada uma 10 solução de 1-(6-bromo-7/-/-indazol-1-il)etanona (7 g, 29,29 mmols) em CH3OH (200 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaOH (4,7 g, 117,50 mmols) em H2O (42,3 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por 15 TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 40 mL de H2O. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 1 vez com 20 mL de H2O. Isso resultou em 5,4 g (93%) de 6-bromo7/-/-indazol como um sólido marrom.
4. Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-6-bromo-7H-indazol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de NaH (2,03 g, 84,58 mmols) em THF (60 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de 6-bromo-7H-indazol (5 g, 25,38 mmols) em THF (70 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto refrige25 rando até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 30 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de of H2O /gelo. Isso foi seguido pela adição de uma solução de 1-(clorometil)-4- metoxibenzeno (5,17 g, 33,01 mmols) em DMF (20 mL), que foi adicionada 30 gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 30 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 4 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). O resíduo foi dissolvido em 70 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes 5 com 300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:50 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 4,5 g (56%) de 1-(4- 10 metoxibenzil)-6-bromo-7/-/-indazol como um sólido branco.
5. Síntese de 4-(1-(4-metoxibenzil)-7/-/-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um tubo selado de 150 mL depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1-(4-metoxibenzil)-6-bromo-7/-/indazol (4 g, 12,62 mmols). Para este foi adicionado /erc-butil piperazina-1- carboxilato sde terc-butila (7,05 g, 37,85 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (85 mg, 0,38 mmol) foi seguida. Isso foi seguido pela adição de Cs2COs (12,34 g, 37,85 mmols). Isso foi seguido pela adição de XPHOS (300 mg, 0,63 mmol). Para a mistura foi adicionado tolueno (60 mL). A solução resultante foi dei■20 xada reagir, com agitação, por 2 dias enquanto a temperatura fio mantida a 100 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). Uma filtragem foi realizada. A solução resultante foi diluída com 70 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:10 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 4,88 g (92%) de 4-(1-(4-metoxibenzil)-7/-/-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido verde cinza. 6. Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-6-(piperazin-1-il)-7/-/-indazol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de três gargalos foi colocada umasolução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-7/-/-indazol-6-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2 g, 4,74 mmols) em CH3OH (150 mL). HCI foi 5 passado de um lado para 0 outro. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1,3 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 50 mL de éter. 10 Isso resultou em 2 g (bruto) de 1-(4-metoxibenzil)-6-(piperazin-1-il)-7Hindazol como um sólido marrom.
7. Síntese de 6-(piperazin-1-il)-7/-/-indazol
Em um tubo lacrado de 150 mL foi colocada uma solução de 1- (4-metoxibenzil)-6-(piperazin-1-il)-7/-/-indazol (2 g, 6,21 mmols) em ácido 15 2,2,2-trifluoroacético (70 mL). Para a mistura foi adicionado H2O (2,3 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agilação, durante uma noite enquanto a temperatura foi mantida a 105 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 5:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A 20 mistura resultante foi lavada 2 vezes com 200 mL de etoxietano e 2 vezes com 200 mL de CH2CI2. Isso resultou em 1,78 g (bruto) de 6-(piperazin-1-il)7H-indazol com um sólido cinza.
8. Síntese de 4-(1H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de 150 mL de fundo redondo foi colocada uma 25 solução de 6-(piperazin-1-il)-7H-indazol (1,67 g, 4,13 mmols) em THF (40 mL). Para a mistura foi adicionada trietilamina (7 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de (Boc)2O (anidrido Boc ?) (1,26 g, 5,78 mmols) em THF (10 mL), à qual foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto refrigerando até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 20 30 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continua• 15
20
ção da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = -1*:τ1-)γ*Α·mistüra«foi+GonGentrada pela·eyaporação, sob vácuo usando um evaporadór rotativo: '0 resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 0,83 g (66%) de 4-(1 H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido cinza.
Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol
Em um tubo lacrado de 150 mL foi colocada uma solução de 1- (4-metoxibenzil)-6-bromo-7/-/-indazol (4 g, 12,62 mmols) em tolueno (60 mL). A esta foi adicionada 1-metilpiperazina (3,78 g, 37,80 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (284 mg, 1,26 mmol) foi seguida. Isso foi seguido pela adição de Cs2CO3 (12,34 g, 37,85 mmols). Para a mistura foi adicionado BINAP (780 mg, 1,25 mmol). Depois de N2 borbulhado, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 horas enquanto a temperatura foi manttida a 100 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por LC-MS. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de acetato de etila. Isso resultou em 1,7 g (40%) de 1-(4-metoxibenzil)-6-(4- metilpiperazin-1-il)-7H-indazol como um óleo marrom.
Ή RMN (300MHz,CDCI3) Õ1,48(s, 9H), 3,19-3,23(m, 4H), 3,62-3,66(m, 4H), 6,85(s, 1H), 6,95(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,96(s, 1H). m/z 303 [M+H]4
Procedimento geral D
Síntese de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indazol
BINAP/tolueno
TFA 2. Síntese de 6-(4-ιτ)6ϋΙρίρ6Γ3ζίη-1-ίΙ)-·7/-/-ίηό3ζοΙ
Em um tubo lacrado de 120 mL foi colocado 1-(4-metoxibenzil)
6-(4-metilpiperazin-1-il)-'7H-indazol (1,2 g, 2,50 mmols). A este foi adicionado TFA (20 mL). Para a mistura foi adicionada H20 (1 mL). A solução resultante 5 foi deixada reagir, com agitação, durante uma noite enquanto a temperatura foi mantida a 105 0C em um banho de óleo. Depois de adicionar H2O, o ajuste do pH para 7-8 foi realizado pela adição de NH3-H2O. A solução resultante foi extraída seis vezes com 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação 10 sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 20:1 CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 0,5 g (93%) de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/indazol como um sólido marrom.
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 2,88 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 12,76 (s, 1H). m/z 217 [M+H]+ .
Procedimento geral E
Síntese de 2-(1 H-indol-6-il)-octa-hidropirrol[1.2-alpirazina
COOCJH
COOCJH
0^0H CIHHJJ
(Boc)Xi _
THFtfNaOH Eicicn, ]
DCCíEt3N/CH2CI.
BocM ] 1 \
CFsCOOH °^{
CHXI, ' CFjCOOH 0.
LiAIH. /~"N ME-764-1 Irt-BuONaíxilenci
ME-764-1 Irt-BuONafxilenci
N Síntese de ácido l-(terc-butoxicarbonil) pirrolidina-2-carboxilico
Em um frasco de 2000 mL de fundo redondo com três gargalos foi colocada uma solução de ácido pirrolidina-2-carboxílico (100 g, 869,57 mmols) em THF (400 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 5 NaOH (69,56 g, 1,74 mol) em H2O (870 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de (Boc)2O (208,5 g, 956,42 mmols) em THF (300 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto refrigerando até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante uma noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A 10 continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 5:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi extraída duas vezes com 500 mL de éter de etila e as camadas orgânicas combinadas. Depois 0 ajuste do pH para 3 foi realizado pela adição de HCI (20 %) enquanto a temperatura foi mantida abaixo 15 de 10 0C. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi extraído 2 vezes com 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre MgSO4 e concentradas através de evaporação usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 120 g (58%) de ácido l-(terc-butoxicarbonil) pirrolidina
2-carboxílico como um sólido branco.
• -20 2. Síntese de 2-((2-etóxi-2-oxoetiQ carbamoíl) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com três gargalos foi colocada uma solução de 2-aminoacetato de Ioridrato de etila (12,94g, 92,76 mmols) em CH2CI2 (220 mL). Para a mistura foi adicionado trietilamina 25 (9,36g, 92,76 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 °C. A mistura foi seguida pela adição de uma solução de ácido l-(terc-butoxicarbonil) pirrolidina
2-carboxílico (20 g, 83,53 mmols) em CH2CI2 (100 mL) e de N-((ciclo-hexilimino)metileno)ciclo-hexanamina (21 g, 101,94 mmols) em CH2CI2 (100 mL), 30 que foi adicionada gota-a-gota com agitação. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi lavado uma vez com 20 mL de NaHCO3 (sat.) e uma vez com 20 mL de NaCI (sat.) e secado sobre Na2SO4 e concentrado por evaporação sob vácuo usando um 5 evaporador rotativo. Isso resultou em 32 g (brutos) de 2-((2-etóxi-2-oxoetil) carbamoil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um líquido amarloclaro.
3. Síntese de de-Boc composto
Em um frasco de 50 mL de fundo redondo, foi colocada uma 10 solução de 2-((2-etóxi-2-oxoetil) carbamoil) pirrolidina-1-carboxílato de tercbutila (1,0 g, 3,00 mmols) em CF3COOH (10 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1,5 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (Acetato de etila/PE = 1:1). A mistura foi concentrada por evaporação 15 sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1,5 g (bruto) de composto de-Boc como um liquido amarlo-claro.
4. Síntese de hexa-hidropirrolH ,2-a1pirazina-1,4-diona
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo, foi colocada uma solução de PH-ME-764-3 (80,3 g, 179,01 mmols) em CH3OH (300 mL). Para 20 a mistura foi adicionada trietilamina (74 g, 732,67 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada através de TLC(CH2CI2/MeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo, usando um evaporador rotativo. O produto final 25 foi purificado por recristalização de propan-2-ol. Isso resultou em 22,62 g (57%) de hexaidropirrol[1,2-a]pirazina-1,4-diona como um sólido branco.
5. Síntese de octa-hidropirrol[1,2-a1pirazina
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de hexa-hidropirrol[1,2-a]pirazina-1,4-diona (22,62 g, 117,51 mmols) em THF (600 mL). Para este acima foi adicionado LiAIH4 (22,62 g, 595,26 mmois) em diversas bateiadas, enquanto refrigerando até uma temperatura de O 0C durante um período de tempo de 1 hora. A solução resultante foi deixada reagir,xõm^àgitàção,* por 30'minütosíenquanto a temperatura foi mantida à temperâturá'arribiente. A cõhtinua^o-iíá^èaçãp foi monitorada através de TLC. (CH2Cl2/MeOH = 5:1). A soluçãò resultante foi deixada reagir, com 5 agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A mistura foi refrigerada até 0 0C. A mistura da reação foi depois resfriada pela adição de 22,3 mL de H2O, 22,3 mL de 15% de NaOH e 66,96 mL de H2O. A mistura foi agitada por 1 hora. Uma filtragem foi realizada. Atorta de filtro foi lavada com THF. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evapo10 ração sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de CH2CI2. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado através de evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 9,0 g (61%) de octa-hidropirrol[1,2-a]pirazina como um líquido amarloclaro.
6. Síntese de 6-bromo-1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol
colocado THF (10 mL). Para o acima foi adicionado NaH (250 mg, 6,25 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada para uma temperatura de 0 0C. Para o acima foi adicionado 6-bromo-7/-/-indol (1 g, 5,16 mmols) em 20 diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. A mistura foi agitada por 20 minutos àquela temperatura. Isso foi seguido pela adição de uma solução de clorotri-isopropilsilano (1,11 g, 5,75 mmols) em THF (5 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agita25 ção, por 20 minutos enquanto a temperatura era mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação
Em um frasco de 50 mL de fundo redondo com três gargalos foi lato de etila. A mistura resultante foi lavada 5 vezes com 30 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1,2 g (59%) de 6-bromo-1- (tri-isopropilsilil)-7/-/-indol como um óleo marrom.
5 Síntese de 2-(1-(tri-isopropilsilil)-7H-indol-6-il)-octa-hidropinOlf1,2-alpirazina
Em um frasco de 50 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 6-bromo-1-(tri-isopropilsilil)-7H-indol (500 mg, 1,35 mmol) em xileno (10 mL). Para isso foi adicionado octa-hidropirrol [1,2-a]pirazina (1,075 10 g, 7,10 mmols). A adição de t-BuONa (0.19 mg) foi seguida. Isso foi seguido pela adição de Pd(OAc)2 (12,75 mg, 0,06 mmol). À mistura foi adicionada triíerc-butilfosfina (45,9 mg, 0,22 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, duas horas enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato 15 de etila/éter de petróleo = 1:5). A mistura da reação foi depois extinguida pela adição de 100 mL de Acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 50 mL de NaCI(sat.). A mistura foi secada sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente 20 de 100:1 de CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 210 mg (31%) de 2-( 1 -(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol-6-il)-octa-hidropirrol[1,2-a]pirazina como um líquido amarlo-claro.
8. Síntese de 2-(1H-indol-6-il)-octa-hidropirrolf1,2-a1pirazina
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo foi colocada uma 25 solução de 2-(1-(tri-isopropilsilil)-7H-indol-6-il)-octa-hidropirrol [1,2-a] pirazina (1,5 g, 3,02 mmols) em THF (20 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de TBAF (990 mg, 3,79 mmols) em THF (30 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a TA de 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC 30 (CH2CI2/MeOH = 10:1).A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de Acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 50 mL de salmoura. A mistura foi secada sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sisstema de solvente de 100:1 de CH2CbZMeOH. 5 Isso resultou em 0,39 g (44%) de 2-(1 H-indol-6-il)-octa-hidropirrol[1,2-a] pirazina como um sólido cinza.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,43 (s, 1 H), 3,71 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,92 (m, 4H). m/z 242 [M+H]+
Procedimento geral F
Síntese de 2-(1H-indol-6-ilVocta-hidro-í/-/-pirido[1.2-alpirazina
Síntese de cloridrato piperidina-2-carboxilato de metila
Em um frasco de 3000 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocado CH3OH (1300 mL). A temperatura foi resfriada até -30 0C. Para o 15 acima foi adicionado SOCI2 (280 mL) gota-a-gota com agitação, enquanto a temperatura foi mantida a -30 0C. Para o acima foi adicionado ácido piperidina-2-carboxílico (100 g, 766,49 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriado até à temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 15 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH3OH adicionando diversas gotas de NH3- H2O). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Para esta foi adicionado tolueno (IOOmL)1 a temperatura foi mantida em refluxo. A mistura foi concen5 trada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. As etapas de adição de tolueno e concentrado foram repetidas duas vezes. Isso resultou em 137 g (98%) de cloridrato de piperidina-2-carboxilato de metila como um sólido branco.
2. Síntese de 1-(2-cloroacetil) piperidina-2-carboxilato de metila Em um frasco de 3000 mL de fundo redondo de 3 gargalos, foi
colocado CH2CI2 (1500 mL). Aeste foi adicionado Et3N (154,35 g, 1,53 mol). A mistura foi adicionado cloridrato de piperidina-2-carboxilato de metila (137 g, 739,76 mmols). Depois a temperatura foi refrigerada até 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de clorreto de 2-cloro acetila (86,13 g, 15 762,62 mmols) em DCM (500 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto a temperatura mantida a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 10:1, adicionando uma gota de NH3-H2O). A mistura 20 resultante foi lavada 1 vez com 200 mL de H2O, 1 vez com 250 mL de solução de NaHCO3 saturado e 1 vez com 200 mL de solução de NaCI saturada. A mistura foi secada sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. Isso resultou em 1-(2-cloroacetil) piperidina-2-carboxilato de metila e o produto foi diretamente usado pela reação seguinte.
3. Síntese de 2-benzil-hexa-hidro-6H-pirido [1,2-al pirazina-1,4-diona
Em um frasco de 5000 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocado DCM (1000 mL). A este foi adicionada fenilmetanamina (81,72 g, 762,67 mmols). A adição de Et3N (77,17 g, 762,62 mmols) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de uma solução de 1-(2-cloroacetil) piperidina-2- 30 carboxilato de metila (167,53 g) em CH2CI2 (2500 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 48 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 2:1). A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 100 mL de H2O e 2 vezes com 100 mL da solução de NaHCO3 saturada. A mistura foi seca sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado pela evaporação sob vácuo usando um eva5 porador rotativo. O produto final foi purificado por recristalização de CH2CI2 e hexano. Isso resultou em 130 g (75%) de 2-benzil-hexa-hidro-6H-pirido [1,2- a] pirazina-1,4-diona como um sólido branco.
4. Síntese de 2-benzil-octa-hidro-7H-pirido [1,2-al pirazina
Em um frasco de 5000 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 2-benzil-hexa-hidro-6H- pirido[1,2-a]pirazina-1,4- diona (96 g, 353,05 mmols) em THF (2000 mL) enquanto resfriada até 0 0C. Para o acima foi adicionado LiAIH4 (91,67 g, 2,42 mois) em diversas bateladas. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC(CH2CI2/MeOH = 10:1). A mistura foi adicionada solução de 92 mL de H2O, 276 mL de NaOH e 92 mL H2O. Uma filtragem foi realizada. A mistura foi secada sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:1 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 60 g (70%) de 2- benzil-octa-hidro-7/-/-pirido [1,2-a] de pirazina como um sólido amarelo.
5. Síntese de di-cloreto de octa-hidro-7/-/-pirido [1.2-al pirazina
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de 2-benzil-octa-hidro-7H-pirido[1,2-a]pirazina (1,5 g, 6,38 mmols) 25 em CH3OH (300 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (3 g). Para o acima foi adicionado HCI (1,94 mL) gota-a-gota com agitação. Depois, hidrogênio foi passado através da mistura. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 5 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 30 10:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1,37 g (96%) de di-cloridrato de octa-hidro-^H-pirido [1,2-a] pirazina como um sólido branco. 6. Síntese de hexa-hidro-7/-/-piridoH.2-a1pirazina-2(6H)-carboxilato de benzila Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo depurado e mantido com atmosfera inerte de argônio foi colocado NaH (11,82 g, 492,50 mmols). Para este foi adicionado THF (100 mL). Para a mistura foi adicionado DMF (2 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de dicloridrato de octa-hidro-7/-/-pirido [1,2-a]pirazina (18 g, 80,23 mmols) em THF (50 mL), que foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 10 minutos. Isso foi seguido pela adição de uma solução de cloroformiato de benzila (28,79 g, 168,86 mmols) em THF (50 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 30 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a t.a de 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). Uma filtragem foi realizada. O torta de filtro foi lavada 1 vez com 60 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 50:1 CH2CI2ZMeOH. Isso resultou em 20 g (87%) de hexa-hidro-7Hpirido[1,2-a]pirazina-2(6H)-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
7. Síntese de octa-hidro-7H-pirido [1,2-al pirazina
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi adicionado hexahidro-7H-pirido[1,2-a]pirazina-2(6H)-carboxilato de benzila (8,5 g, 29,45 mmols). A este foi adicionado MeOH (200 mL). Para a mistura foi adicionado PdZC (15 g) seguido por hidrogênio. A solução resultante foi deixada reagir, 25 com agitação, por 4 horas enquanto a temperatura foi mantida a ta de °C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 2,5 g (60%) de octa-hidro7H-pirído [1,2-a] pirazina como um sólido branco.
8. Síntese de 2-(1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol-6-il)-octa-hidro-7/-/-pirido[1,2-a] pirazina
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo de três gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado 6- bromo-1- (tri-isopropilsilil)-7/-/-indol (2 g, 5,40 mmols). A isso foi adicionado octa-hidro-7H-pirido [1,2-a]pirazina (2,1 g, 14,25 mmols). A adição de tBuONa (2 g, 20,83 mmols) foi em seguida. Essa foi seguida pela adição de (t-Bu)3P (200 mg, 0,99 mmol). Essa foi seguida pela adição de Pd(OAc)2 (50 mg, 0,22 mmol). Para a mistura foi adicionado xileno (30 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a 110 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CbZMeOH = 10:1). A mistura resultante foi lavada 1 vez com 30 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 1 vez com 10 mL de NaCI(sat.). A mistura foi secada sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 2,15 g (80%) de 2-(1-(tri-isopropilsilil)-7/-/-indol-6- il)-octa-hidro-7/-/-pirido[1,2-a]pirazina como um óleo vermelho.
9. Síntese de 2-(1 H-indol-6-il)-octa-hidro-7/-/-pirido[1.2-alpirazina
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo foi colocado 2-(1-(triisopropilsilil)-7/-/-indol-6-il)-octa-hidro-7/-/-pirido [1,2-a]pirazina (2,5 g, 5,78 mmols). Para isso foi adicionado CH30H (20 mL). À mistura foi adicionado
KF (1.4 g, 24,14 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 4 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi lavada 1 vez com 15 mL de H2O. A solução 25 resultante foi extraída três vezes com 50 mL de CH2CI2 seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 50:1 CH2CI2ZMeOH. Isso resultou em 0,9 g (60%) de 2-(1H-indol6-il)-octa-hídro-7/-/-pirido[1,2-a]pirazina como um sólido esbranquiçado.
1H-RMN (400Hz,CDCI3) δ 8,15(m, 1H), 7,51(d, 1H), 7,06(d, 1H), 6,89(d, 1H), 6,87(d, 1H), 6,44(s, 1H), 3,5(d, 1H), 3,4(d, 1H), 2,96(d, 1H), 2,90(d, 1H), 2,86(d, 1H), 2,58(t, 1H), 2,49(m, 1H), 2,17(í, 1H), 2,12(t, 1H), 1,8(m, 1H), 1,68(m, 1 Η), 1,620η, 1 Η), 1,60(m, 1 Η), 1,35(m, 1 Η), 1,33(m, 1 Η), m/z 256 [Μ+Η]+
Procedimento geral G
Síntese de 6-(Hexa-hidropirrolí1,2-a1pirazin-2(1 H)-il)-7/-/-indazol
N
Br
PMB
CsXO3 Pd(OAc)2 BINAP/tolueno
Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-6-(hexa-hidropirrol f1.2-alpirazin-2(1H)-il)-7/-/indazol
6-bromo-7/-/-indazol (5 g, 15,77 mmols). A este foi adicionado octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (5,96 g, 47,30 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (355 mg, 1,58 10 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de CS2CO3 (15,4 g, 47,24 mmols). Para a mistura foi adicionado tolueno (70 mL). Depois de N2 borbuIhado, isso foi seguido pela adição de BINAP (982 mg, 1,58 mmol). Depois de N2 borbulhado, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por
21 horas enquanto a temperatura foi mantida a 100 0C em um banho de óleo. 15 A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZMeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 200 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição atra20 vés de uma coluna com um sistema de solvente de 1:2 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 1,9 g (33%) de 1-(4-metoxibenzil)-6-(hexahidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-7/-/-indazol como um óleo marrom.
2. Síntese de 6-(hexahidropirroloH ,2-a]pirazin-2(1H)-il)-7/-/-indazol
Em um tubo lacrado de 150 mL foi colocado 1-(4-metoxibenzil)
Em um tubo lacrado de 120 mL foi colocado 1-(4-metoxibenzil)6-(hexahídropirrolo [1,2-a] pirazin-2 (1H)-il)-7H-indazol (2,5 g, 6,91 mmols). A isso foi adicionado TFA (30 mL). Para a mistura foi adicionado H2O (1 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 24 horas enquanto a temperatura foi mantida a 105 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1). Depois de adicionar H2O (100mL), o ajuste do pH para 7-8 foi realizado pela adição de NH3. H2O.
A solução resultante foi extraída três vezes com 300 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:20 MeOH: CH2CI2. A mistura resultante foi lavada com CH2CI2. Uma filtragem foi realizada e a torta filtrada coletada. Isso resultou em 1,1 g (66%) de 6- 10 (hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-1H-indazol como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,37 (t, 1H), 1,70 (t, 2H), 1,81 (t, 1H), 2,07 (t, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,76 (t, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,62 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 12,57 (s, 1H). m/z 243 [M+H]+
Procedimento geral H
Síntese de 4-(3-etil-7/-/-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Síntese de 4-bromo-2-nitro-1-propilbenzeno
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 1-bromo-4-propilbenzeno (70 g, 351,76 mmols) em H2SO4 (70 mL). Para a mistura foi adicionado HN03/ H2SO4 (24,5/35 g, 369,44 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 minutos enquanto a temperature foi mantida a -30--20 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10). A 5 mistura da reação foi depois depurada pela adição de 500 mL de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com 2000 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com NaHCO3 e 2 vezes com H2O. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resí10 duo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de éter de petróleo puro. Isso resultou em 35,1 g (41%) de 4-bromo-2- nitro-1-propilbenzeno como um óleo amarelo.
2. Síntese de 5-bromo-2-propilbenzenamina
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 4-bromo-2-nitro-1-propilbenzeno (45 g, 184,43 mmols) em EtOH/ H2O (213,75/11,25 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de SnCI2 (135 g, 714,29 mmols) em HCI (202,5 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente em um banho de H2O. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 200 mL de H2O /gelo. O ajuste do pH para 8 foi realizado pela adição de NaOH. A solução resultante foi extraída 2 vezes com 1000 mL de éter de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 1 vez com H2O. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada pela evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 37,9 g (96%) de 5-bromo-2- propilbenzenamina como um óleo vermelho.
3. Síntese de 1-(6-bromo-3-etil-7H-indazol-1-il)etanona
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 5-bromo-2-propilbenzenamina (37 g, 172,82 mmols) em CHC-I3 (350 mL). Para o acima foi adicionado anidrido acético (44 g, 430,95 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora à temperatura ambiente. A adição de Nitreto de Isoamila (81 g, 691,72 mmols) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de KOAc (6,8 g, 69,32 5 mmols). Para a mistura foi adicionado anidrido acético (53 g, 519,10 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). A mistura foi concentrada pela evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. 10 Isso resultou em 73 g (bruto) de 1-(6-bromo-3-etil-7H-indazol-1-il)etanona como um sólido vermelho.
4. Síntese de 6-bromo-3-etil-7/-/-indazol
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de 1-(6-bromo-3-etil-7H-indazol-1-il)etanona (46 g, 172,21 mmols) 15 em MeOH/ H2O (400/100 mL). Para a mistura foi adicionado NaOH (27.7 g, 690 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação. A solução resultante foi diluída com 20 500 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 500 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:10 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 27 g (44%) de 6-bromo-3-etil7H-indazol como um sólido amarelo.
5. Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-6-bromo-3-etil-'?/-/-indazol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de NaH (3,2 g, 80,00 mmols) em THF (100 mL). A temperatura foi resfriada até 0 °C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de 6-bromo-3-etil-7/-/-indazol (15 g, 66,67 mmols) em THF (100 mL), que 30 foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até um temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (13,7 g, 87,26 mmols) em DMF (70 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi dei5 xada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 400 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi 10 lavada 3 vezes com 150 mL de H2O. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 26,0 g (bruto) de 1-(4-metoxibenzil)-6-bromo-3-etil-7/-/-indazol como um óleo amarelo.
6. Síntese de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-etil-7H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um tubo lacrado de 150 mL depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-6-bromo-3-etil-7H-indazol (5 g, 14,49 mmols) em tolueno (50 mL). Para isso foi adicionado CgHi8N2O2 (8,1 g, 43,55 mmols). A adição de Pd(OAc)2 20 (330 mg, 1,47 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de Cs2COs (14,2 g, 43,56 mmols). Para a mistura foi adicionado BINAP (270 mg, 0,43 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 25 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação. A solução resultante foi extraída 3 vezes com 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 500 mL de NaCI. A mistura foi concentrada por evaporação. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:5 acetato de eti30 la/éter de petróleo. Isso resultou em 5,8 g (89%) de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3- etil-7H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo vermelho. 7. Síntese de 3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indazol
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-etil-7W-indazol-6-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,8 g, 12,86 mmols) em MeOH (150 mL).
Para a mistura foi adicionado HCI(g). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 5:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo.
Em um tubo lacrado de 150 mL foi colocada uma solução de 1-
(4-metoxibenzil)-3-etil-6-(piperazin-1-il)-7/-/-indazol (4 g, 11,43 mmols) em TFA/H20 (60/5 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 40 horas enquanto a temperatura foi mantida a 105 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 5:1). 15 A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo.
8. Síntese de 4-(3-etil-7/-/-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 3-etil-6-(piperazin-1-il)-7/-/-indazol (2,4 g, 10,43 mmols) em THF (200 mL). Para o acima foi adicionado Et3N (10 mL) gota-agota com agitação, enquanto resfriado para uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 10 minutos. Isso foi seguido pela adição de uma solução de (Boc)20 (3,18 g, 14,59 mmols) em THF (40 mL), que foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/éter de petróleo = 5:1). A mistura foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com Acetato de etila. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com solução de NaCI. A mistura foi secada sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:2 Acetsto de etils/PE. Isso resultou em 2,55 g (73%) de 4-(3- etil-7H-indazol-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo.
1H RMN(300MHz, CDCI3) õ: 7,6(d, 1H), 6,9(d, 1H), 6,7(s, 1H), 3,6(m, 4H), 3,2(m, 4H), 2,95(m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,41 (m, 3H). m/z 331 [M+H]+
Procedimento geral I
Síntese de 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol
„N Pd(OA:),,BIN,aP CF^OOH/Hp
+ C D ~ J
Br" N η cswco,,tolueno>i J pMB 100deS Γ ^
PMB H * ' H
Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il) -7H-indazol
Em um tubo lacrado de 250 mL foi colocada uma solução de 1- (4-metoxibenzil)-6-bromo-3-etil-7/-/-indazol (4 g, 11,59 mmols) em tolueno (50 mL). A isso foi adicionado 1-metilpiperazina (3,48 g, 34,80 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (26 mg, 0,12 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de Cs2CO3 (9,45 g, 29,01 mmols). Para a mistura foi adicionado BlNAP (220 mg, 0,35 mmol) e o N2 foi borbulhado ao mesmo tempo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema desolvente de 1:100-1:20 de CH30H: CH2CI2. Isso resultou em 3,4 g (73%) de 1-(4-metoxibenzil)-3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol como um óleo marrom.
2. Síntese de etil-6-(4-metilpiperazin-1-ilVjH-indazol
Em um tubo lacrado de 150 mL foi colocada uma solução de 1- (4-metoxibenzil)-3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol (3,4 g, 8,41 mmols) em CF3COOH (600 mL). H2O (6 mL) foi adicionado à mistura. A solução re25 sultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 105 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CI2/MeOH = 10:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O ajuste do pH para
9 foi realizado pela adição da solução.de NaOH. A solução resultante foi extraída seis vezes com 100 mL of CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre MgSO4. O resíduo foi purificado pela eluição através de 5 uma coluna com um sistema de solvente de 1:100-1:10 CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 0,89 g (43,39%) de 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol como um sólido vermelho.
1H RMN(300MHz, CDCI3) Õ7,58(d, 1H), 6,88(m, 1H), 6,80(d, 1H), 3,34(m, 4H), 2,97(m, 2H), 2,72(s, 4H), 2,45(s, 3H), 1,40(m, 3H). m/z 245 [M+H]+
Procedimento geral J
Síntese de 1-([3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenillsulfonil)-6-piperazin-1-il-7H
Em um frasco foi adicionado 6-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin15 1-il]-7H-indazol-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,0003 mol) e tetraidrofurano (2 mL, 0,02 mol) e N1N-DimetiIformamida (2 mL, 0,03 mol) a 5 0C e bis(trimetilsilil)amida) de sódio a 1,0 M em tetraidrofurano (0,401 mL) foi adicionada e foi agitada por 30 minutos. A solução foi transferida para um Frasco com cloreto de 3-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzenesulfonila (0,110 g, 20 0,000401 mol) e Tetraidrofurano (2 mL, 0,02 mol) e N,N-dimetiletilamina (43,4 uL, 0,000401 mol) (DME não é necessário para a forma neutra de cloreto sulfônico) a 5 0C e foi agitada por 30 minutos. A reação foi extraída com acetato de etila e foi lavada com água e salmoura e foi rotoevaporada. O bruto foi absorvido em sílica-gel e foi cromatografado rapidamente em silica 5 gel em um cartucho de 12 g usando um gradiente de hexano:acetato de etila (10-60 %) durante minutos em uma taxa de fluxo de 20 mL/min e detecção de UV a 254 nm. 126 mg foram recuperadas. 6-[4-(íerc-butoxicarbonil) piperazin-l-ill-l-^S-ÍS-metoxipirrolidin-l-ilJfenilJsulfonilJ-íH-indazol-S-carboxilato de etila (0,12 g, 0,00020 mol) foi adicionado em um frasco de fundo redondo 10 de 1 de gargalo. Adicionalmente, uma das etapas a seguir foi realizada.
Foram adicionados acetonitrila (3 mL, 0,06 mol) e iodotrimetilsiIano (56 uL, 0,00039 mol). A reação foi agitada por 45 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi rotoevaporado à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água/acetonitrila (3,0 mL) e filtrada através de um filtro de 15 0,45. O filtrado foi purificado em uma coluna C18 Sunfire (30x100 mm) usando um gradiente de (10-80%) acetonitrila:água (com 0,1% de ácido fórmico) e uma taxa de fluxo de 45 mL/min. A detecção foi realizada por m/z= 514. As frações de interesse foram coaguladas e concentradas em um Iiofilizador. Foram recuperadas 45 mg como um óleo amarelo amorfo. LC-MS 20 (1080_8min) M+H=514.0 a 4,72 minutos, os reagentes foram tratados com CF3CO2H e concentrados para formar o sal de CF3CO2H correspondente, ou os reagentes foram tratados com HCI em dioxano e concentrados para formar o sal de HCI correspondente.
1H RMN (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 7H), 3,6 (m, 4H), 4,1 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,9 (s, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 d, 1H), 8,5(br s, 1H). (step (1)).
Usando esse procedimento geral, os compostos a seguir foram preparados usando materiais de partida diferentes: 1, 2, 3, 5, 6, 11, 13, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 97, 100, 102, 104, 107, 112, e 114-141. Procedimento geral K
Sintese de 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-i0sulfonin-6-(4-metilpiperazin1-il)-7/-/-indazol
.N
N
H
Em um frasco foram adicionados 6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol (50,5 mg, 0,000233 mol) e Ν,Ν-Dimetilformamida (1 mL, 0,01 mol). A reação foi agitada a 5 0C e bis(trimetilsilil)amida de sódio a 1,0 M em tetraidrofurano (3,50 mL) foi adicionado e foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 1-acetilindolina-5-sulfoni!a (90,9 mg, 0,000350 mol), (1,0 equivalente a N,Ndimetiletilamina foi também adicionado para a reação envolvendo o cloreto sulfônico com sal de HCI) foi adicionado e foi agitado por 30 minutos. LC-MS (20 a 80% de acetonitrila/água, 8min) mostra o produto. A reação foi diluída com água/acetonitrila (1,0 mL) e filtrada através de um filtro de 0,45. O filtrado foi purificado em uma coluna C18 Sunfire (30x100 mm) usando um gradiente de (20-80%) acetonitrila:água (com 0,1% de ácido fórmico) e uma taxa de fluxo de 45 mL/min. A detecção foi realizada por m/z=440,3. As frações de interesse foram coaguladas e concentradas em um Genevac.
1H RMN (CD3OD) δ 2,2 (m, 5H), 2,2 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 4H), 4,2 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 3H).
Usando este procedimento geral, os compostos a seguir foram preparados usando materiais de partida diferentes: compostos 4, 7-10, 12, 14-32, 37-39, 46-49, 51-53, 56-58, 63, 64, 96, 98, 99, 101, 103, 104, 106, 108, e 113. Síntese de cloretos de sulfonila
Exemplo 1: Síntese de cloreto de 2-metil-1,2,3.4-tetraidroisoquinolina-8- sulfonila
Síntese de 5-bromoisoquinolina Em um frasco de 250 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi
colocado H2SO4 (150 mL). Para o acima foi adicionada isoquinolina (17 g, 131,62 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Para o acima foi adicionado NBS (29,2 g, 164,04 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de -25 a -22 0C. 10 A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a -25 a 22 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1.5). A mistura da reação foi depois esfriada 15 pela adição de 1000 mL de H2O /gelo. O ajuste do pH para 8-10 foi realizado pela adição de NH3. H2O (30 %). A solução resultante foi extraída quatro vezes com 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado pela eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:5 acetato de etila/éter de petróleo. 20 Isso resultou em 22,24 g (81%) de 5-bromoisoquinolina como um sólido branco.
Síntese de 5-bromo-8-nitroisoquinolina
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de 5-bromoisoquinolina (22,24 g, 106,87 mmols) em
^ μ,-.ρ.ο* (120 mL). Issc foi seguido pela adiçao de uma solução de KN03
I (15,1 g, 149,36 mmols) em H2SO4 (100 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 20 0C durante um período de tempo de 1 hora. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambien5 te. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 600 mL of H2O /gelo. O ajuste do pH para 8 a 10 foi realizado pela adição de NH3. H2O (30 %). A filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 2 vezes com 500 mL de H2O. O sólido foi seco em um forno de pressão reduzida. 10 Isso resultou em 25,59 g (90%) de 5-bromo-8-nitroisoquinolina como um óIeo amarelo.
Síntese de iodeto de 5-bromo-8-nitro-N-metilisoquinolinio
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de 5-bromo-8-nitroisoquinolina (25,59 g, 101,11 mmols) em DMF 15 (200 mL). Para a mistura foi adicionado iodometano (71,8 g, 505,99 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 40 0C. Afiltragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 2 vezes com 250 mL de éter de etila. Isso resultou em 33,33 g (83%) de iodeto de 5-bromo-8-nitro-N-metilisoquinolinio como um 20 sólido vermelho.
Síntese de 5-bromo-2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi colocada uma solução de Ni(N03)2,6.H20 (12,6 g, 43,33 mmols) em CH3OH (200 mL). Para a mistura foi adicionado iodeto de 5-bromo-8-nitro-N25 metilisoquinolinio (33,33 g, 84,38 mmols). Para o acima foi adicionado NaCNBH3 (10,6 g, 168,68 mmols) em diversas bateladas. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 5 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). A solução resultante foi 30 concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido com 800 mL de H2O. O ajuste do pH para 8 a 10 foi realizado pela adição de NaOH (5%). Uma filtragem foi realizada. A solução resultante foi extraída 2 vezes com 800 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2S04. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:5 acetato 5 de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 19,3 g (83%) de 5-bromo-2-metil8-nitro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um óleo amarelo.
Síntese de 2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-amina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo de 3 gargalos foi adicionada uma solução de 5-bromo-2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (4,85 g, 17,89 mmols) em CH3OH/Et3N(anidro) (150/15 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C( (4,5 g) seguido por hidrogênio . A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de Na2C03(10%). A solução resultante foi extraída quatro vezes com 50 mL de Acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 50:1 CH2CI2/MeOH. Isso resultou em 2,57 g (89%) de 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-amina com um óleo amarlo-claro.
Síntese de 8-bromo-2-metil-1.2,3.4-tetraidroisoquinolina
Em um frasco de 50 mL de fundo redondo com 3 gargalos (denominado A), foi colocado 2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-amina (500 25 mg, 3,08 mmols). Isso foi seguido pela adição de uma solução de HBr (5 mL) em H2O (5 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Para o acima foi adicionado NaNO2 (230 mg, 3,33 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C e a mistura foi agitada por 30 minutos naquela temperatura. 30 Depois em outro frasco de 50 mL de fundo redondo com 3 gargalos (denominado B), foi depurada e mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de CuBr (550 mg, 3,83 mmols) em HBr/ H2O (3mols/L) (10 mL), enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A mistura foi agitada por 10 minutos. Depois foi seguida pela adição da solução da reação de frasco A, adicionada gota-a-gota enquanto a temperatura foi man5 tida a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo= 1:1). O ajuste do pH 10 para 9 foi realizado pela adição de NaOH (10 %). A solução resultante foi extraída três vezes com 50 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre K2C03. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente 15 de 1:1 acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 0,45 g (65%) de 8- bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina como um óleo amarlo-claro.
Síntese de cloreto de 2-metil-1,2,3.4-tetraidroisoquinolina-8-sulfonila
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma
• 20 solução de 8-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (3 g, 13,27 mmols) em THF (30 mL). Para o acima foi adicionado n-BuLi/hexano a 2,5M (6,9 mL), enquanto resfriado até uma temperatura de -78 0C durante um período de tempo de 15 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 40 minutos enquanto a temperatura foi mantida a -78 0C. A adição 25 de S02 (890 mg, 13,91 mmols) foi em seguida, enquanto resfriada até uma temperatura de -100 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 20 minutos enquanto a temperatura foi mantida a -78 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. Isso foi seguido 30 pela adição de n-hexano (60 mL). Depois uma filtragem foi realizada. Um óleo amarlo-claro foi obtido. Em outro frasco de 250mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocado o resíduo de filtro acima e CH2CI2 (80 mL). Para o acima foi adicionado NCS (2,7 g, 20,22 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de -10 a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi 5 monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo= 3:2). A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 100 mL de NaHS03 saturado e 2 vezes com 50 mL de NaCI saturado. A mistura foi seca sobre Na2S04. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1,44 g (44%) de cloreto de 2-metil10 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-8-sulfonila como um óleo amarlo-claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,63 (1H,d), 7,22 (2H,m), 5,03 (1H,d), 4,4(1 H,m), 3,6 (1H,d), 3,34 (1H,d), 2,94 (2H,m), 2,49 (3H,s) . m/z 246
Exemplo 2: Síntese de cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzoíb1H.41 oxazina-6-sulfonila
colocada uma solução de hidreto de alumínio de lítio (3,6 g, 94,74 mmols) em THF (80 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos. Isso foi seguido pela adição de uma solução de 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (5,7 g, 38,22 mmols) em THF (21 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 3,6 mL de H2O e 10,8 mL de NaOH a 15%. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 1 vez com 30 mL de THF. A solução resultante foi extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um
[M+1]+
H
Síntese de 3,4-di-hidro-2H-benzofb1í1.41oxazina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi evaporador rotativo. Isso resultou em 4,8 g (79%) de 3,4-di-hidro'2H-benzo [b][1,4]oxazina como um óleo vermelho.
2. Síntese de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[biri ,4loxazina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (4,8 g, 35,51 mmols) em THF (50 mL). Para o acima foi adicionado NaH (2,3 g, 57,50 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperature de 0 a 5 0C. A mistura foi agitada por 30 minutos a 0 a 5 0C. Para o acima foi adicionado iodometano (9,0 g, 63,41 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 a 5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 3,0 g (50%) de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina como um óleo amarelo.
3. Síntese de cloreto de 4-metil-3.4-di-hidro-2H-benzolM1,4loxazina-6-sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocado HS03CI (25 mL). Para o acima foi adicionado 4-metil-3,4-di-hidro2H-benzo[b][1,4]oxazina (5,8 g, 38,93 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 a 5 0C. A solução resultante foi 25 deixada reagir, com agitação, por 120 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com 200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas 30 e secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 15 mL de hexano. Isso resultou em 2,9 g (27%) de cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-sulfonila como um óleo amarlo-claro.
1H RMN (300 MHz,CDCI3)õ 2,98(s, 3H), 3,36(m, 2H), 4,38(m, 2H), 6,87(d, 1H), 7,19(s, 1H), 7,34(d, 1H). m/z 319 [M+BnNH+H]+
Exemplo 3: Síntese de cloreto de 2-oxo-1,2.3,4-tetraidroquinolina-7-sulfonila
Síntese de 3-fenilpropanoato de etila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi adicionada uma solução de cinamato de etila (10 g, 56,75 mmols) em MeOH (200 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (2 g) seguido por hidrogênio . A 10 solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 35 0C em um banho de óleo. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 10 g (99%) de 3-fenilpropanoato de etila como um óleo incolor.
2. Síntese de 3-(2,4-dinitrofenil)propanoato de etila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de HN03 (25 mL) fumaçado em H2SO4 (50 mL) conc. Para a mistura foi adicionado 3-fenilpropanoato de etila (5 g, 28,09 mmols), enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi 20 deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 60 0C. A continuação da reação foi monitorada pelo TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:3). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de H2O /gelo. A solução resultante foi 25 extraída duas vezes com 50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 50 mL de NaHC03 (aq.). A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrado pela evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 2 g (27%) de 3-(2,4- dinitrofenil)propanoato de etila como um óleo amarelo.
3. Síntese de 7-amino-3,4-di-hidroquinolin-2(1 HVona
Em um frasco 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 3-(2,4-dinitrofenil)propanoato de etila (1,5 g, 5,60 mmols) em MeOH (20 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (0,5 g). O gás de hidrogênio foi passado. A solução resultante foi deixada reagir, com agita10 ção, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 30 °C. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 0,5 g (55%) de 7-amino-3,4- di-hidroquinolin-2(1H)-ona como um óleo amarelo esverdeado.
4. Síntese de cloreto de 2-oxo-1,2.3.4-tetraidroquinolina-7-sulfonil Em um frasco de 50 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi
colocada uma solução de 7-amino-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (350 mg, 2,16 mmols) em HCI (6 mL) concentrado. Isto foi seguido pela adição de uma solução de nitreto de sódio (200 mg, 2,90 mmols) em H2O (2 mL) a -5 a 0 0C. A mistura foi agitada por 30 minutos. Depois a solução resultante foi 20 adicionada em uma solução de cloreto de cobre (200 mg, 2,02 mmols) em CH3COOH (10 mL) que foi saturado com gás S02. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 10 a 30°C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (CH2CbZMeOH = 10:1). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de H2O /gelo. A 25 solução resultante foi extraída duas vezes com 20 mL de Acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 10 mL de H2O e 1 vez com 10 mL de NaHCO3/ H2O. A mistura foi seca sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 0,24 30 g (45%) de cloreto de 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolina-7-sulfonila como um sólido marrom. H RMN (300MHz, CDCI3) δ 2,89(m, 2H), 2,95(m, 2H), 7,41(m, 1H),7,43(m
1H), 7,47(m, 1H) . m/z 315 [M-H]'
Exemplo 4: Síntese de cloreto de 3-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1,3-dibromobenzeno (11,9 g, 50,42 mmols) em tolueno (100 mL). A essa foi adicionado 3-metoxipirrolidina (6,1 g, 60,40 mmols). A adição de 10 Pd(C)Ac)2 (113 mg, 0,50 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de BINAP (940 mg, 1,51 mmol). Para a mistura foi adicionado CS2CO3 (40,9 g, 125,54 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (Acetato de eti15 la/PE = 1:5). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por depuração através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:30 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 8,3 g (64,3%) de 1-(3- bromofenil)-3-metoxipirrolidina como um óleo amarelo.
2. Síntese de 3-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzenossulfinato de lítio
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-(3-bromofenil)-3-metoxipirrolidina (8,3 g, 32,42 mmols) em THF
Br
Br
OMe
Br +
Hh
BINAP tolueno
Li O, S
CIO7S
BuLi SO2
THF
0Me NCS
DCM
OMe
Síntese de 1-(3-bromofenil)-3-metoxipirrolidina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos dexada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 78 0C em um banho de N2( líquido ). (Walter - isso não poderia ser gelo/acetona seco em vez de nitrogênio líquido?) Para a mistura foi adicionado S02 (4 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um 5 adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a -78 0C em um banho de N2( líquido ). (Walter-o mesmo que antes) A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo) = 1:1). A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O produto foi precipitado pela adição de Hexano. Uma filtragem foi realizada. 10 Atorta filtrada foi lavada 2 vezes com 50 mL de hexano. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. Isso resultou em 12 g (90%) de 3-(3- metoxipirrolidin-1-il)benzenessulfinato de lítio como um óleo amarelo.
3. Síntese de cloreto de 3-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo, foi colocada uma 15 solução de 3-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzenossulfinato de lítio (12 g, 29,15 mmols) em CH2CI2 (100 mL). Ao de cima foi adicionado NCS (4,48 g, 33,56 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperature de 0 0C durante um período de tempo de 10 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 15 minutos enquanto a temperature foi manti20 da a 0 0C em um banho de H2O /gelo, depois o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada reagir, por um adicional de 25 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 50 mL de NaHS03 e 2 vezes com 50 mL 25 de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 2:3 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 6,6 g (82,5%) de cloreto de 3-(3- metoxipirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
1H RMN(400Hz,CDCI3) δ 2,24(1 H,m), 2,30(m, 1H) 3,54-3,45(m, 2H) 3,61- 3,56(m, 2H), 4,2(s, 3H), 6,90(d, 1H, J=8 Hz), 7,34(s, 1H, J=8 Hz), 7,36(dd, 1H, J=8 Hz), 7,48(dd, 1H, J=8,8 Hz). m/z 347 [M+BnNH+H]+
Exemplo 5: Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzofb1[1,41 oxazina-6-sulfonila
Síntese de 2H-benzofb1[1.41oxazin-3(4H)-ona
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo foi colocada uma
solução de 2-aminofenol (5,45 g, 49,98 mmols) em CHCI3 (30 mL). A isso foi adicionado TEBA (Walter - abreviatura de TEBA?) (11,4 g, 50,00 mmols). Para a mistura foi adicionado NaHC03 (16,8 g, 200,00 mmols). Isso foi seguido pela adição de uma solução de 2-clorocloreto de acetila (8,16 g, 72,21
mmols) em CHCI3 (5 mL), que foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 20 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 0 a 5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi 15 mantida a 55 0C. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O produto foi precipitado pela adição de H2O. Uma filtragem foi realizada. A torta filtrada foi lavada 2 vezes com 50 mL de H2O. O produto final foi purificado por recristalização de EtOH. Isso resultou em 4,5 g (60%) de 2H-benzo [b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido branco.
2. Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzorbin.41oxazina-6-sulfonila
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo foi colocado HS03CI (10 mL). Para o acima foi adicionado 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2 g, 13,42 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperatu25 ra de 0-5 0C durante um período de tempo de 20 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 5 a 10 0C. A mistura da reação foi despejada em 100 g de gelo cuidadosamente. A solução resultante foi extraída uma vez com 100 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SC>4. Um filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 2,2 g (66%) de cloreto de
3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-sulfonila como um sólido branco.
2H), 4,80 (s, 2H). m/z 317 [M+BnNH-H]‘
Exemplo 6: Síntese de cloreto de 3-(3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidin1 -il)benzeno-1 -sulfonila
colocada uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (41 g, 218,97 mmols) em éter de etila (300 mL). Para o acima foi borbulhado HCI (g), enquanto mantendo à temperatura ambiente durante um período de tempo de 3 horas. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, du15 rante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 27 g (bruto) de cloridrato de pirrolidin-3-ol como um sólido branco.
Ή RMN (400MHz, CDCI3) δ 9,29 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (d,
OH
Br
I-I-Bu
Síntese de cloridrato de pirrolidin-3-ol
10
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi 2. Síntese de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de cloridrato de pirrolidin-3-ol (20,2 g, 163,43 mmols) em H2O (60 mL) enquanto resfriada até 5 0C. O ajuste do pH para 7 foi realizado através de NaOH (10%). Isso foi seguido pela adição de uma solução de cloroformiato de benzila (36,8 g, 216,47 mmols), que foi adicionada gotaa-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas a 5 0C. Depois a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A solução resultante foi extraída três vezes com 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 30 g (bruto) de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila como um óleo marrom.
3. Síntese de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (10 g, 45,23 mmols) em CH2CI2 (100 mL). A isso foi adicionado 3,4-di-hidro-2Hpiran (19 g, 226,19 mmols). Para a mistura foi adicionado P-TSA (389 mg, 2,26 mmols) e a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 10 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 1 hora à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 100 mL de NaHC03. A mistura resultante foi lavada 1 vez com 100 mL de NaHC03 e 1 vez com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em g (98%) de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila como um óleo amarelo. 4. Síntese de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (15 g, 44,26 mmols) e Pd/C (2,3g) em CH30H (absoluto) (100 mL). Gás de 5 hidrogênio foi borbulhado. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 5,6 g (67%) de 3- (tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina com um líquido amarelo.
5. Síntese de 1-(3-bromofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1,3-dibromobenzeno (7,0 g, 29,91 mmols) em tolueno (100 mL). Para esta foi adicionado 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina (5,6 g, 15 32,75 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (66,9 mg, 0,30 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de Cs2CO3 (24,27 g, 74,49 mmols). Para a mistura foi adicionado BINAP (556 mg, 0,89 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada 20 por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5). Uma filtragem foi realizada.
O resíduo de filtro foi lavado 3 vezes com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por eluição através de um coluna com um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 1,36 g (13%) de 1-(3-bromofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-2- ilóxi)pirrolidina como um líquido amarelo.
6. Síntese de cloreto de 3-(3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-(3-bromofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidina (1,4g, 0,00429mol) em THF (50 mL). Para o acima foi adicionado n-BuLi (2,16 mL) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de -78 °C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 40 minutos a -78 graus C. Para a mistura foi adicionado S02 (450 mg, 0,00703 mol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 60 minutos a -78 -40 graus C. Depois 50 mL de n-hexano foram adicionados, e o sólido foi coleta5 do por filtragem. Depois o sólido foi suspenso em 50 mL de CH2CI2. Para o acima foi adicionado NCS (930 mg, 0,00697mol) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 40 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com
100mL de NaHS03 (2M) e 1 vez com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1,0 g (61%) de cloreto de 3-(3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)benzeno1-sulfonila como um óleo amarelo.
1H RMN(300MHz, CDCI3) 57,38(m,1H), 7,30(m, 1H), 7,10(s, 1H), 6,82(d,
1 H),4,75(m, 1H),4,52(m, 1H),3,90(m, 1H)3,38-3,57(m, 5H), 2,18(m, 1H), 2,05(m, 1H), 1,70-1,80(m, 2H),1,55(d, 4H). m/z 417 [M+BnNH2+H]+.
Exemplo 7: Sintese de cloreto de benzo[d1isoxazol-5-sulfonila
Síntese de (E)-2-hidroxibenzaldeído oxima
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocada uma
solução de 2-hidroxibenzaldeído (20 g, 163,93 mmols) em etanol (200 mL). A isso foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (14 g, 197,18 mmols). Para a mistura foi adicionado trietilamina (19,2 g, 190,10 mmols) lentamente. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 5 horas enquanto a 25 temperatura foi mantida a 95 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura foi concentrada por evaporação. A solução resultante foi extraída duas vezes com 150 mL de acetato de etila e água. A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 150 mL de água. A mistura foi seca sobre MgSO4 e con30 centrada através de evaporador. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 10 g (43%) de (E)-2-hidroxibenzaldeído oxima como um sólido branco.
2. Síntese de benzofdlisoxazol
Em um frasco 1 L de fundo redondo com 3 gargalos, depurado e
mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (E)-2-hidroxibenzaldeído oxima (3 g, 21,90 mmols) em THF (300 mL). Para a mistura foi adicionado PPh3 (6,024 g, 22,99 mmols), enquanto resfriada até uma temperatura de 4 0C. Isso foi seguido pela adição de um solu10 ção de DEAD (4 g, 22,99 mmols) em THF (150 mL), enquanto resfriada até uma temperature de 4 0C durante um período de tempo de 4 horas. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 4 0C em um banho de H2O /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A 15 mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 1,8 g (66%) de benzo[d]isoxazol como um óleo amarelo.
3. Síntese de cloreto de benzo[d1isoxazol-5-sulfonila
Em um frasco 50 mL fundo redondo foi colocado CISO3H (2.8
mL). Para a mistura foi adicionado benzo[d]isoxazol (500 mg, 4,20) gota-agota a 0 graus C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por
27 horas enquanto a temperatura foi mantida a 100 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de 25 petróleo= 1:5). A mistura da reação foi diluída por CH2CI2 e despejada em 50 mL de H2O /gelo cautelosamente. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 50 mL de água. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. 30 Isso resultou em 500 mg (48%) de cloreto de benzo[d]isoxazol-5-sulfonila como um sólido vermelho. 1H RMN(300MHz, CDCI3) δ 8,93(s, 1H), 8,54(s, 1H), 8,26(d, 1H), 7,87(d, 1H). m/z 287 [M+BnNH-H]'
Exemplo 8: Síntese de cloreto de isoquinolina-8-sulfonila
NaNO, Λ
SO
N CuCIr2H2O N3+CI- SO2CI
Síntese de cloreto de isoquinolina-8-sulfonila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 4 gargalos foi colocada uma solução de isoquinolin-8-amina (2,9 g, 16,09 mmols) em CH3CN (100 mL). A isso foi adicionado ácido acético (12 g, 199,67 mmols), enquanto resfriada até a temperatura de -5 a 0 0C. Para o acima foi adicio10 nado HCI (6,1 g, 60,16 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -5 a 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (1,67 g, 24,20 mmols) em H2O (2 mL) e a mistura foi agitada por 45 minutos, enquanto resfriada até uma temperatura de -5 a 0 0C. Depois com o gás de SO2 foi introduzida por cerca de 2 horas. Isso foi seguido 15 pela adição de uma solução de CuCI2.2 H2O (3,6 g, 21,11 mmols) em H2O (5 mL), enquanto resfriada até uma temperatura de -5 a 0 0C. SO2 foi adicionado para a mistura por cerca de 1hora. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 0 a 5 0C em um banho de H2O /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC 20 (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 400 mL de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com 200 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante 25 foi lavada 2 vezes com 10 mL de CH2CI2. Uma filtragem foi realizada. Isso resultou em 0,74 g (12%) de cloreto de isoquinolina-8-sulfonila como um sólido marrom, m/z 228 [M+H]+ Exemplo 9: Síntese de cloreto de 4-(2-oxopirrolidin-1-iQbenzeno-1-sulfonila
o
Síntese de 1-fenilpirrolidin-2-ona
Em um tubo lacrado de 150 mL depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1-bromobenzeno (4 g, 25,48 5 mmols). A isso foi adicionado pirrolidin-2-ona (2,18 g, 25,65 mmols). A adição de Pd(OAc)2 (57 mg, 0,25 mmol) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de BINAP (240 mg, 0,39 mmol). Isso foi seguido pela adição de CS2CO3 (12,5 g, 38,34 mmols). Para a mistura foi adicionado tolueno (50 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite en10 quanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo.
O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:10 de acetato de etila/éter de petróleo. Isso resultou em 1 g (24%) de 1 -fenilpirrolidin-2-ona como um óleo amarelo.
2. Síntese de cloreto de 4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila
Em um frasco 50 mL de fundo redondo foi colocado HS03CI (10 mL). Para a mistura foi adicionado 1-fenilpirrolidin-2-ona (1 g, 6,21 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A mistura da reação foi 20 depois resfriada bruscamente pela adição de 100 mL de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída uma vez com 100 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas e seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 0,7 g (43%) de cloreto de
4-(2-oxopírrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila com um óleo amarelo.
1H RMN(400MHz,CDCI3) δ 2,22(m, 2H), 2,71(t, 2H), 3,95(t, 2H), 7,88(t, 2H), 8,05(t, 2H). m/z 162 [M+H]+ Exemplo 10: Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b1f1,41 oxazina-7-sulfonila
^nh2 CICH2COCi/CHCI3 Pd/C , H2
02N^^0H o2n^^o dmf h2n^-^o
2 TEBA/K2CO3 2
HOAc / CH3CN η
HCI ^O
NaN0* SOj / CuCI2 °'°’S °
Síntese de 7-amino-2H-benzoíblí1,41oxazin-3(4H)-ona
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi
adicionada uma solução de 7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (12 g, 61,86 mmols) em DMF (150 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (5 g) seguido por hidrogênio. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura am10 biente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (PE/EA = 1:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O produto foi precipitado pela adição de H2O. Uma filtragem foi realizada. A torta filtrada foi lavada 3 vezes com 300 mL de hexano. Isso resultou em 7,3 g (68%) de 7-amino-2H-benzo[b][1,4] 15 oxazin-3(4H)-ona como um óleo amarelo.
2. Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzofb1f1.41oxazina-7-sulfonila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 7-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (5 g,
28,96 mmols) em CH3CN (200 mL). Para o acima foi adicionado ácido acéti20 co (24,9 g) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Para o acima foi adicionado HCI (16,2 g) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (2,52 g, 36,52 mmols) em H2O (2 mL), que foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma 25 temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 a 5 0C em um banho de H2O /gelo. Isso foi seguido por, e mantido com, uma atmosfera de dióxido de enxofre, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a 0 a 5 0C em um banho de H2O /gelo. Para a mistura foi adicionado CuCI2.2 H2O (5,11 g, 29,97 mmols), enquanto resfriada até uma temperatura de O a 5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, mantida com uma atmosfera de dióxido de enxofre por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a O a 5 0C em um banho de H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 200 mL de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída uma vez com 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. Depois a mistura foi lavada 3 vezes com 200 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de CH2CI2. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 0,9 g (11%) de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-sulfonila como um óleo amarelo.
Àcido clorídrico de enxofre (100 g, 862,07 mmols) foi resfriado até 0 cC, e N, N-dimetilbenzenomina (20 g, 165,29 mmols) foi adicionado gota-a-gota com agitação, mantendo uma temperatura de 0 °C. A solução resultante foi depois aquecida até 120 0C e agitada por 3 horas. Depois de
Ή RMN(400MHz,CDCI3) δ: 4,73 (s, 2H), 7,00(m, 1H), 7,28(d, 1H), 7,71(d, 1H), 8,27(s, 1H).
Exemplo 11: Síntese de Cloreto de 3-(Dimetilamino^ benzeno-1-sulfonila
H3C^CH
HSOXI
>
resfriada até à temperatura ambiente, foi adicionado diciorometano (40 mL) e a mistura resultante foi adicionada gota-a-gota em 100 mL de água de gelo/sal. A solução resultante foi extraída com diciorometano (3 x 500 mL) e as camadas orgânicas combinadas, secas (Na2SO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando 5 um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo. As frações coletadas foram combinadas e concentradas para dar 4,1 g (11%) de cloreto de 3-(dimetilamino) benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
Exemplo 12: Síntese de Cloreto de 4-(Pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila
mmols), e Cul (960 mg, 5,05 mmols) foram adicionados seqüencialmente a 1-iodobenzeno (10,0 g, 49,02 mmols). Depois foi adicionado DMSO (40 mL), 15 e a solução resultante foi agitada a 60 0C por 20 horas. A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 400 mL de água gelada. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um sistema de sol20 vente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo para produzir 4,3 g (57%) de 1-fenilpirrolidina como um óleo marrom.
Síntese de ácido 4-(pirrolidin-1-il) benzenossulfônico:
mL) foi adicionada a 1-fenilpirrolidina (10 g, 68,03 mmols) em éter de etila (20 mL) a 0 0C. O éter de etila foi decantado, e a solução resultante foi agitada por 3 horas a 170 °C, depois concentrado in vacuo para produzir 7,3 g (43%) de ácido 4-(pirrolidin-1-il) benzenoasulfônico como um sólido branco.
Ή RMN (CDCI3, δ) 7,41 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,05 (s, 6H).
SO3H
DMFZCH2Ci
COCI
COCI
SO2CI
Síntese de 1-fenilpirrolidina:
Pirrolidina (21,6 g, 304,23 mmols), L-prolina (1,12 g, 9,74
Uma solução de H2SO4 (6,8 g, 68,00 mmols) em éter de etila (80 10
15
20
Síntese de cloreto de 4-(pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila:
DMF (0,5 mL) foi adicionado à solução de ácido 4-(pirrolidin-1- il)benzenossulfônico (7,3 g, 32,16 mmols) em diciorometano (40 mL). Depois foi adicionado cloreto de oxalila (10 g, 78,74 mmols) gota-a-gota e a solução resultante foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 40 mL de água gelada. A solução resultante foi extraída usando diciorometano (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo para produzir 1,5 g (19%) de cloreto de 4-(pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCI3, δ) 0 7.78 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.03 (t, 4H). Exemplo 13: Síntese de Cloreto de 3-(Pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila
Síntese de 1-fenilpirrolidina
Pirrolidina (21,6 g, 304,23 mmols), L-prolina (1,12 g, 9,74 mmols), e Cul (960 mg, 5,05 mmols) foram adicionados seqüencialmente a 1-iodobenzeno (10,0 g, 49,02 mmols). Depois foi adicionado sulfóxido de dimetila (40 mL), e a solução resultante foi agitada a 60 0C por 20 horas. A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 400 mL de água gelada. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um sistema de solvente de 1:100 de acetato de etila/éter de petróleo para produzir 4,3 g (57%) de 1-fenilpirrolidina como um óleo marrom.
Síntese de cloreto de 3-(pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila
1-Fenilpirrolidina (4,3 g, 29,25 mmols) foi adicionada gota-a-gota para ácido sulfuroclorídico (20 mL) a 0 0C e a solução resultante foi depois mantida a 60 0C durante a noite. A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 200 mL de gelo/sal. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um sistema de solvente de 1:500 de acetato de etí5 la/éter de petróleo. As frações coletadas foram combinadas e concentradas para dar 0,5 g (7%) de cloreto de 3-(pirrolidin-1-il) benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCI3, δ) 7,36 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,34 (t, 4H), 2,05 (t, 4H).
Exemplo 14: Preparação de Cloreto de 1-Acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indeno-5- sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi colocado ácido sulfuroclorídrico (16 mL). Para o acima foi adicionado 1 -(indolin1-il)etanona (8 g, 49,69 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriada 15 até uma temperatura de 0 °C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 45 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 70 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 300 mL de H2O /gelo. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 3 vezes 20 com 300 mL de água. O resíduo de filtro foi diluído com 500 mL de diciorometano. A solução resultante foi seca sobre MgS04 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 5,1 g (36%) de cloreto de 1 -acetilindolina-5-sulfonila como um óleo amarlo-claro.
2.1
1H RMN(3n0MHz, CDCI3, δ) 2,1(3H>s), 3,1(2H,t), 4,1(2H,t), 7,36(1 H,d), 7,42(1 H,d), 7,9(1H,s).
[M+H]+ calculado para C11H11CIO3S+C7H9N 329, encontrado 329.
Exemplo 15: Preparação de Cloreto de Quinolina-3-sulfonila
Br so2/thf
n-BuLi
NCS
DCM
SO,Cl
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
5 purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-bromoquinolina (5 g, 24,15 mmols) em THF (50 mL). Para o acima foi adicionado butillítio (10 mL) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -78 0C. A mistura foi deixada reagir, com agitação, por 40 minutos nessa temperatura. Depois foi adicionado para a 10 mistura SO2 líquido (2,3 g, 35,94 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto aquecido até à temperatura ambiente. Para a mistura foi adicionado hexano. Depois de 30 minutos, uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi diluído em diciorometano. Para o acima foi adicionado NCS (4,8 g, 35,96 mmols) em diversas bateladas, en15 quanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:10). A mistura resultante foi lavada 3 vezes com 150 mL de NaHC03 e 3 vezes com 150 mL de NaCI. A mistura foi seca sobre Na2SO4. 20 O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:50 de EtOAc/PE. Isso resultou em 1,7 g (29%) de cloreto de quinolina-3-sulfonila como um óleo amarelo.
8.3
0'
Ή RMN(300MHz, CDCI3, δ) 7,8(1 H1 t), 8,0(1, t), 8,08(1 H, d), 8,3(1 H, d), 8,9(1 H, s), 9,4(1H, s). [IVKC5H7N2-CI]+ calculado para Ci4H17N3G2S 299, encontrado 299. Exemplo 16: Preparação de Cloreto de 2,3rDi-hidrobenzofuran-6-sulfonila
AlCUAcCI ^/Ϊ^-Ac ;
2-I NH2OHRCL Ac7O/ HOAc
0"\^ dcm
Py / MeOH HCI(g)
?wt 1.1 rv^2y~JI nun(^
fHNO, /W^znhac cone HCI H,S0./H,0
W
3 Tj 'j eonc HC^ <^T| 2 H2^w4,, i2v
HOAe 0"\^n02 EtOH 0-^í^No2 NaN02/H3P02
NO2 MeOH 0-^^Nh2 CuCI2.2H20 0^"^S02CI
Preparação de 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etanona.
AICI3/ACCI
DCM
O
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi 5 colocada uma solução de cloreto de acetila (62 g) em diciorometano (400 mL) seco. A isso foi adicionado cloreto de alumínio(lll) (55,6 g, 1,00 equivalente). A mistura foi deixada reagir, com agitação, por 30 min a -10 0C (solução A). Em um outro frasco de 2000 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 2,3-di-hidrobenzofurano (50 g, 0,42 mmol, 1,00 equiva10 lente) em diciorometano (500 mL) seco a -10 0C. A solução A foi adicionada para o acima através de uma cânula, e foi agitada por 30 minutos a 0 0C. A mistura foi despejada em gelo/HCI (5:1 v/v,1L). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída 15 três vezes com 500 mL de CH2CI2 e seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de EtOAc/PE. Isso resultou em 67g (94%) de 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etanona como um óleo amarelo. Preparação de -(2,3-di-hidrobenzofuran-5-i0acetamida
Ac
NH2OH-HCl Ac2O/ HOAc
-■
NHAc
O' Py/MeOH HCI(g)
Em um frasco de 2000 mL de fundo redondo, foi colocada uma
solução de 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etanona (67 g, 413,58 mmols, 1,00 equivalente) em MeOH (600 mL). A isso foi adicionado NH2OH.HCI (34,5 g, 496,40 mmols, 1,20 equivalente). Para a mistura foi adicionado piridina (Py,
42,5 g, 537,97 mmols, 1,30 equivalente). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. 10 A solução resultante foi extraída duas vezes com 100 mL de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 70 g (bruto) de 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etanona oxima. Gás de HCI foi borbulhado através de uma solução da oxima (70g) em Ac2O (86 mL) e HO15 Ac (500 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite a 20 0C. O precipitado foi despejado em gelo/água. A mistura foi agitada por 4 horas. Uma filtragem foi realizada. O produto foi um sólido (parte 1).
O filtrado foi extraído duas vezes com diciorometano e foi seco sobre Na2SO4 e concentrado. O solido foi também um produto (parte 2). Duas partes combinadas e isso resultou em 70 g (86%) de /V-(2,3-di-hidrobenzofuran
5-il)acetamida como um óleo marrom.
Preparação de A/-(6-nitro-2.3-di-hidrobenzofuran-5-i0acetamida
Em um frasco 2000 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi colocada uma solução de A/-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) acetamida (70 g, 395,48 mmols, 1,00 equivalente) em HOAc (800 mL). Isso foi seguido pela
f HNO.
HOAc CH.
'3
I
O adição de uma solução de HNO3 (fumaçado) (23 mL, 553,67 mmols, 1,40
çao. enquanto aquecida até uma temperatura de 30 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi man5 tida a 15 C em um banho de gelo/sal. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada pela adição de 400 mL de H2O /gelo. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 3 vezes com 200 mL de água. Isso resultou em 80 g (91%) de A/-(6-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acetamida como um óleo amarelo.
Preparação de 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-5-amina
solução de A/-(6-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) acetamida (14 g, 63,06 mmols, 1,00 equivalente) em EtOH (150 mL). Para a mistura foi adicionado 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-5-amina (80 mL). A solução resultante foi dei15 xada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A mistura da reação foi resfriada em um banho de gelo/sal. O ajuste do pH para 7 foi realizado pela adição de NH4OH. Uma filtragem foi realizada. Isso resultou em 10 g (88%) de 6-nitro-2,3-di20 hidrobenzofuran-5-amina como um sólido vermelho.
Preparação de 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano
Em um frasco de 2000 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofuran-5-amina (57 g,
300,83 mmols, 1,00 equiv, 95%) em H2O (1000 mL). Para a mistura foi adi
equivalente) em HOAc (200 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agita
O
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo, foi colocada uma cionado con H2SO4 (570 mL). Para o acima foi adicionado NaNO2 (24 g,
347,83 mmols, 1,10 equivalente) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperature de 0 0C. Para o acima foi adicionado ácido fosfenoso (114 mL, 50%) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma tempe5 ratura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 45 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). A solução resultante foi extraída duas vezes com 200 mL de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 150 mL de água.
A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:50 de EtOAc/PE. Isso resultou em 42 g (76%) de 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano como um óleo amarelo.
Preparação de 2,3-di-hidrobenzofuran-6-amina
purado, limpo e mantido com uma atmosfera de hidrogênio, depois, foi adicionada uma solução de 6-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (48 g, 290,91 mmols, 1,00 equivalente) em MeOH (800 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (10 g). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 ho
ras enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 37 g (90%) de 2,3-di-hidrobenzofuran
6-amina como um óleo amarelo.
Preparação de cloreto de 2,3-di-hidrobenzofuran-6-sulfonila
15
Um frasco de 1000 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi de
NH, CuCL.2H,0
HCI/HOAc/NaNO.
SO, Cl
gargalos, foi colocada uma solução de 2,3-di-hidrobenzofuran-6-amina (30 g, 222,22 mmols, 1,00 equivalente) em CH3CN (500 mL). Para a mistura foi adicionado HCI/HOAc (180/120 g), enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Para o acima foi adicionado NaNO2 (18,5 g, 268,12 mmols, 1,20 equivalente) 5 em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de gelo/sal. Para o acima foi adicionado CuCI2.2H20 (41,7 g, 244,57 mmols, 1,10 equivalente) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. Depois o 10 gás de SO2 foi aplicado para a mistura por 2 horas. Para o acima foi adicionado CuCI2.2H20 (6,95 g, 40,76 mmols, 1,10 equivalente) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C e o gás de SO2 borbuIhado por outaras 2 horas a 0 0C. A solução foi reagida com agitação, durante a noite à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC 15 (EtOAc/PE = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 600 mL de H2O /gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com 500 mL de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada
2 vezes com 400 mL de água. A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:20 de EtOAc/PE e foi lavada com hexano. Isso resultou em 26,2 g (54%) de cloreto de 2,3-di-hidrobenzofuran-6-sulfoníla como um sólido branco.
LC-MS-(ES, m/z): [M+H+C5Hi2N2-CI]+ calcd para Ci3H19N2OSS 283, encontrado 283
Exemplo 17: Preparação de cloreto de (S)-4-(3-Metoxipirrolidin-1-il) benzeno -1-sulfonila
H RMN(CDCI3, 300MHz, δ) 3,2(2H,m), 4,7(2H,m), 7,55(1 H,s), 7,37-7,39 (2H,d) Br.
THF Síntese de (S)-1-(4-bromofenil)-3-metoxipirrolidina
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1,4-dibromobenzeno (10 g, 42,37 mmols) em tolueno (100 mL). A isso foi adicionado (S)-3-metoxipirrolidina (5,14 g, 50,89 mmols). A adição de Cs2CO3 (34 g, 104,29 mmols) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de BINAP (800 mg, 1,28 mmol). Para a mistura foi adicionado Pd(OAc)2 (95 mg, 0,42 mmol). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante uma noite enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:8). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por deupuração através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:100 de EtOAc/PE. Isso resultou em 4,8 g (44%) de (S)-1-(4-bromofenil)-3-metoxipirrolidina como um óleo amarelo.
Síntese de 4-((SV3-metoxipirrolidin-1-il)benzenossulfinato de lítio
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (S)-1'(4-bromofenil)-3-metoxipírrolidina (4,8 g, 18,75 mmoís) em 20 THF (60 mL). Para o acima foi adicionado BuLi (9 mL) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriado até uma temperatura de -78 0C, e a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora a -78 0C, depois SO2 (2 mL) foi adicionado gota-a-gota para a mistura acima. Depois, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 4 horas enquanto a 25 temperatura foi mantida à temperatura ambiente. O produto foi precipitado através da adição de hexano (50mL). Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 2 vezes com 10 mL de CH2CI2. Isso resultou em 5 g (50%) de 4-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)benzenossulfinato de lítio como um óleo amarelo.
Síntese de cloreto de (S)-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo, foi coiocada uma solução de 4-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)benzenossulfinato de lítio (5 g, 9,31 mmols) em CH2CI2 (100 mL). Para o acima foi adicionado 1-cloropirrolidina2,5-diona (1,87 g, 14,01 mmols) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C durante um período de tempo de 15 minutos. A 5 solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 100 mL of NaHSO3 (sat). A coluna orgânica foi lavada 2 vezes com 50 mL de salmoura. A mistura foi concentrada por eva10 poração sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 2:3 de EtOAc/PE. Isso resultou em 2 g(77%) de cloreto de (S)-4-(3-metoxipirrolidin1-il)benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
6.58 3.57
4.14>0-
3.38
7.83 6.55
1H RMN(300Hz,CDCI3, δ) 2,14-2,10(1 H,m), 3,38(3H,s) 3,57-3,44 (4H,m), 4,14 (1H,s), 6,58(1 H,d,J=9 Hz), 6,55(1H,d, J=9 Hz), 7,83(1H,d, J=9 Hz), 7,85(1 H,d, J=9 Hz)
LCMS [M+BnNH-H]' calculado para C18H2IN2O3S 345, encontrado: 345
Exemplo 18: Preparação de Cloreto de 2-Oxo-1.2-di-hidroouinolina-6-sulfonila O2N pd/c H2N
N O DMF ^^N^O
H
HOAc/HCI CuCI2.2H20 ci°2S
->►
NaNO2 CH3CN SO2
H
N O H
Preparação de 6-aminoquinolin-2(1/-/)-ona Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi coiocaaa uma solução de 6-nitroquinolin-2(1H)-ona (10 g, 52,58 mmols, 1,00 equivalente) em DMF (200 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (8,6 g). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente sob gás de H2. A continuação da 5 reação foi monitorada por TLC (MeOH/DCM=1:10). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação. A mistura resultante foi lavada uma vez com 100 mL de H2O e uma vez com 10 mL de n-hexano. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado uma vez com 100 mL de H2O e uma vez com 10 mL de /7-hexano. Isso resultou em 8 g (90%) de 6- 10 aminoquinolin-2(1W)-ona como um sólido cinza.
Preparação de cloreto de 2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-6-sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 6-aminoquinolin-2(1H)-ona (2 g, 12 mmols, 1,00 equivalente) em CH3CN (150 mL). A isso foi adicionado HOAc (15 g). Para a 15 mistura foi adicionado HCI (6.5g, 36%). Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (1,1 g, 16 mmols, 1,20 equivalente) em H2O (1 mL) em diversas bateladas, enquanto resfriada até uma temperatura de -5 a 0 °C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a -5 a 0 0C em um banho de H20/gelo. Isso foi 20 seguido por e mantido com uma atmosfera de dióxido de enxofre. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a -5 até 0 0C em um banho de H20/gelo. Isso foi seguido pela adição de uma solução de CuCI2.2H20 (1,01 g, 12,9 mmols, 1,00 equivalente) em H2O, que foi adicionado gota-a-gota com agita25 ção, enquanto resfriada até uma temperatura de -5 até 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 horas enquanto a atmosfera inerte foi mantida com gás de SO2. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:10). A mistura de reação foi depois esfriada através da adição de 100 mL de H20/ge o. A solüçãb resultante foi extraída duas vezes com 1000 mL de CH2CI2 e ss camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi lavada uma vez com 10 mL de n-hexano. Isso resultou em
0,12 g (4%) de cloreto de 2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-6-sulfonila como um sólido cinza.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5HnN2+H-CI]+ calcd para Ci4H17N3OsS 308, encontrado 308
1H RMN-(300MHz, CDCI3, õ) 6,48(1H, d), 7,25(1H, d), 7,72(1H, d), 7,95(2H, m), 11,80(1 H, s)
Exemplo 19: Preparação de Cloreto de (S)-5-(3-Metoxipirrolidin-1-iQpiridina3-sulfonila
DMSO1 K2CO3 Cul
Síntese de (S)‘3-bromo-5-(3-metoxipirrolidin-1-il)piridina
Em um tubo lacrado de 150 mL depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3,5-dibromopiridina (10 g, 42,19 mmols) em DMSO (50 mL). A isso foi adicionado (S)-3- metoxipirrolidina (5,1 g, 50,50 mmols). A adição de L-prolina (970 mg, 8,43 mmols) foi em seguida. Isso foi seguido pela adição de Cul (800 mg, 4,21 mmols). Para a mistura foi adicionado K2CO3 (11,6 g, 84,06 mmols). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 40 horas enquanto a temperatura foi mantida a 90 0C. Uma filtragem foi realizada. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída três vezes com 100 mL de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 5 vezes com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:10 de EtOAc/PE. Isso resultou em 1,8 g (17%) de (S)-3-bromo-5-(3-metoxipirrolidin-1 -il)piridina como um óleo amarelo.
5 Síntese de cloreto de (S)-5-(3-metoxipirrolidin-1-il)piridina-3-sulfonila
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (S)-3-bromo-5-(3-metoxipirrolidin-1-il)piridina (1,8 g, 7,00 mmols) em THF (30 mL). Para o acima foi adicionado n-BuLi (3.4 mL) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -78 0C. Depois a mistura foi agitada por 30 min a -78 0C. Para o acima foi adicionado SO2 (490 mg, 7,66 mmols) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperature de -78 0C. Depois a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante a noite. Para a mistura 50 mL de hexano foram adicionados. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo de filtro foi suspenso em 30 mL de CH2CI2. Para a acima foi adicionado NCS (1,39 g, 10,41 mmols) em diversas bateladas. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de CH2CI2. A mistura resultante foi lavada 2 ' 20 vezes com 50 mL de 2M NaHSO3 e 3 vezes com 50 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:5 de EtOAc/PE. Isso resultou em 0,38 g (20%) de cloreto de (S)-5-(3- metoxipirrolidin-1 -il)piridina-3-sulfonila como um óleo amarelo.
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
2.15,2.29
3.39
35,3.5
8.48 8.23
N
Ή RMN (400MHz, CDCI3 δ) 2,15(1H, m), 2,29 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,45-
3,56 (4H, m), 4,17 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,23 (1H, s) 8,48 (1H, s). LC-MS(436-166)-060317PM
[M+H+BnNH]+ calcula do para Ci7H22N3O3S 348, encontrado 348 .
Exemplo 20: Preparação de Cloreto de 4-(Dimetilamino)benzeno-1-sulfonila
Síntese de ácido 4-(dimetilamino) benzenossulfonico Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi
colocada uma solução de N, N-dimetilbenzenamina (20 g, 165,29 mmols) em Et2O (40 mL) no banho de gelo. Isso foi seguido pela adição de uma solução de H2SO4 (16,1 g, 161,00 mmols) em Et2O (160 mL). Depois o Et2O foi removido. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 4 horas enquanto a temperatura foi mantida a 170 0C em um vácuo. Isso resultou em
10,5 g (32%) de ácido 4-(dimetilamino) benzenossulfonico como um sólido branco.
Síntese de cloreto de 4-(dimetilamino) benzeno-1-sulfonila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocado ácido A(dimetilamino) benzenossulfonico (10 g, 49,75 mmols). Para isso foi adicionado CH2CI2 (200 mL). Para a mistura foi adicionado DMF (4 mL). Para o acima foi adicionado gota-a-gota dicloreto de oxalila (25 g, 196,85 mmols). A solução resultante foi deixada reagir com agitação por 0,5 hora à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 200 mL de gelo/sal. A solução resultante foi extraída duas vezes com 50 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4, uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 9,1 g (53%) de cloreto de A(dimetilamino) benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo 1H RMN: (CDCI3, δ) 7.84(d,2H), 6.71(d,2H), 3.12(s,6H). Exemplo 21: Preparação de Cloreto de 2,3-Di-hidrobenzofuran-4-sulfonila
CH,
hcch»
O Cl h3cS-ch,
OH
Na2CO3
HX CH3
CH,
O^NH
OH
O 3 HX.
CH3 OiikNH KC0 O^kNH
HBr
NH,
CH3CN
HOAc
HCI
NaNO,
CuCI2.2H20
SO,
O
O=S-CI
O
Síntese de A/-(3-hidroxifenil)pivalamida
NH,
<VCI H3C
CH,
H3C
-CH,
"*3
-CH,
3 ^ CH, O^NH
OH
Na2CO3
OH
10
Em um frasco 500 mL fundo redondo com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 3-aminofenol (3,98 g, 36,51 mmols, 1,00 equivalente) em EtOAc (125 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de Na2CO3 (9,2 g, 86,79 mmols, 3,00 equivalente) em H2O (150 mL). Para o acima foi adicionado cloreto de pivaloíla (4,62 g, 38,31 mmols, 1,10 equivalente) gota-a-gota com agitação enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). Afase orgânica resultante foi lavada com HCI(1N), H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 6,7 g (90%) de /V-(3-hidroxifenil)pivalamida como um sólido cinza. Síntese de A/-(3-metoxifenil)pivalamide
O
NH
OH
K„C0
Mel
Em um frasco de 1000 mL de fundo redondo, foi colocada uma
solução de A/-(3-hidroxifenil)pivalamida (13,4 g, 69,43 mmols, 1,00 equivalente) em acetona (500 mL). A esta foi adicionado K2CO3 (28,5 g, 206,52 5 mmols, 3,00 equivalente). Para a mistura foi adicionado Mel (39,4 g, 277,46 mmols, 4,00 equivalente). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação 10 sob vácuo usando um evaporador rotativo. A mistura resultante foi lavada com hexano. Uma filtragem foi realizada. Isso resultou em 13,9 g (91%) de A/-(3-metoxifenil)pivalamida como um sólido branco.
Síntese de A/-(2-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil)pivalamida
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de /V-(3-metoxifenil)pivalamida (11,8 g, 57,00 mmols, 1,00 equivalente) em THF (200 mL). Para a acima foi adicionado n-BuLi (60 mL) gota-agota com agitação enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 2 20 horas. Para 0 acima foi adicionado oxirano (7 mL, 1,50 equivalente) gota-agota com agitação enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho
CH
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos dede H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir por 2 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A mistura da reação foi depois esfriada 5 pela adição de H2O. A mistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O produto final foi purificado por re10 cristalização de DCM/hexano. Isso resultou em 10,5 g (53%) de Λ/-(2-(2- hidroxietil)-3-metoxifenil)pivalamida como um sólido branco.
Síntese de 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina
CH3
H3C
XH3
O NH
HBr
Em um tubo lacrado de 210 mL depurado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado A/-(2-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil) pivalamida (10,5 g, 41,83 mmols, 1,00 equivalente). Para a mistura foi adicionado HBr (48%) (100 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 100 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). O ajuste do pH para 9 foi realizado pela adição de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com H2O. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 2,5 g (40%) de 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina como um óleo amarelo. Síntese de cloreto de 2,3-di-hidrobenzofuran-4-sulfonila
NH, HOAc O 4O CH3CN Il O=SΛ HCI NaNO2 CuCI2.2H20 SO2 Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (2,2 g, 16,30 mmols, 5 1,00 equivalente) em CHCN (200 mL). Para esta acima foi adicionado HOAc (9 g) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até a temperatura de 0 0C. Para esta acima foi adicionado HCI (9 g) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (1,52 g, 22,03 mmols, 1,50 equivalente) em H2O 10 (2 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A mistura foi agitada por 30 minutos e SO2 borbuIhado por 2 horas, enquanto resfriado até uma temperatura de 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de CuCI2.2H20 (3,4 g, 20,00 mmols,
1,20 equivalente) em H2O (3 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agita15 ção. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperature foi mantida a 15 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:2). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de H20/gelo. A solução resultante foi extraída uma vez com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas. 20 A mistura resultante foi lavada com H2O. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:70 de EtOAc/PE. Isso resultou em 1,42 g (40%) de cloreto de
2,3-di-hidrobenzofuran-4-sulfonila como um óleo amarelo.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5HnN2-CI+H]+ calcd para C-i3H-igN203S 283, encontrado 283
1H RMN (300MHz,CDCI3, õ) 7,4 (d, 1H) 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 3,6 (m, 2Η).
Exemplo 22: Preparação de Cloreto de 2,3-Di-hidrobenzofuran-7-sulfonila
Síntese de 1,3-dibromo-2-(2-bromoetóxi)benzeno
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 2,6-dibromofenol (14,5 g, 57,54 mmols, 1,00 equivalente) em H2O (45 mL). Para a mistura foi adicionado NaOH (2,5 g, 62,50 mmols, 1,10 equivalente). A esse acima foi adicionado 1,2-dibromoetano (5 mL, 1,00 equivalente) gota-a-gota com agitação. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 17 horas enquanto a temperatura foi mantida em refluxo em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:10). A solução resultante foi extraída duas vezes com 100 mL de éter de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 1 vez com 100 mL de NaOH(IM) e 1 vez com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:1000 de EtOAc/PE. Isso resultou em 14,5 g (69%) de 1,3-dibromo-2-(2-bromoetóxi) benzeno como um líquido incolor.
Síntese de cloreto de 2,3-di-hidrobenzofuran-7-sulfonila
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
purado e mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1,3-dibromo-2-(2-bromoetoxi)benzeno (8 g, 21,84 mmols, 1,00 equiv, 98%) em THF (100 mL). Para esta acima foi adicionado n-BuLi (8 mL,
1,00 equiv, 2,9M) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -100 0C. A solução resultante foi reagida com agitação por 30 minutos enquanto a temperatura foi mantida a -100°C. Depois para esta acima foi adicionado n-BuLi (8 mL, 1,00 equiv, 2,9M) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -100 0C. Depois a mistura foi agitada por 1 hora. Para a mistura foi adicionado SO2 (2,8 g, 43,75 mmols,
2,00 equivalente), enquanto resfriada até uma temperatura de -85 a 100 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por outras 2 horas.
Para esta acima foi adicionado hexano (100 mL) até o sólido aparecer. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi dissolvido emn 100 mL de diciorometano após filtragem. Depois adicionando NCS (3,3 g, 24,63 mmols, 1,10 equivalente) em diversas bateladas, enquanto resfriado até uma temperature de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora 10 enquanto a temperatura era mantida a 0 0C em um banho de H20/gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:5). A solução resultante foi diluída com 100 mL de CH2CI2. A mistura resultante foi lavada 2 vezes com 150 mL de NaHSO3 e 3 vezes com 100 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob evaporação sob vácuo usando 15 um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:50 de EtOAc/PE. Isso resultou em
2,5 g (51%) de cloreto de 2,3-di-hidrobenzofuran-7-sulfonila como um óleo amarlo-claro.
7,64(1 H,d)
LC-MS (ES, m/z):[Ci3H18N203S+H]+ calcd para Ci3HigN2O3S 283, encontrado 283.
696 3.35
SO2CI
Ή RMN(300MHz,CDCI3, δ) 3,35(2H,t), 4,92(2H,t), 6,96(1 H, t), 7,54(1 H,s), Exemplo 23: Preparação de Cloreto de 3-Oxo-3.4-di-hidro-2/-/-benzo[b1 f 1,41oxazina-5-sulfof)ila
Síntese de 5-nitro-2H-benzoíbH1,4toxazin-3(4HVona
Em um frasco de 2000 mL de fundo redondo com 3 gargalos, foi
colocada uma solução de 2-amino-3-nitrofenol (20 g, 129,87 mmols, 1,00 equivalente) em CHCI3 (800 mL). A essa foi adicionado TEBA (29,6 g, 129,82 mmols, 1,00 equivalente). Para a mistura foi adicionado K2CO3 (53,76 g, 389,57 mmols, 3,00 equivalente). Isso foi seguido pela adição de 10 uma solução de 2-clorocloreto de acetila (17,6 g, 155,75 mmols, 1,20 equivalente) em CHCI3 (200 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0-5 0C durante um período de tempo de 45 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperature foi mantida a 0-5 0C em um banho de H2O 15 /gelo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc:PE = 1:2). Depois a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 65 0C em um banho de óleo. Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O produto foi precipitado através da adição 20 de H2O. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 3 vezes com 200 mL de H2O. O produto final foi purificado pela recristalização de EtOH. Isso resultou em 18,0 g (64%) de 5-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-ona como um óleo amarelo. Síntese de 5-amino-2/-/-benzo[bin .41oxazin-3(4/-/)-ona
Um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi depurado, descarregado e mantido com uma atmosfera de hidrogênio, depois, foi adicionada uma solução de 5-nitro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-3(4AV)-ona (7,0 5 g, 32,47 mmols, 1,00 equiv, 90%) em THF (300 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (3 g). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 25 0C. A continuação da reação foi monitorada por TLC (PE/EtOAc = 2:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um eva10 porador rotativo. O produto foi precipitado através da adição de H2O. Uma filtragem foi realizada. O resíduo de filtro foi lavado 3 vezes com 100 mL de H2O e 3 vezes com 100 mL de éter. Isso resultou em 6,0 g (100%) de 5- amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como um óleo amarlo-claro.
Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2/-/-benzofbin.41oxazina-5-sulfonila
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 5-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/-/)-ona (5 g,
28,96 mmols, 1,00 equiv, 95%) em CH3CN (300 mL). Para esta acima foi adicionado HOAc (24,9 g) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C, Para esta acima foi adicionado HCI (16,2 g, 36,5%) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (2,52 g, 36,52 mmols,
1,20 equivalente) em H2O (2 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 min enquanto a temperatura foi mantida de 0 a 5 0C em um banho de H2OZgeio. isso foi seguido por e mantido com uma atmosfera de dióxido de enxofre, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 2 horas enquanto a temperature foi mantida a 0--5 0C em um banho de H20/gelo. Para a mistura foi adicionado CuCI2.2H20 (5,11 g, 29,97 mmols, 1,00 equivalente), enquanto resfriada até 5 uma temperature de 0 a 5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, mantida com uma atmosfera de dióxido de enxofre por um adicional de 2 horas enquanto a temperatura foi mantida a 0-5 0C em um banho de H2O /gelo. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 25 °C. A continuação da reação 10 foi monitorada por TLC (PE:EtOAc = 1:1). A mistura da reação foi depois esfriada através da adição de 200 mL de H20/gelo. A solução resultante foi extraída 3 vezes com 300 mL de diciorometano e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada 5 vezes com 200 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por eluição atra15 vés de uma coluna com um sistema de solvente de 1:15 de EtOAc/PE. Isso resultou em 0,9 g (11%) de coreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina-5-sulfonila como um óleo amarlo-claro.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5HnN2-Cl]+ calcd para C13Hi7N3O4S 312 , encontrado 312
4,75(2H,s)
Exemplo 24: Preparação de Cloreto 3-Oxo-3.4-di-hidro-2/-/-benzo[b1 [1.41 oxazina-8-sulfonila
•20 Ή RMN (CDCI3, 300MHz, δ): 9,06(1 H,s), 7,69(1 H,d), 7,36(1 H.m), 7,18(1 H1 d),
° v.O N
H
H Síntese de 6-cloro-8-nitro-2/-/-benzofb1f1.41oxazin-3(4/V)-ona
NO,
Nin
Cl
OH
NH2
CICHoCOCI/CHCI, Cl
TEBA /K2CO3
O
N O H X.
Em um frasco de 5000 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi
colocada uma solução de 2-amino-4-cloro-6-nitrofenol (40 g, 212,09 mmols,
1,00 equivalente) em CHCI3 (2500 mL). A essa foi adicionado A/-benzil-/Vcloro-A/,A/-dietiletanamina (TEBA, 48 g, 210,53 mmols, 1,00 equivalente). Para a mistura foi adicionado K2CO3 (88 g, 637,68 mmols, 3,00 equivalente). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 2-clorocloreto de acetila (28,8 g, 254,87 mmols, 1,20 equivalente) em CHCI3 (500 mL), que foi adicionado gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0-5 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, ou 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a 0-5 0C em um banho de gelo/sal. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:5). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 55 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:5). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. A solução resultante foi diluída com 500 mL de H2O. Uma filtragem foi realizada. O produto final foi purificado por recristalização de EtOH. Isso resultou em 34,7 g (72%) de 6-cloro-8-nitro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido marrom.
Síntese de 8-amino-6-cloro-2/7-benzo[b1[1,41oxazin-3(4/-/)-ona
depurado, expurgada e mantida com uma atmosfera de hidrogênio, depois,
Um frasco de 1000 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi foi adicionada uma solução de 6-cloro-8-nitro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/-/)ona (8 g, 35,00 mmols, 1,00 equivalente) em THF (700 mL). Para a mistura foi adicionado Pd/C (3 g). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 4 horas enquanto a temperatura foi mantida a 35 0C em um banho 5 de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 6,7 g (92%) de 8- amino-6-cloro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido marrom.
Síntese de 8-amino-2/-/-benzo[bU1,41oxazin-3(4/-/)-ona
gado e mantido com uma atmosfera de hidrogênio, depois, foi adicionada uma solução de 8-amino-6-cloro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/-/)-ona (2 g,
9,57 mmols, 1,00 equiv, 95%) em MeOH (50 mL). Para a mistura foi adicionado trietilamina (3 g, 29,70 mmols, 3 equivalente). A solução resultante foi 15 deixada reagir, com agitação, por 3 horas enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 1 g (64%) de 8-amino-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin20 3(4/-/)-ona como um sólido branco.
1H RMN(DMSO, 300MHz, δ) 10,46(1 H,s), 6,63(1 H,m), 6,33(1 H,d), 6,13 (1H,d), 5,00(2H,s), 4,52(2H,s)
Síntese de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2/-/-benzo[blH .41oxazina-8-sulfonila
H
10
Um frasco de 250 mL de fundo redondo foi depurado, descarre
25
tm um frasco de 1000 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi colocada uma solução de 8-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/-/)-ona (8,3 g, 50,61 mmols, 1,00 equivalente) em CH3CN (350 mL). A esta acima foi adicionado ácido acético (41,85 g, 696,34 mmols, 13,76 equivalente) gota-agota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. A esta 5 acima foi adicionado HCI (27,1 g, 267,29 mmols, 5,28 equiv, 36%) gota-agota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C. Isso foi seguido pela adição de uma solução de NaNC>2 (4,24 g, 61,45 mmols, 1,20 equivalente) em H2O (5 mL), que foi adicionada gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de 0 0C durante um período de 10 tempo de 10 minutos. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 30 min enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de HaO/gelo. Depois a mistura foi borbulhada com dióxido de enxofre por duas horas enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H2O /gelo. Para esta acima foi adicionado CuCI2.2H20 (8,7 g, 51,18 mmols, 1,00 15 equivalente) em diversas bateladas. Depois a mistura foi borbulhada com dióxido de enxofre por três horas enquanto a temperatura foi mantida a 0 0C em um banho de H20/gelo. A mistura da reação foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto foi mantida a 0-10 0C. A reação foi monitorada por TLC (EtOAc:PE=1:1). A mistura da reação foi depois esfriada pela 20 adição de 200 g de H20/gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com 1000 mL de CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente de 1:15-1:1 de EtOAc/PE. Isso resultou em 2.1 g (16%) 25 de cloreto de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-8-sulfonila como um óleo amarelo.
LC-MS (ES, m/z): [M+H+C5HnN2-CI]+ calcd para C13Hi7N3O4S 312, encontrado 312
1H RMN (DMSO, 300MHz, δ) 4,50(2H,s), 6,85 (2H, m), 7,27 (1H, m), 10,67(1 H,s). Exemplo 25: Preparação de Cloreto de 3-(Pirrolidin-1-iDbenzeno-1-sulfonila Br
Pd(OAc)7 Cs7CO., f| sY BuLi THF ^ ^
BINAP Γ^ΝΗ SO2
Br Br SO2Li
Síntese de 1-(3-bromofeniQpirrolidina
Pd(OAc)2 Cs2CO3
BINAP I NH
O
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos de
purado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1,3-dibromobenzeno (20 g, 84,78 mmols, 1,00 equivalente) em tolueno (300 mL). A essa foi adicionado pirrolidina (6,03 g, 84,80 mmols,
1,00 equivalente). A adição de Pd(OAc)2 (190 mg, 0,85 mmol, 0,01 equivalente) foi em seguida. Esta foi seguida pela adição de BINAP (760 mg, 2,53 mmols, 0,03 equivalente). Para a mistura foi adicionado Cs2CO3 (69,1 g,
211,96 mmols, 2,50 equivalente). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante a noite enquanto a temperatura foi mantida a 120 0C em um banho de óleo. A continuação da reação foi monitorada por TLC (E15 tOAc/PE = 1:5). Uma filtragem foi realizada. O filtrado foi concentrado por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por eluição através de uma coluna com um sistema de solvente PE. Isto resultou em 8,51 g (45%) de 1-(3-bromofenil)pirrolidina como um líquido amarlo-claro.
LC-MS (ES, m/z)\ [M+H]+ calcd para CioH13BrN 226, encontrado 226 Síntese de lítio 3-(pirrolidin-1-il)benzenossulfinato
BuLi THF
->~
SO2
SO2Li
Em um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos depurado e mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-(3-bromofenil)pirrolidina (8,51 g, 37,64 mmols, 1,00 equivalente) em THF (200 mL). Ao de acima foi adicionado BuLi (18,07 mL, 45,18 mmols,
1,20 equiv, 2,5M) gota-a-gota com agitação, enquanto resfriada até uma temperatura de -78 0C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida a -78 0C em um banho de N2 10 (líquido). Para a mistura foi adicionado SO2 (4,82 g, 75,31 mmols, 2,00 equivalente). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por um adicional de 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A solução resultante foi diluída com 800 mL de n-hexano. O produto foi precipi15 tado pela adição de coletar o resíduo de filtro. Isso resultou em 8,2 g (100%) de lítio 3-(pirrolidin-1-il)benzenossulfinato como um sólido laranja.
Síntese de cloreto de 3-(pirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonila
NCS
DCM
SO2Li SO2CI
Em um frasco de 500 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi 20 colocada uma solução de lítio 3-(pirrolidin-1-il)benzenossulfinato (8,18 g, 37,66 mmols, 1,00 equivalente) em diciorometano (300 mL). Para a mistura foi adicionado NCS (6,03 g, 45,16 mmols, 1,20 equivalente). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por 1 hora enquanto a temperatura foi mantida à temperatura ambiente. A continuação da reação foi monitorada 25 por TLC (EtOAc/PE = 1:1). A mistura resultante foi lavada uma vez com 100 mL de NaHSO3 e duas vezes com 200 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4 e concentrada por evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo. Isso resultou em 7,2 g (75%) de cloreto de 3-(pirrolidin-1- il)benzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.
LC-MS (ES, m/z): [M+C5HHN3-CI+H]+ calcd para C15H24N3O2S 310, encontrado 310
1H RMN (CDCI3, 300MHz, δ): 2,06(4H, m), 3,33(4H, t), 6,81(1H, d), 7,06(1 H,s), 7,25(1 H, d), 7,37(1 H, t)
Exemplo 26: Atividade de Receptor Ensaios para determinar a atividade de receptor de 5-HT6, e a
seletividade de atividade de S-HT6 são conecidos dentro da técnica (ver, por exemplo, Exemplo 58 da Patente U.S. N2 6.903.112).
O protocolo de ensaio para determinar a atividade de receptor de 5-HT6 em geral acarretou a incubação de homogenatos de membrana 15 preparados a partir de células de HeLa expressando o receptor de ser humano de 5-HT6 com 0 radioligante de dietilamida de ácido 3H-lisérgico (3HLSD) a uma concentração de 1,29 nM. Concentrações variando de 10'10 M a IO'5 M do composto de teste foram incubadas com o radioligante e os homogenatos de membrana. Após incubação de 60 minutos a 37°C a reação 20 foi terminada por filtragem a vácuo. Os filtros foram lavados com tampão e foram countados por radioatividade usando um contador de cintilação líquida. A afinidade do composto de teste foi calculada determinando a quantidde do composto necessária para inibir 50% de ligação do radioligante ao receptor. Valores de Ki foram determinados com base na equação a seguir:
Ki = IC50Z(UUKd)
em que L é a concentração do radioligante usado, e Kd é a dissociação constante do Iigante para o receptor (ambos expressos em nM).
Os compostos preferidos da invenção mostram atividade de ligação de 5-HT6 com valores de receptor de Ki de tipicamente menos do que 100 nM, ou preferivelmente menos do que 1 nM. Além disso, os compostos da invenção mostram a atividade funcional de 5-HT6 com valores de pA2 de mais do que 6 (IC50 menos do que 1 μΜ).
Em termos de seletividade, a afinidade por outros receptores de serotonina, especificamente os receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5- HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, e 5HT7, é expressa como a quantidade 5 (em percentual) de ligação do radioligante que é inibido na presença do composto de teste de 100 nM. Uma inibição de percentagem menor indica afinidade menor para o receptor de serotonina. Compostos selecionados mostram uma percentagem de inibição de menos do que 50% para outros recetores de serotonina. Em uma modalidade, os compostos mostram uma 10 percentagem de inibição de menos do que 25% para outros receptores de serotonina.
Os procedimentos e exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso similar substituindo os religantes genericamente ou especificamente descritos e/ou condições operacionais desta invenção por aquelas usadas nos procedimentos e exemplos anteriores.
Embora a invenção tem sido ilustrada com respeito à produção e de compostos em particular, é evidente que as variações e modificações da invenção podem ser feitas sem se afastar do espirito ou escopo da invenção. Mediante estudo adicional da descrição, aspectos, objectos e van20 tagens adicionais desta invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica.

Claims (25)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 143</formula> em que (a) A, B, E, e G são cada um independentemente CH, CR3 ou N; D é C; R1 é S02Ar, em que Ar é selecionado das fórmulas (a) - (p): <formula>formula see original document page 143</formula> <formula>formula see original document page 144</formula> em que J é CR7 ou N; K e, em cada exemplo independentemente, CH ou N; W e O, S, ou esta ausente; X e, em cada exemplo independentemente, O ou NR7; Ye O, NR7ou S; ZeSou NR7; a e 1, 2, 3, 4 ou 5; b, 1, e m sao independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; c, f, h, n, o, q, s e u sao independentemente 0, 1, 2 ou 3; dee sao independentemente 1, 2 ou 3; g, i, j, p, e u sao independentemente 0, 1 ou 2; k e t sao 0 ou 1; R2 e H, Ci - C6 alquila, ou COOR5 R3e halogenio, nitro, alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 atomos de carbono, cicloalquila tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8 atomos de carbono, ou cicloalquilalquila 20 tendo 4 a 12, preferivelmente 4 a 8 atomos de carbono, cada uma das quais e ramificada ou nao-ramificada e que é insubstituida ou substituida uma ou mais vezes com halogenio, Ci-4-alquila, Ci-4-alc6xi, oxo, ou qualquer combi-nagao dos mesmos, ou um grupo heteroclclico, que e saturado, parcialmente saturado 25 ou insaturado, tendo 5 a 10 atomos de anel em que pelo menos 1 atomo de anel e um atomo de N, O ou S, que e insubstituido ou substitufdo uma ou mais vezes por halogenio, hidroxi, C5.7-arila, Cr4-alquila, Ci-4-alcoxi, ciano, halogenado Cr4-alquila, nitro, ou qualquer combinagao dos mesmos, <formula>formula see original document page 145</formula> em que cada Q é independentemente N, CH1 ou C de ligação dupla para um carbono adjacente, R5 é H ou alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, R6 é H ou alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquila tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, ou cicloalquilalquila tendo 4 a 12, preferivelmente 4 a 8 átomos de carbono, cada um dos quais ramificado ou não-ramificado e cada um dos quais é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes com halogênio, Cr4-alquila, C-i-4-alcóxi, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos; R7 é, em cada exemplo, independentemente H, halogênio, C(O)R8, CO2R81 NR6COR81 alquila tendo 1 a 12, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, que é ramificada ou não-ramificada e que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, ciano, Cr4-alcóxi, oxo ou qualquer combinação dos mesmos, e em que opcionalmente um ou mais grupos -CH2CH2- são substituídos em cada caso por -CH=CH- or -C= C-, alcóxi tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificado ou não-ramificado e que é insubstituído ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, cicloalquila tendo 3 a 10, preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, oxo, ciano, Cr4-alquila, Ci-4-alcóxi, ou qualquer combinação dos mesmos, cicloalquilalquila tendo 4 a 16, preferivelmente 4 a 12 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída na porção de cicloalquila e/ou a porção alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, ciano, hidróxi, Cr4-alquila, Cr4-alcóxi ou qualquer combinação do mesmo, arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, CF3, OCF3, C-i-4-alquila, hidróxi, Ci-4-alcóxi, nitro, metilenedióxi, etilenodióxi, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos, arilalquila em que a porção de arila tem 6 a 14 átomos de carbono e a porção de alquila, que é ramificada ou não-ramificada, tem 1 a 5 átomos de carbono, em que o radical de arilalquila é insubstituído, substituído na porção de arila uma ou mais vezes por halogênio, CF3iOCF3, Cr4-alquila, hidróxi, Ci-4-alcóxi, nitro, ciano, metilenodióxi, etilenodióxi, ou qualquer combinação dos mesmos, e/ou substituído na porção de alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, hidróxi, ciano, ou qualquer combinação dos mesmos, e em que na porção de alquila um ou mais grupos -CH2CH2- são cada um opcionalmente substituído por -CH=CH- ou -C/C-, e um ou mais grupos -CH2- são cada um opcionalmente substituído por -O- ou -NH-, um grupo heterocíclico, que é saturado, parcialmente saturado ou insaturado, tendo 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N, O ou S, que é insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, C5.7-arila, Ci-4-alquila, C1-4- alcóxi, ciano, trifluorometila, nitro, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos, ou um grupo heterocíclo-alquila, em que a porção de heterocíclico é saturado, parcialmente saturado ou insaturado, e tem 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N, O ou S, e a porção de alquila é ramificada ou não-ramificada e tem 1 a 5 átomos de carbono, 0 grupo heterocíclo-alquila é insubstituído, substituído uma ou mais vezes na porção heterocíclica por halogênio, OCF3, hidróxi, C5-7-arila, C-i-4-alquila, C1-4 -alcóxi, ciano, trifluorometila, nitro, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos, e/ou substituído na porção de alquila uma ou mais vezes por halogênio, oxo, hidróxi, ciano, ou qualquer combinação do mesmo, e em que na porção de alquila um ou mais grupos -CH2CH2- são cada um opcionalmente substituído por -CH=CH- ou -C/C-, e um ou mais grupos -CH2- são cada um opcionalmente substituído por -O- ou -NH-; R8 é em cada exemplo, independentemente, H ou alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificada ou não-ramificada e que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio; R9 é um grupo amino (NH2), Ci-4-alquilamino, C-|-4-dialquilamino, NRloC(O)R1O, ciano, metóxi, ou heterocíclico, que é saturado, parcialmente saturado ou insaturado, tendo 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos 1 átomo de anel é um átomo de N1 O ou S, que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, hidróxi, C5.7-arila, Ci-4-alquila, Ci-4-alcóxi, ciano, Cr4-alquila halogenada, nitro, ou qualquer combinação do mesmo, ou grupo -C(0)-heterocíclico, e R10 em cada exemplo, é independentemente H ou alquila tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, que é ramificada ou nãoramificada e que é insubstituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, Cr4-alquila, C-i-4-alcóxi, oxo, ou qualquer combinação dos mesmos; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; com as cláusulas a segir: (i) em que se A, B, E, e G são CH ou CR3, D é C1 e Ar é (j) então R4 não é <formula>formula see original document page 147</formula> (ii) em que se A: B; e E são CH ou CR3, DéCGé N, R2 é H, e Ar é (j) em que K é CH, ou (h) em que Y é S, então R4 não é <formula>formula see original document page 147</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A, B, são cada um CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, em que <formula>formula see original document page 147</formula> <formula>formula see original document page 148</formula>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R6 é H, metila ou etila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é C1-4 -alquila, C-i-4-alquila halogenada, arila, CO2Re, NR6COR8, halogênio, ou C(O) R8
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que Ar (a), (b), (c’), (j), (m), (n), ou (p): <formula>formula see original document page 148</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ar é (b). 10 d é 2, um X é O e o segundo X é NR7.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ar é (c’) e e é 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ar é (n), t é 1 e W é presente.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, em que AeB são CH1 D é C, E e G são CH ou N1 e R1 é SO2Ar em que Ar é fenila substituída pelo menos uma vez por3-metoxipirrolidinila, 3- hidroxipirrolidinila, ou pirrolidin-3-ol, ou Aré uma arila substituída ou insubstituída arila selecionada de pirrol[2,3-b]pirimidinila, benzofuranila, di-hidroindolila, piperazinil-indazolila, e pirazol[3,4-b]pirimidinila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, em que AeB são CH1 D é CR, e R1 é SO2Ar em que Ar é uma fenila insubstituída ou insubstituída piridila, e R4 é em que R6 é H ou metila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçãos precedentes, em que pelo menos uma de A, B, e E is CR3 ou N.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R4 é em que R6 é H ou metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que G é CH ou CR4.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o composto é um sal de hidroformato.
17. Composto selecionado do grupo que consiste em: .1 4-metil-7-[(6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2/-/-1,4- benzoxazina .2 1-metil-5-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indol-1-il)sulfonil]-7/-/-indol .3 1 -[(1 -acetil-2,3-di-hidro- 7 /-/-indol-5-il)sulfonil]-6-piperazin-1 -il- 7/-/-indol .4 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1Hpirazol[3,4-b]piridina .5 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1-il-1Hpirazolo[3,4-b]piridina .6 7-[(6-piperazin-1 -il-7/-/-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)sulfonil]-2H-1,4- benzoxazin-3(4/-/)-ona .7 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1Hindazol8 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-pirazolo[3,4-b]piridin1-il]sulfonil}-2H-1,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona9 7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)7H-indazol-1-il]sulfonil}-2/-y-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona10 7-{[6-(4-metilpiperazin1-il)-7/-/-indol-1-il]sulfonil}-2/-/-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona11 7-[(6-piperazin-1 -il-7/-/-indol-1 -il)sulfonil]-2/-/-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona12 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7Hindol13 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1-il-7/-/-indol14 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-il)sulfonil]6-(4-metilpiperazin-1-il)- 7H-pirrol[2,3-b]piridina15 2-{1-[(1-acetil-2,3-di-hidro7/-/-indol-5-il)sulfonil]-7H-indol-6-il}octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina16 2-{1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-l)sulfonil]-7/-/-indol-6- il}octahidropirrol[1,2-a]pirazina17 1-{[3-(3-metoxipirrolidin1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7Hpirrol[2,3-b]piridina18 2-(1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-7/-/-indol-6-il)octa-hidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina 19 2-(1-{[3-(3-metoxipirrolidin1-il)fenil]sulfonil}-7/-/-indol-6- il)octahidropirrol[1,2-a]pirazina20 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol5-il)sulfonil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirazolo[3,4-b]piridina21 1-[(1-acetil2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-rnetilpiperazin-1-il)7H-indazol22 1 -[(1 -acetil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)sulfonil]6-(4-metilpiperazin-1 -il)-7H-indol23 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indazol1-il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazine 24 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazina 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il]sulfonil}- 3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazína4-metil-7-{[6-(octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-7/-/-indol-1- il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazina 7-{[6-(hexa-hidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-7H-indol-1-il]sulfonil}-4- metil-3,4-di-hidro-2AV-1,4-benzoxazina 7-{[6-(4-metilpiperazin-1 -yl)-7H-pirrol[2,3-b]piridin-1 -il]sulfonil}-2/-/-1,4- benzoxazin-3(4Ay)-ona 7-{[6-(octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-7/-/-indol-1 -il]sulfonil}-2/-/- 1,4-benzoxazin-3(4/7)-ona7-{[6-(hexa-hidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-í/-/-indol-1-il]sulfonil}-2H- 1.4-benzoxazin-3(4/-/)-ona1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirrol[2,3-b] piridina 2-[1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-7H-indol-6-il]octa-hidro-2/-/-pirido[1,2- a]pirazina 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-il)sulfonil]-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/-/indazol 7-{[6-(1,4-diazepan-1 -il)-7/-/-indazol-1 -il]sulfonil}-4-metil-3,4-di-hidro-2/-/- 1,4-benzoxazina 1-(1-benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/-/-indazol 1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/-/-indazol1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)-7H-indol 4-metil-7-{[6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-7/-/-indol-1 -il]sulfonil}-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)7H-indol 1-[(1-acetil-2,3-di-hidro-7/-/-indol-5-il)sulfonil]-6-(1,4-diazepan-1-il)-7/yindol 7-{[6-(1,4-diazepan-1-il)-7H-indol-1-il]sulfonil}-4-metil-3,4-di-hidro-2/-/. 1,4-benzoxazina 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-7/-/-indol 1-(1-benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(1,4-diazepan-1-il)-7H-indol 1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(1 ,4-diazepan-1-il)-7H-indol 6-(1,4-diazepan-1 -il)-1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-í/-/-indazol 4-metil-7-{[6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-7H-indazol-1-il]sulfonil}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina 1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il) 1H-indazol1-(1-benzofuran-6-ilsulfonil)-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-7H-indazol1-(1-benzofuran-5-ilsulfonil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-7H-indazol 1-[(1-acetil-2,3-dí-hidro-7H-indol-5-il)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol 4-metil-7-{[6-(4-metilpiperazin-1 -iQ-íH-indazol-l -il]sulfonil}-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazina 1 -[(4-metil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-indazol-3-carboxilato de etila 1-{[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7Hindazol-3-carboxilato de etila 1-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-6-piperazin-1-il- 7H-indazol-3-carboxilato de etila etila 1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1-il-7/-/-indazol-3-carboxilato 7-{[3-etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-7H-indazol-1 -il]sulfonil}-4-metil-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzoxazina3-etil-1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- 7H- indazol 1 -(3-{[3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-7/-/-indazol-1-il]sulfonil}fenil) pirrolidin-3-ol 7-[(3-etil-6-piperazin-1 -il-7H-indazol-1 -il)suifonil]-4-metil-3,4-di-hidro-2H -1,4-benzoxazina 3-etil-1 -{[3-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]sulfonil}-6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol .1-{3-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indazol1-il)sulfonil]fenil}pirrolidin-3-ol1 -[(1 -acetil-2,3-di-hidro-'1H-indol5-il)sulfonil]-3-etil-6-piperazin-1 -il-1H indazol1-{[3-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]sulfonil}6-(4-metilpiperazin1-il)-7Hindazol-3-carboxilato de etila7-[(3-etil-6-piperazin-1 -yl-7H-indazol-1 -il)sulfonil]2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona7-[(6-piperazin-1-il-7H-indol-1-il)sulfonil]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona6-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indol-1-il)sulfonil]4-metil3,4-di-hidro2H-1,4-benzoxazina6-[(3-etil-6-piperazin-1-il-7H-indol -1-il)sulfonil]2H1,4-benzoxazin3(4H) -ona3-Etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]6-piperazin-1- il-7H-indol (S)-1 -[3-(3-Etil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-fenil]-pirrolidin-3-ol5-(6-Piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona4-metil-7-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro2H-1,4- benzoxazina ç4-metil-7-[(3-metil-6-piperazin-1 -il-7H-indazol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina4-metil-7-[(3-metil-6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1.4-benzoxazina7-[(3-etil-6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1.4-benzoxazina4-metil-6-[(6-piperazin1-il-7H-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina4-metil-6-[(6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina4-Metil-6-(3-metil-6-piperazin-1-il-indazol-1-sulfonil)3,4-di-hidro -2H-benzo[1,4]oxazina3-Etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenesulfonil]6-piperazin-1-il7H-indazol . 3-Etil-1-[3-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-6-piperazin-1- il-í/-/-indazol 1 -[3-((S)-3-Metóxi-pirrolidin-1 -il)-benzenossulfonil]-3-metil-6-piperazin- 1-il-7/-/-indazol 1 -[3-((S)-3-Metóxi-pirrolidin-1 -il)-benzenossulfonil]-3-metil-6-piperazin- 1-il-7/-/-indol4-Metil-6-(3-metil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-3,4-di-hidro-2Hbenzo[1,4]oxazinae 6-(3-Etil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo [1,4]oxazina 7-(3-Etil-6-piperazin-1 -il-indazol-1 -sulfonil)-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo [1,4]oxazina 6-(6-Piperazin-1 -il-indazol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-(6-Piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-(3-Metil-6-piperazin-1 -il-indazol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-(3-Metil-6-piperazin-1 -il-indol-1 -sulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 4-metil-7-[(6-piperazin-1-il-íH-indazol-1-il)sulfonil]-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazina 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodióxin-6-ilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7AY-indol {3-[(6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol-1 -il)sulfonil]fenil}(piridin-2-il)metanona 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodióxin-6-ilsulfonil)-6-piperaz!n-1-i!-f/-/-indazo! {3-[(6-piperazin-1 -il-7H-indol-1 -il)sulfonil]fenil}(piridin-2-il)metanona 3-[(6-piperazin-1-il-f/-/-indazol-1-il)sulfonil]benzonitrila 3-[(6-piperazin-1 -il-7/-/-indol-1 -il)sulfonil]benzonitrila 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-f/-/-indol1-(fenilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7H-indol6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7H-indazol-3-carboxilato de etila ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(íenilsulfonil)-7H-indazol-3-carboxílico 1 -(fenilsulfonil)-6-piperazin-1 -il-7/-y-indazol-3-carboxilato de etila 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(fenilsulfonil)-7H-indazol 3-etil-1 -(fenilsulfonil)-6-piperazin-1 -il-7H-indazol 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-7/-/-indazol-3-carboxilato de etila .6-piperazin-1 -il-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indazol 6-piperazin-1 -il-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-pirrol[2,3-b]piridina 6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 6-(1,4-diazepan-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indazol 6-piperazin-1 -il-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7H-indazol-3-carboxilato de etila 3-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-7H-ir>dazol 3-etil-6-piperazin-1 -il-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/7-indazol 6-piperazin-1 -il-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-7/-/-indol 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7AV-indol 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol 1-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indol 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7H-indol 1 -[(3-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7H-indazol 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indazol 1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indazol 1 -[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7H-indazol 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7H-indazol 1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indol 1 -[(2-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indol -[(4-metoxÍfenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indol 1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7/-/-indazol 1 -[(2-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol 1-í(4-metoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1-il-7H-indazol . 1 -[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol1 -[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-6-piperazin-1 -il-7/-/-indazol 1 -(1 -naphthilsulíonil)-6-piperazin-1 -il-1H-indazol 1-(1-naphthilsulfonil)-6-piperazin-1-il-7/-/-indol 3-[(6-piperazin-1-il-7/-/-indol-1-il)sulfonil]quinolina 141 3-[(6'piperazin-1-il-7H-indazol-1-il)sulfonil]quinolina ou uma base livre, um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicaçãos 1 a 17 na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de um sitúrbio do sistema nervoso central (SNC), uma deterioração de memória/cognitiva, um distúrbio gastrointestinal (GI)1 ou uma doença de repetição de poliglutamina.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio do sistema nervoso central (SNC) é mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, epilepsia, dstúrbios compulsivos obsessivos, enxaqueca, distúrbios do sono, distúrbios alimentares tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada de abuso de drogas, psicoses, ou distúrbios associados com trauma espinhal e/ou lesão na cabeça.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que a deterioração de memória/cognitiva é associada a mal de Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeld Jakob, HIV, doença cardiovascular, trauma da cabeça ou declínio cognitivo relacionado à idade.
21. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio de Gl é distúrbio funcional do intestino, constipação, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), GERD noturna, síndorme de intestino irritável (IBS), IBS de constipação predominante (IBS-c) ou alternando constipação/diarréia IBS.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a21, em que o composto é administrado em um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações í a 17, na fabricação de um medicamento para tratamento terapêutico e/ou profilático de uma doença ou condição envolvendo modulação do receptor de 5-HT6.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que o composto das reivindicações 1 a 17 é administrado em um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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