JP2005530774A - ５−ｈｔ６モジュレーターとしてのベンゾオキサジン誘導体及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｙ、Ｚ¹、ｍ、ｎ及びｐはここで定義されたようなものである］の５−ＨＴ₆受容体親和性を有する化合物：並びにその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、式（Ｉ）の化合物を使用するための方法及び式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供する。

Description

本発明は、ベンゾオキサジン誘導体、並びにそれらに関連した組成物、それらを治療剤として使用するための方法及びそれらの調製の方法に関するものである。

脳内の主要な調節性神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と呼ばれる多数の受容体ファミリーによって媒介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づき、５−ＨＴ６受容体が、中枢神経系の病理及び処置において役割を果たしているかもしれないことが記述されている。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振及び過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症のようなある種のＣＮＳ障害の処置において、そして水頭症のような脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害の処置においても潜在的に有用であることが同定されている。そのような化合物は、機能性腸障害のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置においても有益であると予想されている。例えば、B.L.Rothら、J.Pharmacol.Exp.Ther., 1994, 268, 1403-14120頁、D.R.Sibleyら、Mol.Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J.Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5及びA.J.Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。

いくつかの５−ＨＴ６モジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６を調節するために有用な化合物の必要は引き続き存在している。

本発明の一つの目的は、（ｉ）式：

［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎ及びｐは、各々独立に２又は３であり；
Ｙは、−ＳＯ₂−又は−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ここで、Ｒ¹⁰は水素又は低級アルキルである）であり；
Ｚ¹は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に水素又はアルキルであり；
Ｒ³は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ⁴は、各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、−ＳＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＯ₂−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＲ^b、−Ｎ（Ｒ^b）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^c、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b又は−Ｎ（Ｒ^b）−ＳＯ₂−Ｒ^a（ここで、
Ｒ^aは、各々独立にアルキル又はハロアルキルであり、そして
Ｒ^b及びＲ^cは、各々独立に水素、アルキル又はハロアルキルである）であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に水素又はアルキルであり；そして
Ｒ⁹は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはベンジルであるか；又はＲ⁹とＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷もしくはＲ⁸のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、５〜７個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよい］の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。

本発明のさらなる目的は、
（ii）ｍが、０〜２の整数である、（ｉ）の化合物、
（iii）ｍが、０又は１であり；
ｎが、２〜３の整数であり、ｐが２であり；
Ｙが、−Ｓ（Ｏ₂）−であり；
Ｚ¹がＮであり；
Ｒ¹及びＲ²が、各々水素であり；
Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ⁴が、各々ハロ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、各々独立に水素又はアルキルであり；そして
Ｒ⁹が、水素、アルキルである、（ｉ）の化合物、
（iv）Ｚ¹がＮである、（ｉ）〜（iii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（ｖ）式：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは、各項目の定義のとおりである］の、（ｉ）〜（iv）のいずれか一項目に記載の化合物、
（vi）式：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは、各項目の定義のとおりである］の、（ｉ）〜（iv）のいずれか一項目に記載の化合物、
（vii）ｎ及びｐが２である、（ｉ）〜（vi）のいずれか一項目に記載の化合物、
（viii）Ｙが、−ＳＯ₂−である、（ｉ）〜（vii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（ix）Ｒ¹及びＲ²が水素である、（ｉ）〜（viii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（ｘ）Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、（ｉ）〜（ix）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xi）Ｒ⁴が、各々独立にクロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである、（ｉ）〜（ｘ）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xii）ｍが１である、（ｉ）〜（xi）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xiii）Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、（ｉ）〜（ix）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xiv）Ｒ³が、アリールである、（xiii）に記載の化合物、
（xv）Ｒ³が、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいナフチルである、（xiii）又は（xiv）に記載の化合物、
（xvi）Ｒ³が、フェニル又はハライド置換フェニルである、（xiii）〜（xv）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xvii）Ｒ³が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メタンスルホニルアミノフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、ナフチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロナフチルである、（xiii）〜（xvi）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xviii）Ｒ³が、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ピペラジン−１−イル又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルである、（xiii）〜（xvii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xix）Ｒ³が、フェニル、２−クロロフェニル又は２−フルオロフェニルである、（ｉ）〜（xvii）に記載の化合物、
（xx）Ｒ³が、ヘテロアリールである、（xiii）に記載の化合物、
（xxi）Ｒ³が、場合により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により置換されていてもよいキノリニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル又は場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリルである、（xx）に記載の化合物、
（xxii）Ｒ³が、キノリン−８−イル、２−チオフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである、（xxi）に記載の化合物、
（xxiii）Ｙが、−ＳＯ₂−である、（ｉ）〜（iii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxiv）Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、（xxiii）に記載の化合物、
（xxv）Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、（xxiii）又は（xxiv）に記載の化合物、
（xxvi）Ｒ¹及びＲ²が水素である、（xxiii）〜（xxv）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxvii）ｎ及びｐが２である、（xxiii）〜（xxvi）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxviii）ｍが、０又は１である、（xxiii）〜（xxvii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxix）Ｚ¹がＮである、（xxiii）〜（xxviii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxx）Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、（ｉ）〜（iii）のいずれか一項目に記載の化合物、
（xxxi）Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、（xxx）に記載の化合物、
（xxxii）Ｚ¹がＮである、（xxxi）に記載の化合物、
（xxxiii）Ｒ⁹が、水素である、（xiv）に記載の化合物、
（xxxiv）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、水素である、（xxxi）に記載の化合物、
（xxxv）ｍが０である、（xxxi）又は（xxxii）に記載の化合物である。

本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法、式Ｉの化合物を含む組成物及び式Ｉの化合物を使用するための方法も提供する。

特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に指図していない限り、複数の指示対象を含む。

「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物、又は換言すると、当業者に既知であり、例えば、Goodman及びGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics、第７版」、35頁、Macmillan Publ.Company, Canada, 1985において定義されているようなものをさす。

「アルキル」とは、炭素原子１〜１２個を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる一価の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」とは、炭素原子１〜６個のアルキル基をさす。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の直鎖状の飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等、又は本明細書において特に例証されているものを意味する。

「アルコキシ」とは、式−ＯＲ^ｚ［式中、Ｒ^ｚは、本明細書において定義のとおりのアルキル部分である］の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を低下させるかもしくは防止する化合物、又は換言すると、当業者に既知であり、例えば、Goodman及びGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics、第7版」、35頁、Macmillan Publ.Company, Canada, 1985において定義されているようなものをさす。

「アリール」とは、単環式又は二環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、特に断りない限り、各々独立にヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペラジニル又はピペリジニルである置換基１個、２個又は３個、好ましくは１個又は２個で場合により置換されていてもよい。アリール部分の例には、場合により置換されていてもよいフェニル及び場合により置換されていてもよいナフチル等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「シクロアルキル」とは、単環式又は二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に断りない限り、各々独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである置換基１個以上で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「シクロアルキルアルキル」とは、式−Ｒ’−Ｒ”［ここで、Ｒ’は本明細書において定義のとおりのアルキレンであり、かつＲ”は本明細書において定義のとおりのシクロアルキルである］の部分、又は本明細書において特に例証されているものを意味する。

「疾患状態」とは、疾患、状況、症状又は兆候を意味する。

「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロをさす。

「ハロアルキル」とは、１個以上の水素が、同じ又は異なるハロゲンに交換されている、本明細書において定義のとおりのアルキルを意味する。例証的なハロアルキルには、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ₃）等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれる。

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の芳香環を有し、さらにＮ、Ｏ又はＳより選択される環ヘテロ原子を１個、２個又は３個含有している（残りの環原子はＣである）５〜１２個、好ましくは５〜１０個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリールは、特に断りない限り、各々独立にヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はカルボニルアミノ、好ましくはハロゲン又はアルキルである置換基１個、２個又は３個、好ましくは１個又は２個で場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、イソインドリル等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「ヘテロシクロアミノ」とは、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨもしくはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環、又は本明細書において特に例証されているものを意味する。

「ヘテロシクリル」とは、ヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄より選択される）１個、２個又は３個が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリルは、特に断りない限り、各々独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はカルボニルアミノである置換基１個、２個又は３個、好ましくは１個又は２個で場合により置換されていてもよい。複素環式部分の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「脱離基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有する基、即ち、置換反応条件下で排除可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシのようなアルカンスルホニルオキシもしくはアリーレンスルホニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソピロピルオキシ、アシルオキシ等、又は本明細書において特に例証されているものが含まれるが、これらに制限はされない。

「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書において定義されたようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに制限はされない。

「場合による」又は「場合により」とは、その後に記載された事象又は情況が起こってもよいが、起こる必要はなく、その記載が、その事象又は情況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、溶媒が、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソピロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。逆のことが明記されていない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「薬学的に許容される」とは、一般的に安全であり、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害でない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容されるものを含む。

ある化合物の「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において定義のとおりに薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と共に形成された；もしくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸と共に形成される酸付加塩；又は
親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置換された場合；もしくは有機もしくは無機の塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。

好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムより形成された塩である。

薬学的に許容される塩との言及には、全て、同じ酸付加塩の、本明細書において定義されるような溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形相）が含まれることを理解されたい。

「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」とは、所望の薬理学的効果を生じるため、投与後、対象によってｉｎ ｖｉｖｏで、例えば体液又は酵素によって、医薬的に活性な型の化合物へと代謝されなければならない薬学的に不活性な型の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収の前に、吸収の間に、吸収の後に、又は特定の部位において代謝され得る。多くの化合物の場合、代謝は主として肝臓で起こるが、ほぼ全ての他の組織及び臓器、特に肺が、様々な程度の代謝を実施し得る。プロドラッグ型の化合物は、例えば、生物学的利用能を改善するため、例えば苦味もしくは胃腸被刺激性のような不快な特徴の遮蔽もしくは減少により対象の受容性を改善するため、例えば静脈内使用のために可溶性を改変するため、長期的もしくは持続的な放出もしくは送達を提供するため、製剤化の容易さを改善するため、又は化合物の部位特異的送達を提供するため、利用され得る。本明細書において化合物との言及には、プロドラッグ型の化合物が含まれる。

「保護性基」又は「保護基」とは、合成化学において通常付随している意味において、多官能化合物のある反応部位を選択的に遮断し、化学反応が、別の保護されていない反応部位において選択的に実施され得るようにする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応体内に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子を遮断するため、保護性基を活用する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順の間、望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基をさす。例証的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるが、これらに制限はされない。当業者であれば、除去の容易さのため、そして次の反応に対抗する能力のため、いかにして基を選択すべきかを承知しているであろう。

「溶媒和物」とは、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において固定されたモル比の溶媒分子を捕捉し、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がＨ₂Ｏとしての分子状態を保持している、１個以上の水分子と、物質のうちの一つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１個以上の水和物を形成することができる。

「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような家庭内動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物等を含む（これらに制限はされない）、哺乳動物綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、トリ等が含まれるが、これに制限はされない。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を暗示するものではない。

「治療的に有効な量」とは、ある疾患を処置するために対象に投与された場合に、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、処置を施す医学的又は獣医学的な実務者の判断、並びにその他の要因に依って変動するであろう。

ある変数をさす場合、「既に定義されたもの」及び「本明細書において定義されたもの」という用語には、参照により、その変数の広義のみならず、もし存在するのであれば好ましい定義、より好ましい定義及び最も好ましい定義が組み込まれる。

疾患状態の「処置すること」又は「処置」には、
（ｉ）疾患状態に曝されているかもしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態を防止すること、即ち、疾患状態の臨床症状を発生させないようにすること、
（ii）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を阻止すること、又は
（iii）疾患状態を軽減させること、即ち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永久的な後退を引き起こすこと、が含まれる。

化学反応をさす場合、「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、示された生成物及び／又は所望の生成物を生成させるために適切な条件の下で２個以上の試薬を添加又は混合することを意味する。示された生成物及び／又は所望の生成物を生成させる反応は、最初に添加された２個の試薬の組み合わせに直接起因する必要はなく、即ち、１個以上の中間体が混合物中に生成し、それが、最終的に示された生成物及び／又は所望の生成物の形成へと至ってもよい。

一般に、本願において使用される名称は、ＩＵＰＡＣ名(IUPAC systematic nomenclature)の生成のためのバイルスタインインスティテュート（Beilstein Institute）のコンピュータ化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示された化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成された。本明細書において化学構造内の炭素原子、窒素原子又は酸素原子の空の原子価は、水素の存在を示すものと理解されたい。

一つの面において、本発明は、式：

［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；好ましくは、ｍは０又は１であり；
ｎは、２又は３であり；好ましくはｎは２であり；
ｐは、２又は３であり；好ましくはｐは２であり；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ₂）−又は−Ｓ（Ｏ₂）−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ここで、Ｒ¹⁰は水素又は低級アルキルである）であり；好ましくはＹは、−ＳＯ₂−であり；
Ｚ¹は、ＣＨ又はＮであり；好ましくはＺ¹は、Ｎであり；
Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に水素又はアルキルであり；好ましくはＲ¹及びＲ²は、水素であり；
Ｒ³は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；好ましくはＲ³は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ⁴は、各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、−ＳＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＯ₂−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＲ^b、−Ｎ（Ｒ^b）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^c、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b又は−Ｎ（Ｒ^b）−ＳＯ₂−Ｒ^a（ここで、
Ｒ^aは、各々独立にアルキル又はハロアルキルであり、そして
Ｒ^b及びＲ^cは、各々独立に水素、アルキル又はハロアルキルである）であり；
好ましくはＲ⁴は、各々独立にアルキル、ハライド又はアルコキシであり；より好ましくはＲ⁴は、各々独立にクロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に水素又はアルキルであり；好ましくはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、水素であり；そして
Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはベンジルであるか；又はＲ⁹とＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷もしくはＲ⁸のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、５〜７個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよく；好ましくはＲ⁹は、水素もしくはアルキルであり；より好ましくはＲ⁹は、水素である］の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。

本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体のみならず、形成され得る様々な異性体の混合物も包含することを理解されたい。さらに、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。

一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは本明細書の定義のとおりである］の化合物である。

さらに一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは本明細書の定義のとおりである］の化合物である。より具体的には、ｎは２であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ₂）−であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素であり、式Ｉの化合物は、式：

［式中、Ｒ³及びＲ⁹は、本明細書の定義のとおりである］により表され得る。

一つの特定の実施態様において、Ｒ³は、アリールである。好ましくは、Ｒ³は場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいナフチルである。より好ましくは、Ｒ³は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メタンスルホニルアミノフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、ナフチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル又は５−クロロナフチルである。

もう一つの特定の実施態様において、Ｒ³は、好ましくはフェニル又はハロ置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ³は、フェニル、２−クロロ置換フェニル又は２−フルオロ置換フェニルである。

さらに別の実施態様において、Ｒ³はヘテロアリールである、好ましくは、Ｒ³は、場合により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により置換されていてもよいキノリニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル又は場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリルである。より好ましくは、Ｒ³は、キノリン−８−イル、２−チオフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。

さらに、本明細書に記載された好ましい基の組み合わせは、他の好ましい実施態様を構成するであろう。例えば、一つの特定の好ましい実施態様においては、Ｚ¹がＮであり、ｍが１であり、ｎが２であり、ｐが２であり、Ｒ³が２−クロロフェニルであり、Ｙが−ＳＯ₂−であり、Ｒ⁴がクロロであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素である。このように、多様な好ましい化合物が、本発明において具現化され得る。

本発明に係る代表的な式Ｉの化合物を、以下に提供される対応する実験実施例を明らかにする表１に示す。

本発明の別の面は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

本発明のさらに別の面は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を対象へ投与することを含む、対象におけるＣＮＳ疾患状態を処置するための方法を提供する。好ましくは、疾患状態は、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む。

本発明のさらに別の面は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を対象へ投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置するための方法を提供する。

本発明の別の面は、式Ｉの化合物を生成するための方法を提供する。

本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的な合成反応スキームに図示される多様な方法によって作成され得る。

これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的供給元から入手してもよいし、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York、1991年、第1〜15巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989年、第１〜５巻及び増補版；及びOrganic Reactions、Wiley & Sons: New York、1991年、第１〜４０巻のような参照に記述された手順に従い、当業者に既知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を例示するものにすぎず、様々な改変がこれらの合成反応スキームに施されてもよく、それらは、本願に含有されている開示を参照した当業者に示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含む（これらに制限はされない）従来の技術を使用して、所望により、単離し精製してもよい。そのような材料は、物理学的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。

逆のことが明記されていない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８〜１５０℃、より好ましくは約０〜１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくはそして便利には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

一つの実施態様において、Ｚ¹がＮである式Ｉの化合物は、式：

のアリールハライドと、式：

のヘテロシクリルとをカップリング反応させ、式：

のヘテロシクリル置換フェニルを生成させることにより調製される［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ及びｐは本明細書の定義のとおりであり；Ｘ¹はハライド、好ましくはブロミドであり；かつＲ¹¹は窒素保護基又は−Ｙ−Ｒ³（ここで、Ｙ及びＲ³は本明細書の定義のとおりである）である］。

式IIの化合物と式IIIの化合物とのカップリング反応は、典型的には、カップリング触媒の存在下で、トルエン又はキシレンのような不活性有機溶媒の中で実施される。適当なカップリング触媒には、パラジウム源（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及び酢酸パラジウム）のような遷移金属触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びトリ−ｏ−トリルホスフィンのような適当なホスフィン配位子との混合物が含まれる。いくつかの場合、塩基もカップリング反応に添加される。適当な塩基には、炭酸塩、重炭酸塩及び金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）のような非求核性の又は立体障害を有する塩基が含まれる。

式IIの化合物と式IIIの化合物とのカップリング反応は、一般には、典型的には約５０〜１５０℃の範囲の高温を必要とする。好ましくは、カップリング反応温度範囲は、約８０〜１１０℃である。より好ましくは、約９５℃。しかしながら、カップリング反応温度はこれらの範囲に制限されないことを認識されたい。カップリング反応温度は、基質の性質及びカップリング触媒、各要素の濃度等のようなその他の要因に応じて著しく変動し得る。

式IIの化合物と式IIIの化合物とのカップリングのための反応時間も、前述のもののような多様な要因に応じて広範に変動し得る。一般に、カップリング反応時間は、約５〜７２時間、好ましくは約８〜１５時間の範囲であり、約１２時間が典型的なカップリング反応時間である。

カップリング反応の後、式：

の脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを生成させるため、式ＩＶの化合物の保護基Ｒ¹¹が、従来の脱保護反応条件を使用して除去される。

式ＩＶの化合物を脱保護するための条件は、保護基Ｒ¹¹の性質に応じて変動する。適当な脱保護反応条件は当業者に周知である。例えば、参照により完全に本明細書に組み込まれる、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons、New York、1991年を参照のこと。

次いで、式Ｖの脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを、式Ｉの化合物を生成させるため、式：Ｒ³−Ｙ−Ｗ［式中、Ｗは活性化基である］の化合物とカップリングさせる。適当な活性化基Ｗは、当業者に周知である。例えば、Ｗがスルホニル基（ＳＯ₂）である場合、典型的な活性化基には、ハライド、好ましくはクロリドが含まれる。

式Ｖの脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを、式：Ｒ³−Ｙ−Ｗの化合物と反応させるためのカップリング条件は、塩基を含み得る。適当な塩基には、炭酸塩、重炭酸塩、ピリジン及び立体障害を有する第三級アミンのような弱求核性又は非求核性の塩基、並びに当業者に既知のその他の塩基が含まれる。

反応温度は、試薬の反応性を含む多様な要因に応じて広範囲に及ぶ。一般に、カップリング反応温度は、−７８℃〜室温の範囲である。好ましくは、−７８〜約０℃。

別法として、式Ｉの化合物は、式：

のハロゲン化アリールを、式：Ｒ³−Ｙ−Ｗの化合物と反応させ、式：

のハロゲン化フェニル化合物を生成させることにより調製され得る。

式VIの化合物を式Ｒ³−Ｙ−Ｗの化合物とカップリングさせるための反応条件は、式Ｖの化合物を同じ活性化されたカップリング試薬とカップリングさせるための前記の条件と同様である。

次いで、得られた式VIIのハロゲン化フェニル化合物を、カップリング触媒の存在下で、式：

のヘテロシクリル化合物とカップリングさせ、式Ｉの化合物を生成させる。そのような反応条件は、式IIの化合物を式IIIの化合物とカップリングさせるための前記の条件と同様である。

式Ｉの化合物を生成させるためのより具体的な詳細は、実施例セクションに記載される。

本発明の化合物は、選択的な５−ＨＴ６受容体親和性を有し、従って、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振及び過食症のような摂食障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症のようなある種のＣＮＳ障害の処置において、そして水頭症のような脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害においても有用であると予想される。そのような化合物は、機能性腸障害のようなある種のＧＩ（胃腸）障害の処置においても有益であると予想される。

本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認められている手順により決定された。放射性リガンド結合アッセイ及び機能アッセイにおいて５−ＨＴ６受容体におけるテスト化合物の親和性を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ技術は、実施例４に記載される。

本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に、そして場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と共に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、類似の利用可能性を示す薬剤に関して認められている任意の投与様式により、治療的に有効な量、投与されるであろう。適当な投薬量範囲は、典型的には、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指示される適応症、並びに関与する医学的実務者の意向及び経験に応じて、１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾患の処置の技術分野の当業者は、過度の実験なしに、個人的知識及び本願の開示を活用して、所定の疾患のための本発明の化合物の治療的に有効な量を確認することができるであろう。

一般に、本発明の化合物は、経口投与（頬及び舌下を含む）、直腸投与、鼻投与、局所投与、肺投与、膣投与もしくは非経口投与（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下及び静脈内を含む）に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で投与されるであろう。好ましい投与の様式は、一般に、罹患の程度に応じて調整され得る便利な１日投薬量計画を使用した経口投与である。

一つ以上の本発明の化合物は、一つ以上の従来の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬量の形態にされる。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含み、又は含まず、従来の比率の従来の成分から構成され得、単位剤形は、利用される意図された１日投薬量範囲と釣り合った適当な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、経口使用のための錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出型製剤又は溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤のような液剤として；又は非経口使用のための無菌注射可能溶液剤の形態で利用され得る。従って、１錠当たり約一（１）ミリグラム、より広範には約０．０１〜百（１００）ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適当な代表的な単位剤形である。

本発明の化合物は、極めて多様な経口投与剤形へと製剤化され得る。医薬組成物及び剤形は、一つ以上の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を活性要素として含み得る。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤（cachets）、坐剤及び分散可能顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても機能し得る一つ以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、微細に分割された活性要素との混合物である微細に分割された固体である。錠剤において、活性要素は、一般に、必要な結合能を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状及びサイズへと圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約一（１）〜七十（７０）パーセントの活性化合物を含有する。適当な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これらに制限はされない。「調製物」という用語は、担体を含む又は含まない活性要素が、それと会合している担体に囲まれているカプセルを提供する、担体としての封入材料を含む活性化合物の製剤を含むものとする。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤（lozenges）も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形として存在し得る。

経口投与に適したその他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物へと変換されることが意図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液で調製され得、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水性溶液剤は、活性要素を水中に溶解させること、並びに適当な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより調製され得る。水性懸濁液は、微細に分割された活性要素を、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に水中に分散させることにより調製され得る。固形調製物は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性要素に加え、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、安定剤等を含有していてもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入）のために製剤化してもよく、保存剤が添加されたアンプル、予備充填シリンジ、少量注入又は多用量容器の中に単位剤形として提示され得る。組成物は、油性もしくは水性の媒体の中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤、例えば水性プロピレングリコール中の溶液剤のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化又は懸濁化剤、安定化かつ／又は分散剤のような製剤用薬剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば無菌の発熱性物質を含まない水で再生させるための、無菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。

本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加により、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得、一般に、一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口内への局所投与にとって適当な製剤には、香味剤入りの基剤、通常ショ糖及びアラビアゴムもしくはトラガカントの中に活性作用物質を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリンもしくはショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性作用物質を含むパステル剤（pastilles）；並びに適当な液体担体の中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してもよい。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物のような低融点ロウをまず融解させ、活性成分を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、融解させた均質な混合物を、便利なサイズの鋳型へと注入し、冷却し、固体化させる。

本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えそのような担体を含有している膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤（foams）又はスプレー剤が適切であることは、当技術分野において既知である。

本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化してもよい。液剤又は懸濁剤を、従来の手段により、例えばドロッパー（dropper）、ピペット又はスプレーにより、鼻腔へと直接適用する。製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供され得る。後者であるドロッパー又はピペットの場合、これは、適切な予定された容量の液剤又は懸濁剤を患者へ投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、計量噴霧スプレーポンプによって達成し得る。

本発明の化合物は、特に気道へのエアロゾル投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化してもよい。化合物は、一般に、例えばほぼ五（５）ミクロン以下の小さい粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段により、例えば微粒子化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくはその他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に、加圧されたパックの中に提供される。エアロゾルは、便利には、レシチンのような界面活性剤を含有していてもよい。薬物の用量は、計量されたバルブによって調整され得る。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤の中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスターパックの中に単位剤形で提示することができ、そこから吸入器によって粉末を投与し得る。

所望により、活性成分の持続放出型又は放出制御型の投与に適した、腸溶性被膜を有する製剤を調製し得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置の中に製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持続的な放出が必要である場合、及び処置計画に対する患者のコンプライアンスが重大である場合に、有利である。経皮送達系における化合物は、しばしば、皮膚接着性固体支持体へと付着させられる。目的の化合物は、透過増強剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせられてもよい。持続放出型送達系は、手術又は注射により真皮下層へと皮下挿入される。真皮下植込み剤は、脂溶性の膜、例えば、シリコンゴム、又は生分解性重合体、例えば、ポリ乳酸の中に化合物を封入している。

医薬調製物は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有している単位用量へとさらに細分される。単位剤形は、個包装された錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプルの中の散剤のような、分離された量の調製物を含有している包装された調製物であり得る。単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってもよいし、又は包装された形態の適切な数のこれらのうちのいずれかであってもよい。

その他の適当な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W.Martin編、Mack Publishing Company、第19版、Easton、Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、実施例６〜１２に記載される。

実施例
実施例１
この実施例は、以下に概説された合成スキームを使用して式Ｉの化合物を作製するための方法を例示する。

工程１

方法Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
クロロギ酸ベンジル（１．８７７g、０．０１１mol）を、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２．８５g、０．０１mol）を含む酢酸エチル（３０mL）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）との１：１混合物の溶液へと滴下にて添加した。周囲温度で３時間後、層を分離させ、有機相を水（２×５０mL）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空濃縮し、残さをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３，Ｖ／Ｖで溶出）により精製し、８−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを油状物質として得た（３．４７g、９８％）。試料をエタノール−水から再結晶させた。ＭＳ：ＭＨ^＋３８３。Ｍ．Ｐ．９５．０〜９７．７℃。

同様にして、
８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８１％）；
８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；及び
８−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
を調製した。

方法Ｂ：８−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの合成
クロロギ酸ベンジル（１．３２g、０．００８mol）を含むジクロロメタン（２０mL）の溶液を、窒素下で、８−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．７８g、０．００７mol）及びピリジン（１．０６g、０．０１３mol）を含むジクロロメタン（４０mL）の氷冷溶液へと滴下にて添加した。周囲温度で１時間後、１０％ＨＣｌ水溶液を添加した。層を分離させ、有機相を水（５０mL×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、８−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物質として得（２．３４g、９６％）、それを精製することなく工程２において使用した。

工程２

８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸の合成
３口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．５mg、０．０２４mmol、２mol％Ｐｄ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３６．４mg、０．０５９mmol、５mol％）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５９mg、１．６５mmol）を投入し、窒素置換した。トルエン（２mL）中の８−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（４５０mg、１．１８mmol）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６３mg、１．４１mmol）の溶液を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにとり、セライトで濾過し、濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３，ｖ／ｖで溶出）により精製し、８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物質として得た（２７５mg、４８％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８８。

同様に、適切に置換されたメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、以下の化合物を調製した：
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（６６％）；
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（５８％）；
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；及び
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル。

同様に、但し、工程１における８−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンに交換して、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを調製した。

工程３

方法Ａ：４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ₁＝Ｃｌ）の合成
エタノール（１０mL）中の８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８７０mg、１．７９mmol）の溶液を、大気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５mg）で０．５時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；１：１，ｖ／ｖで溶出）により精製し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の泡状物質として得た（４５０mg、７１％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３５４。

同様に、以下の化合物を調製した。
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５％）。ＭＳ：ＭＨ^＋３２０。
４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５％）。ＭＳ：ＭＨ^＋３３４。
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

方法Ｂ：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ₁＝Ｈ）の合成
エタノール（１０mL）中の８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（６４０mg、１．３２mmol）の溶液を、５０psiで、パラジウム担持カーボンの存在下で１２時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮し、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の固体として得た（３５０mg、８４％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２０。

同様に、
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を調製した。

工程４

６−クロロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド（８０mg、０．３１４mmol）を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン（２mL）中の４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１mg、０．２８５mmol）及びピリジン（５０mg、０．６２８mmol）の氷冷溶液に添加した。周囲温度で１．５時間後、水を添加した。層を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、４−［６−クロロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質として得た（１５０mg、９１％）。

その粗材料をエタノール（１mL）に溶解させ、１０％塩化水素を含むエタノール（１mL）の溶液で処理した。その混合物を蒸気浴上で１５分間加熱した。周囲温度で冷却し白色の結晶を沈殿させた。その固体を収集し、冷エタノールで洗浄した。真空乾燥により、６−クロロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩を白色の粉末として得た（１３０mg、９５％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７２。Ｍ．ｐ．１４７．２〜１５３℃。

同様に、但し、３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
６−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１２。
６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３０。
６−クロロ−４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６３。
６−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４７。
６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４７。
６−クロロ−４−（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７９。
６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−４−（キノリン−８−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４５。
６−クロロ−４−（イソキノリン−５−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４５。
２−（６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１９。
６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−４−（チオフェン−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。
４−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニル）−６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５２。
６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９８。
６−クロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３５。
４−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３６。
６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。

同様に、但し、工程２におけるピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−メチルピペラジンに交換し、工程４において適切なアリールクロリド又はヘテロアリールクロリドを使用した後、ＨＣｌで脱保護することにより、以下のものを調製した。
６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５７。
６−クロロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２５。
６−クロロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃の存在下での、水性条件下での、６−クロロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンのホルムアルデヒドとの反応によっても調製された。同様に、６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンは、６−クロロ−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンのホルムアルデヒド水溶液及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃との反応によっても調製された。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸又は熱い塩化水素を含むエタノールを使用して脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。
４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。
４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。
８−ピペラジン−１−イル−４−（キノリン−８−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１１。
白色の粉末としての４−ベンゼンスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３６０。Ｍ．ｐ．２３５．８〜２３９．５℃。
白色の粉末としての４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。Ｍ．ｐ．２４６．９〜２４８．８℃。
白色の粉末としての４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３７８。Ｍ．ｐ．１８６．６〜１８７．９℃。
白色の粉末としての４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３７８。Ｍ．ｐ．２５８．７〜２５９．４℃。
白色の粉末としての４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３８。Ｍ．ｐ．１９３．９〜２０３．８℃。
白色の粉末としての４−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３８。Ｍ．ｐ．１６８．７〜１７１．９℃。
白色の粉末としての４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２９。Ｍ．ｐ．２６６．９〜２７１．９℃。
２−（８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３７４。
４−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３８８。
６−ピペラジン−１−イル−４−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４４３。
２−（８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−ベンズアミド。

同様に、但し、工程２における８−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、それぞれ８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル及びメチルピペラジンに交換し、その後、工程４において適切なアリールスルホニルクロリドを使用した後、脱保護し、以下のものを調製した。
４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４５１。
４−ベンゼンスルホニル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３７２。
４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３９０。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸又は熱い塩化水素を含むエタノールを使用して脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３９０。
２−（６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３９７。
６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４−（チオフェン−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３７９。
６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４−（キノリン−８−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２４。
４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３９０。
４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４０８。
４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２５。
４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４０４。
４−（イソキノリン−５−スルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２４。
６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３７６。
４−ベンゼンスルホニル−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。
４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。
２−（６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸又は熱い塩化水素を含むエタノールを使用して脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４０６。
４−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３８８。
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４４７。
６−メトキシ−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４３９。
４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２３。
４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２３。
４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４２０。
６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４−（トルエン−２−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジントリフルオロ酢酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４０２。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸又は熱い塩化水素を含むエタノールを使用して脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３９４。
４−ベンゼンスルホニル−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋３７６。
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４３４。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリド又はヘテロアリールスルホニルクロリドに交換した後、トリフルオロ酢酸又は熱い塩化水素を含むエタノールを使用して脱保護することにより、以下のものを調製した。
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋４３３。

同様に、但し、４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換し、３−メチルスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを適切なアリールスルホニルクロリドに交換し、以下のものを調製した。
４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ｍｐ：１９２．３〜２０１．０℃。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。
４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ｍｐ：１８０．１〜１８６．１℃。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９０。
６−ピペラジン−１−イル−４−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４０。

実施例２

Ｎ−［３−（８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェニル］−メタンスルホンアミドの合成
工程１

３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１２２．９mg、０．５５mmol）を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン（２mL）中の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１mg、０．５０４mmol）及びピリジン（８８mg、１．１１mmol）の氷冷溶液に添加した。周囲温度で０．５時間後、水を添加した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、４−［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質として得た（２６０mg）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５０５。

工程２

エタノール（５mL）中の手順ａからの粗材料の溶液を、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）上で０．５時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を濃縮して、４−［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た（１５０mg）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４７５。

工程３

ジクロロメタン（０．５mL）中のメタンスルホニルクロリド（７５mg、０．６４mmol）の溶液を、窒素下で、ジクロロメタン（２mL）中の手順ｂにおいて得られた粗材料（１４５mg、０．３１mmol）及びトリエチルアミン（６５mg、０．６５mmol）の氷冷溶液に滴下にて添加した。周囲温度で１時間後、水（２mL）を添加した。層を分離させた。有機相を、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、４−［４−（３−ジメタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質として得た（５０mg、２５％）。

テトラヒドロフラン（１mL）中の上記中間体の溶液を２N水酸化ナトリウム（１mL）で処理した。１２時間後、酢酸エチルを添加した（１０mL）。層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。工程４に記載されたような脱保護により、Ｎ−［３−（８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェニル］−メタンスルホンアミドをオフホワイトの粉末として得た（２５mg、３０％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５３。Ｍ．ｐ．１５８．５〜１６３．５℃。

同様に、但し、３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドを２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドに交換し、Ｎ−［２−（８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを調製した。

実施例３
この実施例は、以下に概説される合成スキームを使用して式Ｉの化合物を作製するための方法を例示する。

工程１
８−ブロモ−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５６０mg、２．６５mmol）を、窒素下で少量ずつ、ジクロロメタン（２０mL）中の８−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（５５０mg、２．４１mmol）及びピリジン（３８１mg、４．８２mmol）の氷冷溶液に添加した。周囲温度で１２時間後、水を添加した。層を分離させた。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標記化合物を固体として得た（８２０mg、８４％）。試料をエタノールから再結晶させた。ＭＳ：Ｍ^＋＝４０１。Ｍ．ｐ．１４３．０〜１４５．１℃。

同様に、８−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン又は８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンと交換し、適切なアリールスルホニルクロリドを使用することにより、以下の化合物を調製した。
白色の粉末としての８−ブロモ−４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：Ｍ^＋＝４３５。Ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃。
４−ベンゼンスルホニル−８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：Ｍ^＋＝３８７。
白色の固体としての８−ブロモ−６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：Ｍ^＋＝４２２。
白色の固体としての８−ブロモ−６−クロロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：Ｍ^＋＝４０５。
白色の固体としての８−ブロモ−６−クロロ−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：Ｍ^＋＝４３７。
放置すると固体化した油状物質としての８−ブロモ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。

工程２

方法Ａ：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
３口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．１mg、０．００１mmol、２mol％Ｐｄ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５．５mg、０．０２５mmol、５mol％）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６７mg、０．７mmol）を投入し、窒素置換した。トルエン（５mL）中の８−ブロモ−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０１mg、０．５mmol）及びピペラジン（１２９mg、１．５mmol）の溶液を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルにとり、濾過した。有機相を水（２×２０mL）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液（２×２０mL）へと抽出した。合わせた水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×２０mL）へと抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物質として得た（１６３mg、７９．６％）。エタノール−塩化水素から塩酸塩を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４０８。Ｍ．ｐ．１４７．９〜１５２．９℃。

同様に、適切なアリールスルホニルクロリド及びヘテロアリールスルホニルクロリドを使用して、以下の化合物を調製した。
白色の粉末としての４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４２。Ｍ．ｐ．２５７〜２６１℃。
オフホワイトの固体としての４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３６。Ｍ．ｐ．１７１．８〜１８５．８℃。

方法Ｂ：４−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成
３口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．４mg、０．００７mmol、２mol％Ｐｄ）、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０．８mg、０．０１７mmol、５mol％）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７mg、０．４８mmol）を投入し、窒素置換した。トルエン（２mL）中の４−ベンゼンスルホニル−８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１６５mg、０．３５mmol）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１．１mg、０．３８mmol）の溶液を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルにとり、濾過し、濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３，ｖ／ｖで溶出）により精製し、４−（４−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質として得た（１２９mg、７５％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４９４。その粗材料をエタノール（１mL）に溶解させ、エタノール（１mL）中の１０％塩化水素の溶液で処理した。その混合物を蒸気浴上で１５分間加熱した。室温で冷却し白色の固体を沈殿させた。その固体を収集し、冷エタノールで洗浄した。真空乾燥により、４−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩を白色の粉末として得た（９０mg、７３％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３９４。Ｍ．ｐ．２０２〜２０５℃。

同様に、以下の化合物を調製した。
白色の粉末としての６−クロロ−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２８。Ｍ．ｐ．＞２５０℃。
白色の粉末としての６−クロロ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２８。Ｍ．ｐ．１９３．４〜１９６．５℃。
白色の粉末としての６−クロロ−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１２。Ｍ．ｐ．１９４．８〜２０４．５℃。
白色の粉末としての６−クロロ−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４４。Ｍ．ｐ．２７３．７〜２７６．６℃。

同様に、但し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、４−ベンゼンスルホニル−８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを８−ブロモ−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンに交換し、以下の化合物を調製した。
白色の粉末としての４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４０８。Ｍ．ｐ．１７５．９〜１８０．３℃。

実施例４
この実施例は、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジンを調製するための方法を例示する。

２−（２，６−ジブロモ−フェノキシ）アセトアミド（９．３g、０．０３mol）を含むテトラヒドロフラン（１００mL）の溶液を加熱還流させ、ボラン−ジメチルスルフィド（４．５mL、０．０４５mL）を１５分かけて滴下にて添加した。３時間後、塩化水素エタノール溶液（２Ｍ、０．４mol）２０mLを添加した。その溶液を３０分間還流させた。周囲温度へと冷却し白色の固体を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテル（２０mL）で洗浄し、２−（２，６−ジブロモ−フェノキシ）エチルアミン塩酸塩（７．２５g、７３．３％）が得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９４。Ｍ．ｐ．２４９．７〜２５２．３℃。

３口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３７g、０．０００４mol、２mol％Ｐｄ）、（±）ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６４g、０．００１mmol、５mol％）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７g、０．０２８mmol）を投入し、窒素置換した。トルエン（５０mL）中の２−（２，６−ジブロモ−フェノキシ）エチルアミン（６g、０．０２mol）の溶液を添加した。その混合物を９５℃に加熱し、１２時間攪拌した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルにとり、濾過し、濃縮した。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル；７：３，ｖ／ｖで溶出）により精製し、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを油状物質として得た（２７５mg、４８％）。エタノール−塩化水素から塩酸塩を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２１４。Ｍ．ｐ．１８４．１〜１９５．４℃。

６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを、Nugiel, David A.; Jacobs, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang, Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.ら; J.Med.Chem.; 40; 10; 1997; 1465-1474（これの開示は参照により本明細書に組み込まれる）により報告された手順に従い調製した。６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンは、対応する式Ｉの化合物を提供するため実施例１及び２の手順において使用され得る。

実施例５
この実施例は、式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放射性リガンド結合研究を例示する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏでの本発明の化合物の結合活性を、以下のようにして決定した。組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［³Ｈ］ＬＳＤの結合に対する競合により、リガンド親和性を二反復実験により決定した（Boessら、Neuropharmacology、第36巻、No.4/5、713〜720頁、1997年; Monsmaら、Molecular Pharmacology、43巻、320〜327頁、1993年）。

全ての決定を、２５０マイクロリットル反応容量で、３７℃の５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ₄、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸（pH７．４）を含有しているアッセイバッファーの中で行った。競合リガンド［³Ｈ］ＬＳＤ（５nM）及び膜を含有しているアッセイチューブを、振とう水浴中で３７℃で６０分間インキュベートし、パッカード（Packard）９６穴セルハーベスタを使用してパッカードＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）へと濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌで３回洗浄した。結合した［³Ｈ］ＬＳＤを、パッカードトップカウント（Packard TopCount）を使用して放射活性カウント毎分として決定した。

濃度−結合データを４パラメータロジスティック方程式：

［ここで、Hillはヒルの傾きであり、［ligand］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ₅₀は放射性リガンドの最大の特異的結合の半分を生じる放射性リガンドの濃度である］に当てはめることにより、結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの排除を定量した。特異的結合ウィンドウは、Bmaxパラメータとbasalパラメータとの差である。

実施例５の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験したところ、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが見出された。

実施例６
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知モデル：物体認識タスクモデルにあり得る。４ヶ月齢ウィスター（Wistar）ラット（Charles River、The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解させ、３種の用量で試験した。投与は常にＴ１の６０分前にｉ．ｐ．で与えた（注射容量１ml/kg）。スコポラミン臭化水素酸塩を化合物注射の３０分後に注射した。ラット２４匹の二つの等しい試験群を作成し、２人の実験者により試験した。用量のテストの順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。全てのラットを各用量条件で１回試験した。物体認識テストは、Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data.Behav.Brain Res.31, 47-59により記載されているようにして実施された。

Claims (43)

1. 式：
   

   

   
   ［式中、
   ｍは、０〜３の整数であり；
   ｎ及びｐは、各々独立に２又は３の整数であり；
   Ｙは、−Ｓ（Ｏ₂）−又は−Ｓ（Ｏ₂）−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ここで、Ｒ¹⁰は水素又は低級アルキルである）であり；
   Ｚ¹は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｒ¹及びＲ²は、各々独立に水素又はアルキルであり；
   Ｒ³は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
   Ｒ⁴は、各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、−ＳＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＯ₂−ＮＲ^bＲ^c、−ＳＲ^b、−Ｎ（Ｒ^b）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^c、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b又は−Ｎ（Ｒ^b）−ＳＯ₂−Ｒ^a（ここで、
   Ｒ^aは、各々独立にアルキル又はハロアルキルであり、かつ
   Ｒ^b及びＲ^cは、各々独立に水素、アルキル又はハロアルキルである）であり；
   Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に水素又はアルキルであり；そして
   Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはベンジルであるか；又はＲ⁹とＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷もしくはＲ⁸のうちの一つは、それらに結合している原子と共に、５〜７個の環原子のヘテロシクロアミノ環を形成していてもよい］の化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
2. ｍが、０〜２の整数である、請求項１記載の化合物。
3. ｍが、０又は１であり；
   ｎが、２又は３の整数であり、ｐが２であり；
   Ｙが、−Ｓ（Ｏ₂）−であり；
   Ｚ¹がＮであり；
   Ｒ¹及びＲ²が、各々水素であり；
   Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールであり；
   Ｒ⁴が、各々ハロ、アルキル又はアルコキシであり；
   Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、各々独立に水素又はアルキルであり；そして
   Ｒ⁹が、水素、アルキルである、請求項１記載の化合物。
4. Ｚ¹がＮである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
5. 式：
   

   

   
   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは、請求項１〜４の定義のとおりである］の、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
6. 式：
   

   

   
   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びＹは、請求項１〜４の定義のとおりである］の、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
7. ｎ及びｐが２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
8. Ｙが−ＳＯ₂−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
9. Ｒ¹及びＲ²が水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
10. Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
11. Ｒ⁴が、各々独立にクロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
12. ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
13. Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
14. Ｒ³がアリールである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ³が、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいナフチルである、請求項１３又は１４に記載の化合物。
16. Ｒ³が、フェニル又はハライド置換フェニルである、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の化合物。
17. Ｒ³が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メタンスルホニルアミノフェニル、２−メタンスルホニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、ナフチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロナフチルである、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の化合物。
18. Ｒ³が、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ピペラジン−１−イル又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルである、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の化合物。
19. Ｒ³が、フェニル、２−クロロフェニル又は２−フルオロフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
20. Ｒ³が、ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
21. Ｒ³が、場合により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により置換されていてもよいキノリニル、場合により置換されていてもよいチオフェニル、場合により置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、場合により置換されていてもよいイミダゾリル又は場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリルである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ³が、キノリン−８−イル、２−チオフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル又はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｙが−ＳＯ₂−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
24. Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、請求項２３又は２４に記載の化合物。
26. Ｒ¹及びＲ²が水素である、請求項２３〜２５のいずれか一項記載の化合物。
27. ｎ及びｐが２である、請求項２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
28. ｍが０又は１である、請求項２３〜２７のいずれか一項記載の化合物。
29. Ｚ¹がＮである、請求項２３〜２８のいずれか一項記載の化合物。
30. Ｒ³が、アリール又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
31. Ｒ⁴が、各々独立にハロ、アルコキシ又はアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
32. Ｚ¹がＮである、請求項３１に記載の化合物。
33. Ｒ⁹が水素である、請求項１４に記載の化合物。
34. Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、水素である、請求項３１に記載の化合物。
35. ｍが０である、請求項３１又は３２に記載の化合物。
36. 請求項４の化合物を生成させるための方法であって、
    （ａ）式：
    

    

    
    のアリールハライドを、式：
    

    

    
    のヘテロシクリルと、カップリング触媒の存在下で接触させ、式：
    

    

    
    のヘテロシクリル置換フェニルを生成させること、
    （ｂ）ヘテロシクリル置換フェニルを脱保護し、式：
    

    

    
    の脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを生成させること、及び
    （ｃ）脱保護されたヘテロシクリル置換フェニルを、式：
    Ｒ³−Ｙ−Ｗ
    の化合物と接触させ、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ及びｐは請求項１の定義のとおりであり；
    Ｗは活性化基であり；
    Ｒ¹¹は窒素保護基であり；そして
    Ｘ¹はハライドである］
    を生成させることを含む方法。
37. 請求項４に記載の化合物を生成させるための方法であって、
    （ａ）式：
    

    

    
    のハロゲン化アリールを、式：
    Ｒ³−Ｙ−Ｗ
    の化合物と接触させ、式：
    

    

    
    のハロゲン化フェニル化合物を生成させること、及び
    （ｂ）ハロゲン化フェニル化合物を式：
    

    

    
    のヘテロシクリル化合物と、カップリング触媒の存在下でカップリングさせ、請求項１に記載の化合物
    ［式中、
    Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ及びｐは請求項１の定義のとおりであり；
    Ｗは、活性化基であり；そして
    Ｘ¹はハライドである］
    を生成させることを含む方法。
38. 疾患の処置のための、薬学的に許容される担体の一つ以上と混和された治療的に有効な量の請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つを含む、医薬組成物。
39. ５−ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の一つ以上の使用。
40. 疾患状態がＣＮＳの障害を含む、請求項３９に記載の使用。
41. 疾患状態が精神病、統合失調症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む、請求項３９に記載の使用。
42. 疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項３９に記載の使用。
43. 下記明細書のような発明。