KR100751604B1 - 5-ｈｔ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005049186513-pct00059
상기 식에서,
n, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 중추신경계 장애의 치료를 위한 5-HT6 조절자로서 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

5-ＨＴ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린{2,5- AND 2,6-SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES FOR USE AS 5-HT6 MODULATORS}
본 발명은 치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린 및 아이소퀴놀린 화합물, 및 그의 연합된 조성물, 치료제로서의 사용방법 및 제조방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요한 조절 신경 전달 물질로서 5-하이드록시트립트아민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 5-HT6 및 5-HT7로 나타내는 다수의 수용체 군을 통해 중재된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 기초로 하여 5-HT6 수용체가 중추신경계 장애의 병리학 및 치료에서 중요한 역할을 할 수도 있다는 것이 언급되었다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드는 특정 중추신경계(CNS) 장애, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박증, 편두통, 알츠하이머 질병(인지 기억의 촉진), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 거식증 및 폭식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물, 예컨대 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 남용 중단시 금 단증, 정신분열증 및 척추 충격 및/또는 머리 손상과 연계된 장애, 예컨대 뇌수종을 치료하는데 잠재적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러한 화합물은 또한 특정 위장(GI) 장애, 예컨대 기능성 내장 장애의 치료에서 사용될 것으로 기대된다. 예를 들어, 문헌[B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, p1403-14120], 문헌[D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 문헌[A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 문헌[A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조한다.
몇몇의 5-HT6 조절자가 개시되어 있는 반면, 5-HT6을 조절하는데 유용한 화합물이 계속 요구되고 있다.
본 발명의 하나의 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112005049186513-pct00001
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고;
X는 -CRaRb- 또는 -C(O)-이고, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
---는 선택적인 결합이고;
Y는 X가 -CRaRb-일 때 -SO2-이고 X가 -C(O)-일 때 -(CRcRd)p-이고, 이때 p는 1 내지 3이고 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R1은 서로 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 니트로, 알콕시, 시아노, -S(O)q-Re, -NReRf, -C(=O)-NReRf, -SO2-NReRf, -N(Re)-C(=O)-Rf 또는 -C(=O)Re이고, 이때 q는 0 내지 2이고 Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 아이소퀴놀린 고리계의 5- 또는 6-위치에 존재하고 하기 화학식으로 표시되고:
Figure 112005049186513-pct00002
Z는 -N- 또는 -CH-이고;
r은 1 내지 3이고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 추가의 목적은 다음과 같다:
(ii) 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 상기 (i)의 화합물:
Figure 112005049186513-pct00003
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, ---, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
(iii) 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 상기 (ii)의 화합물:
Figure 112005049186513-pct00004
상기 식에서,
X는 -CHRa- 또는 -C(O)-이고, 이때 Ra는 수소 또는 알킬이고;
---는 선택적인 결합이고;
Y는 X가 -CHRa-일 때 -SO2-이고 X가 -C(O)-일 때 -CH2-이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 우레아, 아마이도, 알칸설포닐, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 및 -(CR'R")n-CONRa'Rb'(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra' 및 Rb'는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알 킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R10은 수소 또는 알킬이다.
(iv) 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 상기 (iii)의 화합물:
Figure 112005049186513-pct00005
상기 식에서,
R2, R10, --- 및 Ra는 상기에서 정의된 바와 같다.
(v) 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 상기 (iii)의 화합물:
Figure 112005049186513-pct00006
상기 식에서,
R2, R10, ---, Rc 및 Rd는 상기에서 정의된 바와 같다.
(vi) R2가 상기 (iii)에 따른 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐인 상기 (iv)의 화합물.
(vii) R2가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-메탄설포닐페닐, 4-아마이도페닐, 4-우레아페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 퀴놀린-8-일로 구성된 군에서 선택된 상기 (vi)의 화합물.
(viii) R10이 수소 또는 메틸인 상기 (iv)의 화합물.
(ix) 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 상기 (iv)의 화합물:
2-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-벤젠설포닐-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이 소퀴놀린;
2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(나프탈렌-1-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
3-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-벤즈아마이드;
[2-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐]-우레아; 및
8-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-퀴놀린.
(x) R2가 페닐이고, R10이 수소 또는 메틸인 상기 (v)의 화합물.
(xi) 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 상기 (v)의 화합물:
2-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온; 및
2-벤질-5-(4-에틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온.
(xii) 하기 화학식 f의 화합물을 하기 화학식 A의 설포닐 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112005049186513-pct00007
Figure 112005049186513-pct00008
R2-SO2-G
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ra는 상기 (i)에서 정의된 바와 같고;
G는 할로겐이다.
(xiii) 하기 화학식 Ig의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 If의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112005049186513-pct00009
Figure 112005049186513-pct00010
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Rc 및 Rd는 상기 (i)에서 정의된 바와 같다.
(xiv) 상기 (xii) 또는 (xiii)에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(xv) 치료학적 유효량의 상기 (i) 내지 (xi)중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 포함하는, 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
(xvi) 약제로서 사용되는 상기 (i)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(xvii) 상기 (i)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 하나 이상의, 5-HT6 작용제에 의해 경감되는 질병 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
(xviii) 상기 (xvii)에 있어서, 질병 상태가 중추신경계(CNS) 장애를 포함하는 용도.
(xvi) 상기 (xviii)에 있어서, 질병 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질병 및 헌팅톤 무도병으로 구성된 군에서 선택되는 용도.
(xx) 상기 (xvii)에 있어서, 질병 상태가 위장관 장애를 포함하는 용도.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함한 본원에서 사용된 하기 용어는 하기 정의를 갖는다. 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 단수의 형태는 복수의 대상을 포함하는 것임을 알아야 한다.
"작용제"란, 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"이란, 오직 탄소 및 수소원자로 구성되고, 탄소원자수 1 내지 12개인 1가의 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"이란, 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"알킬렌"이란, 탄소원자수 1 내지 6개인 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6개인 분지형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알콕시"란, 화학식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"길항제"란, 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"이란, 일환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 고리로 구성된 1가의 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 및 부분적으로 수소화된 그의 유도체 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
혼용되어 사용될 수도 있는 "아릴알킬" 및 "아랄킬"이란, -RaRb 라디칼을 의 미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 아릴기이고, 아릴알킬의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"사이클로알킬"이란, 일환식 또는 이환식 고리로 구성된 1가의 포화된 탄소환 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 지시되지 않는 한, 서로 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 부분적으로 불포화된 그의 유도체, 예컨대 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"이란, 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이 R'은 알킬렌이고, R"은 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"이란, 1, 2 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼이 붙는 위치는 탄소원자를 통해서로 이해되고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 0일 때 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"이란, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자 1, 2 또는 3개를 함유하고 나머지 고리원자는 C인 방향족 고리 하나 이상을 갖는 5 내지 12개 고리원자의 일환식 또는 이환식 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼이 붙는 위치는 방향족 고리상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피라지닐, 싸이에닐, 벤조싸이에닐, 싸이오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프 티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 및 부분적으로 수소화된 그의 유도체가 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
혼용되어 사용되는 "할로" 및 "할로겐"이란 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"이란, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 바람직하게는 퍼플루오로알킬(예: -CF3) 등이 있다.
"헤테로사이클로아미노"란, 고리원자 하나 이상이 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리원자가 알킬렌기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가의 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸릴리디닐, 벤조싸이아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이아모폴리닐, 싸이아모폴리닐설폭사이드, 싸이아모폴리닐설폰, 다이하이드 로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 부분적으로 불포화된 그의 유도체가 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"선택적으로 치환된"이란, "아릴", "페닐", "나프탈레닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 연계되어 사용될 때, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 우레아, 아마이도, 알칸설포닐, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(이때 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 및 -(CR'R")n-CONRa'Rb'(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra'및 Rb'는 서로 독립적으로 수소 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 나프탈레닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"란, 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 연계된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탈설포닐옥 시, 싸이오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 싸이에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"조절자"란, 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용이란, 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"란, 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 필요가 없을 수도 있음을 의미하고, 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않은 예를 포함한다.
"질병 상태"란, 임의의 질병, 양상, 증상 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"란, 본원과 관련하여 기술될 반응 존건하에서 용매가 비활성임을 의미하고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 다르게도 바람직하지 않은 것이 아니고, 수의학 및 인간 약학적 사용에 허용가능한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 염이 본원에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적되는 약리 활성을 갖는 것을 의미한다. 그러한 염은 하기를 포함한다:
무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염; 또는
모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위 결합할 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로멘탄올아민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨 , 칼슘, 아연 및 마그네슘으로 구성된 군에서 선택되어 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대해 참조로 든 모든 것은 동일한 산 부가염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정형 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 혼용되어 사용되는 "전구-약물" 및 "전구약물"이란 용어는, 그러한 전구약물이 포유동물 환자에게 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물중에 존재하는 작용성 기 하나 이상을 생체내에서 절단하여 모 화합물로 방출하도록 변형시켜 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 화학식 I의 화합물에서 하이드록시, 아미노 또는 설피하이드릴기는 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피하이드릴 기를 재생성할 수도 있는 임의의 기와 결합한다. 전구약물의 예로는, 에스터(예: 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용성 기의 카바메이트(예: N,N-다이메틸아미노카보닐), N-아실 유도체(예: N-아세틸) N-마니크(Mannich) 염기, 스취프(Schiff) 염기 및 아미노 작용성 기의 거울상이성질체, 옥심, 아세탈, 케탈 및 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데히드의 에놀 에스터(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 참조) 등이 포함되나, 이로써 제한되지는 않는다.
"보호기"란, 합성 화학에서 통상적으로 이와 연계된 의미로 화학반응이 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물중의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물중에 존재하는 반응성의 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란, 본원에서 혼용되어 사용되고 합성 과정동안 목적하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 의도를 갖는 유기기를 지칭한다. 질소 보호기의 예로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등이 있다. 당업자는 하기 반응에 저항할 수 있는 제거가 용이한 기를 선택하는 방법에 대해 잘 숙지하고 있다.
"용매화물"이란, 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇의 화합물은 결정형 고체 상태의 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질 하나와 물분자 하나 이상의 조합에 의해 형성되고, 그러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"환자"란, 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물이란, 인간; 인간이 아닌 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가정 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예컨대, 쥐, 실험용쥐 및 돼지쥐 등을 포함하나, 이로써 제한되지 않는 임의의 포유동물 구성원을 의미한다. 비포유동물은 새 등을 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. "환자"라는 용어는 특정 나이 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료학적 유효량"이란, 질병 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 질병 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료될 질병의 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 환자의 나이 및 상대적인 건강 정도, 투여 방식 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 요소에 따라 다양하다.
변수를 지칭할 때 사용된 "상기 정의된" 및 "본원에서 정의된"이란, 변수의 넓은 정의 및 존재한다면 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참조로 혼입한다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 "치료"란, 하기 의미를 포함한다:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 나타내지 않거나 겪지 않은 환자에게서 질병 상태의 임상 증상을 발전시키지 못하도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 저해하는 것, 즉 질병 상태 또는 그의 임상 증상의 발전을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 질병 상태 또는 그의 임상 증상의 역행을 일시적 또는 영구적으로 유발하는 것.
화학 반응을 지칭할 때 사용된 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"이란, 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적된 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적된 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 시약 둘 이상의 조합으로부터 반드시 직접적으로 생성될 필요가 없을 수도 있다는 것, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적된 생성물의 형성을 초래하는 혼합물중에 제조되는 중간체 하나 이상이 있을 수도 있음을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 아이유팩(IUPAC) 명명법의 일반적인 시스템에 따라 전산화된 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 오토놈(AUTONOM)(상표명) v.4.0에 기초하고 있다. 편리하게, 본원에서 기술되는 대표적 아이소퀴놀린 화합물의 위치의 아이유팩 번호는 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112005049186513-pct00011
본원에서 보여지는 화학 구조는 이스이스(ISIS)(등록상표) v.2.2를 사용함으로써 제조되었다. 본원의 구조에서 탄소, 질소 또는 산소상에서의 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005049186513-pct00012
상기 식에서,
n은 0 내지 3, 바람직하게는 0 또는 1이고;
X는 -CRaRb- 또는 -C(O)-이고, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이 고, 바람직하게는 X는 -CRaRb-이고 Ra 및 Rb는 수소이고;
---는 선택적인 결합이고;
Y는 X가 -CRaRb-일 때 -SO2-이고 X가 -C(O)-일 때 -(CRcRd)p-이고, 이때 p는 1 내지 3이고 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R1은 서로 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 니트로, 알콕시, 시아노, -S(O)q-Re, -NReRf, -C(=O)-NReRf, -SO2-NReRf, -N(Re)-C(=O)-Rf 또는 -C(=O)Re이고, 이때 q는 0 내지 2이고 Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 바람직하게는 R1은 할로, 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 바람직하게는 R2는 아릴 또는 헤테로 아릴이고, 보다 바람직하게는 R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프탈레닐, 예컨대 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2,3-다이할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 3,4-다이할로페닐, 2,5-다이할로페닐, 3,5-다이할로페닐, 2,6-다이할로페닐, 2-할로알킬페닐, 3-할로알킬페닐, 4-할로알킬페닐, 2,3-다이할로알킬페닐, 2,4-다이할로알킬페닐, 3,4-다이할로알킬페닐, 2,5-다이할로알킬페닐, 3,5-다이할로알킬페닐, 2,6-다이할로알킬페닐, 2-알콕시페닐, 3-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 2,3-다이알콕시페닐, 2,4-다이알콕시페닐, 3,4-다이알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 2,5-다이알콕시페닐, 2,6-다이알콕시페닐, 2-알킬페닐, 3-알킬페닐, 4-알킬페닐, 2,3-다이알킬페닐, 2,4-다이알킬페닐, 3,4-다이알킬페닐, 3,5-다이알킬페닐, 2,5-다이알킬페닐, 2,6-다이알킬페닐, 나프틸렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 하기 화학식의 헤테로사이클릴이고:
Figure 112005049186513-pct00013
Z는 -N- 또는 -CH-, 바람직하게는 -N-이고;
r은 1 내지 3, 바람직하게는 2이고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고;
R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf중 어느 하나가 알킬인 경우, 이들은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명의 범위는 존재할 수도 있는 다양한 이성질체뿐 만 아니라, 형성될 수도 있는 다양한 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 범위는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
특정 양태에서, R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-메탄설포닐페닐, 4-아마이도페닐, 4-우레아페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 퀴놀린-8-일일 수도 있다.
본 발명의 많은 양태에서, R5는 아이소퀴놀린 고리계의 5-위치 또는 6-위치, 보다 바람직하게는 5-위치이고, 그러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물로 대표될 수도 있다:
화학식 Ia
Figure 112005049186513-pct00014
상기 식에서,
n, r, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, r은 2이고 Z는 질소이고, 이때 R5는 선택적으로 치환된 피페라지닐기이다. 그러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ih로 대표될 수도 있다:
Figure 112005049186513-pct00015
상기 식에서,
n, X, Y, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같다.
현재의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 보다 특히 하기 화학식 Ii의 화합물일 수도 있다:
Figure 112005049186513-pct00016
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Ra 및 Rb는 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ij의 화합물이다:
Figure 112005049186513-pct00017
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Rc 및 Rd는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물을 이를 제조하는데 사용된 실험 실시예(하기에 기술됨) 및 연계된 질량 분광학 M+H와 함께 하기 표 I에 나타낸다:
Figure 112005049186513-pct00018
Figure 112005049186513-pct00019
Figure 112005049186513-pct00020
Figure 112005049186513-pct00021
Figure 112005049186513-pct00022
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체를 치료학적인 유효량으로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물을 치료학적인 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 중추신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 질병 상태는 예를 들어, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질병 및 헌팅톤 무도병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물을 치료학적인 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 설명한 합성 반응 도식에서 서술하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]으로 제조된다. 하기 합성 반응 도식은 단지 본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법으로서 예로 든 것이고, 이 합성 반응 도식에 관한 다양한 변형이 만들어질 수 있고 당업자에 의해 제안된 본 출원을 함유하는 개시로 지칭되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
합성 반응 도식의 출발 물질 및 중간체는 단리될 수 있고 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이로써 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리 상수 및 분광 자료를 포함하는 통상적인 방법을 사용함을 특징으로 할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 기술되는 반응은 바람직하게는 비활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 상온), 즉 약 20℃의 반응 온도에서 수행된다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 하나의 합성 공정을 도시하고 있다:
Figure 112005049186513-pct00023
상기 식에서,
G는 할로 또는 다른 이탈기이고;
n, r, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 A의 단계 1에서, 니트로아이소퀴놀린(화합물 a)은 아미노아이소퀴놀린(화합물 b)으로 환원된다. 이러한 선택적 니트로 환원은 Pd 또는 Pt 촉매의 존재하에 H2를 사용하여 비교적 온화한 조건하에서 수행될 수도 있다. 이 단계중에 다양한 사용가능한 니트로-치환된 아이소퀴놀린은 시판되거나 잘 공지된 기술을 통해 제조될 수 있다.
단계 2에서, 탈아민화 반응은 수성의 산화 조건하에서 산 HX 및 구리 분말의 존재하에 수행되어 치환된 아이소퀴놀린(화합물 c)을 수득하고, 이때 X는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 클로로이다. 다양한 아미노-치환된 아이소퀴놀린이 시판되거나 이 단계에서 사용되기 위해 잘 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.
단계 3에서, 교차 커플링 반응이 사용되는데, 이때 치환된 아이소퀴놀린(화합물 c)은 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로사이클릭 아민(화합물 d)으로 처리되어 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 e)이 수득된다. 교차 커플링 반응은 비극성 용매 조건하에 가열하에 달성될 수도 있다. R10이 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 제거가능한 보호 전략이 사용되어 헤테로사이클릭 아민(화합물 d)의 노출된 질소를 보호할 수도 있다. 이러한 교차 커플링 아민화 반응은 문헌[An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement Of Bis(Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates. Wolfe et al., J.]에서 기술되어 있다.
단계 3의 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 e)은 선택적으로 단계 4에서 환원되어 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 f)을 제공한다. 단계 4의 환원은 극성 비양성자성 용매 조건하에 과량의 보란을 사용하여 달성될 수도 있다.
단계 5에서, 단계 4의 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 f)을 설포닐 할라이드 R2SO2G로 처리하여 설포닐화된 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 VI)을 제공하고, 이때 R2는 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이다. 다수의 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 설포닐 클로라이드 및 브로마이드는 상업적으로 시판되거나 용이하게 제조되고, 단계 5의 잘 공지된 스코텐-바우만(Schotten-Baumann) 공정(Et2O/수성의 K2CO3)과 사용되어 설포닐화된 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 Ik)을 형성할 수도 있다.
반응식 A의 테트라하이드로아이소퀴놀린 Ik는 상기 기술된 화학식 I이고 Z가 N이고 X가 -CRaRb(이때 Rb는 수소임)이고 Y는 -SO2-인 보다 특정한 경우를 대표한다. 많은 양태에서, 반응식 A에서 사용된 헤테로사이클릭 아민(화합물 d)은 하기 화학식 x의 피페라진일 수도 있다:
Figure 112005049186513-pct00024
그러한 양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 보다 특히 하기 화학식 Ii이다:
화학식 Ii
Figure 112005049186513-pct00025
상기 식에서,
Rb는 수소이다.
반응식 A의 공정 상에서 많은 변화가 가능하고, 당업자는 본 발명 개시를 재고하여 다른 공정을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 e)은 질소 머스타드(비스-(2-클로로에틸)-아민)를 아민(화합물 b)과 직접적으로 반응시켜 제조될 수도 있고, 반응식 A의 단계 2 및 단계 3은 생략될 수도 있다. 이러한 방식으로 질소 머스타드와 아민을 반응시켜 헤테로사이클을 형성하는 것은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 Ie)의 1-위치에서 탄소는 자연 상태에서 벤질릭이고 비교적 손쉽게 알킬화하여 반응식 A의 또 다른 변화내에서 알킬기 Rb는 통상적인 합성 기술을 사용하여 1-위치에 도입될 수도 있다. 유사하게, 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 Ie)의 4-위치는 필요에 따라 알킬화할 수도 있다. 추가로, R1기의 위치 및 화학 본질은 몇몇의 양태에서 단계 3의 교차 커플링 반응을 촉진하는데 선택될 수도 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식 B에서 보여지는 공정을 통해 제조될 수도 있다:
Figure 112005049186513-pct00026
상기 식에서,
G는 할로 또는 다른 이탈기이고;
n, q, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 B의 단계 1에서, 할로-치환된 아이소퀴놀린(화합물 g)은 무수 극성 비양성자성 조건 및 드라이아이스/아세톤 온도하에 알킬리튬 시약 또는 다른 강염기로 처리되어 리튬화된 아이소퀴놀린(화합물 h)을 생성한다. 리튬화된 아이소퀴놀린(화합물 h)을 단리하지 않고 바로 단계 2에 사용한다.
알킬화는 헤테로사이클릭 케톤(화합물 i)을 리튬화된 아이소퀴놀린(화합물 h)에 도입함으로써 단계 2에서 수행되어 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 j)을 제공한다. 헤테로사이클릭 케톤(화합물 i)은 예를 들어, 피롤리딘(q가 1 임) 또는 피페리돈(q가 2임)(둘 다 상업적으로 시판됨)을 포함할 수도 있다. 다수의 치환된 피롤리디논 및 피페리디논 또한 시판되거나 공지된 합성 방법을 통해 용이하게 제조되고 이 단계에서 사용될 수도 있다. R10이 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 제거가능한 보호 전략이 사용되어 헤테로사이클릭 케톤(화합물 I)의 노출된 질소 및 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 j)상의 상응하는 질소를 보호하기 위해 사용될 수도 있다.
단계 3에서, 단계 2에서 제조된 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 j)은 온화한 산으로 처리함으로써 탈수되어 헤테로사이클릴 잔기가 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 k)을 수득한다.
단계 4에서, 단계 3의 헤테로사이클릴-치환된 아이소퀴놀린(화합물 k)은 환원되어 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 l)을 제공한다. 이 환원은 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 온화한 에탄올 조건하에 수소화를 통해 달성될 수도 있다.
단계 5에서, 상기 반응식 A에서 기술된 방법으로 설포닐 할라이드 R2SO2G를 사용하여 단계 4의 헤테로사이클릴-치환된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 l)은 설폰화되고, 본 발명에 따른 헤테로사이클릴-치환된 설포닐화된 테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 Im)을 제공한다. 설포닐 할라이드(화합물 g)는 예를 들어, 아릴설포닐 할라이드, 헤테로아릴설포닐할라이드 또는 사이클로알킬설포닐 할라이 드를 포함할 수도 있다. 화학식 VII의 화합물은 Z가 -CH-이고 X가 -CRaRb-(이때, Rb는 수소임)이고 Y가 -SO2-인 특정 경우의 상기 화학식 I의 화합물을 대표한다.
상기한 반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 합성 공정에서 변화가 가능하고 이는 당업자에게 즉시 명백하다. 그러한 변화에서, 예를 들어 아이소퀴놀린 고리의 환원은 선택적으로 수행되어 헤테로사이클릴 잔기중에 불포화가 존재하게 된다. 또 다른 변화에서, 헤테로사이클릴 잔기중의 불포화는 아이소퀴놀린 고리계의 환원없이 선택적으로 환원될 수도 있다. 특정 양태에서, 단계 3의 탈수 사건은 동시에 일어날 수도 있고, 그 자리에서 단계 2의 알킬화가 후속적으로 일어나고, 단계 3의 양태가 생략될 수도 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식 C에서 보여지는 공정에 따라 제조될 수도 있다:
Figure 112005049186513-pct00027
상기 식에서,
G는 이탈기, 바람직하게는 할로이고, 각각 동일하거나 상이할 수도 있고;
R은 임의의 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 각각 동일하거나 상이할 수도 있고;
n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Rc 및 Rd는 본원에서 정의된 바와 같다.
반응식 C의 단계 1에서, 2-알킬-니트로벤조산 에스터(화합물 m)의 알킬화는 온화한 염기 조건하의 가열하에 아마이드 아세탈(화합물 n)에 의해 제공된 "차폐된 알데히드"와 화합물 m의 벤질릭 탄소의 반응에 의해 수행되어(문헌[Matsui et al., J. Med. Chem. 35, 18 (1992) 3307-3319]) 알돌 축합 생성물(화합물 o)을 제공한 다.
알돌 축합 생성물(화합물 o)의 환화는 단계 2에서 수행되어 니트로벤조피라논 또는 니트로아이소크로몬(화합물 p)을 제공한다. 환화는 촉매로서 실리카를 사용하고 문헌[Matsui et al., J. Med. Chem. 35, 18 (1992) 3307-3319]에 기술된 바와 같은 헥산/에틸 아세테이트 용매계를 사용하여 실리카를 통해 알돌 축합 생성물(화합물 o)을 통과시키거나 용리함으로써 달성될 수도 있다.
단계 3에서, 아마이드 형성이 일어나고, 아민(화합물 q)의 존재하에 단계 2의 니트로벤조피라논(화합물 p)을 가열함으로써 달성되어 니트로아이소퀴놀리논(화합물 r)을 제공한다. 많은 양태에서 R2는 상기 기술된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아민(화합물 q)은 자연 상태에서 벤질릭이다. 아민(화합물 q)은 또한 사이클로헥실아민 또는 다른 사이클로알킬아민일 수도 있다.
니트로아이소퀴놀리논(화합물 r)의 니트로기는 단계 4에서 환원되어 상응하는 아미노아이소퀴놀리논(화합물 s)을 생성한다. 이러한 환원은 온화한 조건하에 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화에 의해 수행될 수도 있다.
고리 형성이 일어나는 단계 5에서, 단계 4의 아미노아이소퀴놀리논(화합물 s)은 비스-할로알킬아민(화합물 t)과 반응되어 피페라지닐-치환된 아이소퀴놀린(화합물 u)을 제공한다. 비스-할로알킬아민(화합물 t)은 예를 들어, 질소 머스타드(G가 Cl이고, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소임)를 포함할 수도 있고, 하이드로클로라이드 염으로서 아미노아이소퀴놀리논(화합물 r)으로 도입될 수도 있다. R10이 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 제거가능한 보호 전략이 후속 단계에서 노출된 질소를 보호하기 위해 사용될 수도 있다.
단계 5의 피페라지닐-치환된 아이소퀴놀린(화합물 u)은 단계 6에서 환원되어 피페라지닐-치환된 다이하이드로아이소퀴놀린(화합물 In)을 제공한다. 이러한 환원은 극성 비양성자성 용매 조건하에 과량의 보란을 사용함으로써 달성될 수도 있다. 특정 양태에서, 이러한 환원은 생략될 수도 있고, 아이소퀴놀린 고리계의 3-위치는 불포화되어 남아있게 된다.
피페라지닐-치환된 다이하이드로아이소퀴놀리논(화합물 In)은 X가 -C(O)-이고 Y가 -(CRcRd)-이고 Z가 N인 화학식 I의 특정 화합물을 대표한다. 반응식 C에 기술하고 있는 공정의 많은 변화는 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물을 제공하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 반응식 A의 단계 2에서 기술된 방법으로 아미노아이소퀴놀리논(화합물 r)을 탈아민화하여 브로모-치환된 아이소퀴놀린(도시되지 않음)을 수득한 후, 반응식 A의 단계 3의 교차 커플링 반응 및 이어서 환원하여 피페라지닐-치환된 다이하이드로아이소퀴놀리논(화합물 VIII)으로의 선택적 경로를 제공한다. 선택적으로, 그러한 브로모-치환된 아이소퀴놀린은 반응식 B의 단계 2 및 3에서 기술된 바와 같이 리튬화된 후 헤테로사이클릴 케톤과 반응하여 본 발명에 따른 다양한 헤테로사이클릴-치환된 다이하이드로아이소퀴놀리논을 제공한다. 반응식 C의 다른 변화가 또한 가능하고 본 개시의 범위내로 여겨진다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 보다 상세한 설명은 하기 실시예에서 기술되 고 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화도를 갖고, 그 자체로 특정 중추신경계(CNS) 장애, 중추신경계 장애, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박증, 편두통, 알츠하이머 질병(인지 기억의 촉진), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 거식증 및 폭식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물, 예컨대 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 남용 중단시 금단증, 정신분열증 및 척추 충격 및/또는 머리 손상, 예컨대 뇌수종과 연계된 장애를 치료하는데 유용한 것으로 기대된다. 그러한 화합물은 또한 특정 GI(위장) 질병, 예컨대 작용성 내장 장애를 치료하는데 사용될 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 약리학은 당 분야에 인식된 공정에 의해 결정되었다. 방사성리간드 결합중의 5-HT6 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 결정하는 생체외 기술 및 기능 분석은 하기 실시예 4에서 기술되고 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 각각의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상 및 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대한 투여의 임의의 허용된 양식에 의해 치료학적인 유효량으로 투여된다. 적절한 투여량은 전형적으로 매일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30 mg이고, 다수의 요소, 예컨대 치료될 질병의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강 정도, 사용된 화합물의 잠재성, 투여 방식 또는 형태, 투여가 직접적일 때 지시사항 및 의사의 경험 및 선호도에 따라 다양할 수도 있다. 그러한 질병을 치료하는데 과도한 실험 없이 당 분야의 보통의 기술중 하나가 가능하고,개인적 지식에 의존하고 본 출원의 개시에 의존하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적인 유효량을 조사한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예컨대 경구(구강 및 설하선을 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근내, 동맥내, 포낭내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 약학 제형으로서, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여된다. 바람직한 투여의 방법은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 매일의 편리한 섭생 투여량을 사용하여 경구로 투여하는 것이다.
통상적인 보조제, 담체 또는 희석제 하나 이상과 함께 본 발명의 화합물은 약학 조성물 및 단위 투여량 형태로 넣어질 수도 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 통상적인 비율로 통상적인 성분을 추가의 활성 화합물과 함께 또는 없이 포함할 수도 있고, 단위 투여량 형태는 사용되려고 의도된 매일의 투여 범위와 같은 정도의 활성 내용물의 임의의 적절한 유효량을 함유할 수도 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충진된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약 형태; 비경구 투여를 위한 무균 주사 용액 형태로서 사용될 수도 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 약 1 mg, 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg을 함유하는 제형이 단위 투여량 형태를 대표하기에 적절하다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투여량 형태로 제형화될 수도 있다. 약학 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수도 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 교결제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 물질 하나 이상일 수도 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적절한 비율로 필요로 하는 결합 용량을 갖고 목적되는 모양 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 유당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. "제제"라는 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 성분의 제형을 포함하도록 의도되고, 캡슐내에 활성 성분은 담체가 있든 없든 담체에 둘러싸여 이와 연계된다. 유사하게, 교갑 및 마름모꼴 정제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 마름모꼴 정제는 경구 투여에 적절한 고체 형태일 수도 있다.
경구 투여에 적절한 다른 형태는 액체 형태 제제, 예컨대 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액 또는 사용 직전 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글라이콜 용액으로 제조될 수도 있거나, 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수도 있다. 수용액은 물중에 활성 성분을 용해시키고 적절한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 다른 잘 공지된 현탁제를 사용하여 물중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고 활성 성분 외에도, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후제, 가용제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예를 들어 큰 환약 주사 또는 지속적 주입액)를 위해 제형화될 수도 있고 앰플, 미리-충진된 주사액, 소량주입액 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중의 투여 용기중의 단위 투여 형태로 존재할 수도 있다. 조성물은 현택액, 용액 또는 유성 또는 수성 부형제, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액과 같은 형태를 가질 수도 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예: 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수도 있다. 선택적으로, 활성 성분은 무균성 고체의 방부 단리에 의해 수득되거나 적절한 부형제, 예컨대 무균의 피로겐-미함유 물로 사용 전에 구성되는 용액으로부터 동결 건조함으로써 수득되는 분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림, 로션 또는 경피성 패치로서 표피로 국소 투여되기 위해 제형화될 수도 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가한 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수도 있고, 일반적으로 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 하나 이상 추가로 함유할 수도 있다. 입에서 국소 투여에 적절한 제형은 향기 나는 염기, 일반적으로 설탕 및 아카시아 또는 트라가칸스중 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제; 비활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적절한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여되기 위해 제형화될 수도 있다. 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고 활성 성분은 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 그 후, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각하고 고체화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수도 있다. 활성 성분 외에도, 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 반죽, 거품 또는 스프레이를 함유하는 그러한 적절한 담체가 당분야에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수도 있다. 용액 또는 좌약은 통상적인 방법, 예를 들어 적하, 피펫 또는 분무에 의해 비강으로 바로 적용된다. 제형은 단일 또는 다중의 투여 형태로 제공될 수도 있다. 후자의 적하 또는 피펫의 경우에서 이는 용액 또는 현탁액의 미리 측정된 적절한 부피로 환자에게 투여되어 달성될 수도 있다. 분무의 경우에서, 이는 예를 들어 측정 분쇄 분무 펌프에 의해 측정되는 방법에 의해 달성될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 콧속을 포함한 호흡기관 투여를 위해 제형화될 수도 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 그러한 입자 크기는 당분야에서 공지된 방법, 예를 들어 마이크론화에 의해 수득될 수도 있다. 활성 성분은 적절한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 탄소 다이옥사이드 또는 다른 적절한 기체로 적절하게 압축 포장되어 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수도 있다. 약물의 투여량은 측정 밸브에 의해 조절될 수도 있다. 선택적으로, 활성 성분은 건조 분말 형태, 예를 들어 적절한 분말 염기, 예컨대 유당, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 세룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수도 있다. 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴 또는 발포제 포장의 캡슐 또는 카트리쥐(cartridge)에서 단위 투여량 형태로 존재할 수도 있고, 이로부터 분말은 흡입기를 통해 투여될 수도 있다.
필요에 따라, 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용성 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치중에 제형화될 수 있다. 이 전달계는 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치 료 처방 계획에 따라 환자가 중요할 때 유리하다. 경피 전달계에서 화합물은 빈번하게 피부-부착 고체 지지제에 부착된다. 또한, 관심 화합물은 침투 증진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합할 수 있다. 지속 방출 전달계는 수술이나 주사를 통해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 용해성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생물 분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 제제의 이산 양, 예컨대 물약병 또는 앰풀중의 한 묶음의 정제, 캡슐 및 분말을 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 마름모꼴 정제 그 자체 일 수도 있거나, 포장된 형태중의 임의의 적절한 수일 수 있다.
다른 적절한 약학 담체 및 그의 제제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에서 기술되어 있다.
하기 제제 및 실시예는 당업자가 보다 명백하게 이해하고 본 발명을 실시하는 것이 가능하도록 주어져 있다. 이는 단지 본 발명의 대표적 예로서 설명되고 있고, 이로써 본 발명은 제한되지 않는다.
실시예 1
2-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
본 실시예에서 기술하고 있는 합성 공정을 하기 반응식 D에서 나타내는 방법에 따라 수행한다:
Figure 112005049186513-pct00028
단계 1
5-브로모아이소퀴놀린
Figure 112005049186513-pct00029
5-아미노아이소퀴놀린을 알드리치 케미칼 캄파니(Cat. No. 13,610-7)으로부터 구매하고 정제없이 이 단계에서 사용한다. 5-아미노아이소퀴놀린(7.87 g)을 -78℃에서 브롬산(HBr)(48%) 100 ml에 첨가하고 교반한다. 교반된 용액에 질산나트륨(NaNO3) 4.74 g을 나누어 첨가한다. NaNO3 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 그 후 구리 가루(Cu0) 0.48 g을 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 1시간동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 수산화나트륨(NaOH)(2M)을 첨가함으로써 수득되는 수용액을 pH 14로 염기화한다. 침전된 고체를 수집하고 크로마토그래피하여 5-브로모아이소퀴놀린 2.4 g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
4-아이소퀴놀린-5-일-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112005049186513-pct00030
단계 1의 5-브로모아이소퀴놀린(1.37 g)을 톨루엔 10 ml중에 용해한다. 이 용액에 팔라듐 아세테이트(74 mg), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(205 mg), 1-(t-부톡시카보닐)피페라진(1.29 g) 및 나트륨 t-부톡사이드(885 mg)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 8시간동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하고 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 생 성된 잔류물을 크로마토그래피하여 4-아이소퀴놀린-5-일-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터 1.5 g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3
4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112005049186513-pct00031
단계 2의 4-아이소퀴놀린-5-일-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.5 g)를 테트라하이드로퓨란(THF) 5 ml중에 용해하고, THF중의 과량의 보란(BH3)을 여기에 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 환류하고, 실온으로 냉각한다. 그 후, 추가로 혼합물을 빙욕중에 냉각하고, 물을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하여 과량의 보란을 소비한다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성의 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 크로마토그래피하여 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.668 g)를 점성 오일로서 수득한다.
단계 4
4-(2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112005049186513-pct00032
단계 3의 점성 오일로서 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(150 mg)를 스코텐-바우만 공정(다이에틸 에테르(Et2O) 50 ml 및 수성의 중탄산나트륨 50 ml)을 사용하여 벤젠설포닐 클로라이드(60 ㎕)와 반응시킨다. 에테르층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피하여 4-(2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터 1.76 mg을 백색 고체로서 수득한다.
단계 5
2-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
Figure 112005049186513-pct00033
단계 5의 4-(2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.76 mg)를 트라이플루오로아세트산(TFA) 3 ml중에 용해하고 증기욕을 통해 간단하게 가열한다. 과량의 TFA를 진공중에 제거하고, 잔 류물을 무수 에탄올로부터 재결정화하여 2-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 트라이플루오로아세트산 염 83 mg을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 214 내지 216℃, MS M+H: 358.
상기 기술된 바와 유사한 공정을 사용하고, 단계 4의 벤젠설포닐 클로라이드를 적절하게 치환된 페닐설포닐 클로라이드로 대체하여 하기 화합물을 제조한다:
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(3-메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
3-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-벤즈아마이드; 및
[2-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐]-우레아.
상기 기술된 바와 유사한 공정을 사용하고, 단계 4의 벤젠설포닐 클로라이드를 적절한 나프탈렌설포닐 클로라이드 또는 퀴놀리닐 설포닐 클로라이드로 대체하여 하기 화합물을 제조한다:
2-(나프탈렌-1-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
2-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린; 및
8-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-퀴놀린.
상기 기술된 바와 유사한 공정을 사용하고, 단계 2의 1-(t-부톡시카보닐)피페라진을 4-메틸 피페라진으로 대체하여, 2-벤젠설포닐-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 제조한다.
실시예 2
2-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
본 실시예에서 기술되는 합성 공정을 하기 반응식 E에서 보여지는 방법에 따라 수행한다:
Figure 112005049186513-pct00034
단계 1
2-(2-다이메틸아미노-비닐)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
Figure 112005049186513-pct00035
2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스터(5.0 g, 25.6 mmol)를 다이메톡시메틸-다이메틸-아민(10.2 ml, 76.8 mmol, 3 당량) 및 DMF(25 ml)와 결합하고 밤새 110℃로 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질의 2-(2-다이메틸아미노-비닐)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득한다.
단계 2
5-니트로-아이소크로멘-1-온
Figure 112005049186513-pct00036
단계 1의 조질의 2-(2-다이메틸아미노-비닐)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 문헌[Matsui et al., J. Med. Chem. 35, 18 (1992) 3307-3319]의 공정에 따라 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 9:1)하여 5-니트로-아이소크로멘-1-온(2.7 g, 14.13 mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3
2-벤질-5-니트로-2H-아이소퀴놀린-1-온
Figure 112005049186513-pct00037
단계 2의 5-니트로-아이소크로멘-1-온(1.0 g, 5.23 mmol)을 과량의 벤질아민(5 ml)중에 용해하고 4시간동안 80℃로 가열한다. 그 후, 혼합물을 다이에틸 에테르중에 희석하고 (0.5N) HCl로 수차례 세척한다. 유기층을 진공에서 농축하여 2-벤질-5-니트로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 황색 고체로서 수득한다.
단계 4
5-아미노-2-벤질-2H-아이소퀴놀린-1-온
Figure 112005049186513-pct00038
단계 3의 2-벤질-5-니트로-2H-아이소퀴놀린-1-온(1.0 g, 3.57 mmol)을 EtOH 10 ml중에 용해하고, 10% 팔라듐/숯 촉매량(50 mg)을 첨가한다(N2 대기하). 그 후, 용기를 밀폐하고 2시간동안 1기압에서 수소에 노출한다. TLC는 니트로기의 환원이 1시간 후에 완료됨을 나타내고, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 5-아미노-2-벤질-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.687 g, 2.75 mmol)을 연한 황색 고체로서 수득한다.
단계 5
2-벤질-5-피페라진-1-일-2H-아이소퀴놀린-1-온
Figure 112005049186513-pct00039
단계 4의 5-아미노-2-벤질-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.687 g, 2.75 mmol)을 과량의 비스-(2-클로로에틸)-아민 하이드로클로라이드와 결합하고 용융시키기 위해 5분동안 가열한다. TLC 분석은 하나의 주 생성물 및 수개의 부 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH, 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 2-벤질-5-피페라진-1-일-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.103 mg, 0.32 mmol)을 수득한다. M+H: 320.
단계 6
2-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
Figure 112005049186513-pct00040
단계 5의 2-벤질-5-피페라진-1-일-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.05 g, 0.16 mmol)을 작은(100 ml) 파르(Parr)병에 첨가하고, EtOH 10 ml중에 용해하고, 팔라듐 (10%)/숯 촉매량(25 mg)을 첨가한다(N2대기하). 그 후, 용기를 60 psig 수소에 24시간동안 노출한다. 제조용 HPLC는 목적 생성물인 2-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(8 mg, 0.025 mmol)을 제공한다. M+H: 322.
M+H가 350인 화합물 2-벤질-5-(4-에틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(4 mg, 0.012 mmol)을 또한 제조용 HPLC 결과의 분석 후에 단계 6의 환원 생성물로서 측정하였다.
실시예 3
하기 표 1에 나타낸 바와 같이 다양한 경로에 의해 전달된 약학 제제를 제형화한다. 하기 표들에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"이란 화학식 I의 화합물 하나 이상을 의미한다:
Figure 112005049186513-pct00041
성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 분산한다. 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량이다.
Figure 112005049186513-pct00042
성분들을 결합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화한다. 그 후, 제형을 건조하고 적절한 타정기로 정제(활성 화합물 약 20 mg을 함유함)를 형성한다.
Figure 112005049186513-pct00043
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
Figure 112005049186513-pct00044
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해한다. 그 후, 충분량의 염화 나트륨을 교반하에 첨가하여 등장액을 제조한다. 용액을 잔량의 주사용 물과 함께 중량을 맞추고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고 무균 상태하에서 포장한다.
Figure 112005049186513-pct00045
성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g을 함유하는 틀에 붓는다.
Figure 112005049186513-pct00046
물을 제외한 성분들 모두를 결합하고 교반하에 약 60℃로 가열한다. 그 후, 약 60℃에서 충분량의 물을 격렬한 교반하에 첨가하여 성분들을 에멀젼화한 후, 물을 약 100 g이 되게 첨가한다.
비강 분무 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조한다. 제형은 선택적으로 비활성 성분, 예컨대 미세결정형의 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수도 있다. 비강 분무 제형을 전형적으로 발동 작용당 제형 약 50 내지 100 ㎕를 전달하는 비강 분무 측정 펌프를 통해 전달할 수도 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무하는 것이다.
실시예 4
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 생체외 방사성리간드 결합 연구를 설명한다.
본 발명의 화합물의 생체외 결합 활성을 하기에 따라 측정한다. 리간드 친화도의 복제 결정은 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포의 세포막중의 [3H]LSD의 결합을 위해 경쟁시켜 결정한다. 이 세포주는 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp.320-327 (1993)]에 기술된 바와 같이 제조한다.
모든 것을 반응 부피 250 ㎕중에 50 mM 트라이스(Tris)-HCl, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코르브산을 함유하는 37℃에서 pH 7.4인 분석 완충제중에서 측정한다. [3H]LSD(5 nM), 경쟁 리간드, 및 막을 함유하는 분석 관을 진탕 수욕중에 37℃에서 60분동안 배양하고, 파카드(Packard) 96 웰 세포 수확기를 사용하는 파카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 흡수됨)상에 여과하고 빙냉 50 mM 트라이스-HCl중에 3회 세척한다. 결합된 [3H]LSD를 파카드 톱카운트(TopCount)를 사용하여 분당 방사성 계수로서 측정한다.
결합 부위로부터의 [3H]LSD의 대체를 4개의 매개변수를 갖는 하기 논리 방정식에 대입하여 농도-결합 데이터를 정량화한다:
Figure 112005049186513-pct00047
상기 식에서,
힐이란 힐 기울기이고;
[리간드]란 경쟁적 방사성리간드의 농도이고;
IC50은 방사성리간드의 특정 결합의 최대값의 반을 생성하는 방사성리간드의 농도이고;
특정 결합 창은 B최대 와 기본값 매개변수 사이의 차이이다.
본 실시예의 공정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험한 결과 하기에 나타낸 바와 같이 선택적 5-HT6 길항제임이 밝혀졌다:
Figure 112005049186513-pct00048
실시예 5
인지 증진
본 발명의 화합물의 인지-증진 성질은 동물 인지의 모델중에 존재할 수도 있다: 물체 인지 임무 모델. 4개월 된 수컷 위스타(Wistar) 쥐(네덜란드의 찰스 리버(Charles River))를 사용한다. 화합물을 매일 제조하고 생리학적 염수에 용해하고 3회 투여하여 시험한다. T1 전 60분에 항상 i.p.(복막내)(주사 부피 1 ml/kg) 투여를 한다. 화합물을 주사한 후 30분에 스코폴아민 하이드로브로마이드를 주사한다. 24마리의 쥐로 구성된 2개의 동일한 시험군을 만들고 2개의 실험으로 시험한다. 투여의 시험 순서는 무작위로 결정한다. 실험을 이중 블라인드 프로토콜을 사용하여 수행한다. 모든 쥐를 각각의 투여 조건으로 한번 처리한다. 물체 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47- 59]에 기술된 바와 같이 수행한다.
본 발명을 그의 특정한 양태를 참조하여 기술하였지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 변화를 만들고 등가물로 대체할 수도 있음은 물론이다. 추가로, 본 발명의 목적 정신 및 범위에 맞도록 특정 상황, 물질, 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계에 많은 변형을 할 수도 있다. 그러한 변형은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위 내인 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 712007001230586-pct00070
    상기 식에서,
    X는 -CRaRb- 또는 -C(O)-이고, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    ---는 존재하지 않거나 결합이고;
    Y는 X가 -CRaRb-일 때 -SO2-이고 X가 -C(O)-일 때 -(CRcRd)p-이고, 이때 p는 1 내지 3이고 Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 존재하지 않으며;
    R2는 C1-6알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 다이-C1-6알킬아미노, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 우레아, C1-6알칸설포닐, -COR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬임), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R은 수소 또는 C1-6알킬임), 및 -(CR'R")n-CONRa'Rb'(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, Ra' 및 Rb'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Z는 -N-이고;
    r은 1 내지 3이고;
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 712007001230586-pct00071
    상기 식에서,
    X는 -CHRa- 또는 -C(O)-이고, 이때 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    ---는 존재하지 않거나 결합이고;
    Y는 X가 -CHRa-일 때 -SO2-이고 X가 -C(O)-일 때 -CH2-이고;
    R2는 C1-6알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 다이-C1-6알킬아미노, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 우레아, C1-6알칸설포닐, -COR(이때, R은 수소 또는 C1-6알킬임), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R은 수소 또는 C1-6알킬임), 및 -(CR'R")n-CONRa'Rb'(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, Ra' 및 Rb'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R10은 수소 또는 C1-6알킬이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 712007001230586-pct00072
    상기 식에서,
    R2, R10, --- 및 Ra는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    화학식 Id
    Figure 712007001230586-pct00073
    상기 식에서,
    R2, R10 및 ---는 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-메탄설포닐페닐, 4-아마이도페닐, 4-우레아페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 퀴놀린-8-일로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R10이 수소 또는 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    2-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-벤젠설포닐-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(3-메틸-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(나프탈렌-1-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    2-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
    3-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-벤즈아마이드;
    [2-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-페닐]-우레아; 및
    8-(5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설포닐)-퀴놀린.
  10. 제 5 항에 있어서,
    R2가 페닐이고, R10이 수소 또는 메틸인 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    2-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온; 및
    2-벤질-5-(4-에틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온.
  12. 하기 화학식 f의 화합물을 하기 화학식 A의 설포닐 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 Ie
    Figure 712007001230586-pct00074
    화학식 f
    Figure 712007001230586-pct00075
    화학식 A
    R2-SO2-G
    상기 식에서,
    n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ra는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    기
    Figure 712007001230586-pct00076
    는 아이소퀴놀린 고리계의 5-위치에 존재하고:
    G는 할로겐이다.
  13. 하기 화학식 Ig의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 If의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 If
    Figure 712007001230586-pct00077
    화학식 Ig
    Figure 712007001230586-pct00078
    상기 식에서,
    기
    Figure 712007001230586-pct00079
    는 아이소퀴놀린 고리계의 5-위치에 존재하고:
    n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Rc 및 Rd는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 삭제
  15. 치료학적 유효량의, X가 -CH2-이고, ---가 존재하지 않고, Y가 -SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R2가 할로로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고, 기
    Figure 712007001230586-pct00080
    가 피페라진인 제 1 항의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 포함하는, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증, 조울증, 간질, 강박증, 편두통, 알츠하이머 질병, 거식증, 폭식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물 남용 중단시 금단증, 정신분열증, 뇌수종 및 기능성 대장 장애로 구성된 군에서 선택되는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    약제로서 사용되는, X가 -CH2-이고, ---가 존재하지 않고, Y가 -SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R2가 할로로 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고, 기
    Figure 712007001230586-pct00081
    가 피페라진인 제 1 항의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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