KR20020005662A - 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약 - Google Patents

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시게키 슈쥬키
유코 나카타니
치쥬코 쿠로다
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Abstract

간장에 있어서 트리글리세리드 생합성 저해작용과 함께 간장으로부터의 아포리포프로테인B 함유 리포프로테인 분비저해작용을 갖고, 특히 아포리포프로테인B 함유 리포프로테인 분비저해작용이 우수하고, 간장내의 지질축적의 부작용이 없고, 고지혈증 및 동맥경화성질환의 치료 및 예방에 유용한 화합물이 개시되어 있다. 식 중, R1및 R2는 알킬기, 알콕시기 등을, R3및 R4는 수소원자, 알킬기 등, 또는 R2및 R3는 서로 결합해서 -(CH2)n-, -N=CH-등을 형성해도 좋고, A, D, E, 및 G는 모두 C를 나타내든가, 또는 어느 하나가 N을 나타내고, 다른 3개는 C를 나타내고, Q는 N 또는 C를 나타내고, Y는 하기의 식(Ⅱ)으로 표시되는 기 (식 중, X는 수소원자, -C(=O)N(R5)R6등을, R8은 존재하지 않든가, 또는 결합, O 등을, R9및 R10은, 수소원자, 알킬기 등을 나타낸다.), Z는 -(CH2)n- 등을 나타낸다.

Description

질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을 함유해서 되는 의약{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND BENZAMIDE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
식생활의 변화, 고령자 인구의 증가에 따라서, 동맥경화성 질환이 증가하고 있다. 그 질환군의 주요한 위험인자의 하나로서, 혈청지질인 콜레스테롤, 트리글리세리드의 이상한 증가(고지혈증)를 들 수가 있다. 예를 들면, 심근경색환자에 있어서 가족성복합고지혈증(FCHL)이 차지하는 비율은, 약 30%로 다른 기초질환에 비해서 고빈도이고, 허혈성심질환의 발증의 위험이 높은 기초질환인 것이 알려져 있다(Lipid, 2, 373 페이지, 1991).
또, 비만이나 당뇨병에 고빈도로 합병하는 고지혈증에 대해서도 동맥경화의 위험인자로서 인식되어 있다(Diabetes, 37, 1595 페이지, 1988, 및 Int. J. Obesity, 15, 1 페이지, 1991).
또한, 고지혈증 중에서도 고트리글리세리드혈증에 따르는 취염 등을 병발시키는 것도 알려져 있다(Medical Practice, 12, 957 페이지, 1995).
따라서, 고지혈증을 치료하는 것은 허혈성심질환, 뇌혈관질환 등의 동맥경화성 질환의 예방 및 치료를 행하는 것으로 중요하다. 또한, 신장질환을 수반하는 고지혈증이 신장장해를 촉진시킬 가능성도 지적되어 있고(Molecular Medicine, 31, 536 페이지, 1994). 고지혈증치료의 필요성이 제창되고 있다.
고지혈증 및 동맥경화성질환의 치료 또는 예방에는, 콜레스테롤생합성을 저해하는 약제, 특히 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소를 저해하는 약제로서 스타틴계 화합물(로바스타틴 등)이나, 트리글리세리드를 저하시키는 약제로서 피브레이트계 화합물(베자피브레이트 등)이 임상의 경우에 의약품으로서 제공되고 있다.
또한, 근년, 혈청 트리글리세리드치 및 동맥경화야기성으로 생각되어지고 있는 혈청 아포리포프로테인B함유 리포프로테인을 저하시키는 것이 상기 질환의 예방, 치료에 유효한 것이 기대되고 있다(Arterioscler. Thromb., 12, 1284 페이지, 1992 및 Circulation, 85, 37 페이지, 1992). 그 근거의 하나로서, 혈 중에 아포리포프로테인B함유 리포프로테인이 검출되지 않는 무β-리포프로테인혈증의 환자에서는, 동맥경화가 생기지 않는다고 하는 점을 들 수가 있다(Clin. Chem. 34, B9-12, 1988).
이와 같은 작용을 갖는 화합물로서는, 피롤카본산유도체, 술폰아미드유도체, 페닐피페라진유도체, 비페닐-2-카본산유도체 등이 알려져 있다. 또, 2위치의 질소원자에만 치환기를 갖는 이소인돌론유도체가 알려져 있다(EP 643057호, WO 96/26205호).
한편, 이소인돌론 및 이소퀴놀론골격의 벤젠고리상에 피페라진을 갖는 화합물이 알려져 있다(WO 96/26187호). 그렇지만, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과는 2위치 질소의 치환기가 다르고, 또 피브리노겐 리셉터 안타고니스트로서의 작용을 가지고 있으므로, 본 발명과는 사상을 다르게 하는 것이다.
본 발명자들은, 이전에 WO 98/54135에 있어서, 이소인돌론 및 이소퀴놀론골격의 벤젠고리상에 피페라진을 갖는 화합물에서, 아포리포프로테인B함유 리포프로테인의 분비작용을 저해하는 화합물을 개시했다.
한편, 벤젠고리상에 피페라진을 갖고, 질소원자상에 수소원자 이외의 2개의 치환기를 갖는 벤즈아미드화합물에서, 트리글리세리드 생합성저해작용, 및 아포리포프로테인B함유 리포프로테인의 분비작용을 저해하는 화합물은 알려져 있지 않다.
또, 나프티리디논골격상에 피페라진을 갖는 화합물도 또 알려져 있지 않고, 또, 피리딘골격상에 피페라진을 갖고, 또한 N,N-디치환 카바모일기를 갖는 화합물도 알려져 있지 않다.
또한, 나프티리디논 및 피리딘 골격상에 피페라진을 갖는 화합물에서, 아포리포프로테인B함유 리포프로테인의 분비작용을 저해하는 화합물은 알려져 있지 않다.
고지혈증 또는 동맥경화성질환의 예방 또는 치료약으로서는, 혈청 트리글리세리드 저하작용 및 새로운 작용기구에 기초한 혈중 아포리포프로테인B함유 리포프로테인 저하작용을 갖고, 동시에 무β-리포프로테인혈증에서 보여지는 것과 같은 간장내의 지질축적이 부작용으로서 생기지 안는 약제의 개발이 요망되고 있다(The Metabolic Basis of Inherited Disease Sixth Edition, 1139 페이지, 1989).
본 발명은 트리글리세리드 생합성저해작용 및 아포리포프로테인B함유 리포프로테인(apolipoprotein B-containing lipoproteins)의 분비저해작용을 갖는 신규화합물, 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유해서 되는 의약, 특히 고지혈증의 예방 또는 치료약에 관한 것이다.
본 발명자들은, 본 명세서에 있어서, 이소인돌론, 이소퀴놀론 및 퀴나졸리논, 프탈라지논, 나프티리디논골격 등 유사골격의 벤젠고리 또는 피리딘고리상에 피페라진, 피페리딘을 갖는 신규한 질소함유 복소환화합물, 및 벤젠고리 또는 피페리딘고리상에, 적어도 2개의 치환기를 갖고, 이들 치환기 중 하나는 피페라진 또는 피페리딘을 통한 치환기이고, 다른 하나의 치환기는 질소상에 수소원자 이외의 2개의 치환기를 갖는 아미드인 벤즈아미드화합물 또는 아미드치환피리딘화합물을 기재한다. 이들의 화합물은, 강한 혈중지질저하작용, 특히 간장에서의 트리글리세리드 생합성저해작용, 및 아포리포프로테인B함유 리포프로테인분비저해작용에 의해, 강력한 혈중 트리글리세리드 저하작용 및 혈중 아포리포프로테인B함유 리포프로테인 저하작용을 갖고, 고지혈증 및 동맥경화성질환의 치료, 예방약으로서 유용하다.
따라서, 본 발명은, 간장에 있어서 트리글리세리드 생합성저해작용과 함께 간장으로부터의 아포리포프로테인B함유 리포프로테인분비저해작용을 갖고, 특히 아포리포프로테인B함유 리포프로테인분비저해작용이 우수하고, 간장내의 지질축적의 부작용이 없고, 유용한 고지혈증 및 동맥경화성질환의 치료 및 예방에 유용한 화합물의 제공을 그 목적으로 하고 있다.
그리고, 본 발명에 의한 화합물은, 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물이다.
[식 중,
R1 및 R2는, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3~8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알케닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알키닐기, 또는
치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화복소환을 나타내든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고 또는 치환되어도 좋고) 또는 8-10원축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4는, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2~5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1~6의 알콕시기,
카복실기를 나타내든가, 또는,
R2및 R3는 서로 결합해서, 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다), -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 형성해도 좋고,
A, D, E 및 G는, 모두 탄소원자를 나타내든가, 또는 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내며,
Q는 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q는, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y는 하기의 식(Ⅱ)로 표시되는 기 :
(식 중,
X는 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3~8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알케닐기, 또는 치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내든가, 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
R8은 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R9및 R10은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타낸다)를 나타내고,
Z는 -(CH2)n- (여기서, n는 0~6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)- 또는-C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1~6의 정수를 나타낸다)를 나타내지만, 단,
R2및 R3가 서로 결합해서 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)이고, A. D. E 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, Y가 기(Ⅱ) (식 중, X가 수소원자이고, R8은 존재하지 않는다)이고, Z가 -(CH2)n-인 경우를 제외한다].
정의
본 명세서에 있어서, 기 또는 치환기의 일부를 구성하는 알킬기 및 알콕시기는, 직쇄상, 분지쇄상의 어느 것이어도 좋다. 또, 본 명세서에 있어서, 기 또는 치환기의 일부를 구성하는 아릴기는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안트릴나프틸 등의 6~14원(단환식~삼환식, 바람직하기는 단환식~이환식)방향환을 의미한다. 할로겐원자라함은, 불소, 염소, 취소, 옥소를 의미한다. 헤테로원자라함은 질소원자, 산소원자, 또는 황원자를 의미한다.
일반식(I)의 화합물
일반식(I)에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10이 나타내는 탄소수 1~6의 알킬기는, 바람직하기는 탄소수 1~4의 알킬기이다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10이 나타내는 알킬기상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는 수산기, 할로겐(바람직하기는, 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1~6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2~5의 알콕시카보닐기(바람직하기는, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 탄소수 1~6(바람직하기는 1~4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 푸릴기, 티에닐기)를 들 수가 있다.
R1, R2, R3, R4, R9또는 R10이 나타내는 탄소수 1~6의 알콕시기는, 바람직하기는 탄소수 1-4의 알콕시기이다. R1, R2, R3, R4, R9또는 R10이 나타내는 알콕시기상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는 수산기, 할로겐(바람직하기는, 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 푸릴기, 티에닐기)를 들 수가 있다.
R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 탄소수 3-8의 시클로알킬기는, 바람직하기는 탄소수 3-6의 시클로알킬기이다. R1, R2, R5및 R6가 나타내는 시클로알킬기상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는, 탄소수 1-6의 알킬기, 수산기, 할로겐(바람직하기는, 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 탄소수 2-5의 알킬카보닐옥시기(바람직하기는 아세톡시, 에틸카보닐옥시)를 들 수가 있다.
R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 페닐기상의 1 이상의 수소원자를 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는, 탄소수 1-6의 알킬기, 수산기, 할로겐(바람직하기는 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 탄소수 2-5의 알킬카보닐기(바람직하기는 아세틸, 에틸카보닐), 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 탄소수 1-6의(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화복소방향환(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 푸릴기, 티에닐기), 트리플루오로메틸기, 니트로기를 들 수가 있다.
R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 탄소수 2-6의 알케닐기는, 바람직하기는 탄소수 2-4의 알케닐기이다. R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 알케닐기상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는 수산기, 할로겐(바람직하기는, 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 푸릴기, 티에닐기)를 들 수가 있다.
R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 탄소수 2-6의 알키닐기는, 바람직하기는 탄소수 2-4의 알키닐기이다. R1, R2, R5또는 R6가 나타내는 알키닐기상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는, 수산기, 할로겐(바람직하기는 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(예를 들면, 테트라히드로피라닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 푸릴기, 티에닐기)를 들 수가 있다.
R1또는 R2가 나타내는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환으로서는 피리딘, 티오펜, 피롤, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 및 옥산으로부터 되는 군에서 선택되는 고리를 들 수가 있고, 바람직하기는 피리딘, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 및 옥산이다. R1또는 R2가 나타내는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는, 탄소수 1-6의 알킬기, 수산기, 할로겐(바람직하기는, 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는, 메톡시, 에톡시) 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 벤질기를 들 수가 있다.
R1및 R2가, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 형성하는 고리의 예로서는, 피페라진고리, 피페리딘고리, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리논고리로부터 되는 군에서 선택되는 고리를 들 수가 있고, 바람직하기는 피페리딘고리, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리논고리이다. 이 고리상의 1 이상의 수소원자는 치환되어도 좋고, 치환기의 예로서는, 탄소수 1-6의 알킬기, 수산기, 할로겐(바람직하기는 불소, 염소, 취소)원자, 아미노기, 탄소수 1-6의 알콕시기(바람직하기는 메톡시, 에톡시), 및 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기(바람직하기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), C3-8시클로알킬기, 벤질기로부터 되는 군에서 선택되는 기를 들 수가 있다.
식(Ⅱ)로 표시되는 기에 있어서, R8이 존재하지 않는다는 것은, 그의 기가 하기의 식으로 표시되는 구조를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, R1또는 R2가 나타내는 기의 바람직한 예로서는, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알키닐기, 또는 치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환, 및 R1및 R2가 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 형성하는 5 또는 6원 단환 또는 8-10원 축합환을 들 수가 있다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, R3또는 R4가 나타내는 기의 바람직한 예로서는, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 할로겐원자, 수산기, 니트릴기, 탄소수 2-5의 알콕시카보닐기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 및 카복실기를 들 수가 있다.
또, R2및 R3가 서로 결합해서 형성하는 기로서는, -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다) 또는 -N=CH-인 것이 바람직하다. A, D, E 및 G는, 바람직하기는, 모두 탄소원자이다.
Q는 바람직하기는 질소원자이다.
Y는, 바람직하기는,
X가 -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기이고, 바람직하기는, 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)이고, R8이, 결합 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-이고, 바람직하기는 결합, 산소원자이고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기이고, 바람직하기는 수소원자 또는 할로겐원자인, 식(Ⅱ)로 표시되는 기이든가,
X가 수소원자이고, R8가 존재하지 않고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기이고, 바람직하기는 수소원자 또는 할로겐원자인, 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이다.
Z는, 바람직하기는, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)이다.
기 Y-Z-가 나타태는 기의 바람직한 예로서는, 치환되어도 좋은 카바모일디벤조수베라닐알킬기, 치환되어도 좋은 카바모일디벤조수베레닐알킬기, 치환되어도 좋은 카바모일키산테닐알킬기, 치환되어도 좋은 카바모일티오키산테닐알킬기, 치환되어도 좋은 카바모일플루오레닐알킬기를 들 수가 있다.
화합물군 A
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는,
R1이 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기 또는 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
R4가 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
A, D, E 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가 질소원자를 나타내고,
q가 단결합을 나타내고,
Y가, 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
X가 -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)i-, 또는 -C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있고, 더욱 바람직하기는,
R1이, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 페닐기, 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
R4가 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
X가, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 또는 탄소수 2-6의 알케닐기를 나타낸다)를나타내고, R8이, 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, 또는 -CH2-CH2-를 나타내고, R9및 R10이 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
Z가 -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)i-, 또는 -C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
Q와 E가 결합해 있는 화합물을 들 수가 있다.
이들 화합물 중, 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는, R1이 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬, 탄소수 1-6의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐 또는 헤테로원자(바람직하기는 산소원자 또는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, Y가 나타내는 식(Ⅱ)에 있어서, X는 바람직하기는 -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5가 수소원자를 나타내고, R6가 할로겐 (바람직하기는 불소)으로 치환된 탄소수 1-6 (바람직하기는 탄소수 1-4)의 알킬기를 나타낸다).
또, Z는 -(CH2)n- (여기서, n은 3 또는 4를 나타낸다)인 것이 바람직하다.
화합물군 B
또, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서는,
R1및 R2가 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 1-6의 알콕시기,
치환되어도 좋은 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기,
치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4가 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기,
카복실기이든가, 또는
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 나타내고,
A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
X가, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7는 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가 -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있고, 더욱 바람직하기는,
R1이 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기, 또는
치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-를 나타내고,
R4가, 수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기를 나타내고,
A. D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고.
Y가 상기 식(Ⅱ)로 표시되는 기이고, 식 중
X가, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7는 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가 -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있다.
이들 화합물 중, 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는
Y가, R8이 존재하지 않고, X가 수소원자인 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, R3가 수소원자, 할로겐원자(바람직하기는 불소원자 또는 염소원자), 탄소수 1-6(바람직하기는 탄소수 1-4)의 알킬, 탄소수 1-6(바람직하기는 탄소수 1-4)의 알콕시, 또는 니트릴인 화합물을 들 수가 있고,
또한, R1이,
탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 할로겐원자(바람직하기는 불소원자), 페닐(할로겐원자로 치환되어도 좋은 페닐기로 치환되어 있어도 좋다), 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(이 고리는 벤질기로 치환되어 있어도 좋다)으로 치환되어 있어도 좋다),
탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알콕시,
탄소수 2-6의 알케닐(이 알케닐은, 페닐기로 치환되어 있어도 좋다)
탄소수 2-6의 알키닐,
탄소수 3-8(바람직하기는 3-6)의 시클로알킬(이 시클로알킬기상의 1 이상의 수소원자는 수산기로 치환되어 있어도 좋다),
페닐(이 페닐기상의 1 이상의 수소원자는, 할로겐원자 또는 탄소수 1-6(더욱 바람직하기는 탄소수 1-4)의 알킬기로 치환되어 잇어도 좋다), 또는 탄소수 1-6의알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐, 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 불포화 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, R2및 R3가 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 나타내고, Y가 나타내는 식(Ⅱ)에 있어서, X가 수소원자 또는 -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5가 수소원자를 나타내고, R6가 할로겐(바람직하기는 불소)으로 치환된 탄소수 1-6(바람직하기는 탄소수 1-4)의 알킬기를 나타낸다. 또한, R1이, 탄소수 1-6의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐(탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다), 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 불포화 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, Z는 -(CH2)n- (여기서, n은 3 또는 4를 나타낸다)인 것이 바람직하다.
또, 다른 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는,
R1이, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기, 또는
치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-를 나타내고,
R4가, 수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기를 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
X가, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내고,
R8이, 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, 다른 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기이든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고) 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기이든가, 또는
R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N- 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
X가, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은, 수소원자, 탄소수 1-6의 알킬기이다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
화합물군 C
또, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기,
치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고) 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기를 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
X가, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내고,
R8이, 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있다.
이들 화합물 중, 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는,
R1이, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬(이 알킬기상의 수소원자는, 페닐, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자, 산소원자, 황원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다),
탄소수 2-6의 알케닐,
탄소수 3-8의(바람직하기는 5-6)의 시클로알킬을 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, Z는 -(CH2)n- (여기서, n은 3 또는 4를 나타낸다)인 것이 바람직하다.
화합물군 D
또, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기,
치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고) 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기를 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 식(II)으로 표시되는 기이고, 식 중,
X가, 수소원자를 나타내고, R8이 존재하지 않고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있다.
이들 화합물 중, 더욱 더 바람직한 화합물군으로서는,
R1이, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 할로겐원자(바람직하기는 불소원자), 페닐(할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있어도 좋다), 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(이 고리는 벤질로 치환되어도 좋다)으로 치환되어 있어도 좋다),
탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알콕시,
탄소수 2-6의 알케닐(이 알케닐은, 페닐기로 치환되어 있어도 좋다),
탄소수 2-6의 알키닐,
탄소수 3-8(바람직하기는 3-6)의 시클로알킬(이 시클로알킬기상의 1 이상의 수소원자는 수산기로 치환되어 있어도 좋다),
페닐(이 페닐기상의 1 이상의 수소원자는, 헤테로원자 또는 탄소수 1-6(더욱 바람직하기는 1-4)의 알킬로 치환되어 있어도 좋다), 또는 탄소수 1-6의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐, 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 불포화 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
화합물군 E
또한, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
치환되어도 좋은 페닐기,
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
탄소수 2-6의 알키닐기, 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기이든가, 또는
R2및 R3가, 서로 결합해서 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬) C=N-을 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고,
Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
Y가 상기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
X가, 수소원자, -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다), 또는 기-C(=0)OR7(여기서, R7은, 수소원자, 탄소수 1-6의 알킬기이다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
Z가, -(CH2)n-(여기서, n 은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가있고, 더욱 더 바람직하기는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기이든가, 또
치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 또는
할로겐원자이든가, 또는
R2및 R3가, 서로 결합해서 기-(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자를 나타내고,
q가 단결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
X가, 수소원자 또는 -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
Z가, -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물군을 들 수가 있다.
더욱 더 바람직하기는,
R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
탄소수 1-6의 알콕시기,
탄소수 3-8의 시클로알킬기이든가, 또
탄소수 2-6의 알케닐기,
R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
탄소수 1-6의 알킬기, 또는
할로겐원자이든가, 또는
R2및 R3가, 서로 결합해서 기-(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고,
Q가, 질소원자를 나타내고,
q가 단결합을 나타내고,
Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
X가, 수소원자 또는 -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 함께 수소원자를 나타내고,
Z가 -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물이다.
이들 화합물 중, 또한 바람직한 화합물군으로서는,
R1이, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 할로겐원자(바람직하기는 불소원자), 페닐(할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐기로 치환되어 있어도 좋다), 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬치환아미노, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소방향환(이 고리는 벤질기로 치환되어 있어도 좋다)로 치환되어 있어도 좋다),
탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알콕시,
탄소수 2-6의 알케닐(이 알케닐은, 페닐기로 치환되어 있어도 좋다)
탄소수 2-6의 알키닐,
탄소수 3-8(바람직하기는 3-6)의 시클로알킬(이 시클로알킬기상의 1 이상의 수소원자는 수산기로 치환되어 있어도 좋다),
페닐(이 페닐기상의 1 이상의 수소원자는, 할로겐원자 또는 탄소수 1-6(더욱 바람직하기는 1-4)의 알킬로 치환되어 있어도 좋다), 또는 탄소수 1-6의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐, 헤테로원자(바람직하기는 산소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 포화 복소방향환, 또는 헤테로원자(바람직하기는 질소원자)를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원의 불포화 복소방향환으로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내는 것을 들 수가 있다.
또, A, D, E 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내는 화합물인 경우, Y는 R8이 존재하지 않는 식(Ⅱ)으로 표시되는 기인 것이 바람직하며,
또한, R1은, 탄소수 1-6(바람직하기는 1-4)의 알킬(이 알킬기상의 1 이상의 수소원자는, 페닐로 치환되어 있어도 좋다).
탄소수 2-6의 알케닐,
탄소수 3-8(바람직하기는 5-6)의 시클로알킬을 나타내는 것을 들 수가 있다. 또, Z는 -(CH2)n-(여기서, n은 2를 나타낸다)인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 구체예로서는,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-벤질-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-클로로벤질)-6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(3-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-(α-메틸벤질)-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
6-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-시클로헥실-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(테트라히드로-피란-2-일)메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-벤질-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-플루오로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-클로로벤질)-7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(3-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(3-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(α-메틸벤질)-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-[4-[3-(9-에틸카바모일-9H-티오키산텐-9-일)-프로필]피페라진-1-일]-2-(α-메틸벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필벤즈아미드
(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]페닐]메타논
N,N-디이소프로필-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(4-벤질-파페리딘-1-일)-[3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]페닐]메타논
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-페닐벤즈아미드
N,N-디벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로프로필-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-(4-클로로벤질)-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필벤즈아미드
N-벤질-N-(t-부틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-(n-부틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(2,6-디메틸-피페리딘-1-일]-[3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]페닐]메타논
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-에틸벤즈아미드
N-디메틸아미노에틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로펜틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N,N-디알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-페닐벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-에틸벤즈아미드
N-알릴-N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-4-일)메틸]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(테트라히드로피란-2-일)메틸]벤즈아미드
N-알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(트란스-4-히드록시)시클로헥실벤즈아미드
N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(4-트리플루오로메틸비페닐-2-일)메틸]벤즈아미드
N-신나밀-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-크로틸-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-프로파길벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(3-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-3-일)메틸]벤즈아미드
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-4-메톡시벤즈아미드
N-벤질-4-클로로-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-4-메틸벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-4-메틸벤즈아미드
3-[4-(3,3-비스(4-클로로페닐)-1-프로필)피페라진-1-일]-N-시클로헥실-N-이소프로필벤즈아미드
N-알릴-3-[4-(3,3-비스(4-클로로페닐)-1-프로필)피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-2-메틸벤즈아미드
N-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
N-벤질-2-클로로-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드
N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
N-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필옥시벤즈아미드
N-알릴-2-시아노-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-2-시아노-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-히드록시벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)피페리딘-4-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페리진-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(2,2-디페닐에틸)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메톡시벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-히드록시벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
7-벤질-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온
2-벤질-7-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온
2-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온
6-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-7,8-디히드로-6H-1,6-나프티리딘-5-온
N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-6-메틸니코틴아미드
N-벤질-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메틸이소니코틴아미드
N-벤질-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-메틸이소니코틴아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메틸이소니코틴아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-메틸이소니코틴아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]이소니코틴아미드
N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]이소니코틴아미드
N-시클로헥실-N-프로필-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
N-시클로헥실-N-(피리딘-2-일)메틸-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
2-시클로헥실-6-[4-[4-(9-카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
6-[4-[4-(9-벤질카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]-2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
6-[4-[4-(9-알릴카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]-2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-[알릴-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-[벤질-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5H-디벤조수베란-5-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-프로필]피페라진-1-일]-3,4디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[2-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-에틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
8-클로로-2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-(9-에톡시카보닐-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
6-[4-[4-(9-카복시-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]-2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
9H-플루오렌-9-카본산[3-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피페라진-1-일]프로필]아미드
9-[2-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피페라진-1-일]에톡시]-9H-플루오렌-9-카본산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-벤질-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]-부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[10-옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ4-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-시클로헥실-6-[4-[4-[10,10-디옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ6-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
2-(피리딘-3-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
3-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-[4-(3,3-디페닐프로필)-피페라진-1-일]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
3-벤질-6-[4-(3,3-디페닐프로필)피페라진-1-일]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
3-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-[4-(3,3-디페닐프로필)-피페라진-1-일]-3H-퀴나졸린-4-온
2-벤질-7-[4-(3,3-디페닐프로필)피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-클로로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질-N-이소프로필-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[5-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]펜틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-벤질-N-(2-테트라히드로푸르푸릴)-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-N-(피리딘-2-일)메틸-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-N-(2-푸르푸릴)-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-N-(2-티에닐)메틸-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라지닐]-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피리딘-2-일)메틸-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-4-[4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드
N-알릴-3-[4-[3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-프로필]피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-(3,3-디페닐-프로필)피페라진-1-일]프탈라민산-1-메틸에스테르
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-[알릴-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)]-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)]-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)]-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-(3,3-디페닐-프로필)-피페라진-1-일]-2-프탈라민산
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피리딘-3-일)메틸-2-메틸벤즈아미드
N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피리딘-4-일)메틸-2-메틸벤즈아미드를 들 수가 있다.
상기 일반식(I)의 화합물은 많은 염기 또는 산과 염을 형성하고, 이 성질은 순물질 제조 및 의약품으로서의 제공형태에 이용된다. 즉, 제조시에 있어서는, 예를 들면, 산성으로 하므로서 물 등의 극성용매에 가용화, 추출정제되고, 바람직한 물리화학적 성상을 나타내는 염의 형태로서 단리되고, 의약의 용도에 있어서는, 약학적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수가 있다. 또, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 유리형태 또는 그의 염의 형태 외에, 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 상기 어느 형태의 물질을 사용해도 좋다.
취할 수 있는 염의 형태로서는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 및 암모늄염 및 적당한 무독성 아민의 염, 예를 들면, 탄소수 1~6의 알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민)염, 탄소수 1~6의 알카놀아민 (예를 들면, 에타놀아민 또는 트리에타놀아민)염, 프로카인염, 시클로헥실아민 (예를 들면, 디시클로헥실아민)염, 벤질아민 (예를 들면, N-메틸벤질아민, N-에틸벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 또는 디벤질아민)염 및 복소환 아민(예를 들면, 모르폴린, N-에틸피리딘)염, 또는 불화수소산, 염산, 취화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염과 같은 무기산염, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 락트산, 구연산, 주석산, 옥살산, 안식향산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 개미산, 말산 등의 카본산염, 알기닌산, 아스파라긴산, 글루타민산염, 등의 아미노산염, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수가 있고, 바람직한 예로서는, 트리플루오로아세트산염, 염산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 구연산염 등의 산부가염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염 등을 들 수가 있다.
또, 용매화물로서는, 바람직하기는 수화물, 에타놀화물을 들 수가 있다.
상기 열거한 염은, 한편으로 약리학적으로 허용되는 의약조성물로서의 의의가 있고, 의약조성물로서 제제(製劑)상의 잇점, 또, 인체에 투여하는 경우, 분산성, 흡수성 등의 면에서 유용성을 나타내는 것으로 생각된다.
또, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 1 또는 2 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 경우가 있고, 비대칭 탄소원자에 기초한 입체이성체(광학이성체 또는 디아스테레오이성체)로서 존재하는 경우가 있다. 순수한 형태의 입체이성체 외에, 입체이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용해도 좋다. 또한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 올레핀성의 이중결합을 갖는 경우에는, Z체 또는 E체 어느 것의 기하이성체, 또는 이들의 혼합물로서 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 의약의 유효성분으로서 순수한 형태의 기하이성체 또는 이들의 혼합물을 사용해도 좋다.
일반식(I)의 화합물의 용도/의약조성물
본 발명에 의한 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은, 간장에 있어서 트리글리세리드생합성저해작용 및 아포리포프로테인B함유 리포프로테인 분비저해작용을 갖는다. 따라서, 혈청 트리글리세리드 및 혈청 아포리포프로테인B함유 리포프로테인을 저하시킴으로써 고지혈증(특히 고VLDL혈증) 및/또는 그 것에 의해 일어나는 심근경색 등의 동맥경화성질환의 예방 또는 치료약으로서 사용된다. 특히, 본 발명에 의한 일반식(I)으로 표시되는 화합물은, 간세포내에서의 지질의 생합성을 저해함으로써 간지질의 축적이 생기는 것과 같은 부작용을 나타내는 것이 없는 것으로 생각되어지는 점에서 유리하다.
따라서, 본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용할 수 있는염 또는 용매화물의 유효량을, 약리학상 허용되는 담체와 함께 함유해서 되는 의약조성물이 제공된다. 이 의약 조성물은, 구체적으로는, 아포리포프로테인B함유 리포프로테인분비저해약, 트리글리세리드생합성저해약, 고지혈증의 예방 또는 치료약, 동맥경화성질환의 예방 또는 치료약, 또는 췌염의 예방 또는 치료약으로서 사용된다.
또, 본 발명의 다른 태양에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함한 동물에 투여하는것을 포함해서 되는, 아포리포프로테인B함유 리포프로테인의 분비를 저해하는 방법, 트리글리세리드생합성을 저해하는 방법, 고지혈증질환의 예방 또는 치료법, 동맥경화성질환의 예방 또는 치료법, 또는 췌염의 예방 또는 치료법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물의, 아포리포프로테인B함유 리포프로테인분비저해약의 제조를 위한 사용, 트리글리세리드생합성저해약의 제조를 위한 사용, 고지혈증예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용, 동맥경화성 질환의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용, 또는 췌염의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용이 제공된다.
본 발명에 의한 화합물 및 그들의 약리학상 허용되는 염 및 용매화물은, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 복강내투여, 직장투여, 경피투여)의 어느 투여경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물 및 이들의 약리학상 허용되는 염 및 용매화물은, 투여경로에 따라서 적당한 제형으로 되고, 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제, 환제, 세립제, 트로취정 등의 경구제, 직장투여제, 유지성좌제, 수성좌제 등의 어느 제제형태로 조제할 수가 있다.
이들 각 종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 침윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 풍미제, 진통제, 안정화제 등을 사용해서 상법에 의해 제조할 수가 있다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 과당, 포도당, 콘스타치, 솔비트, 결정 셀룰로스등이, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 덱스트린, 탄산마그네슘, 합성규산마그네슘 등이, 결합제로서는, 예를 들면, 메틸셀룰로스 또는 그의 염, 에틸셀룰로스, 아라비아고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 활택제로서는, 탈크, 스테아린산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등이, 기타 첨가제로서 시럽, 와세린, 글리세린, 에타놀, 프로필렌글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수가 있다.
의약 조성물 중 본 발명에 의한 화합물의 함유량은, 그의 제형에 따라서 다르지만, 통상 전조성물 중 1~70중량%, 바람직하기는 5~50중량% 정도이다.
투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 상위, 증상의 정도 등을 고려해서 적당히 결정되지만, 고지혈증의 치료를 위해서는, 통상 성인 1일 1인당 약 0.1~5000㎎, 발람직하기는 1~600㎎의 투여량이고, 이 것을 1일 1회 또는 수회에 나눠서 투여할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기 일반식(I)의 제조에 바람직하게 사용되는 화합물이 제공된다. 이 화합물은, 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물이다.
[식중,
R3및 R4는, 동일 또는 상이하고,
수소원자,
치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
할로겐원자,
수산기,
니트릴기,
탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
카복실기를 나타내고,
A, D, E, 및 G는, 모두 탄소원자를 나타내든가, 또는 이 중 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고, L은, 기 -0-R11(여기서, R11은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y는 하기의 식(Ⅱ)으로 표시되는기:
(식 중,
X는, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는, 기 -C(=0)OR7(여기서, R7은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
R8은 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타낸다)를 나타내고,
Z는 -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -0-(CH2)i-, 또는 -C(=0)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)를 나타낸다.]
식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 합성에 유용한 중간체이다. 따라서, 식(Ⅲ)중의 치환기는 일반식(Ⅰ)에 있어서 설명한 것과 기본적으로 같은 의미이고, 또한 그의 바람직한 예도 동일하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성(1)
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 중, R1, R4, Y, 및 Z가 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3가 기 -(CH2)m-(여기서, m은 1또는 2를 나타낸다)이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은, 다음에 나타낸 합성법 1-5에 의해 바람직하게 합성할 수 있다.
또한, 하기의 합성에 있어서 치환기상의 보호기나 C1-4아실기는, 공지의 수단을 사용해서 필요에 의해 도입 및 제거할 수가 있다.
[합성법 1]
제1공정은 산무수물의 이미드화반응이다. 식(3)(식 중, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 화합물: H2N-R1(여기서, R1은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)를, 염기 존재하에 또는 비존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등)중 또는 무용매로, 0.5-48시간, 바람직하기는 1-24시간, 50-200℃, 바람직하기는 100-180℃에서 반응시켜서, 식(4)으로 표시되는 화합물(식 중, R1, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)을 얻을 수가 있다.
제2공정은 이미드의 락탐으로의 환원반응이다. 식(4)으로 표시되는 화합물을, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드,테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등)중에서, 환원제(예를 들면, 아연-아세트산, 주석, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연 등)의 존재하에, 0.5-48시간, 바람직하기는 1-24시간, 50-200℃, 바람직하기는 80-150℃에서 환원반응을 행하고, 식(5) (식 중, R1, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제3공정은 니트로화반응이고, 이 니트로화에는 일반적인 니트로화제를 사용할 수있다. 식(5)으로 표시되는 화합물을, 니트로화제(바람직하기는, 질산 또는 질산칼륨)와 농황산 중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 0.5-24시간, -20~100℃, 바람직하기는 -20~50℃에서 반응시켜, 식(6)(식 중, R1, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제4공정에 있어서, 식(6)으로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 니트로기를 아미노기로 변환한다. 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈을 사용하는 접촉환원, 또는, 주석, 아연, 철 등과 아세트산 등의 산을 사용하는 환원반응, 또는, 수소화 붕소 나트륨, 히드라진에 의한 환원, 바람직하기는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙을 사용하는 접촉환원, 또는 철과 아세트산에 의한 환원반응을, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠 등)중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 0.5-30시간, 0-100℃, 바람직하기는 0-50℃에서 행하여, 식(7)(식 중, R1, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 얻는다.
제5공정은 아민의 피페라진화 반응이다. 식(7)으로 표시되는 화합물을, 비스클로로에틸아민 1당량-5당량과 염산 등의 산 1당량-3당량의 존재하 또는 비존재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, n-부타놀, 키실렌, 톨루엔 등)중에서, 0.5시간-7일간, 바람직하기는 1시간-5일간, 50-200℃, 바람직하기는 60-180℃에서 반응시켜, 식(8)(식중, R1, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제6공정은, 화합물 : Y-Z-B의 축합반응이다. 이 반응은, 이하 (가) 또는 (나)의 방법으로 행할 수가 있다.
방법(가) : 화합물 : Y-Z-B(식 중, B는 염소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 메탄술포닐기 등의 C1-4알킬술포닐기, 또는 p-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기를 나타내고, Y 및 Z는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)와, 식(8)으로 표시되는 화합물을, 염기 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등)중에서, 10분-48시간, 바람직하기는 10분-24시간, -20~150℃, 바람직하기는 0-100℃에서 반응시켜, 식 (Ⅰ)(식 중, R2및 R3는 기 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E, 및 G는 모두 탄소원자를 나타내고, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, R1, R4및 Y는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, Z는 -(CH2)p-(p는 1-6의 정수를 나타낸다)를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
방법(나) : 화합물 : Y-Z-B가, Y-(CH2)(p-1)-CHO (여기서, p는 1-6의 정수를 나타내고, Y는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)인 경우, 이 화합물과, 식(8)으로 표시되는 화합물을, 환원제(예를 들면, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화시아노붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소화금속시약 등)을 1당량-5당량 사용하고, 아세트산, 염산 등의 산 0.1당량-5당량 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 1-24시간, -20~100℃, 바람직하기는 0-70℃에서, 환원적으로 알킬화해서, 식(Ⅰ)(식 중, R2및 R3는 기 -(CH2)m-(여기서, m은 1또는 2를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E, 및 G는 모두 탄소원자를 나타내고, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, R1, R4및 Y는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, Z는-(CH2)p-(여기서, p는 1-6의 정수를나타낸다)를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
상기 식(5)으로 표시되는 화합물에 있어서, R2및 R3가 기 -CH2CH2-로 표시되는 화합물은, 약학잡지, 96, 176-179(1976)기재의 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
합성법(1)의 상기 반응 중에서 사용되는 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘 등을 들 수가 있고, 0.1당량-5당량 사용하는것이 바람직하다.
[합성법 2]
또, 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R4가 할로겐원자인 화합물은, 하기에 나타낸 바와 같이, R4가 수소원자인 대응하는 화합물을 할로겐화하는 것으로 제조할 수가 있다.
구체적으로는, 식(Ⅰ)(식 중, R1,Y 및 Z는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R2및 R3는 기 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고, R4는 수소원자를 나타낸다)의 화합물을, 라디칼개시제(예를 들면, N-할로숙신이미드, 바람직하기는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등)와 함께, 바람직하기는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 0.01당량-3당량의 존재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 벤젠 등)중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 1-24시간, -20~150℃ 바람직하기는 0~120℃에서 할로겐화해서, 식(Ⅰ)(단, R4가 할로겐원자를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 3]
구체적으로는 , 식(9)(식 중, R4및 m은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물의 피페라진부분을 보호기로 보호하고, 그 후, J. Med. Chem. 39, 4583-4591 페이지, 1996에 기재된 방법에 따라서 반응을 행한다. 피페라진의 보호기로서는, 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기를 사용할 수 있고, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아릴옥시카보닐기, 트리틸기 등을 사용한다. 우선, 식(9)으로 표시되는 화합물을, 통상의 방법에 의해 피페라진부분을 보호해서, 식(10)(식 중, R4및 m은 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, P는 아미노기의 보호기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 다음에, 식(10)으로 표시되는 화합물과, B-R1(B 및 R1은 상기 의미를 나타낸다)을, 상기 문헌기재의 방법에 준해서 반응시켜, 식(11)(식 중, R1, R4및 m은 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, P는 아미노기의 보호기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 그리고, 식(11)의 보호기를 통상의 방법으로 탈보호함으로써, 식(8)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 또한, 식(8)으로 표시되는 화합물과, 화합물: Y-Z-B (Y, Z, 및 B는 상기 의미를 나타낸다)와의 축합반응을, 합성법1의 제 6 공정의 방법에 준해서 행하여. 식(I)(단, R2및 R3가 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E, 및 G는 모두 탄소원자를 나타내고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타내고, R1, R4, Y 및 Z가 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
[합성법 4]
식(12)(식 중, m은 1-2의 정수를 나타내고, R4는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 상기 화합물: H2N-R1을 합성법의 제 1 공정의 방법에 의해 반응시켜, 식(13)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 다음에, 식(13)으로 표시되는 화합물을, 합성법1의 제 2 공정에 있어서 아연과 아세트산을 사용하는 환원반응시켜, 식(14)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 그리고, 얻어진 아세트산아미드를, 산성조건에서 가수분해시킴으로써, 식(7)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이하, 합성법1의 제 5 공정 이하의 방법에 따라서, 식(I)(단, R2및 R3가 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타내고, R1, R4, Y 및 Z가 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 5]
식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1이 치환되어도 좋은 페닐기 또는 치환되어도 좋은 포화 또는 불포화의 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 복소환으로 표시되는 화합물은, 하기의 방법에 의해 더욱 바람직하게 제조된다.
식(15)(식 중, m, R4는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 화합물: W-OH (식 중, W는 C1-6알킬기를 나타낸다)를, 일본화학회편, 제4판「실험화학강좌22」(丸善株式會社출판), 43-47페이지에 기재된 방법에 준해서 에스테르화해서, 식(16)(식 중, m, R4는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이어서, 일본화학회편, 제4판, 「실험화학강좌19」(丸善株式會社출판), 422-438페이지에 기재된 방법에 준해서 할로겐화해서, 식(17)(식 중, J는 할로겐원자를 나타내고, m, R4및 W는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 다음에, 식(17)으로 표시되는 화합물과, 상기 화합물: H2N-R1을 염기 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를들면, 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등) 중에서, 10분-48시간, 바람직하기는 10분-24시간, -20~150℃, 바람직하기는 0~100℃에서 반응시켜, 식(18)(식 중, m, R1, R4및 W는 상기의 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이어서, 이 식(18)의 화합물을, 합성법1의 제 4 공정의 팔라듐-탄소를 사용하는 환원반응시켜, 식(19)(식 중, m, R1, R4및 W는 상기의 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 그리고, 식(19)으로 표시되는 화합물을, 염기 또는 산의 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔 등) 중에서, 10분-48시간, 바람직하기는 10분-24시간, -20~150℃, 바람직하기는 0~100℃에서 반응시켜, 식(7)(식 중, m, R1 및 R4는 상기의 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 얻어진 식(7)으로 표시되는 화합물은, 합성법1의 제 5 공정 이하의 방법에 다라서, 식(I)(단, R1이 치환되어도 좋은 페닐기 또는 치환되어도 좋은 포화 또는 불포화의 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 복소환을 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
일반식(I)의 화합물의 합성(2)
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물 중, R1, R4, Y 및 Z가 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자 또는 탄소원자인 화합물은 다음에 나타낸 합성법 6-14에 의해 바람직하게 합성할 수 있다.
또한, 하기 합성에 있어서 치환기상의 보호기나 탄소수 1-4의 아실기는, 공지의 수단을 사용해서 필요에 의해 도입, 제거할 수가 있다.
[합성법 6]
일반식(I)(식 중, R1, R4, Y 및 Z는, 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물의 경우는, 이하의 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 카본산의 에스테르화 반응이다. 식(20)(식 중, R3, R4는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 염산, 황산 등의 산 존재하에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서 1시간-1일 가열하는 방법, 또는 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 카보닐이미다졸 등에 의해 카본산을 활성 에스테르로 한 후에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서 1시간-1일, 상온-가온의 범위에서 반응을 행하여, 식(21)(식 중, W는 탄소수 1-6의 알킬기를 나타내고, R3, R4는 식(I)에서 정의하는 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 2 공정은 니트로기의 아미노기로의 환원반응이다. 식(21)으로 표시되는 화합물을, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈을 사용하는 접촉환원, 또는 주석, 아연, 철 등과 아세트산 등의 산을 사용하는 환원반응, 또는 수소화붕소나트륨, 히드라진에 의한 환원, 바람직하기는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙을 사용하는 접촉환원, 또는 철과 아세트산에 의한 환원반응을, 반응에 관여하지 않는 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠 등의 용매 중에서 1시간-1일, 상온-가온의 범위에서 반응을 행하여, 식(22)(식 중, W는, R3및 R4는 상기의 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 3 공정은 아민의 피페라진화반응이다. 식(22)으로 표시되는 화합물을 비스클로로에틸아민 1-5당량과 염산 등의 산 1-3당량 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 n-부타놀, 키실렌, 톨루엔 등의 용매 중에서 0.5시간-7일간, 50-200℃의 범위에서 반응을 행하여, 식(23)(식 중, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, W, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 4 공정은 Y-Z-B의 축합반응이다. 이 반응은 이하의 2가지 방법으로 행할 수가 있다.
(가) 화합물: Y-Z-B(식 중, B는 염소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 또는 메탄술포닐기 등의 탄소수 1-4 알킬술포닐기, 또는 p-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기를 나타내고, Y,Z가 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)과, 식(23)으로 표시되는 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서, 10분-2일간, 0~100℃의 범위에서 반응시켜, 식(24)(식 중, Q, q, Y, Z, W, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
(나) 화합물: Y-Z-B가 Y-(CH2)(p-1)-CHO(식 중, p는 1-6의 정수를 나타내고, X 및 Y는 일반식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)인 경우, 식(23)으로 표시되는 화합물과 수소화시아노붕소나트륨, 수소화시아노붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 등의 수소화금속시약 등의 환원제 1-5당량을 사용해서, 아세트산, 염산 등의 산 0.1-5당량의 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서, 10분-2일간, -20~100℃에서 환원적으로 알킬화하여, 식(24)(식 중, Q, q, Y, Z, W, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 5 공정은 에스테르의 가수분해반응이다. 식(24)으로 표시되는 화합물을, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리 수용액을 사용해서, 반응에 관여하지 않은 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서, 10분-2일간, 실온~100℃에서 가수분해를 행하여 식(25)(식 중, Q, q, Y, Z, W, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 6 공정은 카본산의 아미드화반응이다. 이 반응은 이하의 2가지 방법으로 행할 수 있다.
(가) 식(25)으로 표시되는 화합물을 염화티오닐, 염화옥살릴 등을 사용하고, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서, 10분-5시간, 상온-가온의 범위에서 반응시켜서 할로겐화물로 한 후, NHR1R2(여기서, R1및 R2는 상기 의미를 나타낸다)를 1-10당량 사용하고, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에 또는 부재하에, 10분-2일간, 상온-가온의 범위에서 반응을 행하여, 일반식(I)(식 중, R1, R4, Y 및 Z는, 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
(나) 식(25)으로 표시되는 화합물을, 1,3-디시클로헥실카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인산염(BOP시약) 등을 사용해서, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 10분-1일간, 상온-가온의 범위에서 반응을 행하여 카본산을 활성화한 후, NHR1R2(R1, R2는 상기 의미를 나타낸다)를 1-10당량 사용해서, 10분-2일간, 상온-가온의 범위에서 반응을 행하여, 일반식(I)(식 중, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
상기 식(22)(식 중, W, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 하기의 식(26)(식 중, R3및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물의 카본산을, 염산, 황산 등의 산 존재하에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서, 1시간-1일 가열하는 방법에 의해 에스테르화하므로서, 식(22)으로 표시되는 화합물을 얻을 수있다.
[합성법 7]
또, 일반식(I)(식 중, R1, R4, Y 및 Z는, 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물의 경우는 이하의 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
즉, 경로1에서 나타낸 바와 같이, 식(27)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, W는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 화합물:Y-Z-피페라진(식중, Y, Z는 식(I)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타낸다)과, 무용매 또는 디메틸술폭시드, 키실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 1시간-2일간, 50~200℃에서 반응을 행하든가, 또는 식(27)으로 표시되는 화합물을, 화합물:Y-Z-피페라진과, 아세트산팔라듐 등의 금속시약과, BINAP 또는 탄산세슘 등을 톨루엔, 키실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 1시간-2일간, 50~200℃에서 반응시켜, 식(24)(식 중, W, R3, R4, Y, Z, Q 및 q는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
또한, 합성법6에 기재된 제 5 공정 및 제 6 공정을 행함으로써, 일반식(I)(식 중, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, A, D, E 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
또, 경로 2에서 나타낸 바와 같이, 식(27)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, W는 상기 의미를 나타낸다)으로 나타내는 화합물과, 화합물: P-피페라진(식 중, P는 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아릴옥시카보닐기, 트리틸기를 나타낸다)을, 무용매 또는 디메틸술폭시드, 키실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 1시간-2일간, 50~200℃에서 반응을 행하든가, 또는 식(27)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, W는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 화합물: P-피페라진 (식 중, P는 상기 의미를 나타낸다)을 아세트산팔라듐 등의 금속시약과, BINAP 또는 탄산세슘 등을, 톨루엔, 키실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 1시간-2일간, 50~200℃에서 반응시켜, 식(28)(식 중, Q, q, W, P, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
식(28)으로 표시되는 화합물을, 합성법6의 제 5 공정의 방법에 따라, 식(29)(식 중, Q, q, W, P, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
식(29)으로 표시되는 화합물은, 합성법6의 제 6 공정의 방법에 따라, 식(30)(식 중, Q, q, P, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
식(30)으로 표시되는 화합물의 보호기를 통상의 방법으로 탈보호함으로써, 식(31)(식 중, Q, q, P, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
식(31)으로 표시되는 화합물을, 합성법6의 제 4 공정의 방법에 따라, 화합물: Y-Z-B (식 중, Y, Z 및 B는 상기 의미를 나타낸다)와 축합반응시켜, 일반식(I)(식 중, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타내고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
[합성법 8]
또, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y 및 Z는, 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않으며, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
즉, 식(25)(식 중, Q, q, Y, Z, R3및 R4는, 식(I)에 있어서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 합성법6의 제 6 공정의 방법에 따라, 일급 아민 H2NR1(여기서, R1은 식(I)에 있어서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)과 아미드화반응시켜, 식(32)(식 중, Q, q, Y, Z, R1, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)을 얻은 후에, 화합물: R2-B(B, R2는 상기 의미를 나타낸다)에 의한 아미드질소의 알킬화를 행하여, 일반식(I)(식 중, Q, q, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 9]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y 및 Z는, 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 탄소원자이고, q가 단결합인 화합물은 이하의 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 카본산의 옥사졸유도체로서의 보호이다. 식(33)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, R3, R4는 식(I)에 있어서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, J. Org. Chem., 44, 1533 페이지, 1979에 기재된 방법에 따라, 식(34)(식 중, K, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 2 공정은 피페리딘측쇄의 도입반응이다. 식(34)으로 표시되는 화합물을, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 벤젠 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, -70~0℃의 냉각하에, n-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 알킬리튬시약, 또는 알킬마그네슘시약을 첨가하고, 5분-2시간 반응을 행한 후에, 통상의 보호기로 보호된 4-피페리돈을 첨가하고, 0~100℃에서 1시간-1일간 반응을 행하여, 식(35)(식 중, R3, R4는 상기 의미를 나타내고, P는 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아릴옥시카보닐기, 트리틸기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 3 공정은 아민보호기의 제거이다. 식(35)으로 표시되는 화합물의 보호기를 통상의 방법으로 탈보호함으로써, 식(36)(식 중, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 4 공정은, 화합물: Y-Z-B (식 중, B는 염소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 또는 메탄술포닐기 등의 탄소수 1-4알킬술포닐기, 또는 P-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기를 나타내고, Y 및 Z는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)과의 축합반응이다. 식(36)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 4 공정의 방법에 따라, 식(37)(식 중, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 5 공정은, 카본산의 보호기로서의 옥사졸린고리의 탈보호 및 탈수반응이다. 식(37)으로 표시되는 화합물을, 염산, 황산 등의 산 존재하에, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, 50~100℃에서 1시간-2일간 반응을 행하여, 식(38)(식 중, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 6 공정은 카본산의 에스테르화반응이다. 식(38)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 1 공정의 방법에 따라, 식(39)(식 중, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타내고, W는 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 7 공정은 이중결합의 환원반응이다. 식(39)으로 표시되는 화합물을 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 등을 사용해서 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 접촉환원반응시켜, 식(40)(식 중, W, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 8 공정은 에스테르의 가수분해반응이다. 식(40)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 5 공정의 방법에 따라, 식(41)(식 중, Y, Z, R3및 R4는 상기의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 9 공정은 카본산의 아미드화반응이다. 식(41)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 6 공정의 방법에 따라, 식(I)(식 중, Q는 탄소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
일반식(I)(식 중, Q는 탄소원자를 나타내고, q는 이중결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물은, 식(38)(식 중, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 합성법6의 제 6 공정의 방법에 따라 반응시켜서 얻을 수도 있다.
[합성법 10]
또, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y 및 Z는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물의 경우는 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 카본산과 이급아민과의 아미드화반응이다. 식(20)(식 중, R3및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 화합물: NHR1R2(식 중, R1및 R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)와, 합성법6의 제 6 공정의 방법에 따라 반응시켜서, 식(42)(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 2 공정은 니트로기의 아미노기로의 환원반응이다. 식(42)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 2 공정의 방법에 따라, 식(43)(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 3 공정은 아민의 피페라진화반응이다. 식(43)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 3 공정의 방법에 따라, 식(31)(식 중, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, R1, R2및 R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는화합물을 얻을 수가 있다.
제 4 공정은, 화합물: Y-Z-B (식 중, B는 염소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 또는 메탄술포닐기 등의 탄소수 1-4알킬술포닐기, 또는 P-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기를 나타내고, Y, Z가 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타낸다)와의 축합반응이다. 식(31)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 4 공정의 방법에 따라, 일반식(I)(식 중, Y, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타내고, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
[합성법 11]
일반식(I) 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Y, Z, R1및 R4는 상기에서 정의한 것과 동일하고, R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 R3와 축합해서 고리를 형성하지 않고, R3가 알콕시기인 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 카본산의 에스테르화반응이다. 식(44)으로 표시되는 화합물을, 염산, 황산 등의 산 존재하에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서, 1시간-1일 동안 가열하는 방법, 또는 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 카보닐이미다졸 등에 의해, 카본산을 활성 에스테르로 한 후에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서 1시간-1일, 상온-가열의 범위에서 반응시켜, 식(45)(식 중, W는 탄소수 1-6의 알킬기를 나타내고, R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 2 공정은 아미노기의 보호반응이다. 아민의 보호기로서는, 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, P-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아릴옥시카보닐기, 트리틸기 등을 들 수가 있다. 구체적으로는, 식(45)으로 표시되는 화합물을, 통상의 방법에 의해 아미노기를 보호해서, 식(46)(식 중, W, R4는 상기와 동일한 의미를 나타내고, P는 아미노기의 보호기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 3 공정은 수산기의 알킬화반응이다. 식(46)으로 표시되는 화합물과, 할로겐화알킬, 메탄술포닐화한 알킬, 또는 P-톨루엔술포닐화한 알킬 등을 염기 존재하에 또는 부재하에, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세톤, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서, 1-72시간, 바람직하기는 1-48시간, 0~200℃, 바람직하기는 50~150℃에서 반응시켜, 식 47(식중, W, P, R4는 상기와 동일 의미를 나타내고, R3는 알콕시기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
또, 제 3 공정의 수산기의 알킬화는, 알콜을 사용해서 행할 수가 있다. 식(46)으로 표시되는 화합물과 알콜을, 트리페닐포스핀과 아조디카본산에스테르를 사용해서 광연반응을 행한다.
제 4 공정은 탈보호반응이다. 식(47)으로 표시되는 화합물을, 통상의 방법으로 탈보호함으로써, 식(22)(식 중, W, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
그리고, 또한, 합성법6의 제 3 공정 이하의 방법에 따라, 일반식(I)(식 중, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R4는 상기 의미를 나타내고, R3가 알콕시기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 12]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타내지만, 단, R3와 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q, q, Y, Z, R1및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R3가 수산기인 경우는, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
즉, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R4는 상기 의미를 나타내고, R3가 알콕시기인 화합물을, 탈알킬화함으로써 R3가 수산기인 일반식(I)의 화합물로 유도할 수도 있다.
구체적으로는, 일반식(I)(식 중, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R4는 상기와 동일 의미를 나타내고, R3가 알콕시기를 나타낸다)을, 삼브롬화붕소, 삼염화알루미늄, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 존재하에, 반응에 관여하지 않는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 벤젠 등의 용매 중에서, 10분-48시간, 바람직하기는 0.5-24시간, -20~150℃, 바람직하기는 0~100℃에서 탈알킬화하여, 일반식(I)(식 중, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3가 수산기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 13]
일반식(I) 중, R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 R3와 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, Y, Z, R1, R2및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R3가 이소프로필기인 화합물은 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
즉, Roczniki Chemii, 31, 1207 (1957)에 기재된 방법에 따라서, 식(20)(식 중, R3는 이소프로필기를 나타내고, R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 합성하고, 이어서 합성법6에 기재된 방법, 또는 합성법10에 기재된 방법에 따라, 일반식(I)(식 중, R3가 이소프로필기이고, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R4가 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
[합성법 14]
일반식(I)의 화합물 중, R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타내지만, 단 R3와 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, Y, Z, R1, R2및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R3가 시아노기인 화합물은 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 카본산의 에스테르화반응이다. 식(48)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 염산, 황산 등의 산 존재하에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서, 1시간-1일 가열하는 방법, 또는 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 카보닐이미다졸 등에 의해, 카본산을 활성 에스테르화한 후에, 메타놀, 에타놀 등의 알콜 중에서 1시간-1일, 상온-가열의 범위에서 반응을 행하여, 식(49)(식 중, W는 탄소수 1-6의 알킬기를 나타내고, K 및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 2 공정은 아미노기의 시아노기으로의 변환반응이다. 식(49)으로 표시되는 화합물을, J. Med. Chem. 1992, 35, 4613에 기재된 방법에 따라서, 식(27)(식 중, R3가 시아노기이고, W, K 및 R4가 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 합성한다.
또한, 합성법7에 기재된 방법에 따라서, 일반식(I)(식 중, R3가 시아노기이고, Q, q, Y, Z, R1, R2및 R3가 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
일반식(I)의 화합물의 합성(3)
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은, 또한 하기에 나타낸 4가지의 방법에 의해 바람직하게 합성할 수가 있다.
또한, 하기의 합성에 있어서, 치환기상의 보호기나 탄소수 1-4아실기는, 공지의 수단을 사용해서 필요에 의해, 도입, 제거할 수 있다.
[합성법 15]
일반식(I)의 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E 및 G가, 어느 하나가 질소원자이고, 다른 3개는 탄소원자이고, Y, Z, R1및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, 식 중 피페라진이 피리딘의 2,4,6 위치의 어느 것에 결합하는 화합물의 경우는 이하의 방법에 의해 더욱 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 피리딘 2위치, 4위치, 6위치의 메틸기의 선택적 산화반응이다. 식(50)(식 중, R3및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, SeO2를, 반응에 관여하지 않는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 키실렌, 디페닐에테르 등의 용매 중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 1-5시간, 5~250℃, 바람직하기는 100~200℃에서 반응시킨다. 산화반응이 알데히드 단계에서 멈추어 있는 경우는, 또한 산화은(I) 및 가성소다와, 반응에 관여하지 않는 물, 1,4-디옥산, 톨루엔, 키실렌, 디페닐에테르 등의 용매 중에서, 0.2~48시간, 바람직하기는 0.2-5시간, -20~100℃, 바람직하기는 -10~50℃에서 반응시켜, 식(51)(식 중, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 2 공정은 카본산의 에스테르화 반응이다. 식(51)으로 표시되는 화합물과, 1,3-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등의 카플링제를, 바람직하기는 염산에타놀 용매 중에서, 에타놀 피리딘 존재하에, 0.5-56시간, 바람직하기는 1-48시간, 50~200℃, 바람직하기는 80~150℃에서 반응시켜, 식(52)(식 중, R3및 R4는, 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 3 공정은 피리딘의 N-옥사이드화반응이다. 식(52)으로 표시되는 화합물과, m-클로로과안식향산 또는 과산화수소를, 반응에 관여하지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 용매 중에서, 1-48시간, 바람직하기는 1-24시간, 0~200℃, 바람직하기는 0~100℃에서 반응시켜, 식(53)(식 중,R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 4 공정은 피리딘의 클로로화반응이다. 식(53)으로 표시되는 화합물과, 옥시염화인을, 반응에 관여하지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 용매 중에서 또는 용매 부재하에서, 1-48시간, 바람직하기는 1-24시간, 0~250℃, 바람직하기는 30~200℃에서 반응시켜, 식(54)(식 중, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 5 공정은 피리딘의 클로로와 피페라진의 치환반응이다. 식(54)으로 표시되는 화합물과, 화합물: Y-Z-피페라진 (식 중, Y 및 Z는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)을, 반응에 관여하지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 용매 중에서 또는 용매 부재하에서, 1-48시간, 바람직하기는 2-24시간, 0~250℃, 바람직하기는 30~200℃에서 반응시켜, 식(55)(식 중, R3및 R4는 상기 의미를 나타내고, Y는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 1-6의 정수를 나타낸다)을 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 6 공정은 에스테르의 가수분해반응이다. 식(55)으로 표시되는 화합물을, 가성소다와 물로, 반응에 관여하지 않는 물과 혼합하는 용매, 예를 들면, 에타놀, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 1-48시간, 바람직하기는 2-24시간, 0~150℃, 바람직하기는 20~100℃에서 반응시켜, 식(56)(식 중, R3, R4,Y, Z는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 7 공정은 아미드화반응이다. 일반적으로, 펩티드합성에 사용되는 방법에 의해 합성된다. 구체적으로는, 식(56)으로 표시되는 화합물을, 1,3-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), BOP시약 (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)등의 아미드카플링시약과, 염기(피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디에틸아미노피리딘) 0.1-5당량 존재하에 반응시켜서 일반식(I) (식 중, R1, R2, R3, R4, Y, 및 Z는 상기 의미를 나타낸다)의 화합물을 얻는다. 염화티오닐 등을 사용한 산클로라이드법에 의해서도 아미드결합을 형성하는 것이 가능하다.
[합성법 16]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E 및 G가, 어느 하나가 질소원자이고, 다른 3개는 탄소원자이고, Y, Z는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, 또한 R3및 R4가 할로겐을 나타내지 않고, R1및 R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일하며, 식 중의 피페라진이 피리딘의 3위치, 5위치의 어느 것에 결합하는 화합물의 경우는 이하의 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 니트로기의 아미노기로의 환원반응이다. J. Am. Chem. Soc., 75, 737-738(1953)과 동일한 방법에 의해 합성되는 식(57)으로 표시되는 화합물을, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈을 사용하는 접촉환원 또는 주석, 아연, 철 등과 아세트산 등의 산을 사용하는 환원반응, 또는 수소화붕소나트륨, 히드라진에 의한 환원, 바람직하기는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙을 사용하는 접촉환원 또는 철과 아세트산에 의한 환원반응을 행한다. 이 환원반응은, 반응에 관여하지 않는 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠 등의 용매 중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 0.5-30시간, 0~100℃, 바람직하기는 0~50℃에서 행할 수가 있다. 이 것에 의해, 식(58)(식 중, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 2 공정은 아닐린의 샌드마이어(Sandmyer)반응이다. 식(58)으로 표시되는 화합물을, Angew. Chem. 87. 143(1975)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 행하여,식(59)(식 중, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)의 화합물을 얻을 수가 있다.
제 3 공정은 팔라듐카플링반응이다. 식(59)으로 표시되는 화합물을 Tetrahedron Lett., 38, 36, 6359-6362 (1997)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 화합물: Y-Z-피페라진(식 중, Y, Z는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다)과 반응시켜, 식(60)(식 중, R3, R4, Y 및 Z는 상기 의미를 나타낸다)의 화합물을 얻을 수가 있다. 식(60)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법6의 제 5 공정 및 제 6 공정과 동일한 방법에 따라, 일반식(I)으로 표시되는 화합물(식 중, R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 상기 의미를 나타낸다)을 얻을 수가 있다.
[합성법 17]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자이고, 다른 3개는 탄소원자이고, Y, Z, R1및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3는 기 -(CH2)m- (m은 1 또는 2를 나타낸다)이고, 식 중의 피페라진이 피리딘의 2,4,6위치의 어느 것에 결합하는 화합물은 이하의 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 벤질위치의 할로겐화반응이다. 합성법15의 제 2 공정에서 얻어진 화합물(식(52)R3가 메틸기의 경우)로부터, Angew. Chem., 90, 360 (1978)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, N-브로모숙신산이미드, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)를 사용해서, 식(62)(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
제 2 공정은 니트릴화반응이다. 식(62)으로 표시되는 화합물을, 청산소다, 청산칼륨 또는 시안화은(I)을 사용해서, 반응에 관여하지 않는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중에서, 0.5-24시간, 바람직하기는 1-10시간, 0~100℃, 바람직하기는 10~80℃에서 반응시켜, 식(63)(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 3 공정은 니트릴의 환원적 락탐환화반응이다. 식(63)으로 표시되는 화합물을, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니니켈을 사용하는 접촉환원 또는 주석, 아연, 철 등과 아세트산 등의 산을 사용하는 환원반응, 또는 수소화붕소나트륨, 히드라진에 의한 환원, 바람직하기는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 라니니켈을 사용하는 접촉환원을 행한다. 이 반응은, 반응에 관여하지 않는 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 벤젠 등의 용매 중에서, 0.5-48시간, 바람직하기는 0.5-10시간, 0~200℃, 바람직하기는 0~100℃에서 행할 수 있다. 이 것에 의해, 식(64)(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 4 공정은 아미드의 알킬화반응이다. J. Med. Chem., 39, 4583-4591 (1996)에 기재된 식(64)으로 표시되는 화합물을, R1-K(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, R1은 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 반응에 관여하지 않는 테트라히드로푸란, 벤젠 등의 용매 중에서, 수소화나트륨, 트리메틸디실라잔나트륨 등의 존재하에 반응시키는 방법, 또는 Synthesis, 526-529, 1979에 기재된 탄산칼륨, 수산화나트륨, 테트라부틸암모늄수소황산염과 R1-K(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, R1은 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법에 의해, 식(65)(식 중, R1, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
식(65)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법15의 제 3 공정, 제 4 공정 및 제 5 공정과 동일한 방법에 따라, 식(I)(식 중, R1, R4, Y, Z는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 18]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자이고, 디른 3개는 탄소원자이고, Y, Z, R1및 R4는 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3가 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)이고, 식 중의 피페라진이 피리딘의 3위치, 5위치의 어느 것에 결합하는 화합물은, 이하의 방법에 의해 더욱 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 아닐린의 Boc화 반응이다. 합성법16의 제 1 공정에서 얻어진 식(58)(R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, 디클로로메탄 중, 트리에틸아민 존재하에, 이탄산디-t-부틸과 반응시켜, 식(68)(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
식(68)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법17의 제 1 공정, 제 2 공정 및 제 3 공정과 동일한 방법에 따라, 식(71)(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
식(71)으로 표시되는 화합물과, 반응에 관여하지 않는 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등의 용매 중에서, 농염산 또는 3N 염산을, 0.5-48시간, 바람직하기는 0.5-10시간, 0~200℃, 바람직하기는 0~100℃에서 반응시켜 식 72(식 중, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
식(72)으로 표시되는 화합물로부터, 합성법16의 제 2 공정 및 제 3 공정과 합성법17의 제 4 공정과 동일한 방법에 따라, 일반식(I)(식 중, R1, R4, Y, Z는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
[합성법 19]
또, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1, Y 및 Z가 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3가 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, R4가 할로겐원자인 화합물은, R4가 수소원자인 합성법3에 있어서 중간체(10) 및 (11)를 할로겐화하는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
식(10)(식 중, P는 보호기를 나타내고, R4는 수소원자를 나타낸다) 및 식 11(식 중, R1및 P는 상기 의미를 나타내고, R4는 수소원자를 나타낸다)의 화합물을, 합성법2에 기재된 방법으로 할로겐화해서, 식(10) 및 식(11)(단, R4가 할로겐원자를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
얻어진 식(10) 및 식(11)으로 표시되는 화합물을, 합성법3의 제 2 공정 및 제 3 공정 이하의 방법으로 행해서, 일반식(I)(식 중, R1, R2, R3, A, D, E, G, Q, q, Y, Z는 상기 의미를 나타내고, R4는 할로겐원자를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
[합성법 20]
일반식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y, Z가 식(I)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3가 기 -N=CH-이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은, 하기 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
식(75)(식 중, R2및 R3는 -N=CH-를 나타내고, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, J. Chem. Soc. 1961, 5275에 기재된 방법에 따라서 합성한다.
식(75)으로 표시되는 화합물과, 화합물: R1-B (식 중, B는 염소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 메탄술포닐기 등의 C1-4알킬술포닐기, 또는 P-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기를 나타내고, R1은 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물은, J. Med. Chem. 39, 4583-4591, 1996 또는 Synthesis, 79, 527-529, 1979에 기재된 방법에 따라서 반응시켜, 식(76)(식 중, R1, R2, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
다음에, 식(76)으로 표시되는 화합물을, 합성법1에 기재된 제 4 공정 이하의 방법에 따라 행하여, 일반식(I)(식 중, R2및 R3는 기 -N=CH-를 나타내고, R1, R4, A, D, E, G, Q, q, Y, Z는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
［합성법 21］
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y, Z가 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3가 기 -CH＝N-이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은 하기 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
식(77)(식 중, R2및 R3는 기 -CH＝N-을 나타내고, P는 펩티드 합성에 사용되는 통상의 보호기, t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 알릴옥시카보닐기, 트리틸기를 나타내고, R1및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, J. Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591에 기재된 방법에 따라서 합성한다.
식(77)으로 표시되는 화합물의 보호기를 통상의 방법으로 탈보호해서, 식(78)(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
식(78)으로 표시되는 화합물을, 합성법1의 제 6 공정의 방법으로 행하여, 일반식(Ⅰ)(식 중, R2및 R3은 기 -CH＝N-을 나타내고, R1및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
［합성법 22］
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R4, Y, 및 Z가 식(Ⅰ)에서 정의한것과 동일하고, R2및 R3가 기 -(C1-6알킬)C＝N-이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은, 하기 방법에 의해 더욱 바람직하게 제조된다.
식(76)(식 중, R2및 R3은 기 -(C1-6알킬)C＝N-을 나타내고, R1, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, J. Med. Chem. 1990, 33, 161-166에 기재된 방법에 따라서 합성한다.
식(76)으로 표시되는 화합물을, 합성법1의 제 4 공정 이하의 방법으로 행해서, 일반식(Ⅰ)(식 중, R2및 R3는 기 -(C1-6알킬)C＝N-을 나타내고, R1, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
［합성법 23］
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R2, R3, Y 및 Z가 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R4가 알콕시카보닐기이고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합인 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
식(79)(식 중, K는 할로겐원자를 나타내고, P는 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기, 바람직하기는 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리틸기, 페나실기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 합성법7에 기재된 (경로 1) 제 1 공정의 방법에 따라, 식(80)(식 중, P, Q, q, Y, Z, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
다음에, 식(80)으로 표시되는 화합물의 보호기를 통상의 방법으로 탈보호해서, 식(25)(식 중, Q, q, Y, Z, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
식(25)으로 표시되는 화합물을, 다음에 합성법 6의 제 6 공정의 방법에 따라, 일반식(Ⅰ)(식 중, Q 는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2및 R3는 상기 의미를 나타내고, R4는 알콕시카보닐기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
［합성법 24］
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R2, R3, Y, Z가 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, R4가 카복실기인 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
일반식(Ⅰ)(식 중, Q는 질소원자를 나타내고, q는 단결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2및 R3는 상기 의미를 나타내고, R4는 알콕시카보닐기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, 합성법6의 제 5 공정과 동일한 방법에 따라 가수분해하여, 일반식(Ⅰ)(식 중, Q는 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R3는 상기 의미를 나타내고, R4는 카복실기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
［합성법 25］
일반식(Ⅰ)의 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자이고, 다른 3개는 탄소원자이고, Y, Z, R1및 R4는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하지만, 단서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, 식 중의 피페라진이 피리딘의 2,4,6 위치의 어느것에 결합하는 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
제 1 공정은 피리딘의 클로로와 피페라진의 치환반응이다.
즉, 식(54)(식 중, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과, P-피페라진(식 중, P는 펩티드합성에 사용되는 통상의 보호기, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, P-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 알릴옥시카보닐기, 트리틸기를 나타낸다)를, 반응에 관여하지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 용매 중에서 또는 용매 부재하에서, 1-48시간, 바람직하기는 2-24시간, 0~250℃, 바람직하기는 30~200℃에서 반응시켜, 식(81)(식 중, P, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 2 공정은 에스테르의 가수분해반응이다. 식(81)으로 표시되는 화합물을, 가성소다 및 물과, 반응에 관여하지 않지만 물과 혼합하는 용매(예를 들면, 에타놀, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등)중에서, 1-48시간, 바람직하기는 2-24시간, 0~150℃, 바람직하기는 20~100℃에서 반응시켜, 식(82)(식 중, P, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
제 3 공정은 아미드화 반응이다. 일반적으로, 펩티드합성에 사용되는 방법에 의해 합성된다. 구체적으로는, 식(81)으로 표시되는 화합물을 1,3-디시클로헥실카보디이미드(DCC), BOP시약(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)등의 아미드카플릭시약과, 염기(피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘)0.1-5당량의 존재하에서 반응시켜, 식(83)(식중, R1, R2, R3, R4, P는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 아미드화의 공정은, 염화티오닐 등을 사용한 산클로라이드법을 사용하는 것도 가능하다.
얻어진 식(83)으로 표시되는 화합물의 보호기를 통상의 방법으로 탈 보호함으로써, 식(84)(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로 유도할 수가 있다.
식(84)으로 표시되는 화합물을, 합성법 6의 제 4 공정의 방법에 따라서, 화합물: Y-Z-B (식 중, Y, Z, B 는 상기 의미를 나타낸다)와의 축합반응을 행하여,일반식(Ⅰ)(식 중, Y, Z, R1, R2, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
［합성법 26］
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, Q가 질소원자이고, q가 단결합이고, A,D,E 및 G가, 어느하나가 질소원자이고, 다른 3개는 탄소원자이고, Y,Z는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R2및 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내지만, 단, 서로 결합해서 고리를 형성하지 않고, 또한, R3및 R4가 할로겐을 나타내지 않고, R1및 R2는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, 식 중의 피페라진이 피리딘의 3위치, 5위치의 어느 것에 결합하는 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 바람직하게 제조된다.
식(59)(식 중, R3및 R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을, Tetrahedron Lett., 38, 36, 6359-6362(1997)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 화합물: P-피페라진 (식 중, P는 펩티드 합성에 사용되는 통상의 보호기, 바람직하기는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, P-메톡시벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 알릴옥시카보닐기, 트리틸기를 나타낸다)과, 반응에 관여하지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 용매 중에서 또는 용매 부재하에서, 1-48시간, 바람직하기는 2-24시간, 0~250℃, 바람직하기는 30~200℃에서 반응시켜, 식(85)(식 중, P, R3, R4는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
또한, 합성법25의 제 2 공정 이하와 동일한 방법에 의해서,일반식(Ⅰ)(식중, R1, R2, R3, R4, Y, 및 Z는 상기 의미를 나타낸다)으로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다.
실시예 1.N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피레라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
(a) 3-아미노안식향산에틸(1.65g)을 키실렌(20ml)에 용해하고, 비스클로로에틸아민염산염(1.79g)을 첨가하고, 2일간 가열환류하에 교반했다. 반응액을 감압하에 용매를 유거하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메타놀〓9:1~5:1)로 정제해서, 3-피페라진-1-일-안식향산에틸 1.60g (수율 70.0%)을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물(1.60g)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, 탄산칼륨(2.79g),3,3-디페닐프로필브로마이드(2.82g)를 첨가하고, 70℃에서 8시간 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다.얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:아세트산에틸〓5:1)로 정제해서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산에틸 2.00g (수율71.3%)을 얻었다.
(c) 상기(b)에서 얻어진 화합물(2.00g)을 테트라히드로푸란(20ml), 메타놀 (10ml)의 혼합용매에 용해하고, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반했다.
반응액을 감압하에 용매를 유거한 후, 물(30ml)을 첨가하고, 또한 1mol/ℓ의 염산을 pH4로 될 때까지 첨가했다. 석출한 침전을 여과해서 모은 후, 건조하여, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 1.60g (수율 85.6%)을 얻었다.
(d) 상기(c)에서 얻어진 화합물(0.10g)을 디클로로메탄(2ml)에 용해하고, BOP시약(0.10g) 및 디이소프로필에틸아민(0.052ml)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, N-메틸벤질아민(0.039ml)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다.
반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC(헥산:아세트산에틸＝1:1)로 정제해서, 표제 화합물 0.072g (수율 57.3%)을 얻었다.
실시예 2-32의 화합물의 합성을, 실시예 1(d)의 N-메틸벤질아민 대신에 이하의 아민을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 행했다.
실시예 2 N-시클로헥실벤질아민
실시예 3 N-이소프로필벤질아민
실시예 4 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 5 디이소프로필아민
실시예 6 4-벤질피페리딘
실시예 7 N-메틸시클로헥실아민
실시예 8 N-페닐벤질아민
실시예 9 디벤질아민
실시예 10 N-시클로프로필벤질아민
실시예 11 N-시클로헥실-4-클로로벤질아민
실시예 12 N-시클로헥실-4-메틸벤질아민
실시예 13 N-이소프로필시클로헥실아민
실시예 14 N-t-부틸벤질아민
실시예 15 N-n-부틸벤질아민
실시예 16 N,α-디메틸벤질아민
실시예 17 N-이소프로필아닐린
실시예 18 N-알릴시클로헥실아민
실시예 19 2,6-디메틸피페리딘
실시예 20 N-에틸시클로헥실아민
실시예 21 N-메틸-2-디메틸아미노-에틸아민
실시예 22 N-알릴시클로펜틸아민
실시예 23 디알릴아민
실싱예 24 N-알릴아닐린
실시예 25 N-알릴시클로헥실메틸아민
실시예 26 N-메톡시메틸아민
실시예 27 N-에틸벤질아민
실시예 28 N-알릴벤질아민
실시예 29 N-시클로헥실메틸-피리딘-2-일메틸아민
실시예 30 N-시클로헥실메틸-피리딘-4-일메틸아민
실시예 31 N-시클로헥실메틸-테트라히드로피란-2-일메틸아민
실시예 32 N-알릴-trans-4-히드록시시클로헥실아민
실시예 2 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.76 (10H, m), 2.32 (4H, m) 2.57 (4H, m), 3.00-
3.23 (4H, m), 3.69 (1H, m), 4.02 (1H, t, J=6.8Hz), 4.48-4.68 (2H, m),
6.90 (3H, m), 7.24 (16H, m)
TSIMS (M/Z) : 572 (M+H)+
실시예 3 N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필벤즈아미드
실시예 4 (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]페닐]메타논
실시예 5 N,N-디이소프로필-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 6 (4-벤질-피페리딘-1-일)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]페닐]메타논
실시예 7 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
실시예 8 N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-페닐벤즈아미드
실시예 9 N,N-디벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.02 (1H,
t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.95 (3H, m), 7.27 (21H,
m)
TSIMS (M/Z) : 580 (M+H)+
실시예 10 N-벤질-N-시클로프로필-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 11 N-(4-클로로벤질)-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 12 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드
실시예 13 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필벤즈아미드
실시예 14 N-벤질-N-(t-부틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 15. N-벤질-N-(n-부틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 16. 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, m), 2.52 (4H, m), 2.55-2.82 (7H, m), 3.18
(4H, m), 4.02 (1H, t, J=7.4Hz), 5.10+6.10 (1H, m), 6.96 (3H, m), 7.28
(16H, m)
TSIMS (M/Z) : 518 (M+H)+
실시예 17 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-N-페닐벤즈아미드
실시예 18 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 19 (2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진 -1-일]페닐]메타논
실시예 20 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-에틸벤즈아미드
실시예 21 N-디메틸아미노에틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸벤즈아미드
실시예 22 N-알릴-N-시클로펜틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 23. N,N-디알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (4H, m), 2,56 (4H, m), 3.21 (4H, m), 3.84 (2H,
brs), 4.03 (1H, t, J=7.2Hz), 4.13 (2H, brs), 5.23 (4H, m), 5.81 (2H, m)
, 6.88 (1H, d, J=7.2Hz), 6.95 (2H, m), 7.26 (11H, m)
TSIMS (M/Z) : 480 (M+H)+
실시예 24 N-알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-페닐벤즈아미드
실시예 25 N-알릴-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 26 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
TSIMS (M/Z) :444 (M+H)+
실시예 27 N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-에틸벤즈아미드
실시예 28 N-알릴-N-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 29 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드
실시예 30 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-4-일)메틸]벤즈아미드
실시예 31 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(테트라히드로피란-2-일)메틸]벤즈아미드
실시예 32 N-알릴-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(trans-4-히드록시)시클로헥실벤즈아미드
실시예 33 N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 1(c)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1(d)와 동일한 방법으로 N-메틸벤질아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민염산염을 사용하여, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물(0.048g)을 톨루엔(5㎖)에 용해하고, 수산화나트륨(0.014g), 탄산칼륨(0.028g), 테트라부틸암모늄수소황산염(0.003g), 벤질브로마이드(0.01g)을 첨가하고, 60℃에서, 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제해서, 표제화합물 0.020g (수율 21.0%)을 얻었다.
실시예 34 N-알릴-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 33(b)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 33(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 벤질브로마이드 대신에 알릴브로마이드를 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-일)메틸]벤즈아미드
(a) 실시예 1(c)에서 얻어진 화합물(0.12g)을 디클로로메탄(5㎖)에 용해하고, BOP시약(0.16g), 디이소프로필에틸아민(0.078㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 시클로헥산메틸아민(0.057㎖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC (헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드 0.13g (91.6%)을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물(0.030g)을 톨루엔(3㎖)에 용해하고, 수산화나트륨(0.008g), 탄산칼륨(0.017g), 테트라부틸암모늄수소황산염(0.002g), 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸브로마이드(0.021g)를 첨가하고, 60℃에서 5.5시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC (헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제해서, 표제 화합물 0.015g (34.0%)을 얻었다.
실시예 36-44의 화합물의 합성을, 실시예 35(b)의 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸브로마이드 대신에 이하의 할로겐화물을 사용한 것 이외는, 실시예 35(b)와 동일한 방법에 의해 행했다.
실시예 36 신나밀브로마이드
실시예 37 크로틸브로마이드
실시예 38 벤질브로마이드
실시예 39 프로파길브로마이드
실시예 40 2-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드
실시예 41 3-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드
실시예 42 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드
실시예 43 3-피리딜메틸브로마이드
실시예 44 4-브로모-1-벤질피페리딘
실시예 36 N-신나밀-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 37 N-크로틸-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 38 N-벤질-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 39 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-프로파길벤즈아미드
FABMS (M/Z) : 534 (M+H)+
실시예 40 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
실시예 41 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(3-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
실시예 42 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.74 (10H, m), 2.30 (4H, m), 2.50+2.57 (4H.
brs), 3.07+3.22 (4H, brs), 3.07-3.32 (3H, m), 4.01 (1H, t, J=7.2Hz),
4.57+4.80 (2H, s), 6.80-6.89 (3H, m), 7.15-7.30 (12H, m), 7.47-7.49
(1H, m), 7.61-7.63 (2H, m)
FABMS (M/Z) : 654 (M+H)+
실시예 43 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-[(피리딘-3-일)메틸]벤즈아미드
실시예 44 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 45 N-시클로헥실메틸-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 44에서 얻어진 화합물(7.9㎎)을 메타놀(1㎖)에 용해하고, Pd-C(8.0㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 접촉환원을 행했다. 반응액을 셀라이트여과하고, 메타놀로 세정한 후, 감압하에 용매를 유거해서, 표제 화합물 6.8㎎ (수율 99.5%)을 얻었다.
실시예 46 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드
(a) 3-아미노-4-메톡시안식향산(3.34g)을 에타놀(100㎖)에 용해하고, 농황산 (3㎖)를 첨가하고, 65℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압하에 용매를 유거하고, 포화 탄산나트륨수용액으로 pH 7로 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 3-아미노-4-메톡시안식향산에틸 3.50g (수율 89.4%)을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 실시예 1(a)-(C)와 동일한 방법에 의해, 또한, N-메틸벤질아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 실시예 1(d)와 동일한 방법에 의해, 표제의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.83 (16H, m), 2.34 (4H, m) 2.62 (4H, m), 3.09
(5H, m), 3.70 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.02(1H, t, J=7.0Hz), 6.82
(1H, d, J=8.1Hz), 6.90 (1H, d, J=1.7Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz)
7.27 (10H, m)
TSIMS (M/Z) : 554 (M+H)+
실시예 47 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-4-메톡시벤즈아미드
N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 실시예 46과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48 N-벤질-4-클로로-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 46(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노-4-메톡시안식향산 대신에 3-아미노-4-클로로안식향산을 사용하고, 또 실시예 46(b)와 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-4-메틸벤즈아미드
실시예 1(a)-(c)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 3-아미노-4-메틸-안식향산메틸을 사용하고, 또한, 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, N-메틸벤질아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-4-메틸벤즈아미드
실시예 49와 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51 3-[4-[3,3-비스(4-클로로페닐)-1-프로필)피페라진-1-일]-N-시클로헥실-N-이소프로필벤즈아미드
(a) 실시예 1(a)에서 얻어진 화합물(0.23g)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해하고, 3,3-비스(4-클로로페닐)프로필알데히드(0.33g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.25g), 아세트산(1㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘느로 건조하고, 용매를 감압하에 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 3-[4-(3,3-비스(4-클로로페닐)-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산에틸 0.12g (수율 23.1%)을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 의해, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 52 N-알릴-3-[4-(3,3-비스(4-클로로페닐)-1-프로필]피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
실시예 51과 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.78 (10H, m), 2.25 (4H, m) 2.55 (4H, m), 3.20
(4H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, m), 4.11 (2H, m), 5.97 (1H, m)
6.80 (1H, d, J=7.4Hz), 6.89 (2H, m) 7.15 (4H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H.
m), 7.26 (4H, d, J=8.4Hz)
TSIMS (M/Z) : 592 (M+H)+
실시예 53 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 3-아미노-2-메틸안식향산에틸을 사용해서, 2-메틸-3-피페라진-1-일안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3-피페라진-1-일안식향산에틸 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용해서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸안식향산에틸을 얻었다.
(c) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용해서 에스테르의 가수분해를 행하여, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일] -2-메틸안식향산을 얻었다.
(d) 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸안식향산 대신에 상기 (c)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
실시예 53과 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
실시예 53과 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.85 (10H, m), 2.17+2.22 (3H, brsX2), 2.36 (4H,
m), 2.59 (4H, m), 2.93 (4H, m), 3.27+4.47 (1H, m), 3.62-4.20 (3H, m),
4.83-5.29 (2H, m), 5.56-6.07 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02 (1H,
m), 7.12-7.19 (11H, m)
TSIMS (M/Z) : 536 (M+H)+
실시예 56 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
실시예 46(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노-4-메톡시안식향산 대신에 3-아미노살리실산을 사용하고, 또한, 실시예 46(b)와 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
실시예 56과 동일한 방법에 있어서, N-알릴시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 602 (M+H)+
실시예 58 N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 46(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노-4-메톡시안식향산 대신에 3-아미노-2-클로로안식향산을 사용하고, 또한, 실시예 46(b)와 동일한 방법에 있어서, N-이소프로필시클로헥실아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59 N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
(a) 2-플루오로-5-니트로안식향산(1.85g)을 에타놀(30㎖)에 용해하고, 농황산(1.0㎖)을 첨가하고, 65℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압하에서 용매를 유거하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 pH 7로 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 유거해서, 2-플루오로-5-니트로안식향산에틸 1.79g (수율 84.3%)을 얻었다.
(b) 2-플루오로-5-니트로안식향산에틸(0.63g)을 에타놀(10㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(0.064g)을 첨가하고, 실온에서 7시간 동안 접촉환원을 행했다. 반응액을 셀라이트여과하고, 에타놀로 세정한 후, 감압하에 용매를 유거해서, 5-아미노-2-플루오로안식향산에틸 0.55g (수율 100%)를 얻었다.
(c) 실시예 1(a)-(c)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 또한, 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
실시예 59(c)와 동일한 방법에 있어서, N-알릴시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61 N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-2-메틸벤즈아미드
실시예 59(a)-(b)와 동일한 방법에 있어서, 2-플루오로-5-니트로안식향산 대신에 2-메틸-5-니트로안식향산을 사용하고, 또한 실시예 59(c)와 동일한 방법에 있어서, N-알릴시클로헥실아민 대신에 N-메틸시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62 N-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
실시예 61과 동일한 방법에 있어서, N-메틸시클로헥실아민 대신에 N-벤질-N-이소프로필아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63 N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
실시예 61과 동일한 방법에 있어서, N-메틸시클로헥실아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
실시예 61과 동일한 방법에 있어서, N-메틸시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.85 (10H, m), 2.18+2.27 (3H, s) 2.32-2.33 (4H,
m), 2.45+2.58 (4H, brs), 2.90+3.16 (4H, brs), 3.97-4.03 (1H, m), 3.39+
4.50 (1H, m), 4.32+4.58+4.88 (2H, m), 6.58+6.73 (1H, d, J=2.5Hz), 6.72+
6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 6.99+7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.33 (13H
, m), 7.11+7.40 (2H, d, J=7.0Hz)
TSIMS (M/Z) : 586 (M+H)+
실시예 65 N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
실시예 61과 동일한 방법에 있어서, N-메틸시클로헥실아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66 N-벤질-2-클로로-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 1(a)-(c)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 5-아미노-2-클로로-안식향산에틸을 사용하고, 또한 실시예 1(d)와 동일한 방법에 잇어서, N-메틸벤질아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-1.05 (2H, m), 1.25+1.99 (8H, m) 2.26-2.35 (4H,
m), 2.43+2.56 (4H, brs), 2.87+2.94+3.18 (4H, brs), 3.37+4.52 (1H, m),
3.99-4.03 (1H, m), 4.35+4.50+4.98 (2H, d, J=15.8Hz), 6.50+6.78 (1H, d,
J=3.0Hz), 6.70+6.86 (1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 7.09+7.43 (2H, d, J=7.3Hz),
7.10-7.33 (14H, m)
TSIMS (M/Z) : 606 (M+H)+
실시예 67 N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 66과 동일한 방법에 있어서, N-시클로헥실벤즈아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68 N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필벤즈아미드
(a) 4-니트로메탄을 사용해서 Roczniki Chemii, 제 31권, 1207페이지 (1957)에 기재된 방법에 의해, 2-이소프로필-5-니트로안식향산을 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J=6.8Hz), 3.87-3.96 (1H, m) 7.72 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.31 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 8.56 (1H, d, J=2.5Hz)
EIMS (M/Z) : 209 (M+)
(b) 실시예 59(a)-(b)와 동일한 방법에 있어서, 2-플루오로-5-니트로안식향산 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 또한 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필벤즈아미드
실시예 68과 동일한 방법에 있어서, N-알릴시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.90 (10H, m), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.24 (3H,
d, J=6.8Hz), 2.28-2.33 (4H, m), 2.47+2.60 (4H, brs), 2.86+3.18 (4H,
brs), 2.90+2.99 (1H, m), 3.41+4.48 (1H, m), 4.00 (1H, t, J=7.6Hz),
4.33+4.64+4.80 (2H, s+d, J=15.4Hz), 6.53+6.67 (1H, d, J=2.6Hz), 6.80+
6.94 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.13-7.40 (16H, m)
FABMS (M/Z) : 614 (M+H)+
실시예 70 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시벤즈아미드
(a) 실시예 46(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노-4-메톡시안식향산 대신에 3-아미노살리실산을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 3-아미노살리실산에틸을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물(7.25g)을 디클로로메탄(200㎖)에 용해하고, 0℃에서 탄산수소나트륨(10.08g), 벤질옥시카보닐클로라이드(6.28㎖)를 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응액에 0.1 mol/ℓ의 구연산수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 유거하고, 석출한 결정을 여과해서 모으고, 헥산으로 세정 후 감압하에서 건조해서, 3-(N-벤질옥시카보닐)아미노살리실산에틸 10.12g (수율 80.0%)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(3.15g)을 아세톤(40㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(6.91g), 요오드화메틸(6.23㎖)을 첨가하고, 8시간 동안 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 여과한 후, 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 석출한 결정을 여과해서 모으고, 헥산으로 건조 후, 감압하에 건조해서 3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-메톡시안식향산에틸 2.54g (77.0%)을 얻었다.
(d) 상기(c)에서 얻어진 화합물(2.31g)을 탈수 에타놀(70㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(0.23g)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 접촉환원을 행했다. 반응액을셀라이트여과한 후, 에타놀로 세정하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 3-아미노-6-메톡시안식향산에틸 1.31g (수율 96.0%)를 얻었다.
(e) 실시예 1(a)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기(d)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.83 (10H, m), 2.17-2.34 (4H, m), 2.49+2.59
(4H, brs), 2.91+3.12 (4H, brs), 2.43+4.36 (1H, m), 3.75+3.82 (3H, s),
3.98-4.03 (1H, m), 4.50+4.97 (2H, d, J=15.9Hz), 6.64+6.87 (1H, d, J=
2.8Hz), 6.73+6.86 (1H, d, J=9.0Hz), 6.78+6.93 (1H, dd, J=2.8, 9.0Hz),
7.11+7.40 (2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.32 (13H, m)
TSIMS (M/Z) : 602 (M+H)+
실시예 71 N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드
실시예 70(e)과 동일한 방법에 있어서, N-시클로헥실벤질아민 대신에 N-메틸시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72 N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
실시예 70(e)와 동일한 방법에 있어서, N-시클로헥실벤질아민 대신에 N-이소프로필시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.02 (2H, m), 1.12 (1H, d, J=6.7Hz), 1.25-1.27
(2H, m), 1.42-1.47 (1H, m), 1.52 (3H, dd, J=2.2, 6.7Hz), 1.63-1.68
(5H, m), 1.83(1H, m), 2.31-2.35 (4H, m), 2.59 (5H, brs), 2.95-3.22 (1H,
m), 3.11 (4H, brs), 3.50+3.70 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.01(1H, t, J=7.3
Hz), 6.74 (1H, d, J=2.9Hz), 6.79 (1H, d, J=9.0Hz), 6.83-6.88 (1H, m),
7.15-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (8H, m)
TSIMS (M/Z) : 554 (M+H)+
실시예 73 N-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
실시예 70(e)와 동일한 방법에 있어서, N-시클로헥실벤질아민 대신에 N-이소프로필벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필옥시벤즈아미드
(a) 실시예 70(b)에서 얻어진 화합물 및 이소프로필을 사용하고, 일본국 특허공개 제 48663호/1996에 기재된 방법에 따라 3-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-이소프로필옥시안식향산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (6H, d, J=6.1Hz), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.33
(2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H, dq, J=6.1Hz), 4.94 (1H, m), 5.19 (2H, s),
6.66 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.0Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 7.62-7.63
(1H, m)
TSIMS (M/Z) : 358 (M+H)+
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물(1.72g)을 탈수 에타놀(48㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(0.17g)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 접촉환원을 행했다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 에타놀로 세정하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서 3-아미노-6-이소프로필옥시안식향산에틸 0.92g (수율 86.0%)을 얻었다.
(c) 실시예 1(a)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-벤질시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75 N-알릴-2-시아노-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 2-아미노-5-브로모안식향산으로부터, 실시예 59(a)와 동일한 방법에 따라 2-아미노-5-브로모안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, J. Med. Chem. 제 35권, 4613페이지 (1992)에 기재된 방법에 따라, 2-시아노-5-브로모안식향산에틸을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물 및 4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진을 사용하고, Tetrahedron Lett., 38, 6359페이지 (1997)에 기재된 방법에 따라, 2-시아노-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(d) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76 N-벤질-2-시아노-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 75(d)와 동일한 방법에 있어서, N-알릴시클로헥실아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-2-히드록시벤즈아미드
실시예 70의 화합물(46㎎)을 디클로로메탄(3.8㎖)에 용해하고, 0℃에서 1M삼브롬화붕소디클로로메탄용액(0.23㎖)을 첨가했다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에서 유거했다.
얻어진 잔류물을 조제용 TLC (클로로포름:메탄올=20:1)로 전개해서 표제 화합물(35㎎)을 얻었다.
실시예 78 N-알릴-N-시클로헥실-3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]벤즈아미드
(a) 3-브로모안식향산(6.03g)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해하고, 염화티오닐 (10.7㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에 용매를 유거하고, 건조시킨 후, 2-아미노-2-메틸-1-프로파놀(5.7㎖)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거해서, 3-브로모-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드 7.03g (수율 86.2%)을얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, s), 3.70 (2H, s), 6.15 (1H, brs), 7.30
(1H, t, J=8.1Hz), 7.63 (2H, m), 7.85 (1H, t, J=1.7Hz)
FABMS (M/Z) : 274 (M+)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(7.0g)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 염화티오닐(5.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 유거한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 유거해서, 2-(3-브로모페닐-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 5.0g (수율 76.9%)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(2.1g)을 테트라히드로푸란(40㎖)에 용해하고, -78℃의 냉각하에, n-부틸리튬 1.6M 용액(6.4㎖)을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반한 후, N-t-부톡시카보닐-4-피페리딘(2.0g)을 첨가하고, -78℃에서 30분간, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 4-[3-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카본산-t-부틸에스테르 0.13g (수율 34.8%)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 화합물(0.05g)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2㎖)을 적하하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산나트륨수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에서 유거해서, 4-[3-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐]-4-히드록시피페리딘 0.034g (수율 88.5%)을 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물(0.46g)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(0.46g), 3,3-디페닐프로필브로마이드(0.50g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 4-[3-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐]-1-(3,3-디페닐-1-프로필)-4-히드록시피페리딘 0.59g (수율 75.6%)을 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물(0.46g)을 1,4-디옥산(10㎖), 농염산(15㎖)에 용해하고, 1일 동안 가열환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 결정을 여과해서 모으고, 건조했다. 얻어진 결정을 정제함이 없이 다음의 반응에 사용했다.
(g) 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (f)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79 N-알릴-N-시클로헥실-3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)피페리딘-4-일]벤즈아미드
(a) 실시예 78(f)에서 얻어진 결정(0.10g)에 에타놀(5㎖) 및 농황산(0.2㎖)을 첨가하고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 유거해서 3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]안식향산에틸 0.13g (수율 100%)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 결정(0.13g)을 에타놀(10㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(0.013g)를 첨가하고, 하룻밤 동안 접촉환원을 행했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 에타놀로 세정한 후, 여액을 감압하에 용매를 유거해서 3-[1-(3,3-디페닐-1-프로필)피페리딘-4-일]안식향산에틸 0.08g (수율 74.9%)을 얻었다.
(c) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 80 N-벤질-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일)벤즈아미드
(a) 4-플루오로안식향산에틸(20.1g)을 디메틸술폭시디(50㎖)에 용해하고, 피페라진(31.1g)을 첨가하고, 120℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 1.2ℓ의 빙수에 붓고, 석출한 결정을 헥산(500㎖)과 디에틸에테르(50㎖)의 혼합용액으로 세정하고, 여과하여 모으고, 감압하에 건조해서, 4-(피페라진-1-일)안식향산에틸 24.3g (수율 86.8%)을 얻었다.
(b) 실시예 1(b)-(c)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 또, 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서 N-메틸벤질아민 대신에 N-벤질시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 81 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
(a) 실시예 59(a)와 동일한 방법에 있어서, 2-플루오로-5-니트로안식향산 대신에, 3,4-디플루오로안식향산을 사용해서 3,4-디플루오로안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 75(c)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-플루오로-안식향산에틸을 얻었다.
(c) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (c)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.80 (10H, m), 2.33 (4H, m), 2.62 (4H, m), 3.15
(4H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.90 (2H, brs), 4.03 (1H, t, J=7.7Hz), 5.14
(2H, m), 6.85 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.92 (1H, t, J=8.3Hz), 7.05-7.32
(12H, m)
FABMS (M/Z) : 540 (M+H)+
실시예 82 N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-4-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 4-아미노-2-클로로안식향산에틸을 사용하고, 또한 N-벤질에틸아민 대신에 N-시클로헥실알릴아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83 N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 75(c)와 동일한 방법에 있어서, 2-브로모안식향산에틸과 4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진을 사용해서, 2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84 N-벤질-N-시클로헥실-5-[4-(2,2-디페닐에틸)피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 5-아미노-2-메틸안식향산메틸을 사용하여, 얻어진 화합물(0.248g)과 디페닐아세토알데히드(0.196g)를 디클로로메탄(10㎖)에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.318g)과 아세트산(3㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제해서, 5-[4-(2,2-디페닐에틸)피페라진-1-일]-2-메틸안식향산에틸(0.364g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 2.47 (3H, s), 2.63 (4H, t,
J=5.0Hz), 3.04 (2H, d, J=7.4Hz), 3.09 (4H, t, J=5.0Hz), 4.25 (1H, t,
J=7.4Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz), 7.09
(1H, d, J=8.3Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.25-7.30 (8H, m), 7.42 (1H, d,
J=2.7Hz)
TSIMS (M/Z) : 428 (M+H)+
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메톡시벤즈아미드
3-브로모-5-메톡시안식향산으로부터 실시예 83과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 86 N-알릴-N-시클로프로필-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-히드록시벤즈아미드
실시예 85에서 얻어진 화합물로부터 실시예 77과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 87 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸 브로마이드를 합성했다.
(b) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용해서, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.76 (2H, m), 1.34-1.40 (2H, m), 1.38 (3H, t,
J=7.1Hz), 2.16-2.20 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.47 (4H, t, J=4.6Hz),
3.16 (4H, t, J=4.6Hz), 3.65-3.74 (2H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 5.11
-5.24 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=6.4Hz), 5.37 (1H, t, J=6.1Hz), 7.06 (1H,
d, J=8.3Hz), 7.29-7.57 (9H, m), 7.78 (2H, d, J=7.5Hz)
TSIMS (M/Z) : 580 (M+H)+
(c) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카비모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 87(b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-시클로헥실벤질아민을 사용해서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.76 (2H, m), 1.00-1.66 (10H, m), 1.24 (2H, m),
2.17 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.92+3.15 (4H, brs), 3.65-
3.74 (3H, m), 4.47+4.69 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=6.5Hz), 6.86-6.92 (2H,
m), 7.21-7.29 (7H, m), 7.37 (2H, dt, J=1.2, 7.4Hz), 7.46 (2H, dt, J=1.2
, 7.4Hz), 7.56 (2H, d, J=7.4Hz), 7.77 (2H, d, J=7.4Hz)
TSIMS (M/Z) : 723 (M+H)+
실시예 89 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 80(a)에서 얻어진 화합물과, 실시예 87(a)에서 얻어진 화합물을 사용해서, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 87(c)과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69-0.77 (2H, m), 1.04-1.28 (4H, m), 1.33-1.40 (2H,
m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.74-1.77 (4H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 2.43-2.47
(6H, m), 3.16 (4H, t, J=4.9Hz), 3.65-3.73 (2H, m), 3.97 (3H, m), 5.09
(1H, dd, J=1.4, 10.4Hz), 5.15 (1H, d, J=17.0Hz), 5.36 (1H, t, J=6.4Hz),
5.88 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (2H,
dt, J=1.1, 7.5Hz), 7.45 (2H, dt, J=1.1, 7.5Hz), 7.56 (2H, d, J=7.5Hz),
7.78 (2H, d, J=7.5Hz)
TSIMS (M/Z) : 673 (M+H)+
실시예 90 N-알릴-N-시클로헥실-3-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 75(c)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 81(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 4-(3,3-디메틸-1-프로필)피페라진 대신에 4-(t-부톡시카보닐)피페라진을 사용해서, 3-플루오로-[4-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]부틸]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 따라 N-알릴-N-시클로헥실-3-플루오로-4-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(0.22g)을 디클로로메탄(5㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거했다. 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 87(b)와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 91 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 디페닐아세트산을 사용하고, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸 브로마이드를 합성했다.
(b) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 상기(a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 4-[4-[4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=7.1Hz), 1.48-1.55
(2H, m), 2.30-2.34 (2H, m), 2.41-2.46 (2H, m), 2.52 (4H, t, J=5.0Hz),
3.29 (4H, t, 5.0Hz), 3.86 (2H, dq, J=2.5, 9.0Hz), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz
), 5.72 (1H, t, J=6.3Hz), 8.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.36(10H, m),
7.91 (2H, d, J=8.8Hz)
TSIMS (M/Z) : 582 (M+H)+
(c) 실시예 1(c)-(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기(b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤젠아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 92 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) WO9854135에 기재된 방법에 따라, 2-시클로헥실-6-(피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.26 (1H, m), 1.43-1.54 (4H, m), 1.69-1.76 (1H,
m) 1.80-1.90 (4H, m), 3.04-3.08 (4H, m), 3.19-3.22 (4H, m), 4.25 (1H,
m), 4.27 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4Hz),
7.36 (1H, d, J=2.4Hz)
EIMS (M/Z) : 299 (M+)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(1.50g)을 디메틸포름아미드에 용해하고, 탄산칼륨(1.38g)과 실시예 87(a)에서 얻어진 화합물(2.34g)을 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응용액을 농축 후, 0.1N 구연산수용액을 첨가했다. 이 것을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(CHCl3:MeOH =30:1)로 정제해서, 표제화합물(수율 2.12g)을 얻었다.
실시예 93 2-시클로헥실-6-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 1,3-디브로모프로판으로부터, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필 브로마이드를 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 94 2-시클로헥실-6-[4-[5-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]펜틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 1,5-디브로모펜탄을 사용하고, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 5-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]펜틸 브로마이드를 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.76 (2H, m), 1.27 (2H, qu, J=7.6Hz), 1.63-1.70
(2H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=7.0Hz), 3.69 (2H, dq, J=9.0,
2.5Hz), 5.35 (1H, brs), 7.38 (2H, dt, J=7.4, 1.2Hz), 7.45 (2H, dt,
J=7.4, 1.2Hz), 7.55 (2H, d, J=7.4Hz), 7.75 (2H, d, J=7.4Hz)
APCIMS (M/Z) : 440 (M+H+)
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 95 2-시클로헥실-6-[4-[4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 디페닐아세트산으로부터, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 4,4-디페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)부틸브로마이드를 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.36 (2H, m), 1.85.(2H, dt, J=7.3Hz), 2.39-2.43
(2H, m), 3.32 (2H, t, J=7.1Hz), 3.86 (2H, dq, J=9.0Hz), 5.67 (1H, brs),
7.24-7.38 (10H, m)
TSIMS (M/Z) : 428 (M+H)+
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 96 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 키산텐-9-카본산으로부터, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸 브로마이드를 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.88 (2H, m), 1.16-1.17 (1H, m), 1.34-1.40 (2H,
m), 1.43-1.48 (4H, m), 1.70-1.73 (1H, m), 1.84-1.85 (4H, m), 2.16-2.19
(2H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.45-2.46 (4H, m), 3.13-3.16 (4H, m), 3.81
(2H, dq, J=8.9, 2.3Hz), 4.22-4.23 (1H, m), 4.25 (2H, s), 5.47 (1H, t,
J=6.6Hz), 7.05-7.12 (5H, m), 7.24-7.32 (6H, m)
FABMS (M/Z) : 661 (M+H)+
실시예 97 2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소인돌-1-온
(a) WO9854135에 기재된 방법에 따라, 2-벤질-7-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소인돌-1-온을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(2.25g)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(10㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 이 추출물을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 디메틸포름아미드(20㎖)에 용해한 후, 탄산칼륨(1.33g) 및 실시예 87(a)에서 얻어진 화합물(2.26g)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서 표제 화합물(2.40g)을 얻었다.
실시예 98 2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소인돌-1-온
실시예 97(a)에서 얻은 화합물과, 실시예 96(a)에서 얻은 화합물을 사용한 것 이외는, 실시예 97(b)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 99 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
(a) 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸 브로마이드로부터, 실시예 97(a)과 동일한 방법에 따라 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성했다.
(b) 상기 (b)에서 얻은 화합물과 실시예 87(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 97(b)과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.74 (2H, m), 1.22-1.34 (3H, m), 1.36-1.50 (2H,
m), 1.65 (1H, d, J=12.7Hz), 1.79-1.86 (1H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz),
2.43-2.47 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 3.14 (4H, t, J=4.8Hz), 3.27
(1H, dd, J=13.7, 7.4Hz), 3.37 (1H, dt, J=11.4, 2.6Hz), 3.57-3.73 (5H,
m), 3.85 (1H, dd, J=13.7, 3.4Hz), 3.94 (1H, d, J=11.4Hz), 5.36 (1H, t,
J=6.5Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 7.04 (1H, d, J=7.3Hz), 7.37 (2H,
dt, J=7.5, 1.2Hz), 7.45 (2H, dt, J=7.5, 1.2Hz), 7.55 (2H, d, J=7.3Hz),
7.60 (1H, d, J=2.7Hz), 7.77 (2H, d, J=7.3Hz)
TSIMS (m/z) : 675 (M+H)+
실시예 100 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 99(a)에서 얻은 화합물과 실시예 93(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 97(b)과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 99(a)에서 얻은 화합물과, 실시예 96(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 97(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 102 7-[4-[4-[9-[알릴-(2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일]-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-벤질-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 97의 화합물(67㎎)을 톨루엔(5㎖)에 용해하고, 수산화나트륨(12㎎), 탄산칼륨(28㎎), 테트라부틸암모늄수소황산염(8㎎), 및 알릴 브로마이드(0.010㎖)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 조제용 TLC(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 표제 화합물(17㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (2H, m), 1.27 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.32 (2H,
m), 2.43 (4H, m), 2.83 (2H, t, J=6.6Hz), 2.88 (2H, brs), 3.15 (4H, m),
3.44 (2H, t, J=6.6Hz), 3.95 (2H, m), 4.57-4.81 (3H, m), 4.78 (2H, s),
6.96 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.44(11H, m),
7.67 (1H, d, J=2.4Hz), 7.79 (2H, dd, J=0.8, 7.4Hz)
TSIMS (m/z) : 707 (M+H)+
실시예 103 7-벤질-2-[4-(3,3,-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온
(a) 2,3-루티딘(1.0g, 9.33mmol)을 1,4-디옥산(20㎖)용액 중에서, 이산화셀렌(1.24g, 11.2mmol)과 알콜 분위기하에 1시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 되돌려 반응용액을 여과했다. 여액을 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=5:2)로 정제해서, 무색의 액체로서 3-메틸피리딘-2-카바알데히드 422㎎(수율 37.3%)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(170㎎, 1.4mmol)을 용매로서 물(5㎖) 중에서 0℃에서 산화은(I) (650㎎, 2.81mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반했다. 다음에, 가성소다(56㎎, 1.4mmol)를 천천히 첨가하고 5분간 교반했다. 반응용액을 여과하고, 잔류물을 5N염산으로 세정했다. 여액을 합쳐서 중성으로 한 후, 감압하에 용매인 물을 증류시켜 제거했다. 잔류물을 에타놀로 세정하고, 에타놀을 감압하에 증류해서 제거했다. 잔류 백색결정으로서 3-메틸피리딘-2-카본산 142㎎ (수율 73.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 7.39 (1H, dd, J=4.7, 7.8Hz), 7.63 (1H,
d, J=7.8Hz), 8.66 (1H, d, J=4.7Hz), 10.20 (1H, s)
TSIMS (M/Z) : 138 (M+H)+
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(1.2g)을 1N 염산에타놀 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 유거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 추출했다. 유기층의 용매를 유거해서, 무색 액체로서 3-메틸피리딘-2-카본산에틸에스테르 1.1g (수율 76.1%)를 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(200㎎)의 사염화탄소용액(4㎖)에 N-브로모숙신이미드(215㎎) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(198㎎)을 첨가하고, 3시간 동안 환류했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과 후, 여액을 빙욕하에 감압유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 적색 고상물로서 3-브로모메틸피리딘-2-카본산에틸에스테르(183㎎)를 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물(183㎎)의 디메틸술폭시드용액(4㎖)에 실온에서 청산소다(36.7㎎)를 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액(20㎖), 아세트산에틸(50㎖)을 첨가하고, 분리시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제해서, 백색 결정으로서 3-시아노메틸피리딘-2-카본산에틸에스테르(92.7㎎)을 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물(190㎎, 1.0mmol)의 EtOH(8㎖) 용액 중에 라니 니켈(19㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에 50℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응용액을 셀라이트 여과하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제해서, 무색 고체로서 5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온 110㎎ (수율 74.3%) 얻었다.
(g) 상기 (f)에서 얻어진 화합물(80㎎, 0.54mmol)의 톨루엔용액(2㎖)에 탄산칼륨(149㎎), 수산화나트륨(75.6㎎), 테트라부틸암모늄수소황산염(18.3㎎), 및 벤질브로마이드(134㎎)를 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 동인 교빈했다. 실온까지 냉각 후, 포화 염화암모늄수용액(5㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸 및 물로 분액했다. 아세트산에틸층을 염화나트륨수용액으로 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제해서, 백색 결정으로서 7-벤질-5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온(62㎎)을 얻었다.
(h) 상기 (g)에서 얻어진 화합물(73㎎)을 m-클로로과안식향산(52.9g)의 클로로포름용액(3㎖)에 0℃에서 천천히 첨가했다. 이 혼합물의 온도를 천천히 실온까지 승온시킨 후, 3시간 동안 교반했다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10㎖)를 첨가하고, 클로로포름 및 물로 분액했다. 클로로포름층을 염화나트륨수용액으로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제해서, 백색 결정으로서 7-벤질-1-옥소-5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온(33㎎)을 얻었다.
(i) 상기 (h)에서 얻어진 화합물(135㎎)의 옥사염화인(5㎖)용액을 50℃에서 7시간 동안 교반했다. 반응용액을 0℃까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨수용액을 액성(液性)이 중성으로 될 때까지 첨가하고, 또한, 아세트산에틸을 첨가해서 분액했다. 아세트산에틸층을 염화나트륨수용액으로 수세하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메타놀=10:1)로 정제해서, 백색 결정의 7-벤질-2-클로로-5,6-디히드로-7H-1,7-나프티리딘-8-온(72㎎)을 얻었다.
(j) 상기 (i)에서 얻어진 화합물(36㎎)을 3,3-디페닐-1-프로필피페라진(40㎎)과 50℃에서 4시간, 120℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메타놀=30:1)로 정제해서 백색 결정의 표제화합물(22㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (4H, m), 2.60 (4H, brs), 2.79 (2H, t, J=6.8Hz),
3.45 (2H, t, J=6.8Hz), 3.68 (4H, brs), 4.00 (1H, t, J=7.5Hz), 4.79 (2H,
s), 6.70 (1H, d, J=6.8Hz), 7.18-7.34 (16H, m)
TSIMS (M/Z) : 517 (M+H)+
실시예 104 2-벤질-7-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3,4-디히드로 -2H-2,6-나프티리딘-1-온
(a) 3,4-루티딘(21.4g)의 디페닐에테르(200㎖)의 용액에 이산화셀렌(36g)을 첨가하고 155℃에서 4시간 동안 가열했다. 그 후, 185℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응용액을 실온까지 냉각하고, 여과했다. 잔류물을 끓는 물로 세정하고, 수성층을 클로로포름에 의해 세정했다. 수성층을 감압하에서 용매를 유거해서 백색 결정으로서 3-메틸이소니코틴산(26g)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(26g)으로부터, 실시예 103의 (c)와 동일한 방법에 따라, 무색 액체의 3-메틸이소니코틴산에틸에스테르(20.6g)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(1.65g)로부터, 실시예 103의 (d)와 동일한 방법에 따라, 적색 결정의 3-브로모메틸이소니코틴산에틸에스테르(1.7g)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(1.7g)로부터, 실시예 103의 (c)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 3-시아노메틸이소나코틴산에틸에스테르(185㎎)을 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물(180㎎)로부터, 실시예 103의 (f)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온을 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물(75㎎)로부터, 실시예 103의 (g)와 동일한 방법에 의해, 백색 결정의 2-벤질-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온(95㎎)을 얻었다.
(g) 상기 (f)에서 얻어진 화합물(83㎎)로부터, 실시예 103의 (h)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 2-벤질-6-옥소-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온(75㎎)을 얻었다.
(h) 상기 (g)에서 얻어진 화합물(66㎎)로부터, 실시예 103의 (i)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 2-벤질-7-클로로-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온 (5㎎)을 얻었다.
(i) 상기(h)에서 얻어진 화합물(5㎎)로부터, 실시예 103의 (j)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 표제 화합물(4㎎)을 얻었다.
실시예 105 2-벤질-5-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3,4-디히드로 -2H-2,6-나프티리딘-1-온
(a) 실시예 104(g)에서 얻어진 화합물(66㎎)을 사용하고, 실시예 103의 (i)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 2-벤질-5-클로로-3,4-디히드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온(35㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, t, J=7.2Hz), 3.55 (2H, t, J=7.2Hz), 4.79
(2H, s), 7.31-7.36 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=5.1Hz), 8.45 (1H, d, J=5.1Hz
)
TSIMS (M/Z) : 273 (M+H)+
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(25㎎)로부터, 실시예 103의 (h)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 표제 화합물(6㎎)을 얻었다.
실시예 106 6-벤질-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-7,8-디히드로 -6H-1,6-나프티리딘-5-온
(a) 무코브롬산으로부터 Org. Syntheses, 32, 95(1952)에 기재된 방법과 동일하게 해서 합성한 니트로말론알데히드나트륨·1수화물로부터, J.Am.Chem.Soc., 75, 737-738 (1953)에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 2-메틸-5-니트로니코틴산에틸에스테르를 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(562㎎)의 에타놀용액(15㎖)에 아르곤 분위기하에서 10% 팔라듐-탄소(40㎎)를 첨가하고, 수소치환하고, 이 것을 3시간 동안 교반했다. 반응용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메타놀=20:1)로 정제해서, 무색 결정의 5-아미노-2-메틸니코틴산에틸에스테르(480㎎)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(4.5g)의 염화메틸렌용액(90㎖)에, 이탄산디-t-부틸(5.99g)을 첨가하고, 0℃로 냉각하여 트리에틸아민(4.18㎖)을 천천히 첨가했다. 또한, 이 혼합물을 서서히 가열하고, 2시간 동안 환류했다. 반응용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화암모늄수용액(100㎖), 클로로포름(200㎖)을 첨가한 후, 분액했다. 클로로포름층을 포화 염화암모늄수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용액을 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제해서, 황색 결정의 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-메틸니코틴산에틸에스테르(3.36g)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(56㎎)로부터, 실시예 103의 (d)와 동일한 방법에 따라, 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-브로모메틸니코틴산에틸에스테르(43㎎)를 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물(450㎎)로부터, 실시예 103의 (e)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-디아미노메틸니코틴산에틸에스테르(130㎎)를 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물(130㎎)로부터, 실시예 103의 (f)와 동일한 방법에 따라, 백색 결정의 3-tert-부톡시카보닐아미노-7,8-디히드로-6H-1,6-나프티리딘-5-온(45㎎)을 얻었다.
(g) 상기 (f)에서 얻어진 화합물(260㎎)의 1,4-디옥산용액(5㎖)에 농염산(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응용액을 0℃로 냉각하고, 아세트산에틸(80㎖)을 첨가하고, 이어서 포화 탄산나트륨수용액을 첨가했다. 분액을 행하고, 아세트산에틸층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀=10:1)로 정제해서, 백색 고체의 3-아미노-7,8-디히드로-6H-1,6-나프티리딘-5-온(140㎎)을 얻었다.
(h) 상기 (g)에서 얻어진 화합물(40㎎)을 40% 브롬화수소산(1.5㎖)에 용해하고, 물(1.0㎖)을 첨가한 후, 교반한 용액을 0℃로 냉각했다. 이 수용액에 아질산나트륨(28㎎)을 물(1㎖)에 용해한 것을 천천히 적하했다. 이 혼합물을 기포의 발생이 멈출 때까지 0℃에서 교반하고, 이 수용액을 브롬화구리(Ⅱ)(35㎎), 40% 브롬화수소산(1.5㎖), 및 물(1.0㎖)의 혼합 수용액 중에 실온에서 천천히 적하했다. 반응용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 분액했다. 클로로포름층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀=10:1)로 정제해서, 백색 고체의 3-브로모-7,8-디히드로-6H-1,6-나프티리딘-5-온(12㎎)을 얻었다.
(i) 상기 (h)에서 얻어진 화합물(60㎎)을, 3,3-디페닐-1-프로필-피페라진(89㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.9㎎), R-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (2.5㎎) 및 탄산세슘(121㎎)과 함께 톨루엔 용매 중에서, 아르곤 분위기하에 100℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응용액을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화암모늄수용액(100㎖) 및 클로로포름(200㎖)을 첨가하고, 분액했다. 클로로포름층을 포화 염화암모늄수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용액을 감압하에서 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름:메타놀=10:1)로 정제해서, 백색 고체의 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-7,8-디히드로-6H-1,6-나프티리딘-5-온(50㎎)을 얻었다.
(j) 상기 (i)에서 얻어진 화합물(41㎎)로부터, 실시예 103의 (g)와 동일한 방법에 따라, 백색 고체의 표제화합물(36㎎)을 얻었다.
실시예 107 N-벤질-N-시클로헥실-3-[4-(3.3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일] -6-메틸니코틴아미드
(a) 실시예 106의 (b)에서 얻어진 화합물(1.3g)로부터, 실시예 106의 (h)와 동일한 방법에 따라, 2-메틸-5-브로모니코틴산에틸에스테르(913㎎)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(50㎎)로부터, 실시예 106의 (i)와 동일한 방법에 따라, 3-[4-(3.3-디페닐-(-프로필)피페라진-1-일]-6-메틸니코틴산에틸에스테르(72㎎)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(72㎎)의 에타놀용액(2㎖)에 5N 수산화나트륨수용액(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응용액의 용매를 감압하에서 유거하고, 잔류물에 에타놀(10㎖)을 첨가하고 교반했다. 이 것을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물에 포화 염화암모늄수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 이어서 분액했다. 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 유거해서, 백색 결정의 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-6-메틸니코틴산(60㎎)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(60㎎)의 염화메틸렌용액(2㎖)에 벤질시클로헥실아민(55㎎)을 첨가하고, 10℃까지 냉각했다. 이 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸(36㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드염산염(23.4㎎), 트리에틸아민(24㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시켜 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(20㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 분액했다. 클로로포름층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름: 메타놀=10:1)로 정제해서, 표제 화합물(55㎎)을 얻었다.
실시예 108 N-벤질-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일] -5-메틸이소니코틴아미드
(a) 실시예 104에서 (b)에서 얻어진 화합물(15.0g)로부터, 실시에 103의 (h)와 동일한 방법에 따라, 3-메틸-1-옥소이소니코틴산에틸에스테르(15.5g)를 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(2.1g)로부터, 실시에 103의 (i)와 동일한 방법에 따라, 6-클로로-3-메틸이소니코틴산에틸에스테르(609㎎)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(186㎎)로부터, 실시예 107의 (b)와 동일한 방법에 따라, 2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메틸이소니코틴산에틸에스테르(89㎎)를 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(72㎎)로부터, 실시예 107의 (c)와 동일한 방법에 따라, 2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-5-메틸이소니코틴산(60㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.42-2.43 (4H, m), 2.97 (4H, brs),
3.15 (4H, brs), 3.99 (1H, t, J=7.0Hz), 6.82 (1H, s), 7.02-7.11 (10H,
m), 8.02 (1H, s)
TSIMS (M/Z) : 416 (M+H)+
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물(60㎎)과 벤질시클로헥실아민(60㎎)으로부터, 실시에 107의 (d)와 동일한 방법에 따라, 표제화합물(55㎎)을 얻었다.
실시예 109 N-벤질-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일] -3-메틸이소니코틴아미드
(a) 실시예 108의 (a)에서 얻어진 화합물(12.8g)로부터, 실시예 103의 (i)와 동일한 방법에 따라, 2-클로로-3-메틸이소니코틴산에틸에스테르(11.4g)를 얻었다.
(b)상기 (a)에서 얻어진 화합물(11.4g)로부터, 실시예 107의 (b)와 동일한 방법에 따라, 2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-메틸이소니코틴산에틸에스테르(7.8g)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(1.4g)로부터, 실시예 107의 (c)와 동일한 방법에 따라, 2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-메틸이소니코틴산(1.12 g)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(670mg)과 벤질시클로헥실아민(610mg)으로부터, 실시예 107의 (d)와 동일한 방법에 따라, 표제화합물(750mg)을 얻었다.
실시예 100 N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일] -5-메틸이소니코틴아미드
실시예 108의 (d)에서 얻어진 화합물(50mg)과 알릴시클로헥실아민(34mg)으로부터, 실시예 107의 (d)와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물(47mg)을 얻었다.
실시예 111 N-알릴-N-시클로헥실-2-[4-(3, 3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-3-메틸이소니코틴아미드
실시예 109의 (c)에서 얻어진 화합물(50mg)과 알릴시클로헥실아민(34mg)으로부터, 실시예 107의 (d)와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물(44mg)을 얻었다.
실시예 112 N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-[4-[3-[9-(2, 2, 2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]이소니코틴아미드
(a) 실시예 106(i)와 동일한 방법에 있어서, 3-브로모-7, 8-디히드로-6H-1, 6-나프티리딘-5-온 대신에 실시예 109(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 3,3-디페닐-1-프로필피페라진 대신에 1-tert-부톡시카보닐피페라진을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 3-메틸-2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]이소니코틴산에틸에스테르를 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기(a)에서 얻어진 화합물의 에스테르가수분해를 행하여, 3-메틸-2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]이소니코틴산을 얻었다.
(c) 실시예 87(c)과 동일한 방법에 있어서, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오토에틸카바모일)-9H-플로오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산 대신에, 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]이소니코틴아미드를 얻었다.
(d) 실시예 97(6)과 동일한 방법에 따라, 상기(c)에서 얻어진 화합물의 탈보호를 행하여, N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-피페라진-2-일-이소니콘틴아미드를 얻었다.
(e) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3-피페라진-1-일안식향산 대신에 상기 (d)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 실시예 93(a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 113 N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일]--9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
(a) 6-클로로니코틴산 1.6g(10.0mmol)을 에타놀에 용해하고, 농황산 0.5ml를 첨가하고, 하룻밤 동안 환류했다. 반응액을 감압농축하고, 염화메틸렌으로 희석한 후, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제해서 무색 유상물로서 6-클로로니코틴산에틸 1.6g (수율 84%)을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻어진 화합물 60mg(0.32m㏖)에 피페라진 무수물 130mg 및 무수 DMF 0.5ml를 첨가하고, 80℃에서 50분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 에세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에서 유거해서, 백색 고체로서 6-피페라진-1-일 니코틴산에틸 51mg (수율 68%)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물 494㎎(2.1mmol)을 무수 디메틸포름아미드 8㎖에 용해하고, 탄산칼륨 580㎎ 및 실시예 92(b)에서 얻어진 화합물 892㎎(2.1mmol)을 첨가하고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 (전개계, n-헥산:아세트산에틸 =1:1)로 정제해서, 담황색 유상물질로서 6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴산에틸 742㎎ (수율 62%)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물 300㎎(0.52mmol)을 메타놀(2.5㎖) 및 THF (2.5㎖)의 혼합액에 용해하고, 1N 수산화나트륨수용액(2.6㎖)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응액을 약 10㎖로 될 때까지 농축하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 물을 첨가하고, 1N 염산수용액을 첨가해서 산성으로 한 후에, 염화메틸렌으로 2회 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거해서, 핑크색 포말상 물질로서 6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴산 295㎎ (수율 100%)을 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물 290㎎(0.52mmol)을 무수 DMF(3㎖)에 용해하고, BOP시약(276㎎), 및 디이소프로필에틸아민(0.27㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 알릴시클로헥실아민(0.11㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에서 유거해서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 (전개계, 염화메틸렌:메타놀=50:1~25:1)로 정제했다. 얻어진 황색 유상물을, 또한, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(전개계, 아세트산에틸)로 정제해서 표제 화합물 300㎎ (수율 86%)을 얻었다.
실시예 114 N-알릴-N-시클로헥실-3-메틸-2-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]이소니코틴아미드
(a) 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 키산텐-9-카본산을 사용하여, 9-(3-브로모프로필)-9-키산텐카본산을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물을 사용하고, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필 브로마이드를 합성했다.
(c) 실시예 112(e)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 93(a)에서 얻어진 화합물 대신에 상기(b)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 115 N-시클로헥실-N-프로필-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
실시예 113에서 얻어진 화합물 50㎎(0.07mmol)을 메타놀(1㎖) 및 염화메틸렌 (0.5㎖)에 용해하고, 10% Pd/C(5㎎)을 첨가하고, 상온, 상압에서 4시간 접촉환원시켰다. 반응액을 여과하고, 용액을 감압하에 농축해서, 백색 포말상 물질로서 표제화합물 40㎎ (수율 80%)을 얻었다.
실시예 116 N-시클로헥실-N-[피리딘-2-일)메틸]-6-[4-[4-[9-(2,2,2,-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]니코틴아미드
실시예 113(d)에서 얻어진 화합물 110㎎(0.20m㏖)을 무수 DMF(2㎖)에 용해하고, BOP시약(106㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.11㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 시클로헥실(2-피리딜메틸)아민(0.11㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 유거해서 얻어진 난류물을 칼럼 크로마토 그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀=50:1~25:1)로 정제해서, 담황색 포말상 물질로서 표제 화합물 88㎎ (수율 61%)을 얻었다.
실시예 117 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 미국특허 제5,712,279로에 기재된 방법에 딸라 합성한 9-(4-브로모부틸) -9H-플루오렌카본산 50㎎(0.15m㏖)을, 염화티오닐(0.25㎖)에 용해하고 55℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 감압하에 농축하고, 또한 톨루엔으로 공비하고, 진공펌프로 건조했다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌(1.5㎖)에 용해시키고, 28% 암모니아수(1㎖) 중에 빙냉하에 첨가했다. 빙냉하에서 30분 교반시킨 후, 물을 첨가하고, 이어서 염화메틸렌으로 추출했다. 용매를 감압하에 유거해서, 조생성물인 9-(4-브로모부틸)-9H-플루오렌-9-카복사미드를 백색 고체로서 43㎎(수율 86%)을 얻었다.
(b) WO9854135에 기재된 방법에 의해 합성한 2-시클로헥실-2,3-디히드로-6-피페라지닐-1H-이소인돌-1-온 37㎎(0.12m㏖)을 무수 DMF(0.5㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(33㎎), 상기 (a)에서 얻어진 화합물 43㎎(0.12m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 또한 55℃에서 5.5시간 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거해서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀=30:1~15:1)로 정제해서, 담황색 포말상 물질로서 표제화합물 49㎎(수율 71%)을 얻었다.
실시예 118 2-시클로헥실-6-[4-[4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 에틸아민을 사용해서 4-(9-에틸카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸 브로마이드를 합성했다.
(b) 실시예 92(c)와 동일한 방법에 있어서, 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸 브로마이드 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 119 6-[4-[4-(9-벤질카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일] -2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 실시예 118(a)과 동일한 방법에 있어서, 에틸아민 대신에 벤질아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-(9-벤질카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸 브로마이드를 얻었다.
(b) 실시예 92(b)와 동일한 방법에 있어서, 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸 브로마이드 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 120 6-[4-[4-(9-알릴카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸]피페라진-1-일] -2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 실시예 118(a)와 동일한 방법에 있어서, 에틸아민 대신에 알릴아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-(9-알릴카바모일-9H-플루오렌-9-일)부틸 브로마이드를 얻었다.
(b) 실시예 92(c)와 동일한 방법에 있어서, 4-[9-[2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸 브로마이드 대신에 상기(a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 121 2-시클로헥실-6-[4-[9-[알릴-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일 -9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
실시예 92에서 얻어진 화합물(0.100g)을 톨루엔(5㎖)에 용해하고, 수산화나트륨(0.019g), 탄산칼륨(0.041g), 테트라부틸암모늄수소황산염(0.012g) 및 알릴브로마이드 (0.015㎖)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC (헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제해서 표제 화합물 0.017g(16.5%)을 얻었다.
실시예 122 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-[벤질-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일-9H-플루오렌-9일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
실시예 121과 동일한 방법에 있어서, 알릴브로마이드 대신에 벤질브로마이드를 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 123 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)]카바모일-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
실시예 121과 동일한 방법에 있어서, 알릴브로마이드 대신에 요오드화메틸을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 124 2-시클로헥실-6-[4-[4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5H-디벤조수베란-5-일]-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 디벤조수베란을 사용하고, Tetrahedron, 1998, 54, 2251-2256에 기재된 방법에 따라, 5-디벤조수베란카본산을 합성했다.
(b) 상기(a)에서 얻은 화합물(0.72g)을 디클로로메탄(60㎖)에 용해하고, BOP시약(1.59g), 디이소프로필에틸아민(2.55㎖)을 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염(0.81g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 무수 MgSO4로건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제해서, 5-디벤조 수베란카본산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드(0.82g)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물(0.42g)을 탈수 THF(13㎖)에 용해하고, -20℃에서 1.6M n-부틸리튬헥산용액(0.89㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 1,4-디브로모부탄(0.47㎖)을 첨가하고, -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1,4-디브로모부탄(0.17㎖)을 추가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산:아세트산에틸=9:1~2:1)로 정제해서, 4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5H-디벤조수베란-5-일]부틸 브로마이드(76㎎)를 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물로부터 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 125 2-[(피리딘-2-일)메틸]-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
(a) J. Med. Chem. 39, 4583 (1996)에 기재된 방법에 따라, 7-(4-tert-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 331㎎(1mmol)을 톨루엔(10㎖)에 용해하고,수산화나트륨(140㎎), 탄산칼륨(276㎎), 테트라부틸암모늄수소황산염(34㎎), 및 2-(클로로메틸)피리딘염산염(246㎎)을 첨가하고, 75℃에서 20시간 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀=50:1)로 정제해서, 백색 포말상 물질로서 2-[(피리딘-2-일)메틸]-7-(4-tert-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 364㎎ (수율 86%)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 화합물 1.14g(3.4mmol)을 염화메틸렌(15㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2.7㎖)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거해서, 적황색 오일로서 7-피페라진-1-일-2-[(피리딘-2-일)메틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 934㎎ (수율 85%)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물 50㎎(0.16mmol)을 무수 DMF에 용해하고, 탄산칼륨(44㎎) 및 실시예 87(a)에서 얻어진 화합물(66㎎)을 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 또한 80℃에서 4.5시간 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀 =30:1)로 정제해서, 백색 포말상 물질로서 표제화합물 57㎎ (수율 85%)을 얻었다.
실시예 126 2-[(피리딘-2-일)메틸]-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 125(b)에서 얻어진 화합물 50㎎(0.16mmol)을 무수 DMF에 용해하고, 탄산칼륨(44㎎), 실시예 93(a)에서 얻어진 화합물(66㎎)을 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 또한 80℃에서 4,5시간 동안 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에서 유거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀 =30:1)로 정제해서, 백색 포말상 물질로서 표제 화합물 46㎎ (수율 71%)을 얻었다.
실시예 127 2-시클로헥실-6-[4-[2-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]에틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 플루오렌-9-카본산 3.0g의 THF용액을 아르곤 분위기하에서 -78℃에서 n-부틸리튬(1.50mol/ℓ, n-Hex 용액)을 천천히 적하했다. -78℃에서 30분간 교반하고, 이어서 0℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각했다. 이 혼합물에 알릴브로마이드(2.5㎖)를 -78℃에서 천천히 적하하고, -79℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. TLC에 의해 플루오렌-9-카본산의 소실을 확인한 후, 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 아세트산에틸을 첨가해서 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀=20:1)로 정제해서, 백색 고체로서 9-알릴-9H-플루오렌-9-카본산(3.58g)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 3.58g의 염산에타놀용액을 4시간 동안 환류하고, 용매를 감압하에 유거해서, 백색 고체로서 9-알릴-9H-플루오렌-9-카본산에틸에스테르(3.99g)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(500㎎)의 1,4-디옥산용액(10㎖)에 물(5㎖)을 첨가하고, 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(631㎎)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 천천히 교반하면서 4% 산화오스뭄(Ⅷ)(1.1㎖)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서교반했다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응용액을 0℃로 냉각하고, 포화 염화나트륨수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 아세트산에틸을 첨가해서 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물 (532㎎)을 그대로 1,4-디옥산(8㎖)에 첨가해서 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 과요오드산나트륨(886㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 원료 중 디올의 소실을 TLC로 확인한 후, 포화 염화나트륨수용액 및 디클로로에탄을 첨가하고, 유기층을 추출했다. 유기층을 티오황산나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산에틸:n-헥산=1:4)로 정제해서 백색 유상물로서 9-(2-옥소-에틸)-9H-플루오렌-9-카본산에틸에스테르 400㎎을 얻었다.
(d) 실시예 51(a)와 동일한 방법에 따라, 상기 (c)에서 얻어진 화합물(75㎎)과 실시예 92(a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 환원적 아민화를 행하여, 백색 고체로서 9-[2-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피페라진-1-일]에틸]-9H-플루오렌-9-카본산에틸에스테르 (150㎎)를 얻었다.
(e) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (d)에서 얻어진 화합물(145㎎)의 에스테르 가수분해를 행하여, 백색 고체로서 9-[2-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-피페라진-1-일]-에틸]-9H-플루오렌-9-카본산(90㎎)을 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물 90㎎으로부터 실시예 124(b)와 동일한 방법에 따라, 백색 고체로서 표제화합물 55㎎을 얻었다.
실시예 128 8-클로로-2-(3-메톡시벤질)-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
(a) 실시예 125(a)에서 얻은 화합물 6.63g을 사염화탄소(200㎖)에 용해하고, N-클로로숙신산이미드(3.47g)와 AIBN(0.66g)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 동안 가열교반했다. 이 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 클로로포름을 첨가하고, 물로 세정했다. 이 혼합물을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산에틸)로 조정제했다. 감압하에 용매를 유거하고, 클로로포름을 첨가하고, 석출한 결정을 여과해서 모으고, 이어서 디에틸에테르로 세정해서, 7-(4-tert-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-8-클로로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.89g)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물과 3-메톡시벤질클로라이드로부터, 실시예125(b)에 기재된 방법에 따라, 7-(4-tert-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-8-클로로-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성했다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 125(c)와 동일한 방법에 따라 탈보호를 행하여, 8-클로로-2-(3-메톡시벤질)-7-피페라지닐-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성했다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 129 2-시클로헥실-6-[4-[4-(9-에톡시카보닐-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 9-플루오렌카본산을 사용하고, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 9-(4-브로모부틸)-9-플루오렌카본산을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물(0.17g)을 에타놀(0.5㎖)에 용해하고, 농황산 (0.1㎖)을 첨가하고, 2시간 동안 가열환류했다. 이 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제해서, 4-(9-에톡시카보닐-9H-플루오렌-9-일)부틸 브로마이드(0.18g)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 130 6-[4-[4-(9-카복시-9H-플루오렌-9-일)-부틸]피페라진-1-일]-2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
실시예 129의 화합물 50㎎을 THF(0.3㎖)와 메타놀(0.3㎖)의 혼합용매에 용해하고, 1N-NaOH(0.3㎖)를 첨가하고, 65℃에서 3시간 동안 가열교반했다. 이 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 1N Hcl을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 조제용 TLC(클로로포름:메타놀=5:1)로 정제해서, 표제 화합물(29㎎)을 얻었다.
실시예 131 9H-플루오렌-9-카본산[3-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-6-일)피페라진-1-일]프로필]아미드
(a) 플루오렌-9-카본산(100㎎)의 디클로로메탄용액(5㎖)에 Bop시약(253㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(184㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 3-아미노프로파놀(71㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 클로로포름을 첨가해서 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀=20:1)로 정제해서 백색 유상물로서 9H-플루오렌-9-카본산[3-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피페라진-1-일]프로필]아미드를 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(80㎎)의 디클로로메탄용액(1㎖)을 0℃로 냉각하고, 이어서 메탄술폰산클로라이드(26㎕), 트리에틸아민(46㎕)을 적하하고, 0℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 클로로포름을 첨가해서 유기층을 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거해서, 황색고체의 메탄술폰산 3-[(9H-플루오렌-9-카보닐)아미노]프로필에스테르(96㎎)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(96㎎)의 DMF용액(1㎖)에 WO9854135에 기재된 방법에 따라 합성한 2-시클로헥실-6-(피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 -1-온(90㎎) 및 탄산칼륨(82㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액, 이어서 아세트산에틸을 첨가하고 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀=20:1)로 정제해서, 백색 고체로서 표제 화합물 35㎎을 얻었다.
실시예 132 9-[2-[4-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)피페라진-1-일]에톡시]-9H-플루오렌-9-카본산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(a) 9-히드록시-9-플루오렌-9-카본산(5.0g)의 THF용액(100㎖)에, 0℃에서 수소화나트륨(1.33g)을 서서히 교반하면서 첨가한 후, 서서히 실온으로 온도를 높혀서, 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 알릴브로마이드(7.56㎖)를 첨가하고, 하룻밤 동안 더 교반했다. 반응용액을 0℃로 냉각하고, 1N 염산수용액을 반응용액이 중성이 될 때까지 서서히 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가해서 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메타놀 =15:1)로 정제해서, 백색 고체로서 9-알릴옥시-9H-플루오렌-9-카본산(6.6g)을 얻었다.
(b) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(5.5g)으로부터 실시예 124(b)와 동일한 방법에 따라, 백색 유상물로서 9-알릴옥시-9H-플루오렌-9-카본산(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드(1.54g)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(500㎎)의 1,4-디옥산용액(10㎖)에 물(5㎖)을 첨가하고, 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(631㎎)를 첨가하고, 실온에서 서서히 교반하면서 4% 산화오스뮴(Ⅷ)(1.1㎖)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반했다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응용액을 0℃으로 냉각하고, 포화 염화나트륨수용액을 서서히 첨가하고, 이어서 아세트산에틸을 첨가해서 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물(532㎎)을 그대로 1,4-디옥산(8㎖) 및 물(8㎖)을 첨가해서 용해시키고, 실온에서 과요오드산나트륨(886㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 원료 중 디올의 소실을 TLC로 확인한 후, 포화 염화나트륨수용액 및 디클로로에탄을 첨가해서 추출했다. 유기층을 티오황산나트륨수용액과 포화 염화나트륨수용액으로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(아세트산에틸:n-헥산=1:4)로 정제해서, 백색 유상물로서 9-(2-옥소-에톡시)-9H-플루오렌-9-카본산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드(400㎎)을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(100㎎)의 디클로로에탄용액(2㎖)에, 실시예 92(a)에서 얻어진 화합물(80㎎)을 첨가하고, 이어서 아세트산(19㎎) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(80㎎)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 가열했다. TLC로 원료가 거의 소실한 것을 확인한 후, 포화 염화나트륨수용액 및 디클로로에탄을 첨가해서 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제해서 백색 고체로서 표제 화합물(52㎎)을 얻었다.
실시예 133 2-시클로헥실-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 티오키산톤 0.21g을 에틸렌글리콜(1.5㎖)에 용해하고, 이 용액에 수산화칼륨(0.19g)과 히드라진·1수화물(0.15㎖)을 첨가하고, 140℃에서 2시간 동안, 이어서 200℃에서 4시간 동안 가열교반했다. 이 혼합물의 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸로 추출했다. 이 추출액을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(클로로포름)로 정제하여, 티오키산텐(0.12g)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, Tetrahedron. 1998, 54, 2251-2256에 기재된 방법에 따라 9-티오키산텐카본산을 합성했다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물로부터, 미국 특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 9-(4-브로모부틸)-9-티오키산텐카본산을 합성했다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물로부터, 미국특허 제 5,712,279호에 기재된 방법에 따라, 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]부틸 브로마이드를 합성했다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 134 2-벤질-6-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
(a) 문헌 J. Med. Chem. 제 39권, 4583-4591 페이지(1996)에 기재된 방법에 의해 얻어진 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.99g)을 디메틸술폭시드(2.5㎖)에 용해시키고, 이 용액에 N-t-부톡시카보닐 피페라진 3.4g을 첨가하고 120℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제해서, 6-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 0.495g (수율 24.9%)을 얻었다.
(b) 실시예 125(b)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 92에서 얻어진 화합물 대신에 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 2-벤질-6-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물(0.10g)을 염화메틸렌(5㎖)에 용해하고, 이 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압하에 농축 건조하여 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물로부터 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라표제 화합물을 얻었다.
실시예 135 2-시클로헥실-6-[4-[4-[10-옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ4-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 실시예 133(d)에서 얻은 화합물(46㎎)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해하고, 이 용액에 0℃에서 m-클로로과안식향산(19㎎)을 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 조제용 TLC(n-헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제해서, 4-[10-옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ4-티오키산텐-9-일]부틸 브로마이드 38㎎을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 136 2-시클로헥실-6-[4-[4-[10,10-디옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ6-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(a) 실시예 133 (d)에서 얻어진 화합물(46㎎)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해하고, 0℃에서 m-클로로과안식향산(76㎎)을 첨가하고, 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 무수 MgSO4로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 조제용 TLC(n-헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제해서, 4-[10,10-디옥소-9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9,10-디히드로-10λ6-티오키산텐-9-일]부틸 브로마이드(50㎎)를 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 137 2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 6-니트로프탈라이드로부터, J. Chem. Soc. 1961, 5275에 기재된 방법에 따라, 3-브로모-6-니트로프탈라이드를 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물로부터, J. Chem. Soc. 1961, 5275에 기재된 방법에 따라, 1,2-디히드로-7-니트로-1-옥소프탈라진을 합성했다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물과 벤질브로마이드로부터, 실시예 125(b)와 동일한 방법에 따라, 2-벤질-7-니트로-2H-프탈라진-1-온을 합성했다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물을, WO9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 7-아미노-2-벤질-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻은 화합물을, WO9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 피페라진화해서, 2-벤질-7-피페라지닐-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 138 2-벤질-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐 -9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 137(e)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 96(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 139 2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 137(e)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 93(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 140 2-벤질-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐 -9-일)프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
실시예 114(b)에서 얻어진 화합물과, 실시예 137(e)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 141 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 137(b)에서 얻은 화합물과 테트라히드로-2H-피란-2-메틸브로마이드로부터, 실시예 125(b)와 동일한 방법에 따라, 7-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 합성했다.
(b) 상기(a)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 7-아미노-2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(c) 상기(b)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로피페라진화해서, 7-피페라지닐-2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 142 2-(테트라히드로피란-2-일)메틸-7-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 141(c)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 96(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 143. 2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 137(b)에서 얻은 화합물과, 2-(클로로메틸)피리딘 염산염으로부터, 실시예 125(b)와 동일한 방법에 따라, 7-니트로-2-(피리딘-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 7-아미노-2-(피리딘-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 피페라진화해서, 7-피페라지닐-2-(피리딘-2-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(d) 상기(c)에서 얻은 화합물로 부터, 실시예 93(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 144 2-(피리딘-2-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 114(b)에서 얻은 화합물과, 실시예 143(c)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 92(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 145 2-(피리딘-3-일)메틸-7-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
(a) 실시예 137(b)에서 얻은 화합물과 3-(클로로메틸)피리딘염산염으로부터, 실시예 125(b)와 동일한 방법에 따라, 7-니트로-2-(피리딘-3-일)메틸-2H-프탈라진 -1-온을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 7-아미노-2-(피리딘-3-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(c) 상기(b)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 피페라진화해서, 7-피페라지닐-2-(피리딘-3-일)메틸-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
(d) 상기(c)에서 얻은 화합물로 부터, 실시예 93(b)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 146 3-[4-브로모-2-메틸페닐)-6-[4-(3,3-디페닐프로필)-피페라진-1-일]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
(a) 2-아미노-5-니트로안식향산(18.12g)에 무수 아세트산(200㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정했다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 여과해서 모으고, n-헥산으로 세정해서, 2-아세트아미드-5-니트로 안식향산(17.17g)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물과, 4-브로모-2-메틸아닐린으로부터, J. Med. Chem. 1990, 33, 161-166에 기재된 방법에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성했다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 6-아미노-3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 피페라진화해서, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸-6-피페라지닐-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻은 화합물로부터, WO 9854135에 개재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 147 3-벤질-6-[4-(3,3-대페닐프로필)피페라진-1-일]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
(a) 실시예 146(a)에서 얻은 화합물과 벤질아민으로부터, J. Med. Chem. 1990, 33, 161-166에 기재된 방법에 따라, 3-벤질-2-메틸-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법으로 환원해서, 6-아미노-3-벤질-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물을, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 피페라진화해서, 3-벤질-2-메틸-6-피페라지닐-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물로부터, WO 9854135에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 148 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-[4-(3,3-디페닐프로필)피페라진-1-일]-3H-퀴나졸린-4-온
(a) 5-클로로-2-니트로 안식향산으로부터, J. Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591에 기재된 방법에 따라, 2-니트로-5-피페라지닐 안식향산을 합성했다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, J. Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591에기재된 방법에 따라, 5-[(4-tert-부톡시카보닐)-피페라진-1-일]-2-니트로 안식향산을 합성했다.
(c) 상기 (b)에서 얻은 화합물(1.05g)을 디클로로메탄(24㎖)에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민(0.46㎖) 및 클로로포름산이소부틸(0.43㎖)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 45분간 교반했다. 그 후, 4-디메틸아미노피리딘(0.04g), 4-브로모-2-메틸아닐린(0.61g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 묽은 염산, 물의 순서로 세정했다. 무수 MgSO4로 건조 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제해서, N-(4-브로모-2-메틸페닐)-5-[(4-tert-부톡시카보닐)-피페라진-1-일]-2-니트로벤즈아미드(0.57g)를 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻은 화합물(0.52g)을 아세트산(20㎖)에 용해하고, 이 용액에 아연(1.23g)을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 클로로포름으로 희석한 후, 물, 포화 NaHCO3수용액 및 포화 식염수로 세정했다. 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산:아세트산에틸 =2:1)로 정제해서, 2-아미노-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-5-[(4-tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드(0.39g)를 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻은 화합물로부터, J. Med. Chem. 1996. 39, 4583-4591에 기재된 방법에 따라, 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-[(4-tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]-3H-퀴나졸릴-4-온을 합성했다.
(f) 상기 (e)에서 얻은 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 이 용액에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻어진 화합물과 3,3-디페닐프로필브로마이드로부터, WO9854135에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 149 2-벤질-7-[4-(3,3-디페닐프로필)피페라진-1-일]-2H-프탈라진-1-온
실시예 137(e)에서 얻은 화합물과 3,3-디페닐프로필브로마이드로부터, WO9854135에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 150 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 80(a)에서 얻은 화합물과 실시예 93(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 4-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 151 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 80(a)에서 얻은 화합물과 실시예 96(a)에서 얻은 화합물로부터,실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일) -9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1- 일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 152 N-알릴-2-클로로-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 1(a)와 동일한 방법에 있어서, 3-아미노안식향산에틸 대신에 4-아미노-2-클로로안식향산에틸을 사용하고, 이어서 실시예 87(b)와 동일한 방법에따라, 2-클로로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 가수분해를 행하여, 2-클로로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 586 (M+H)+
(c)실시예 87(c)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 153 N-벤질-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 실시예 80(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 3,3-디페닐브로마이드 대신에 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸브로마이드를 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따르고, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 가수분해를 행하여, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 552 (M+H)+
(c) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-벤질시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 154 N-벤질-N-이소프로필-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 153(c)과 동일한 방법에 있어서, N-벤질시클로헥실아민 대신에 N-벤질이소프로필아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 155 N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 53(a)에서 얻은 화합물과, 실시예 114(b)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]프로필]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 156 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[5-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]펜틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 80(a)에서 얻은 화합물과, 실시예 94(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 4-[4-[5-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일) -9H-플루오렌-9-일]펜틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 157 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드
(a) 실시에 80(a)와 동일한 방법에 있어서, 4-플루오로안식향산에틸 대신에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸안식향산에틸을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-(피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 3,3-디페닐브로마이드 대신에 4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸브로마이드를 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸안식향산에틸을 얻었다.
(c) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (b)에서 얻어진 화합물의 가수분해를 행하여, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸안식향산을 얻었다.
FABMS (M/Z) : 620 (M+H)+
(d) 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기(c)에서 얻어진 화합물을 사용한것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 158 N-알릴-N-시클로헥실-2-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드
(a) 4-플루오로-2-트리플루오로메틸안식향산에틸 대신에 2,4-디플루오로안식향산에틸을 사용해서 실시예 157(a)와 동일한 반응을 행하여, 얻어진 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)안식향산에틸을 사용하고, 실시예 157(b)와 동일한 반응을 행하여, 2-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (a)에서 얻어진 화합물의 가수분해를 행하여, 2-플루오로-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-안식향산을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 570 (M+H)+
(c) 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 87(c)와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 159 N-벤질-N-(2-테트라히드로푸르푸릴)-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질시클로헥실아민 대신에 N-(2-테트라히드로푸르푸릴)벤질아민을 사용하고, 실시예 153(c)와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160 N-시클로헥실-N-(피린딘-2-일)메틸-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) N-벤질시클로헥실아민 대신에 N-(2-피리딜메틸)시클로헥실아민을 사용하고, 실시예 153(c)와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 161 N-시클로헥실-N-(2-푸르푸릴)-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
N-벤질시클로헥실아민 대신에 N-(2-푸르푸릴)시클로헥실아민을 사용하고, 실시예 153(c)와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 162 N-시클로헥실-N-(2-티에닐)메틸-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 벤질시클로헥실아민 대신에 N-[(2-티에닐)메틸]시클로헥실아민을 사용하고, 실시예 153(c)와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 163 N-알릴-N-시클로헥실-5-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로메틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라지닐]-2-메틸벤즈아미드
(a) 2-메틸-5-피페라지닐안식향산에틸 1.8g(9.1m㏖)을 무수DMF(20㎖)에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨(1.7g), 3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필 브로마이드 2.5g(6.1m㏖)을 첨가하고 75℃에서 7시간 동안 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거해서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(전개계, n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제해서, 담황색 포말상물질로서 5-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라지닐]-2-메틸안식향산에틸 2.1g (수율 59%)을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 1.8g(3.1m㏖)을 메타놀(10㎖), THF(10㎖)에 용해하고, 이 용액에 1N 수산화나트륨수용액(10㎖)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응액을 약 10㎖로 될 때까지 농축하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 물을 첨가하고, 1N 염산수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 2회 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거해서, 핑크색 포말상물질로서 5-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라지닐]-2-메틸안식향산 1.7g (수율100%)을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물 1.9g(3.1m㏖)을 염화메틸렌(20㎖)에 용해시키고, BOP시약(1.6g), 디이소프로필에틸아민(1.6㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 알릴시클로헥실아민(0.54㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 여기에 알릴시클로헥실아민(0.14㎖)을 더 첨가하고, 45℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 유거해서 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토 그라피(전개계, 염화메틸렌:메타놀=50:1)로 정제해서, 엷은 오랜지색 포말상물질로서 표제화합물 1.1g (수율 51%)을 얻었다.
실시에 164. N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 실시예 93(a)에서 얻어진 화합물을 사용해서 실시예 1(b)와 동일한 반응을 행하여, 3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라 상기 (a)에서 얻어진 화합물의 가수분해를 행하여, 3-[4-[3-[9-[(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]안식향산을 얻었다.
FABMS (M/Z) : 537 (M+H)+
(c) 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기(b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-벤질메틸아민대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 165 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피리딘-2-일)메틸-2-메틸벤즈아미드
N-이소프로필시클로헥실아민 대신에, N-(2-피리딜메틸)시클로헥실아민을 사용해서 실시예 53(d)와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 166 N-알릴-4-[4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
(a) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸 브로마이드를 사용하고, 3-피페라진-1-일-안식향산에틸 대신에 실시예 80(a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 4-[4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (a)에서 얻어진 화합물의 가수분해를 행하여, 4-[4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]피페라진-1-일]안식향산을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 451 (M+H)+
(c) 상기 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-벤질메틸아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 167 N-알릴-N-시클로헥실-4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 80(a)에서 얻은 화합물과 실시예 133(d)에서 얻은 화합물로부터,실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 4-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일) -9H-티오키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 168 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(피리딘-2-일)메틸-벤즈아미드
N-메틸벤질아민 대신에 N-(2-피리딜메틸)시클로헥실아민을 사용해서 실시에 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 169 N-알릴-3-[4-[3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-프로필]피페라진-1-일]-N-시클로헥실벤즈아미드
(a) 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 3,3-비스(4-플루오로페닐)프로필브로마이드를 사용해서 실시예 1(b)와 동일한 반응을 행하여, 3-[4-[(3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-프로필]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 상기 (a)에서 얻어진 화합물의 가수분해를 행하여, 3-[4-[3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-프로필]피페라진-1-일]안식향산을 얻었다.
(c) 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-벤질메틸아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 558 (M+H)+
실시예 170 N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-(3,3-디페닐-프로필)피페라진-1-일]프탈라민산-1-메틸에스테르
(a) 3-니트로프탈산 무수물(5.0g)의 메타놀(90㎖) 용액을 하룻밤 동안 가열환류를 행하고, 용매를 감압하에 유거해서, 표제 화합물 3-니트로프탈산-2-메틸에스테르(5.85g)를 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 485㎎(2.15mmol)의 무수 디클로로에탄(10㎖) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.328㎖) 및 벤질옥시카보닐클로라이드(368㎎)를 차례로 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반한 후, N,N-디메틸아미노피리딘(26.3㎎)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응혼합용액에 물, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 수세하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류해서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 (n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제해서 유상물로서 3-니트로프탈산-1-벤질에스테르-2-메틸에스테르(207.6㎎)를 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 화합물 104㎎(0.33mmol)의 MeOH(10㎖) 용액에 실온에서 미세분말 철(100㎎), 아세트산(1㎖)을 첨가하고, 2시간 동안 가열환류했다.용매를 감압하에 농축한 후, 아세트산에틸, 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과해서 버린 후, 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 유거해서, 백색 고체로서 3-아미노프탈산-1-벤질에스테르-2-메틸에스테르(68.3㎎)를 얻었다.
(d) 상기 (c)에서 얻어진 화합물(600㎎)에 물(10㎖)을 첨가하고, 여기에 47% 브롬화수소산(3㎖) 및 아질산나트륨(160㎎)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이와 별도로, 브롬화구리(I)(332㎎)를 물(3㎖)에 용해하고, 이 용액에 브롬화수소산(3㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반했다. 이 교반 혼합물에 상기 반응액을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC (헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제해서, 갈색 고체로서 3-브로모프탈산-1-벤질에스테르-2-메틸에스테르를 얻었다.
(e) 상기 (d)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 106(i)과 동일한 방법에 따라, 황색 고체로서 3-[4-(3,3-디페닐-프로필)피페라진-1-일]프탈산-1-벤질에스테르-2-메틸에스테르를 얻었다.
(f) 상기 (e)에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라, 에스테르 가수분해를 행하여, 황색 고체로서 3-[4-(3,3-디페닐-프로필)피페라진-1-일]프탈산-2-메틸에스테르를 얻었다.
(g) 실시예 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 상기 (f)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-메틸벤질아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 171 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-[알릴-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)]-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 87에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 121과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 172 N-알릴-N-시클로헥실-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-메틸벤즈아미드
(a) 실시예 1(b)와 동일한 방법에 있어서, 3,3-디페닐프로필브로마이드 대신에 실시예 87(a)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 3-피페라진-1-일-안식향산에틸 대신에 실시예 53(a)에서 얻어진 화합물을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-메틸안식향산에틸을 얻었다.
(b) 실시예 1(c)와 동일한 방법에 따라 상기(a)에서 얻어진 화합물을 가수분해해서, 3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]부틸]피페라진-1-일]-2-메틸안식향산을 얻었다.
(c) 실시에 1(d)와 동일한 방법에 있어서, 3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]안식향산 대신에 상기 (b)에서 얻어진 화합물을 사용하고, N-벤질메틸아민 대신에 N-알릴시클로헥실아민을 사용한 것 이외는 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시에 173 N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 53(a)에서 얻은 화합물과 실시예 96(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 2-메틸-3-[4-[4-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-키산텐-9-일]부틸]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174 N-알릴-N-시클로헥실-2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]벤즈아미드
(a) 실시예 53(a)에서 얻은 화합물과 실시예 93(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 1(b)와 동일한 방법에 따라, 2-메틸-3-[4-[3-[9-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-9H-플루오렌-9-일]프로필]피페라진-1-일]안식향산에틸을 얻었다.
(b) 상기(a)에서 얻은 화합물로부터, 실시예 87(c)와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 175 N-알릴-N-시클로헥실-6-[4-(3,3-디페닐-프로필)-피페라진-1-일]-2-프탈라민산
실시예 170에서 얻어진 에스테르화합물을 실시에 1(c)와 동일한 방법에 따라 가수분해를 행하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 176 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(3-피리딜)메틸-2-메틸벤즈아미드
N-이소프로필시클로헥실아민 대신에, N-(2-피리딜메틸)시클로헥실아민을 사용하고, 실시예 53(d)와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)+
실시예 177 N-시클로헥실-3-[4-(3,3-디페닐-1-프로필)피페라진-1-일]-N-(4-피리딜)메틸-2-메틸벤즈아미드
N-이소프로필시클로헥실아민대신에, N-(4-피리딜메틸)시클로헥실아민을 사용하고, 실시예 53(d)와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)+
제제예 1. 정제
실시예 8의 화합물 2.5g
락토오스 12g
6% HPC유당 8g
감자전분 2g
스테아린산 마그내슘0.5g
합계 25g
상기 성분들 모두를 잘 혼합해서 타정해서, 정제 1000정을 제제했다.
제제예 2. 캡슐제
실시예 127의 화합물 2.5g
락토오스 18g
감자전분 4g
스테아린산 마그네슘0.5g
합계 25g
상기 성분들 모두를 잘 혼합하고, 단단한 캡슐에 충전해서 캡슐제 1000개를 제제했다.
시험예 1. 트리글리세리드 생합성저해작용
본 발명에 의한 화합물의 트리글리세리드 생합성저해작용을 인간 간암유래 세포주 HepG2를 사용해서 검토했다.
시험방법은 나가타(Nagata)등의 방법(Biochem. pharmacol., 40, 제 843 페이지, 1990)및 후루카와(Furukawa)등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 제 22630 페이지, 1992)을 일부 변경해서 행했다. 즉, HepG2 세포를, 96웰 플레이트위에서 10% 소태아혈청(FCS), 100 units/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코변성이글배지(Dulbecco modified Eagle's medium (DMEM))중에서 배양했다. 그 후, 1% 소혈청알부민을 함유하는 DMEM에 배지교환하고, 동시에 피시험물질을 최종농도 1uM이 되도록 첨가하든가, 또는 첨가하지 않고 배양했다. 배지교환 3시간 후에14C-아세트산을 최종농도 1mM가 되도록 첨가하고, 4시간 더 배양했다. 세포를 150mM 염화나트륨을 함유하는 인산완충액(pH7.5)으로 세정한 후, n-부타놀로 세포내의 지질을 추출했다. 추출 후, 공기 기류하에서 이 것을 증발 건조시켰다. 증발건조시킨 것을 소량의 클로로포름에 용해하고, 박층 크로마토그라피(전개용매, 석유에테르:디에틸에테르:아세트산=90:15:3)로 전개하고,14C-트리글리세리드획분을 분리한 후, 액체 신틸레이션 카운터 (Beckman, LS-6520)를 사용해서14C -트리글리세리드 생성량을 정량했다.
트리글리세리드 생합성의 저해율(%)은 다음의 식으로 산출했다.
트리글리세리드 생합성의 저해율(%)={1-(약물공존하에서의14C-트리글리세리드 생성량)/(약물비공존하에서의14C-트리글리세리드 생성량)}X100
시험예 2: 아포리포프로테인B 분비저해작용
본 발명에 의한 화합물의 아포리포프로테인B 분비저해작용을, 인간 간암유래세포주 HepG2를 사용해서 검토했다.
시험방법은, 나가타 등의 방법(Biochem. Pharmacol., 40, 제 843 페이지, 1990)및 후루카와 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 제 22630 페이지, 1992)을 일부 변경해서 행했다. 즉, HepG2 세포를, 96 웰 플레이트위에서 10% 소태아혈청(FCS) 100 units/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎕ 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코변성이글배지(DMEM)중에서 배양했다. 그 후, 1% 소혈청알부민을 함유하는 배지에 교환하고, 동시에 피시험물질을 최종농도 1uM가 되도록 첨가하든가 또는 첨가하지 않고 배양했다. 배지교환 3시간 후에 아세트산을 최종농도 1mM가 되도록 첨가하고, 4시간 동안 더 배양시켰다. 이와 같이해서 얻어진 배양 상징액 중에 분비된 아포리포프로테인B의 양을 샌드위치 ELISA법으로 정량했다. 일차 항체에는 염소 항인간 아포리포프로테인B 폴리클로날항체(Goat anti-human apolipoproteinB polyclonal antibody(CHEMICON)), 이차 항체에는 마우스 항인간 아포리포프로테인B 모노클로날 항체 퍼옥시다제 콘쥬게이트(Mouse anti-human apolipoproteinB monoclonal antibody peroxydase conjugate(BIOSYS))를 각각 이용했다.
아포리포프로테인B분비의 저해율(%)은 다음의 식으로 산출했다.
아포리포프로테인B분비의 저해율(%)=
{1-(약물 공존하에서의 아포리포프로테인B분비량)/
(약물 비공존하에서의 아포리포프로테인B분비량)}X100
실시예 5, 99, 102, 104, 및 149의 화합물에 대해서, 상기 시험예 1 및 2의 결과인, 아포리포프로테인B분비의 저해율 및 트리글리세리드 생합성의 저해율은 이하에 나타낸 바와 같다.
저해율(%)
실시예화합물 아포리포프로테인B 트리글리세리즈
5 92 8
99 ≥80 11
102 80 89
104 84 83
149 70 74
시험예 3. 급성독성시험
마우스 및 랫트를 사용해서 통상의 방법에 준해서 실시예 104의 화합물에 대해서 급성독성시험을 행했다. 즉, ddY 마우스(숫컷) 또는 위스타 랫트(암컷)을 사용해서, 실시예 104의 화합물을 200㎎/㎏ 경구투여해서 8일 동안 관찰했다. 그 결과, 어느 경우에도 생존하고, 체중감소 등 일반상태에도 변화는 보이지 않았다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물
    [식 중,
    R1및 R2는, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3~8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알케닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알키닐기, 또는
    치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내든가, 또는
    R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
    R3및 R4는, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2~5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1~6의 알콕시기,
    카복실기를 나타내든가, 또는,
    R2및 R3는 서로 결합해서, 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다), -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 형성해도 좋고,
    A, D, E 및 G는, 모두 탄소원자를 나타내든가, 또는 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내며,
    Q는 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q는, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y는 하기의 식(Ⅱ)으로 표시되는 기 :
    (식 중,
    X는 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3~8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알케닐기, 또는 치환되어도 좋은 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내든가, 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
    R8은 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R9및 R10은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타낸다)를 나타내고,
    Z는 -(CH2)n- (여기서, n는 0~6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)i- 또는 -C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1~6의 정수를 나타낸다)를 나타내지만, 단,
    R2및 R3가 서로 결합해서 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)이고, A. D. E 및 G가 모두 탄소원자이고, Q가 질소원자이고, Y가 기(Ⅱ) (식 중, X가 수소원자이고, R8은 존재하지 않는다)이고, Z가 -(CH2)n-인 경우를 제외한다].
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기 또는 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
    R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
    R4가 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    A, D, E 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가 질소원자를 나타내고,
    q가 단결합을 나타내고,
    Y가, 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가 -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상아하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
    Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)i-, 또는 -C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1이 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 페닐기, 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 나타내고,
    R2및 R3가 서로 결합해서 기-(CH2)m-(여기서, m은 1또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
    R4가 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가 질소원자를 나타내고, q가 단결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가 -C(=O)N(R5)R6 (여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 또는 탄소수 2-6의 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고,
    R8이 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, 또는 -CH2-CH2-를 나타내고
    R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    Z가,-(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -O-(CH2)i-, 또는 -C(=O)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)를 나타내고,
    Q와 E가 결합하고 있는 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 1-6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 1-6의 알콕시기,
    치환되어도 좋은 3-8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    탄소수 2-6의 알키닐기,
    치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
    R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
    R3및 R4가 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기,
    카복실기이든가, 또는
    R2및 R3가, 서로 결합해서 기 -N=CH-, -CH=N-, 또는 (C1-6알킬)C=N-을 나타내고,
    A, D, E, 및 G가 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
    X가, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7는 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
    Z가 -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    탄소수 2-6의 알키닐기,
    치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
    R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
    R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
    카복실기를 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
    X가, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내고,
    R8이, 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
    Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    탄소수 2-6의 알키닐기,
    치환되어도 좋은, 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 복소환이든가, 또는
    R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환(이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고,
    R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
    카복실기를 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가, 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y가, 상기 식(II)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가, 수소원자를 나타내고, R8이 존재하지 않고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기,할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
    Z가, -(CH2)n- (여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물
  7. 제 1항에 있어서,
    R1이 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    탄소수 2-6의 알킬기, 또는 치환되어도 좋은 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 탄소환을 나타내고,
    R2및 R3가 서로 결합해서 -N=CH-, -CH=N- 또는 -(C1-6알킬)C=N-을 나타내고,
    R4가 수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
    카복실기를 나타내고,
    A,D,E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는 기 -C(=O)OR7(여기서, R7은 수소원자, 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자 또는 수산기를 나타내고, Z가-(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물
  8. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    알콕시기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기,
    치환되어도 좋은 페닐기,
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    탄소수 2-6의 알키닐기이든가, 또는
    R1및 R2는, 그 것이 결합하고 있는 질소원자와 함께 되어서 5 또는 6원 단환 (이 고리는 또는 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또는 치환되어도 좋고), 또는 8-10원 축합환을 형성해도 좋고, 이 고리는 또한 1개의 헤테로원자를 함유해도 좋고, 또 치환되어도 좋고,
    R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
    카복실기이든가, 또는
    R2및 R3가, 서로 결합해서 -N=CH-, -CH=N-, 또는 -(C1-6알킬) C=N-을 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 모두 탄소원자를 나타내고,
    Q가 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고,
    q가, Q가 질소원자인 경우는 단결합을 나타내고, Q가 탄소원자인 경우는 단결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Y가 상기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중
    X가, 수소원자, -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다), 또는 기-C(=0)OR7(여기서, R7은, 수소원자, 탄소수 1-6의 알킬기이다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    Z가, -(CH2)n-(여기서, n 은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  9. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알콕시기,
    치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기이든가, 또
    치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기,
    R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 또는
    할로겐원자이든가, 또는
    R2및 R3가, 서로 결합해서 기-(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고,
    Q가, 질소원자를 나타내고,
    q가 단결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가, 수소원자 또는 -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐기, 또는 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타내고,
    Z가, -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물
  10. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가, 동일 또는 상이하고,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    탄소수 1-6의 알콕시기,
    탄소수 3-8의 시클로알킬기이든가, 또
    탄소수 2-6의 알케닐기,
    R3및 R4가, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    탄소수 1-6의 알킬기, 또는
    할로겐원자이든가, 또는
    R2및 R3가, 서로 결합해서 기-(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2를 나타낸다)를 나타내고,
    A, D, E, 및 G가, 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고,
    Q가, 질소원자를 나타내고,
    q가 단결합을 나타내고,
    Y가 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 기이고, 식 중,
    X가, 수소원자 또는 -C(=0)N(R5)R6(여기서, R5및 R6는, 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R8이 존재하지 않든가, 또는 결합 또는 산소원자를 나타내고, R9및 R10이, 함께 수소원자를 나타내고,
    Z가 -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다)인 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 용매화물.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 개재된 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을 약리학적으로 허용되는 담체와 함께 함유해서 되는 의약조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 아포리포프로테인B 함유 리포프로테인 분비저해약인 의약조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 트리글리세리드 생합성저해약인 의약조성물.
  14. 제 11항에 있어서, 고지혈증의 예방 또는 치료약인 의약조성물
  15. 제 11항에 있어서, 동맥경화성질환의 예방 또는 치료약인 의약조성물.
  16. 제 11항에 있어서, 췌염의 예방 또는 치료약인 의약조성물.
  17. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는 아포리포프로테인B함유 리포프로테인의 분비를 저해하는 방법.
  18. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는 트리글리세리드 생합성을 저해하는 방법.
  19. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는 고지혈증질환의 예방 또는 치료법.
  20. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는 동맥경화성질환의 예방 또는 치료법.
  21. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 유효량을, 인간을 포함하는 동물에 투여하는 것을 포함해서 이루어지는 췌염의 예방 또는 치료법.
  22. 제 1항 또는 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 아포리포프로테인B 함유 리포프로테인 분비저해약의 제조를 위한 사용.
  23. 제 1항 또는 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 트리글리세리드 생합성 저해약의 제조를 위한 사용.
  24. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 고지혈증 예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용.
  25. 제 1항 또는 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 동맥경화성질환의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용.
  26. 제 1항 또는 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 또는 용매화물의 췌염의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 사용.
  27. 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 및 그의 약리학적으로 허용할 수 잇는 염 및 용매화물.
    [식중,
    R3및 R4는, 동일 또는 상이하고,
    수소원자,
    치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기,
    할로겐원자,
    수산기,
    니트릴기,
    탄소수 2-5의 알콕시카보닐기,
    탄소수 1-6의 알콕시기, 또는
    카복실기를 나타내고,
    A, D, E, 및 G는, 모두 탄소원자를 나타내든가, 또는 이 중 어느 하나가 질소원자를 나타내고, 다른 3개는 탄소원자를 나타내고, L은, 기 -0-R11(여기서, R11은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y는 하기의 식(Ⅱ)으로 표시되는기:
    (식 중,
    X는, 수소원자, -C(=O)N(R5)R6(여기서, R5및 R6은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 치환되어도 좋은 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알케닐, 또는 치환되어도 좋은 탄소수 2-6의 알키닐기를 나타낸다), 또는, 기 -C(=0)OR7(여기서, R7은 수소원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
    R8은 존재하지 않든가, 또는 결합, 산소원자, 황원자, -SO2-, -SO-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R9및 R10은, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-6의 알킬기, 탄소수 1-6의 알콕시기, 할로겐원자, 또는 수산기를 나타낸다)를 나타내고,
    Z는 -(CH2)n-(여기서, n은 0-6의 정수를 나타낸다), -0-(CH2)i-, 또는 -C(=0)NH-(CH2)i- (여기서, i는 1-6의 정수를 나타낸다)를 나타낸다.]
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