JP4307377B2 - 5−ht6モジュレーターとしてのベンゾオキサジン誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
5−ht6モジュレーターとしてのベンゾオキサジン誘導体及びそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
[式中、
mは、0〜3の整数であり;
n及びpは、各々独立に2又は3であり;
Yは、−SO2−又は−SO2−N(R10)−(ここで、R10は水素又は低級アルキルである)であり;
Z1は、CH又はNであり;
R1及びR2は、各々独立に水素又はアルキルであり;
R3は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R4は、各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、−SO2Ra、−C(=O)−NRbRc、−SO2−NRbRc、−SRb、−N(Rb)−C(=O)−Rc、−C(=O)−Rb又は−N(Rb)−SO2−Ra(ここで、
Raは、各々独立にアルキル又はハロアルキルであり、そして
Rb及びRcは、各々独立に水素、アルキル又はハロアルキルである)であり;
R5、R6、R7及びR8は、各々独立に水素又はアルキルであり;そして
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはベンジルであるか;又はR9とR5、R6、R7もしくはR8のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、5〜7個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよい]の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
(ii)mが、0〜2の整数である、(i)の化合物、
(iii)mが、0又は1であり;
nが、2〜3の整数であり、pが2であり;
Yが、−S(O2)−であり;
Z1がNであり;
R1及びR2が、各々水素であり;
R3が、アリール又はヘテロアリールであり;
R4が、各々ハロ、アルキル又はアルコキシであり;
R5、R6、R7及びR8が、各々独立に水素又はアルキルであり;そして
R9が、水素、アルキルである、(i)の化合物、
(iv)Z1がNである、(i)〜(iii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(v)式:
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p及びYは、各項目の定義のとおりである]の、(i)〜(iv)のいずれか一項目に記載の化合物、
(vi)式:
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p及びYは、各項目の定義のとおりである]の、(i)〜(iv)のいずれか一項目に記載の化合物、
(vii)n及びpが2である、(i)〜(vi)のいずれか一項目に記載の化合物、
(viii)Yが、−SO2−である、(i)〜(vii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(ix)R1及びR2が水素である、(i)〜(viii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(x)R4が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、(i)〜(ix)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xi)R4が、各々独立にクロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである、(i)〜(x)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xii)mが1である、(i)〜(xi)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xiii)R3が、アリール又はヘテロアリールである、(i)〜(ix)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xiv)R3が、アリールである、(xiii)に記載の化合物、
(xv)R3が、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいナフチルである、(xiii)又は(xiv)に記載の化合物、
(xvi)R3が、フェニル又はハライド置換フェニルである、(xiii)〜(xv)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xvii)R3が、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メタンスルホニルアミノフェニル、2−メタンスルホニルフェニル、2−カルバモイルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、ナフチル、2,4−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、5−クロロナフチルである、(xiii)〜(xvi)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xviii)R3が、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシフェニル、4−ピペラジン−1−イル又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルである、(xiii)〜(xvii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xix)R3が、フェニル、2−クロロフェニル又は2−フルオロフェニルである、(i)〜(xvii)に記載の化合物、
(xx)R3が、ヘテロアリールである、(xiii)に記載の化合物、
(xxi)R3が、場合により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により置換されていてもよいキノリニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル又は場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリルである、(xx)に記載の化合物、
(xxii)R3が、キノリン−8−イル、2−チオフェニル、5−クロロチオフェン−2−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルである、(xxi)に記載の化合物、
(xxiii)Yが、−SO2−である、(i)〜(iii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxiv)R3が、アリール又はヘテロアリールである、(xxiii)に記載の化合物、
(xxv)R4が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、(xxiii)又は(xxiv)に記載の化合物、
(xxvi)R1及びR2が水素である、(xxiii)〜(xxv)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxvii)n及びpが2である、(xxiii)〜(xxvi)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxviii)mが、0又は1である、(xxiii)〜(xxvii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxix)Z1がNである、(xxiii)〜(xxviii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxx)R3が、アリール又はヘテロアリールである、(i)〜(iii)のいずれか一項目に記載の化合物、
(xxxi)R4が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、(xxx)に記載の化合物、
(xxxii)Z1がNである、(xxxi)に記載の化合物、
(xxxiii)R9が、水素である、(xiv)に記載の化合物、
(xxxiv)R5、R6、R7及びR8が、水素である、(xxxi)に記載の化合物、
(xxxv)mが0である、(xxxi)又は(xxxii)に記載の化合物である。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と共に形成された;もしくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸と共に形成される酸付加塩;又は
親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置換された場合;もしくは有機もしくは無機の塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
(i)疾患状態に曝されているかもしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態を防止すること、即ち、疾患状態の臨床症状を発生させないようにすること、
(ii)疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を阻止すること、又は
(iii)疾患状態を軽減させること、即ち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永久的な後退を引き起こすこと、が含まれる。
[式中、
mは、0〜3の整数であり;好ましくは、mは0又は1であり;
nは、2又は3であり;好ましくはnは2であり;
pは、2又は3であり;好ましくはpは2であり;
Yは、−S(O2)−又は−S(O2)−N(R10)−(ここで、R10は水素又は低級アルキルである)であり;好ましくはYは、−SO2−であり;
Z1は、CH又はNであり;好ましくはZ1は、Nであり;
R1及びR2は、各々独立に水素又はアルキルであり;好ましくはR1及びR2は、水素であり;
R3は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;好ましくはR3は、アリール又はヘテロアリールであり;
R4は、各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、−SO2Ra、−C(=O)−NRbRc、−SO2−NRbRc、−SRb、−N(Rb)−C(=O)−Rc、−C(=O)−Rb又は−N(Rb)−SO2−Ra(ここで、
Raは、各々独立にアルキル又はハロアルキルであり、そして
Rb及びRcは、各々独立に水素、アルキル又はハロアルキルである)であり;
好ましくはR4は、各々独立にアルキル、ハライド又はアルコキシであり;より好ましくはR4は、各々独立にクロロ、メチル又はメトキシであり;
R5、R6、R7及びR8は、各々独立に水素又はアルキルであり;好ましくはR5、R6、R7及びR8は、水素であり;そして
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはベンジルであるか;又はR9とR5、R6、R7もしくはR8のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、5〜7個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよく;好ましくはR9は、水素もしくはアルキルであり;より好ましくはR9は、水素である]の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p及びYは本明細書の定義のとおりである]の化合物である。より具体的には、nは2であり、Yは−S(O2)−であり、R1、R2、R5、R6、R7及びR8は水素であり、式Iの化合物は、式:
[式中、R3及びR9は、本明細書の定義のとおりである]により表され得る。
のアリールハライドと、式:
のヘテロシクリルとをカップリング反応させ、式:
のヘテロシクリル置換フェニルを生成させることにより調製される[式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n及びpは本明細書の定義のとおりであり;X1はハライド、好ましくはブロミドであり;かつR11は窒素保護基又は−Y−R3(ここで、Y及びR3は本明細書の定義のとおりである)である]。
のヘテロシクリル化合物とカップリングさせ、式Iの化合物を生成させる。そのような反応条件は、式IIの化合物を式IIIの化合物とカップリングさせるための前記の条件と同様である。
実施例1
この実施例は、以下に概説された合成スキームを使用して式Iの化合物を作製するための方法を例示する。
クロロギ酸ベンジル(1.877g、0.011mol)を、8−ブロモ−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(2.85g、0.01mol)を含む酢酸エチル(30mL)と10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)との1:1混合物の溶液へと滴下にて添加した。周囲温度で3時間後、層を分離させ、有機相を水(2×50mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、真空濃縮し、残さをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル;7:3,V/Vで溶出)により精製し、8−ブロモ−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルを油状物質として得た(3.47g、98%)。試料をエタノール−水から再結晶させた。MS:MH+383。M.P.95.0〜97.7℃。
8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(81%);
8−ブロモ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル;
8−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル;及び
8−ブロモ−6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル
を調製した。
方法B:8−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルの合成
クロロギ酸ベンジル(1.32g、0.008mol)を含むジクロロメタン(20mL)の溶液を、窒素下で、8−ブロモ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(1.78g、0.007mol)及びピリジン(1.06g、0.013mol)を含むジクロロメタン(40mL)の氷冷溶液へと滴下にて添加した。周囲温度で1時間後、10%HCl水溶液を添加した。層を分離させ、有機相を水(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、8−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物質として得(2.34g、96%)、それを精製することなく工程2において使用した。
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸の合成
3口フラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21.5mg、0.024mmol、2mol%Pd)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(36.4mg、0.059mmol、5mol%)及びナトリウム−tert−ブトキシド(159mg、1.65mmol)を投入し、窒素置換した。トルエン(2mL)中の8−ブロモ−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(450mg、1.18mmol)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(263mg、1.41mmol)の溶液を添加した。その混合物を95℃に加熱し、12時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにとり、セライトで濾過し、濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル;7:3,v/vで溶出)により精製し、8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物質として得た(275mg、48%)。MS:MH+=488。
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(66%);
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(58%);
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル;
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル;及び
8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル。
方法A:4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(R1=Cl)の合成
エタノール(10mL)中の8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(870mg、1.79mmol)の溶液を、大気圧で、10%Pd/C(75mg)で0.5時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル;1:1,v/vで溶出)により精製し、4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物質として得た(450mg、71%)。MS:MH+=354。
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(95%)。MS:MH+320。
4−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(95%)。MS:MH+334。
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
エタノール(10mL)中の8−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(640mg、1.32mmol)の溶液を、50psiで、パラジウム担持カーボンの存在下で12時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮し、4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体として得た(350mg、84%)。MS:MH+=320。
4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;及び
4−(6−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
を調製した。
6−クロロ−4−(3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの合成
3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド(80mg、0.314mmol)を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン(2mL)中の4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(101mg、0.285mmol)及びピリジン(50mg、0.628mmol)の氷冷溶液に添加した。周囲温度で1.5時間後、水を添加した。層を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−[6−クロロ−4−(3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質として得た(150mg、91%)。
6−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=412。
6−クロロ−4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=430。
6−クロロ−4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=463。
6−クロロ−4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=447。
6−クロロ−4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=447。
6−クロロ−4−(5−クロロ−ナフタレン−1−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=479。
6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−4−(キノリン−8−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=445。
6−クロロ−4−(イソキノリン−5−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=445。
2−(6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=419。
6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−4−(チオフェン−2−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。
4−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニル)−6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=452。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=398。
6−クロロ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=435。
4−(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホニル)−6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=436。
6−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。
6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=457。
6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=425。
6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンは、NaBH(OAc)3の存在下での、水性条件下での、6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンのホルムアルデヒドとの反応によっても調製された。同様に、6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンは、6−クロロ−4−(ナフタレン−1−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンのホルムアルデヒド水溶液及びNaBH(OAc)3との反応によっても調製された。
4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=390。
4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=390。
4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
4−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
4−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=429。
8−ピペラジン−1−イル−4−(キノリン−8−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+=411。
白色の粉末としての4−ベンゼンスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=360。M.p.235.8〜239.5℃。
白色の粉末としての4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=390。M.p.246.9〜248.8℃。
白色の粉末としての4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=378。M.p.186.6〜187.9℃。
白色の粉末としての4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=378。M.p.258.7〜259.4℃。
白色の粉末としての4−(3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=438。M.p.193.9〜203.8℃。
白色の粉末としての4−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=438。M.p.168.7〜171.9℃。
白色の粉末としての4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=429。M.p.266.9〜271.9℃。
2−(8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−フェノール塩酸塩。MS:MH+374。
4−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+388。
6−ピペラジン−1−イル−4−(4−ピペラジン−1−イル−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+443。
2−(8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−ベンズアミド。
4−(3−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+451。
4−ベンゼンスルホニル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+372。
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+390。
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+390。
2−(6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS:MH+397。
6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4−(チオフェン−2−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+379。
6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−4−(キノリン−8−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+424。
4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+390。
4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+408。
4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+425。
4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+404。
4−(イソキノリン−5−スルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+424。
6−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+376。
4−ベンゼンスルホニル−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。
4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。
2−(6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−フェノールトリフルオロ酢酸塩。
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+406。
4−ベンゼンスルホニル−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+388。
4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+447。
6−メトキシ−4−(ナフタレン−1−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+439。
4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+423。
4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+423。
4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+420。
6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−4−(トルエン−2−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジントリフルオロ酢酸塩。MS:MH+402。
6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+394。
4−ベンゼンスルホニル−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+376。
4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホニル)−6−フルオロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+434。
6−tert−ブチル−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+433。
4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。mp:192.3〜201.0℃。MS:MH+=390。
4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。mp:180.1〜186.1℃。MS:MH+=390。
4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=390。
6−ピペラジン−1−イル−4−(4−ピペラジン−1−イル−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=440。
N−[3−(8−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの合成
工程1
3−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(122.9mg、0.55mmol)を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン(2mL)中の4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(161mg、0.504mmol)及びピリジン(88mg、1.11mmol)の氷冷溶液に添加した。周囲温度で0.5時間後、水を添加した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−[4−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質として得た(260mg)。MS:MH+=505。
エタノール(5mL)中の手順aからの粗材料の溶液を、大気圧で10%Pd/C(50mg)上で0.5時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮して、4−[4−(3−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た(150mg)。MS:MH+=475。
ジクロロメタン(0.5mL)中のメタンスルホニルクロリド(75mg、0.64mmol)の溶液を、窒素下で、ジクロロメタン(2mL)中の手順bにおいて得られた粗材料(145mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(65mg、0.65mmol)の氷冷溶液に滴下にて添加した。周囲温度で1時間後、水(2mL)を添加した。層を分離させた。有機相を、水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−[4−(3−ジメタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質として得た(50mg、25%)。
この実施例は、以下に概説される合成スキームを使用して式Iの化合物を作製するための方法を例示する。
工程1
8−ブロモ−4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの合成
4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(560mg、2.65mmol)を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン(20mL)中の8−ブロモ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(550mg、2.41mmol)及びピリジン(381mg、4.82mmol)の氷冷溶液に添加した。周囲温度で12時間後、水を添加した。層を分離させた。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を固体として得た(820mg、84%)。試料をエタノールから再結晶させた。MS:M+=401。M.p.143.0〜145.1℃。
白色の粉末としての8−ブロモ−4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:M+=435。M.p.150〜151℃。
4−ベンゼンスルホニル−8−ブロモ−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:M+=387。
白色の固体としての8−ブロモ−6−クロロ−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:M+=422。
白色の固体としての8−ブロモ−6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:M+=405。
白色の固体としての8−ブロモ−6−クロロ−4−(ナフタレン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:M+=437。
放置すると固体化した油状物質としての8−ブロモ−4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。
方法A:4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの合成
3口フラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.1mg、0.001mmol、2mol%Pd)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15.5mg、0.025mmol、5mol%)及びナトリウム−tert−ブトキシド(67mg、0.7mmol)を投入し、窒素置換した。トルエン(5mL)中の8−ブロモ−4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(201mg、0.5mmol)及びピペラジン(129mg、1.5mmol)の溶液を添加した。その混合物を95℃に加熱し、18時間攪拌した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルにとり、濾過した。有機相を水(2×20mL)で洗浄し、10%HCl水溶液(2×20mL)へと抽出した。合わせた水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2×20mL)へと抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(K2CO3)、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物質として得た(163mg、79.6%)。エタノール−塩化水素から塩酸塩を調製した。MS:MH+=408。M.p.147.9〜152.9℃。
白色の粉末としての4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:MH+=442。M.p.257〜261℃。
オフホワイトの固体としての4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。MS:MH+=436。M.p.171.8〜185.8℃。
方法B:4−ベンゼンスルホニル−6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの合成
3口フラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.4mg、0.007mmol、2mol%Pd)、ラセミック−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(10.8mg、0.017mmol、5mol%)及びナトリウムtert−ブトキシド(47mg、0.48mmol)を投入し、窒素置換した。トルエン(2mL)中の4−ベンゼンスルホニル−8−ブロモ−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(165mg、0.35mmol)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(71.1mg、0.38mmol)の溶液を添加した。その混合物を95℃に加熱し、12時間攪拌した。その混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルにとり、濾過し、濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル;7:3,v/vで溶出)により精製し、4−(4−ベンゼンスルホニル−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物質として得た(129mg、75%)。MS:MH+=494。その粗材料をエタノール(1mL)に溶解させ、エタノール(1mL)中の10%塩化水素の溶液で処理した。その混合物を蒸気浴上で15分間加熱した。室温で冷却し白色の固体を沈殿させた。その固体を収集し、冷エタノールで洗浄した。真空乾燥により、4−ベンゼンスルホニル−6−クロロ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩を白色の粉末として得た(90mg、73%)。MS:MH+=394。M.p.202〜205℃。
白色の粉末としての6−クロロ−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=428。M.p.>250℃。
白色の粉末としての6−クロロ−4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=428。M.p.193.4〜196.5℃。
白色の粉末としての6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=412。M.p.194.8〜204.5℃。
白色の粉末としての6−クロロ−4−(ナフタレン−1−スルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=444。M.p.273.7〜276.6℃。
白色の粉末としての4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−[1,4]ジアゼパン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン塩酸塩。MS:MH+=408。M.p.175.9〜180.3℃。
この実施例は、8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジンを調製するための方法を例示する。
2−(2,6−ジブロモ−フェノキシ)アセトアミド(9.3g、0.03mol)を含むテトラヒドロフラン(100mL)の溶液を加熱還流させ、ボラン−ジメチルスルフィド(4.5mL、0.045mL)を15分かけて滴下にて添加した。3時間後、塩化水素エタノール溶液(2M、0.4mol)20mLを添加した。その溶液を30分間還流させた。周囲温度へと冷却し白色の固体を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、2−(2,6−ジブロモ−フェノキシ)エチルアミン塩酸塩(7.25g、73.3%)が得られた。MS:MH+=294。M.p.249.7〜252.3℃。
この実施例は、式Iの化合物のin vitro放射性リガンド結合研究を例示する。
[ここで、Hillはヒルの傾きであり、[ligand]は競合放射性リガンドの濃度であり、IC50は放射性リガンドの最大の特異的結合の半分を生じる放射性リガンドの濃度である]に当てはめることにより、結合部位からの[3H]LSDの排除を定量した。特異的結合ウィンドウは、Bmaxパラメータとbasalパラメータとの差である。
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知モデル:物体認識タスクモデルにあり得る。4ヶ月齢ウィスター(Wistar)ラット(Charles River、The Netherlands)を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解させ、3種の用量で試験した。投与は常にT1の60分前にi.p.で与えた(注射容量1ml/kg)。スコポラミン臭化水素酸塩を化合物注射の30分後に注射した。ラット24匹の二つの等しい試験群を作成し、2人の実験者により試験した。用量のテストの順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。全てのラットを各用量条件で1回試験した。物体認識テストは、Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data.Behav.Brain Res.31, 47-59により記載されているようにして実施された。
Claims (39)
- 式:
mは、0〜3の整数であり;
n及びpは、各々独立に2又は3の整数であり;
Yは、−S(O2)−又は−S(O2)−N(R10)−(ここで、R10は水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1及びR2は、各々独立に水素又はC1−12アルキルであり;
R3は、C1−12アルキル、アリール、C1−12ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R4は、各々独立にハロ、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12アルコキシ、シアノ、−SO2Ra、−C(=O)−NRbRc、−SO2−NRbRc、−SRb、−N(Rb)−C(=O)−Rc、−C(=O)−Rb又は−N(Rb)−SO2−Ra(ここで、
Raは、各々独立にC1−12アルキル又はC1−12ハロアルキルであり、かつ
Rb及びRcは、各々独立に水素、C1−12アルキル又はC1−12ハロアルキルである)であり;
R5、R6、R7及びR8は、各々独立に水素又はC1−12アルキルであり;そして
R9は、水素、C1−12アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−6アルキルもしくはベンジルであるか;又はR9とR5、R6、R7もしくはR8のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、5〜7個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよい]の化合物又はその薬学的に許容される塩
[ここで、アリールは、フェニル又はナフチル(これらは、非置換であるか、又は置換基1個、2個、若しくは3個で置換され、ここで各々の置換基は、独立してヒドロキシ、シアノ、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、チオール、C1−12チオアルキル、ハロ、C1−12ハロアルキル、ニトロ、アミノ、モノC1−12アルキルアミノ、ジC1−12アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、又は非置換ピペリジニルである)を意味するか、あるいは3−メタンスルホニルアミノフェニル、2−メタンスルホニルアミノフェニル、2−メタンスルホニルフェニル、2−カルバモイルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、又は4−メタンスルホニルフェニルを意味し;
ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニル(これらは、非置換であるか、又は置換基1個、2個、若しくは3個で置換され、ここで各々の置換基は、独立してヒドロキシ、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C1−12チオアルキル、ハロ、C1−12ハロアルキル、C1−12ヒドロキシアルキル、C1−12アルコキシカルボニル、アミノ、C1−12アルキルアミノ、ジC1−12アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである)を意味し;
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル(これらは、非置換であるか、又は置換基1個以上で置換され、ここで各々の置換基は、独立してヒドロキシ、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、ハロ、C1−12ハロアルキル、アミノ、モノC1−12アルキルアミノ、又はジC1−12アルキルアミノである)を意味し;
ヘテロアリールは、少なくとも1個の芳香環を有し、さらに、N、O又はSより選択される環ヘテロ原子を1個、2個、又は3個含有している(残りの環原子はCである)5〜12個の環原子の単環式又は二環式基(これらは、非置換であるか、又は置換基1個、2個若しくは3個で置換され、ここで各々の置換基は、独立してヒドロキシ、シアノ、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C1−12チオアルキル、ハロ、C1−12ハロアルキル、C1−12ヒドロキシアルキル、C1−12アルコキシカルボニル、アミノ、C1−12アルキルアミノ、ジC1−12アルキルアミノ、アミノカルボニル、非置換ピペラジニル、非置換ピペリジニル又はカルボニルアミノである)を意味する]。 - mが、0〜2の整数である、請求項1記載の化合物。
- mが、0又は1であり;
nが、2又は3の整数であり、pが2であり;
Yが、−S(O2)−であり;
R1及びR2が、各々水素であり;
R3が、アリール又はヘテロアリールであり;
R4が、各々独立にハロ、C1−12アルキル又はC1−12アルコキシであり;
R5、R6、R7及びR8が、各々独立に水素又はC1−12アルキルであり;そして
R9が、水素、C1−12アルキルである、請求項1記載の化合物。 - n及びpが2である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Yが−SO2−である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR2が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、各々独立にハロ、C1−12アルコキシ又はC1−12アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、各々独立にクロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、アリール又はヘテロアリールである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3がアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R3が、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいナフチルである、請求項10又は11に記載の化合物。
- R3が、フェニル又はハライド置換フェニルである、請求項10〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メタンスルホニルアミノフェニル、2−メタンスルホニルフェニル、2−カルバモイルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、ナフチル、2,4−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、5−クロロナフチルである、請求項10〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシフェニル、4−ピペラジン−1−イル又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルである、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、フェニル、2−クロロフェニル又は2−フルオロフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R3が、場合により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により置換されていてもよいキノリニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル又は場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリルである、請求項17に記載の化合物。
- R3が、キノリン−8−イル、2−チオフェニル、5−クロロチオフェン−2−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルである、請求項18に記載の化合物。
- Yが−SO2−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、アリール又はヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- R4が、各々独立にハロ、C1−12アルコキシ又はC1−12アルキルである、請求項20又は21に記載の化合物。
- R1及びR2が水素である、請求項20〜22のいずれか一項記載の化合物。
- n及びpが2である、請求項20〜23のいずれか一項記載の化合物。
- mが0又は1である、請求項20〜24のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、アリール又はヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、各々独立にハロ、C1−12アルコキシ又はC1−12アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R9が水素である、請求項11に記載の化合物。
- R5、R6、R7及びR8が、水素である、請求項27に記載の化合物。
- mが0である、請求項27に記載の化合物。
- 6−tert−ブチル−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
6−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−メチル−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
6−クロロ−4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;及び
4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
からなる群より選択される、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。 - 4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1の化合物を生成させるための方法であって、
(a)式:
(b)ヘテロシクリル置換フェニルを脱保護し、式:
(c)脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを、式:
R3−Y−W
の化合物と接触させ、請求項1に記載の化合物
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n及びpは請求項1の定義のとおりであり;
Wは活性化基であり;
R11は窒素保護基であり;そして
X1はハライドである]
を生成させることを含む方法。 - 疾患状態がCNSの障害を含む、請求項36に記載の使用。
- 疾患状態が精神病、統合失調症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む、請求項36に記載の使用。
- 疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項36に記載の使用。
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