NO300542B1 - Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike - Google Patents

Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO300542B1
NO300542B1 NO940788A NO940788A NO300542B1 NO 300542 B1 NO300542 B1 NO 300542B1 NO 940788 A NO940788 A NO 940788A NO 940788 A NO940788 A NO 940788A NO 300542 B1 NO300542 B1 NO 300542B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
mixture
stands
mol
phenyl
Prior art date
Application number
NO940788A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940788L (no
NO940788D0 (no
Inventor
Paul Howard Williams
Lydia Zard
Thomas Andrew Purcell
Daniel Galtier
Jean-Claude Muller
Pascal George
Jonathan Frost
Patrick Pasau
Corinne Rousselle
Regine Bartsch
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO940788D0 publication Critical patent/NO940788D0/no
Publication of NO940788L publication Critical patent/NO940788L/no
Publication of NO300542B1 publication Critical patent/NO300542B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører benzoksazinforbindelser
i form av optisk ren isomer eller blanding av optiske isomerer.
Oppfinnelsen vedrører også et medikament og et farmasøytisk preparat som omfatter en benzoksazinforbindelse.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen svarer til den
generelle formel (I)
hvori
Y står for et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom eller
en metylgruppe eller metoksygruppe.
Rx står enten for en fenylgruppe substituert med et fluoratom eller står for en gruppe valgt blant metyl, metoksy,
trifluormetyl og fenyl, eller en tien-2-yl-gruppe,
R2 står for en metylgruppe,
R3 står enten for en (C^-C^) alkylgruppe, eller en fenyl { C±-C2)alkylgruppe som eventuelt er substituert i kjernen med
2 til 3 metoksygrupper, eller står for en 2-(pyridin-2-yl)etylgruppe, eller
R2 og R3 danner sammen, med nitrogenatomet enten en 4-fenyl(piperidin-l-yl)-gruppe, eller en 4-fenylmetyl (piperidin-l-yl)-gruppe, eller en 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 6-metoksy-1,2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 6 , 7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl-gruppe,
eller en 7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl-gruppe, og
X står enten for en karbonylgruppe eller en sulfonylgruppe,
og addisjonssaltene derav med farmasøytisk tålbare syrer.
De forbindelser som foretrekkes er dem med den generelle formel (I) hvori
Rx står for en fenylgruppe substituert i 3-stillingen
med en trifluormetylgruppe,
R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet en 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, og
X står for en karbonylgruppe.
Molekylet som representeres ved den generelle formel (I) har et asymmetrisk karbonatom og forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan eksistere i form av rene enantiomerer eller blanding av enantiomerer. Endelig kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen foreligge i form av frie baser eller addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Disse forskjellige former utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen hvori X står for en karbonylgruppe, kan fremstilles som vist i det etterfølgende reaks j ons skj erna 1.
En 2-aminofenol med generell formel (II), hvori Y er som angitt i det foregående, omsettes med trifluoreddiksyreanhydrid med formel (III) i nærvær av en base som pyridin, i et løsningsmiddel som eter. Man oppnår et amid med generell formel (IV) som omsettes med etyl-4-bromobut-2-enoat med formel (V) i nærvær av en base som natriummetanolat, i et løsningsmiddel som etanol, ved en temperatur på omtrent 80°C. Deretter reduseres esterfunksjonen i etyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-acetatderivatet med generell formel (VI) med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, for oppnåelse av 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanolderivatet med generell formel (VII) som omsettes i et løsningsmiddel som diklormetan med et syreklorid med generell formel (VIII) hvori R1 er som angitt i det foregående, for oppnåelse av en alkohol med generell formel (IX), som omsettes med tionylklorid for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (X). Til slutt omsettes det sistnevnte med et amin med generell formel (XI), hvori R2 og R3 er som angitt i det foregående, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I bis), som tilsvarer den generelle formel (I) hvori X står for en karbonylgruppe. Når X står for en sulfonylgruppe, kan forbindelsene med generell formel (I) fremstilles i samsvar med det etterfølgen-de reaksjonsskjerna 2.
En 2-aminofenol med generell formel (II), hvori Y er som angitt i det foregående, reageres med en sulfonylklorid-forbindelse med formel (III'), hvori Rx har den ovennevnte . betydning, i nærvær av en base som pyridin. Man oppnår en forbindelse med generell formel (IV) som omsettes med etyl-4-bromobut-2-enoat med formel (V) i nærvær av en base som natriummetanolat, i et løsningsmiddel som etanol, ved en temperatur på 80°C. Deretter reduseres esterfunksjonen i forbindelsen med generell formel (VI') med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid for oppnåelse av forbindelsen med generell formel (VII') som i et løsningsmiddel som kloroform omsettes med tionylklorid for oppnåelse av forbindelsen med generell formel (X'), som til slutt kondenseres med et amin med generell formel (XI), hvori R2 og R3 er som angitt i det foregående.
Utgangsforbindelsene fås i handelen eller er beskrevet i litteraturen eller kan syntetiseres ved hjelp av metoder som er beskrevet eller som er kjent for den fagkyndige på området. Spesielt er 2-amino-4-metoksyfenol beskrevet i J. Am. Chem Soc. (1949) 71 1265.
Hvis man ønsker å oppnå en optisk ren forbindelse med generell formel (I) kan man anvende en optisk ren alkohol med generell formel (IX) eller (VII') som man ville kunne fremstille f.eks. ved hjelp av en enzymatisk metode.
Prinsippet som ligger til grunn for denne enzymatiske metode består i å separere en optisk ren alkohol og det tilsvarende acetat, med motsatt konfigurasjon, f.eks. ved kromatografering på silikagelkolonne.
Ved en første variant underkastes den racemiske alkohol med formel (IX) eller (VII') for en kjemisk acylering, f.eks. ved hjelp av eddiksyreanhydrid, en av disse to enantiomerer av racemisk acetat hydrolyseres i nærvær av et enzym ved hjelp av stereospesifikk hydrolyse og man separerer det acetat som ikke er blitt hydrolysert. Man oppnår en optisk ren alkohol og et optisk rent acetat med motsatt konfigurasjon, og om ønsket kan dette hydrolyseres kjemisk eller enzymatisk for å gi den annen enantiomer av alkoholen.
Ved en annen variant underkastes den racemiske alkohol med formel (IX) eller (VII') en sterospesifikk acylering i nærvær av et enzym som katalyserer forestringen av bare den ene av , enantiomerene, f.eks. ved hjelp av vinylacetat. Som i det foregående oppnås en optisk ren alkohol og et optisk rent acetat med den motsatte konfigurasjon, og om ønsket kan dette hydrolyseres kjemisk eller enzymatisk for å gi den annen enantiomer av alkoholen.
I disse to varianter kan man, alt etter det anvendte enzym, oppnå den venstredreiende eller høyredreiende enantiomer av alkoholen (IX) eller (VII') og dens acetat med motsatt konfigurasjon .
De anvendbare enzymer er f.eks. lipaser av Mucor Miehei, Penicillium cyclopium eller hvetekim.
Mellomproduktforbindelsene er nye og utgjør en del av oppfinnelsen. De tilsvarer den generelle formel (XII).
hvori Y er som angitt i det foregående og R representerer enten et hydrogenatom og R' en 2-hydroksyetylgruppe, eller R representerer en gruppe -COR1, hvori R1 er en fenylgruppe substituert med et fluoratom eller med en metyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller fenylgruppe, eller representerer en tien-2-yl-gruppe og R' representerer en 2-hydroksyetylgruppe eller en 2-kloretylgruppe, eller R representerer en -S02R1-gruppe hvor Rx er en fenylgruppe substituert med et fluoratom eller med en metyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller fenylgruppe, eller representerer en tien-2-yl-gruppe og R' står for en 2-hydroksyetylgruppe eller en 2-kloretylgruppe eller en etoksykarbonylmetylgruppe.
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillin-gen av noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Mikro-elementæranalyser og IR og NMR spektre bekrefter strukturen av de oppnådde produkter.
Nummereringen angitt i parenteser i eksempeloverskriftene tilsvarer nummereringene i den senere angitte tabell.
Eksempel 1 (forbindelse nr. 28)
(±) 3-[2-(7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoksazin-fumarat.
1.1. N-(2-hydroksyfenyl)trifluoracetamid.
I en 4-liters reaktor under magnetisk omrøring bringes 104 g (0,95 mol) 2-aminofenol i suspensjon i 1,5 1 eter hvortil man tilsetter 77 ml pyridin. Reaksjonsblandingen avkjøles med en blanding av is og etanol. Dråpevis tilsettes i løpet av 1 time 200 g (0,95 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Blandingen får på nytt anta vanlig temperatur hvoretter omrøringen fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes isblandet vann, dekanteres, den organiske fase vaskes i rekkefølge med 1 liter av 1 N saltsyreløsning, med vann, med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og deretter med en mettet natrium-kloridløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man oppnår 170 g produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
1.2. Etyl-(±)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-acetat.
I en 4-liters reaktor under magnetisk omrøring bringes 164 g (0,8 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.1 i oppløsning i 2 1 etanol. I rekkefølge tilsettes 151 ml av en 5,3 N oppløsning av natriummetanolat og 154,43 g (0,8 mol) etyl-4-brombut-2-enoat. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 1 time. Blandingen inndampes til tørrhet, opptas i 500 ml vann og 2 00 ml 1 N natriumhydroksydløsning og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det oppnås 153 g produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med diklormetan.
Man oppnår 55 g produkt.
1.3. (±)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
1 en 2-liters reaktor anbringes 3 00 ml tetrahydrofuran som avkjøles med en blanding av is og salt. Under argonstrøm tilsettes 15 g litiumaluminiumhydrid og deretter dråpevis 55 g (0,25 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.2 i oppløsning i 3 00 ml tetrahydrofuran. Blandingen får stå under omrøring i 2 timer. Reaktoren avkjøles med en blanding av tørris og aceton hvoretter det dråpevis tilsettes 50 ml vann og 20 ml av en 1 N natriumhydroksydløsning. Blandingen får stå under omrøring i 2 timer og settes bort over natten. Utfellingen filtreres på kiselgur og renses i rekkefølge med tetrahydrofuran og etylacetat og inndampes til tørrhet. Det isoleres 40 g råprodukt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding heksan/etylacetat (50/50).
Man oppnår 3 5 g produkt.
1.4. (±)-4-[3-trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
I en 100 ml rundkolbe anbringes 25 ml diklormetan, 8,96 g (0,08 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.3, 7,6 g (0,055 mol) kaliumkarbonat og dråpevis tilsettes 8,3 ml (0,055 mol) 3-(trifluormetyl)benzoylklorid i oppløsning i 25 ml diklormetan. Blandingen får stå ved vanlig temperatur under magnetisk omrøring i 2 timer. Den organiske fase isoleres, vaskes i rekkefølge med en oppløsning av 1 N natriumhydroksyd, med vann og deretter med en mettet oppløsning av natriumklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den oppnådde olje renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding heksan/etylacetat (50/50). Man isolerer 11 g gul olje som krystalliserer etter å være satt bort over natten. 2 g av denne olje renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding heksan/etylacetat (3/2).
Man oppnår 1,3 g produkt.
1.5. (±)-3-(2-kloretyl)-4-[3 -(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
Til 3,51 g (0,01 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.4 i oppløsning i 50 ml diklormetan tilsettes 2,9 ml tionylklorid og blandingen får stå under omrøring ved vanlig temperatur i 3 timer. På nytt tilsettes 2,9 ml tionylklorid og blandingen får stå under omrøring ved vanlig temperatur i 2 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, opptas i toluen og inndampes på nytt til tørrhet.
Man oppnår 3,2 g produkt.
1.6. 3,4-dimetoksybenzenacetylklorid.
Til 95 g (0,48 mol) 3,4-dimetoksybenzeneddiksyre i oppløsning i 200 ml diklormetan tilsettes 103,7 ml (1,42 mol) tionylklorid. Blandingen settes bort under omrøring ved vanlig temperatur i 18 timer. Løsningsmidlene avdampes.
Det oppnås 1,4 g råprodukt i form av en brunaktig olje.
1.7. N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksybenzenacetamid.
Til en oppløsning av 52,7 ml (0,48 mol) 2,2-dimetoksyetanamin, avkjølt til 10°C og inneholdende 67,5 ml trietylamin i 500 ml diklormetan tilsettes dråpevis 104 g (0,48 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.6 i oppløsning i 250 ml diklormetan. Etter avsluttet tilsetning får blandingen på nytt anta vanlig temperatur og settes bort under omrøring i 1 time. 500 ml isblandet vann tilsettes, og den organiske fase dekanteres. Den separeres, vaskes med en mettet magnesiumsulfatoppløsning og inndampes til tørrhet.
Det oppnås 128 g produkt i form av en viskøs olje.
1.8. 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on.
128 g (0,45 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.7 i oppløs-ning i en blanding av 640 ml konsentrert saltsyre og 640 ml eddiksyre får stå under omrøring i 8 timer ved vanlig temperatur. Blandingen får stå under omrøring i 3 døgn ved vanlig temperatur. 2 kg is tilsettes og ved filtrering isoleres det oppnådde produkt som utfelles i blandingen, renses med en blanding vann/metanol og tørkes i tørkeskap.
Det oppnås 42 g produkt.
Smeltepunkt: 240-244°C.
1.9. 7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on. Forbindelsen oppnådd under 1.8 hydrogeneres under et trykk på 0,42 MPa ved 50°C i nærvær av 1 g 10% palladium på karbon i 3 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, filtreres på kiselgur og renses ved hjelp av eddiksyre. Resten opptas i diklormetan og vaskes i rekkefølge med en mettet natriumhydro-genkarbonatløsning og deretter med vann. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet.
Det oppnås 13,2 g produkt.
Smeltepunkt: 186-190°C.
1.10. 7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin - hydroklorid.
Til en suspensjon av 2,2 g (0,01 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.9 i oppløsning i 25 ml tørr tetrahydrofuran, under argon, tilsettes dråpevis ved vanlig temperatur 2 0 ml av en 1 M oppløsning av diboran i tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Blandingen avkjøles med en blanding av is og alkohol og tilsettes dråpevis 30 ml 6 N saltsyre. Blandingen oppvarmes i 1 time ved 80°C. Den gjøres alkalisk med en 4 N natriumhydroksyd-løsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase isoleres, vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 100 ml 0,1 N saltsur propan-2-ol og den dannede utfelling isoleres ved filtrering. Den tørkes og det oppnås 1 g produkt .
Smeltepunkt: 23 6°C.
1.11. (±)-3-[2-(7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-fumarat.
Man blander 3 g (0,015 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.5, 3,56 g (0,0096 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.10, 2,66 g kaliumkarbonat, 100 mg kaliumjodid og 50 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 4 timer hvoretter den helles ut på en blanding av is og vann. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med en mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Restoljen renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding diklormetan/metanol (99/1)', og deretter med en blanding diklormetan/metanol (98/2). Det oppnås 1,8 g base. Fumaratet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre. Det isoleres og omkrystalliseres fra propan-2-ol.
Smeltepunkt: 182-184°C.
Eksempel 2 (forbindelse nr. 16)
(±) -3- [2- (6, 7-dimetoksy-l,.2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoksazin-oksalat.
2.1. N-(2-hydroksyfenyl)-4-metylbenzensulfonamid Til 20 g (0,18 mol) 2-aminofenol tilsettes 35 g (0,18 mol) tosylklorid og 60 ml pyridin. Blandingen får stå under omrøring ved vanlig temperatur over natten. Blandingen tilsettes vann og ekstraheres 2 ganger med eter. De organiske faser vaskes i rekkefølge med vann, 1 N saltsyre og på nytt 2 ganger med vann. De organiske faser tørkes over magnesium-sulf at og inndampes til tørrhet.
Man oppnår 44 g produkt.
2.2. Etyl-(±)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoksazin-3-acetat
Til 5,3 g (0,02 mol) av forbindelsen oppnådd under 2.1 tilsettes 5,1 g (0,03 mol) etyl-4-brombut-2-enoat, 3,8 ml av en 5,3 N oppløsning av natriummetanolat og 25 ml etanol. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen over natten. Blandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i rekkefølge i etylacetat, i vann og til slutt i en 1 N natriumhydroksyd-løsning. Den organiske fase isoleres, ekstraheres og vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Den tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter til tørrhet.
Det oppnås 8 g produkt som anvendes som det er i det følgende trinn.
2.3. "(±)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
Under argon bringes 0,23 g (0,006 mol) lit iumaluminiuinhydrid i oppløsning i 20 ml tetrahydrofuran. Dråpevis tilsettes 1,5 g (0,004 mol) av forbindelsen oppnådd under 2.2 i oppløsning i 5 ml tetrahydrofuran. Etter avsluttet reaksjon tilsettes i rekkefølge 0,7 g vann, 0,3 g av en 1 N natriumhydroksydløsning og på nytt 0,7 g vann. Blandingen filtreres over kiselgur, vaskes med tetrahydrofuran og inndampes. Resten opptas i etylacetat og den organiske fase vaskes med vann. Den organiske fase tørkes og inndampes til tørrhet.
Det oppnås 1,4 g produkt.
2.4. (±)-3-(2-kloretyl)-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
2 g (0,006 mol) av alkoholen oppnådd under 2.3 oppløses i
15 ml kloroform. Dråpevis tilsettes 2,2 g (0,018 mol) tionylklorid og en dråpe dimetylformamid. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 5 timer. Den inndampes til tørrhet, resten opptas i et minimumsvolum av toluen og inndampes på nytt til tørrhet.
Det oppnås 2,1 g produkt.
2.5. (±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
Til 1,2 g (0,0034 mol) av forbindelsen oppnådd under 2.4 tilsettes 0,65 g (0,0034 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 6 ml 3-metylbutanol. Blandingen oppvarmes ved 80°C over natten og inndampes til tørrhet. Resten opptas i fortynnet ammoniakk og ekstraheres to ganger med eter. Eterfasene vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det oppnådde produkt renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding diklormetan/metanol til 1%.
Det oppnås 0,8 g produkt.
Oksalatet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent oksalsyre.
Dette omkrystalliseres fra en blanding etylacetat/etanol.
Det oppnås 0,6 g oksalat.
Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 3 (forbindelse nr. 18)
(±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
3.1. (±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
Til en oppløsning av 2,0 g (0,005 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.5, i oppløsning i 10 ml dimetylformamid, tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og under argonatmosfære 1,24 g (0,005 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid, 4 g kaliumkarbonat og 0,9 g kaliumjodid. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 4 timer. Den avkjøles og tilsettes 40 ml vann og 100 ml eter. Fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med 2 ganger 100 ml eter. De organiske faser samles, vaskes med 100 ml av en mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 3 g produkt i form av en brun olje som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding metanol/diklormetan (1/9).
Det oppnås 1,89 g base i form av en gul olje. Oksalatet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent oksalsyre. Det isoleres og omkrystalliseres i form av hvite krystaller i en blanding isopropanol/isopropyleter.
Smeltepunkt: 126-128°C.
Eksempel 4 (forbindelse nr. 18a)
(±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
4.1. (+)-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
8,7 g (0,02 5 mol) racemisk alkohol oppnådd under 1.4 bringes i suspensjon i 1,09 1 heksan. 7,6 ml (0,082 mol) vinylacetat og 4,3 5 g lipase fra Mucor Miehei tilsettes. Blandingen får stå i 15 timer ved vanlig temperatur og filtreres under vakuum. Det oppnås 10,7 g gul olje som inneholder en blanding av høyredreiende alkohol og venstredreiende acetat. Disse separeres ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding etylacetat/cykloheksan (1/1).
Det oppnås 3,62 g kjemisk ren høyredreiende alkohol. Dreiningsevne: [Ot]20D = + 62° (c = 0,99; diklormetan) Overskudd enantiomer: oe=99,7% (HPLC chiral)
4.2. (+)-3-(2-kloretyl)-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
Til en oppløsning av 4 g (0,011 mol) av alkoholen oppnådd under 4.1 i 20 ml diklormetan, tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og under argonatmosfære 3 ml (0,041 mol) tionylklorid. Omrøringen fortsettes ved vanlig temperatur i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og det oppnådde produkt anvendes som det er i det følgende trinn.
Det oppnås 4,46 g produkt.
4.3. (+)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
Til en oppløsning av 4,46 g (0,012 mol) av forbindelsen oppnådd under 4.2 i 40 ml dimetylformamid tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og under argonatmosfære 2,31 g (0,012 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydro-klorid og 3,31 g (0,024 mol) kaliumkarbonat. Blandingen oppvarmes i 4 timer ved 80°C hvoretter den avkjøles. Det tilsettes i rekkefølge 40 ml vann og 100 ml eter, fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med to ganger 100 ml eter. De organiske faser slås sammen og vaskes med 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. De tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 7 g produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding metanol/diklormetan (1/9) .
Det oppnås 1,17 g base i form av en olje. Oksalatet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent oksalsyre. Oksalatet isoleres og omkrystalliseres i form av hvite krystaller fra en blanding av etylacetat, isopropyleter og aceton.
Smeltepunkt: 12 8-12 9°C.
Dreiningsevne: [Oc]<20>D = + 69° (c = 0,976; metanol.
Eksempel 5 (forbindelse nr. 18b) (-)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
5.1. (-)4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
8,7 g (0,025 mol) racemisk alkohol oppnådd under 1.4 bringes i suspensjon i 1,09 liter heksan. 7,6 ml (0,082 mol) vinylacetat og 4,35 g lipase fra Mucor Miehei tilsettes. Blandingen får stå i 15 timer ved vanlig temperatur og filtreres under vakuum. Det oppnås 10,7 g gul olje som inneholder en blanding av høyredreiende alkohol og venstredreiende acetat. Disse separeres ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding etylacetat/cykloheksan (1/1)-
Det oppnås 6,14 g venstredreiende acetat (oe = 70%) i form av en olje som behandles i 200 ml heksan. Det oppnås en utfelling tilsvarende det racemiske acetat som filtreres. Filtra-tet inndampes til tørrhet.
Det oppnås 3,94 g kjemisk rent venstredreiende acetat.
Dreiningsevne: [a]<20>D = - 43° (c = 1,2; diklormetan) Overskudd enantiomer: oe=99,5% (HPLC, chiral)
3,94 g venstredreiende acetat oppløses i 40 ml toluen. 200 ml 0,01 M fosfatbuffer (KH2P04/Na2P04) , pH 7,2 og 1,2 g lipase fra Mucor Miehei tilsettes. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur og pH opprettholdes konstant ved tilsetning av en 0,5 M natriumhydroksydløsning ved hjelp av en pH-stat. 100 ml etyleter tilsettes, den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres med to ganger 100 ml eter. De organiske faser kombineres og vaskes med en mettet natriumkloridløsning. De tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår 2,8 g kjemisk ren venstredreiende alkohol.
Dreiningsevne: [cx] §, = - 59,8° (c = 1,32; diklormetan) Overskudd enantiomer: oe=96,5% (HPLC chiral).
5.2. (-)-3-(2-kloretyl)-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
Til en oppløsning av 2,8 g (0,080 mol) av alkoholen oppnådd under 5.1 i 20 ml diklormetan tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og under argonatmosfære 3 ml (0,041 mol) tionylklorid. Omrøringen fortsettes ved vanlig temperatur i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og det oppnådde produkt anvendes som det er i det følgende trinn.
Det oppnås 3,04 g produkt.
5.3. (-)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yDetyl] -4- [3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
Til en oppløsning av 3,04 g (0,008 mol) av forbindelsen oppnådd under 5.2 i 40 ml dimetylformamid tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og argonatmosfære 3,17 g (0,016 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid og 2,2 6 g (0,016 mol) kaliumkarbonat. Blandingen oppvarmes i 4 timer ved 80°C hvoretter den avkjøles. I rekkefølge tilsettes 40 ml vann og 100 ml eter, fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med to ganger 100 ml eter. De organiske faser kombineres og vaskes med 100 ml av en mettet natrium-kloridoppløsning. De tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås 5 g produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding metanol/diklormetan (1/9).
Det oppnås 1,3 0 g base i form av en olje.
Oksalatet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent oksalsyre. Det isoleres og omkrystalliseres i form av hvite krystaller fra en blanding av propan-2-ol, diisopropyleter og aceton.
Smeltepunkt: 129-130°C.
Dreiningsevne: [Cc]<20>D = -71° (c = 1,03; metanol).
Eksempel 6 (forbindelse nr. 38)
(±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-6-metyl-4-[3-(tri fluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-oksalat.
6.1. N-(2-hydroksy-5-metylfenyl)trifluoracetamid.
I en 1-liters reaktor under magnetisk omrøring fremstilles en suspensjon av 350 ml dietyleter og 25 g (0,2 mol) 2-amino-4-metylfenol, 20,5 ml pyridin tilsettes, reaksjonsblandingen avkjøles med en blanding av is og etanol og det tilsettes dråpevis, i løpet av 1 time, 2 8 ml (0,2 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Blandingen får på nytt anta vanlig temperatur og omrøringen opprettholdes i 2 timer.
Isblandet vann tilsettes, den organiske fase separeres, vaskes i rekkefølge med 1 N saltsyre, med vann, med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlet avdampes. Det oppnås 37,07 g produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
6.2. etyl-(±)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-acetat. I en 3-liters reaktor under magnetisk omrøring og avkjøling til 0°C innføres 760 ml etanol og i små porsjoner tilsettes sakte 5,7 9 g (0,2 52 mol) natrium og deretter dråpevis 37,45 g
(0,17 mol) N-(2-hydroksy-5-metylfenyl)trifluoracetamid og 43,7 g (0,17 mol) 75% rent etyl-4-brombut-2-enoat og blandingen oppvarmes ved 110°C i 2 timer.
Løsningsmidlet avdampes, resten opptas i 100 ml vann og 40 ml 1 N natriumhydroksydløsning og ekstraheres med dietyleter.
Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Det oppnås 28,58 g produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cyklo-heksan/isopropyleter (50/50) .
Det oppnås 23,48 g produkt.
6.3. (±)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzsoksazin-3-etanol.
I en 1-liters reaktor anbringes 150 ml tetrahydrofuran, reaktoren avkjøles med en blanding av is og salt og under argonatmosfære tilsettes 6 g (0,158 mol) litiumaluminiumhydrid og deretter dråpevis 23,48 g (0,099 mol) etyl-(±)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-acetat i oppløsning i 150 ml tetrahydrofuran, og omrøringen opprettholdes i 1,5 time. Reaktoren avkjøles med en blanding av tørris og aceton, 40 ml vann og 20 ml 1 N natriumhydroksydløsning tilsettes dråpevis og blandingen får stå under omrøring i 0,5 time.
Presipitatet filtreres på kiselgur, vaskes med tetrahydrofuran og deretter med etylacetat og løsningsmidlet avdampes. Det isoleres 2 0,29 g råprodukt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cyklo-heksan/etylacetat (50/50).
Det oppnås 22,94 g produkt.
6.4. (±) -6-metyl-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-3-etanol.
I en 1-liters rundkolbe anbringes 200 ml diklormetan, 22,87 g (0,118 mol) 6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol, 17,53 g (0,125 mol) kaliumkarbonat og dråpevis tilsettes 2 6,19 g (0,125 mol) 3-(trifluormetyl)benzoylklorid i oppløsning i
200 ml diklormetan, og omrøringen opprettholdes ved vanlig temperatur i 3 timer.
120 ml 1 N natriumhydroksydløsning tilsettes, den organiske fase separeres, vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og de oppnådde 46,25 g olje renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cyklo-heksan/etylacetat (6/4).
Det oppnås 19,66 g produkt.
6.5. (±)-3-(2-kloretyl)-6-metyl-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
Til 19,66 g (0,054 mol) (±)-6-metyl-4-[3-(trifluormetyl)ben-zoyl ]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol i oppløsning i 230 ml diklormetan tilsettes 19,6 ml (0,27 mol) tionylklorid og blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 4 timer.
Løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid avdampes, resten opptas i toluen, inndampes og resten renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cykloheksan/isopropyleter (2/1).
Det oppnås 13,83 g produkt.
6.6. (±)-3-[2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)etyl]-6-metyl-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-oksalat.
Til en oppløsning av 2 g (0,005 mol) (±)-3-(2-kloretyl)-6-metyl-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin i 20 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved vanlig temperatur under argonatmosfære og magnetisk omrøring 1,19 g (0,005 mol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydro-klorid, 1,78 g (0,013 mol) kaliumkarbonat og 0,82 g (0,005 mol) kaliumjodid og blandingen oppvarmes ved 150°C i 1 time.
Blandingen avkjøles, 55 ml vann og 50 ml dietyleter tilsettes, fasene separeres, den vandige fase ekstraheres med to ganger 50 ml dietyleter, de organiske faser slås sammen og vaskes med 100 ml mettet natriumkloridløsning, fasene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes. Det oppnås 3,7 5 g produkt i form av en olje som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding diklormetan/metanol (95/5).
Det oppnås 0,450 g ren base i form av en gul olje. Oksalatet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent oksalsyre, det isoleres og omkrystalliseres i form av hvite krystaller fra propan-2-ol.
Det oppnås 0,180 g oksalat (forhold syre/base = 0,8:1). Smeltepunkt: 164-166°C.
Eksempel 7 (forbindelse nr. 35)
(±) 6-klor-3-[2-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
7.1. N-(5-klor-2-hydroksyfenyl)trifluoracetamid.
I en 1-liters reaktor under magnetisk omrøring bringes 25 g (0,174 mol) 2-amino-4-klorfenol i suspensjon i 320 ml dietyleter, 18 ml pyridin tilsettes, blandingen avkjøles med en blanding av is og etanol og dråpevis tilsettes i løpet av 1 time 24,6 ml (0,174 mol) trifluoreddiksyreanhydrid, blandingen får på nytt anta værelsestemperatur og omrøringen fortsettes i 1 time.
Blandingen tilsettes isblandet vann, dekanteres, den organiske fase vaskes i rekkefølge med 32 0 ml av en 1 N saltsyreopp-løsning, med vann, med en mettet oppløsning av natriumhydro-genkarbonat og deretter med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Det oppnås 40,3 g produkt som anvendes som det er i det følgende trinn.
7.2. etyl-(±)-6-klor-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-acetat. I en 3-liters reaktor innføres under magnetisk omrøring og avkjøling til 0°C 420 ml etanol, i små porsjoner tilsettes
sakte 3,8 g (0,166 mol) natrium og deretter i rekkefølge og dråpevis 40 g (0,166 mol) N-(5-klor-2-hydroksyfenyl)trifluor-acetamid og 40 g (0,155 mol) 75% rent etyl-4-brombut-2-enoat og blandingen oppvarmes ved 85°C i 2 timer. Løsningsmidlet avdampes, resten opptas i 100 ml vann og 40 ml 1 N natrium-hydroksydløsning og ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med en vandig, mettet natriumklorid-løsning og tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås 2 8,58 g produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cyklo-heksan/isopropyleter (50/50).
Det oppnås 23,72 g produkt.
7.3. (±)-6-klor-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol.
I en 1-liters reaktor anbringes 150 ml tetrahydrofuran, dette avkjøles med en blanding av is og salt og under argonatmosfære tilsettes 5,92 g (0,156 mol) litiumaluminiumhydrid og deretter dråpevis 23,52 g (0,0973 mol) etyl-(±)-6-klor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-3-acetat i oppløsning i 150 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 1,5 timer. Reaktoren avkjøles med en blanding av tørris og aceton og tilsettes dråpevis 40 ml vann og 20 ml 1 N natriumhydroksydløsning, blandingen omrøres i 0,5 time, presipitatet filtreres på kiselgur, renses med tetrahydrofuran og deretter med etylacetat, og løsnings-midlet avdampes. Det isoleres 27,5 g råprodukt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cykloheksan/etylacetat (50/50).
Det oppnås 19,67 g produkt.
7.4. (±)-6-klor-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin-3-etanol.
I en 1-liters rundkolbe innføres 100 ml diklormetan, 19,17 g (0,09 mol) (±)-6-klor-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol, 13,3 g (0,096 mol) kaliumkarbonat og dråpevis tilsettes 20 g (0,096 mol) 3-(trifluorometyl)benzoylklorid i oppløsning i 100 ml diklormetan, og blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 3 timer. 90 ml 1 N natriumhydroksydløsning tilsettes, den organiske fase separeres, vaskes med vann og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Det oppnås 36 g oljeaktig produkt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cykloheksan/etylacetat (2/1).
Det oppnås 24,21 g produkt.
7.5. ( + )-6-klor-3-(2-kloretyl)-4-[3 -(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin.
Til 24,21 g (±)-6-klor-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3-etanol i oppløsning i 260 ml diklormetan tilsettes 18 ml (0,25 mol) tionylklorid og blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 6 timer.
Løsningsmidlet avdampes, resten opptas i toluen og inndampes. De 25,21 g olje som oppnås renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding cyklo-heksan/isopropyleter (50/50).
Det oppnås 2 3,73 g produkt.
7.6. (±)-6-klor-3-[2-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)etyl]-4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-oksalat.
Til en oppløsning av 2 g (0,005 mol) (±)-6-klor-3-(2-klor-etyl )-4-[(3-trifluormetyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-benzoksazin i 20 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved vanlig temperatur under omrøring og under argonatmosfære 0,9 g (0,005 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, 1,7 g (0,0124 mol) kaliumkarbonat og 0,82 g (0,005 mol) kaliumjodid, og blandingen oppvarmes ved 110°C i 1 time.
Blandingen avkjøles, 55 ml vann og 50 ml dietyleter tilsettes, fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med to ganger 50 ml dietyleter. De organiske faser kombineres, vaskes med 100 ml mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes. Det oppnås 2,5 g produkt i form av en olje som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding diklormetan/metanol (98/2).
Det oppnås 1,84 g ren base i form av en gul olje, hvorfra man fremstiller oksalatet ved å tilsette en ekvivalent oksalsyre og omkrystalliserer dette fra etanol.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer kjemiske strukturer og fysiske egenskaper for noen av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Forklaring til tabellen
I kolonnen "R1" representerer "n-A-C6H4" en fenylgruppe som er substituert i n-stillingen av ringen med gruppen A.
I kolonnen "salt" betegner "-" en forbindelse i form av base, "oks" betegner et oksalat og "fum" betegner et fumarat; når det molare forhold syre:base er forskjellig fra 1:1 er dette angitt i parentes.
I kolonnen "Smp.°C" angir "dek" "smelting med spalting".
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er blitt underkastet farma-kologiske forsøk som viser deres interesse som terapeutisk aktive substanser.
Inhiberinq av kalsiuminnqang indusert ved hjelp av KC1 i snitt av kortex fra ikke- fullvoksne rotter
Det anvendes Sprague-Dawley hannrotter eller hunnrotter som er 8 dager gamle. Etter cervikal dislokasjon eksideres hjernen og snitt av parietal kortex fremstilles.
Den intracellulære konsentrasjon av kalsium ([Ca<2+>]i) måles ved hjelp av metoden beskrevet i J. Pharm. Exp. Ther. (1992) 2 61 324-330. Skivene tatt ut på denne måte inkuberes i 75 min. ved 24°C i Krebs-buffer som er mettet på 02/C02 (95%/5%) og inneholdende "Fura-2 AM" i en konsentrasjon på 7 \ LM. Etter inkubasjon skylles snittene flere ganger med den samme buffer og etterlates i bufferen inntil deres anvendelse. For å måle [Ca<2+>]i anbringes snittene ved 30°C i kyvetten til et spektro-fluorimeter som perfunderes med Krebs-bufferen ved hjelp av en pumpe. Depolariseringen av skivene gjennomføres ved perfusjon med Krebs-bufferen inneholdende 50 ml KC1 i 3 minutter. Forbindelsen som testes innføres i perfusjonsvæsken 7 minutter etter denne første depolarisering og det gjennomføres en annen depolarisering 7 minutter etter innføringen av forbindelsen som testes. Fluorescensen ved to eksitasjonsbølge-lengder følges, 340 nm (form bundet til kalsium) og 380 nm (fri form), idet emisjonsbølgelengden er 510 nm. [Ca<2+>]i beregnes i henhold til metoden beskrevet i J. Biol. Chem
(1985) 260 3440-3450. Den inhiberende virkning av forbindelsene som testes beregnes i forhold til den økning av [Ca<2+>]i'som induseres ved hjelp av 50 mM KC1 tatt som 100%.
Den prosentvise inhibering av inngang av Ca<2+> som induseres ved forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er doseavhengig og er mellom 10 og 65% for konsentrasjoner fra 10 til 30 |1M.
Total cerebral ischemi i mus
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet testen med total cerebral ischemi i mus. Ischemien skyldes en hjertestans indusert med en hurtig intravenøs injeksjon av magnesiumklorid. Ved denne test måles "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellom injeksjonsøyeblikket for magnesiumkloridet og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Denne siste bevegelse betraktes som det siste tegn på en funksjon av sentralnervesystemet.
Stansen i åndedrettet viser seg omtrent 19 sekunder etter injeksjonen av magnesiumkloridet.
Hannmus (SWISS 0F1 IFFA CREDO) studeres i grupper på 10. De gis mat og vann ad libitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 minutter etter intraperitoneal tilførsel av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen. Resultatene gis i form av forskjellen mellom overlevelsestiden som måles i en gruppe på 10 mus som har mottatt forbindelsen og overlevelsestiden som måles i en gruppe på 10 mus som har mottatt den flytende bærer. Forholdene mellom endringer i grensen for overlevelsestiden og dose av forbindelsen opptegnes grafisk ved hjelp av en semilogaritmisk kurve.
Denne kurve tillater å beregne "effektiv dose 3 sekunder"
(ED3„), dvs. den dose ( i mg/kg) som frembringer en økning på 3 sekunder i overlevelsestiden i forhold til kontrollgruppen med 10 ubehandlede mus.
En økning på 3 sekunder i overlevelsestiden er samtidig sta-tistisk signifikant og reproduserbar. ED3,, for forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er fra 0,2 til 60 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Undersøkelse av spenningsavhengiqe strømmer av barium ved hjelp av omkoblinqsmetoden benevnt " patch- clamp".
Målingen av strømmene av barium som passerer gjennom de spen-nings avhengige kalsiumkanaler gjennomføres med celler fra kortex fra nyfødte rotter (Sprague-Dawley) i kultur (6 til 10 dagers dyrking).
Målekamrene med et volum på 800 fil inneholdende kortexcellene fra rotten, anbringes på objektplaten i et invertert mikroskop "Olympus IMT-2" og iakttas ved 400x forstørrelse. Målekamrene perfurideres kontinuerlig (4 til 5 ml/minutt) ved hjelp av en innretning som fordeler oppløsninger og som mottar 9 innløp (dødvolum <50 (il) hvor det eneste utløp, som utgjøres av et polyetylenrør med 500 [ Lm åpningsdiameter, er anbragt mindre enn 3 mm fra den celle som undersøkes. Innretningen har den fordel at den tillater en hurtig utveksling av oppløsning i de undersøkte celler.
Koblingsmetoden med "patch-clamp" som anvendes er beskrevet i Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. En forsterker "Axopatch-ID" forbundet med en datamaskin av type "AT 386-33MHz", som anvender dataprogram "PCLAMP" fra "Axon Instruments" anvendes for stimulering av cellene, frembringel-se av verdier og analyse av resultater. For gjennomføring av registreringer av bariumstrømmer bringes pipetter av bor-silikatglass nær cellene ved hjelp av en hydraulisk mikro-manipulator "Narishige WR 60". Pipettespissene er fylt med en intracellulær referanseoppløsning med den følgende sammenset-ning (i mM): CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP, (4) EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2). Så snart detaljkon-figurasjonen for hele cellen er oppnådd perfunderes cellen med en oppløsning som benevnes TEA-barium hvor sammensetningen
(i mM) er den følgende: TEA-C1 (144), BaCL2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glukose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4).
Denne oppløsning tillater måling av kalsiumstrømmen (assimi-lert i bariumstrømmen som passerer gjennom de spenningsavhengige kalsiumkanaler) mens natriumstrømmen og kaliumstrømmen ikke innvirker.
Den totale spenningsavhengige bariumstrøm oppnås ved utøvelse av et depolariserende sprang i spenningen i en varighet av 2 50 ms, som bringer membranspenningen fra -80 mV til -16 mV. Stimuleringsfrekvensen er 0,25 Hz.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er bragt i oppløsning i TEA-barium-blandingen og utsettes en gang for amplituden for den stabiliserte bariumstrøm. Etter oppnåelse av en stabil inhiberende virkning perfunderes cellen på nytt med kontroll-oppløsningen av TEA-barium for å iaktta reversering av virk-ningen .
Den oppnådde virkning sammenlignes med en oppløsning av 100 |1M kadmium. De blokkerende virkninger for de spenningsavhengige kalsiumkanaler varierer som funksjon av dosen av de undersøkte forbindelser og er for de mest aktive forbindelser omtrent 66% ved konsentrasjonen 1 UM og 100% ved konsentrasjonen 10 (XM.
Resultatene av forsøkene gjennomført med forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen viser at de in vitro har neuronale kalsium-antagonistegenskaper og in vivo har de neurobeskyt-tende og anti-ischemiske egenskaper.
Dette indikerer at forbindelsene vil kunne anvendes for behandling og prevensjon av cerebrale forstyrrelser som dem som f.eks. følger etter et ischemianfall, hjertestans eller ånde-drettsstans, en cerebral trombose eller emboli, for behandling av cerebral senilitet, demens som følger etter multiple in-farkter, senil demens, f.eks. Alzheimers sykdom eller Pick's sykdom, for behandling av olivo-ponto-cerebellar atrofi og andre neurodegenerative sykdommer som Huntington's chorea, amyotrofisk lateral sklerose, for behandling av skader i kraniet eller ryggraden, for prevensjon av neuronale skader som følger etter krampetUstander, for behandling av visse cancere, for behandling av neurologiske endringer som skyldes AIDS og for behandling av diabetiske retinopatier.
For dette kan forbindelsene foreligge i alle farmasøytiske former tilpasset enteral eller parenteral tilførsel, i assosiasjon med passende hjelpestoffer, f.eks. i form av tabletter, drageer, gelatinøse piller, kapsler, stikkpiller, drikkbare eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, dosert for å tillate en daglig tilførsel av 0,1 til 1000 mg aktiv sub-stans .

Claims (5)

1. Benzoksazinforbindelser i form av optisk ren isomer eller blanding av optiske isomerer, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) hvori Y står for et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom eller en metylgruppe eller metoksygruppe, R1 står enten for en fenylgruppe som er substituert med et fluoratom eller med en gruppe valgt blant metyl, metoksy, trifluormetyl og fenyl, eller står for en tien-2-yl-gruppe, R2 står for en metylgruppe, R3 står enten for en (C-l-C^) alkylgruppe, eller en fenyl (C^- C2)alkyl-gruppe som eventuelt er substituert i kjernen med 2 til 3 metoksygrupper, eller står for en 2-(pyridin-2-yl)etylgruppe, eller også R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet enten en 4-fenyl(piperidin-l-yl)-gruppe, eller en 4-fenylmetyl-(piperidin-l-yl)-gruppe, eller en 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl-gruppe, eller en 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, eller en 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl-gruppe, eller en 7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl-gruppe, og X står enten for en karbonylgruppe eller en sulfonylgruppe, såvel som forbindelsenes addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R1 står for en 3 -(tri fluormetyl)fenyl-gruppe, R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet en 6,7-dimetoksy- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-gruppe, og X står for en karbonylgruppe.
3. Medikament, karakterisert ved at det utgjøres av en forbindelse som angitt i krav 1.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i krav 1 i assosiasjon med et passende hjelpestoff.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (XII) hvori Y har den i krav 1 angitte betydning, R står enten for et hydrogenatom og R' står for en 2- hydroksyetylgruppe, eller R står for en -COR^^-gruppe hvori Rx er en fenylgruppe som er substituert med et fluoratom eller med en gruppe valgt blant metyl, metoksy, trifluormetyl eller fenyl, eller R står for en tien-2-yl-gruppe og R' står for en 2-hydroksyetylgruppe eller en 2-kloretylgruppe, eller R står for en gruppe -SC^Ri hvori R± er en fenylgruppe som er substituert med et fluoratom eller med en gruppe valgt blant metyl, metoksy, trifluormetyl og fenyl, eller står for en tien-2-yl-gruppe og R' står for en 2-hydroksyetylgruppe eller en 2-kloretylgruppe eller en etoksykarbonylmetylgruppe, anvendt for syntese av forbindelser som angitt i krav 1.
NO940788A 1993-03-08 1994-03-07 Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike NO300542B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9302659A FR2702477B1 (fr) 1993-03-08 1993-03-08 Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940788D0 NO940788D0 (no) 1994-03-07
NO940788L NO940788L (no) 1994-09-09
NO300542B1 true NO300542B1 (no) 1997-06-16

Family

ID=9444751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940788A NO300542B1 (no) 1993-03-08 1994-03-07 Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5447928A (no)
EP (1) EP0614893B1 (no)
JP (1) JPH0710852A (no)
CN (1) CN1099032A (no)
AT (1) ATE166648T1 (no)
AU (1) AU673226B2 (no)
CA (1) CA2117122A1 (no)
CZ (1) CZ284789B6 (no)
DE (1) DE69410509T2 (no)
DK (1) DK0614893T3 (no)
ES (1) ES2119099T3 (no)
FI (1) FI941068A (no)
FR (1) FR2702477B1 (no)
HU (1) HUT70539A (no)
IL (1) IL108885A (no)
NO (1) NO300542B1 (no)
NZ (1) NZ260039A (no)
RU (1) RU2130020C1 (no)
SK (1) SK27494A3 (no)
TW (1) TW302362B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1109880A (zh) * 1994-02-03 1995-10-11 合成实验室公司 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
US6296833B1 (en) 1998-01-30 2001-10-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer
TW472491B (en) * 1999-03-19 2002-01-11 Seiko Epson Corp Projection system and projector
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
EP1812429A4 (en) * 2004-09-29 2010-07-21 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1287584B (de) * 1962-07-04 1969-01-23 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
GB8803419D0 (en) * 1988-02-15 1988-03-16 Erba Carlo Spa 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation
AU638154B2 (en) * 1990-10-04 1993-06-17 Suntory Limited Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient
DE4037427A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI941068A (fi) 1994-09-09
CN1099032A (zh) 1995-02-22
DE69410509T2 (de) 1999-01-28
EP0614893B1 (fr) 1998-05-27
AU5758694A (en) 1994-09-15
IL108885A0 (en) 1994-06-24
FR2702477B1 (fr) 1995-04-28
IL108885A (en) 1998-02-22
FI941068A0 (fi) 1994-03-07
JPH0710852A (ja) 1995-01-13
CZ51694A3 (en) 1994-10-19
CA2117122A1 (en) 1994-09-09
NO940788L (no) 1994-09-09
HU9400671D0 (en) 1994-06-28
SK27494A3 (en) 1995-03-08
NO940788D0 (no) 1994-03-07
ES2119099T3 (es) 1998-10-01
US5447928A (en) 1995-09-05
EP0614893A1 (fr) 1994-09-14
HUT70539A (en) 1995-10-30
AU673226B2 (en) 1996-10-31
TW302362B (no) 1997-04-11
FR2702477A1 (fr) 1994-09-16
RU2130020C1 (ru) 1999-05-10
DE69410509D1 (de) 1998-07-02
CZ284789B6 (cs) 1999-03-17
DK0614893T3 (da) 1999-03-22
NZ260039A (en) 1995-06-27
ATE166648T1 (de) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3630755B1 (en) 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds
AU2018213029B2 (en) N-(4-fluoro-5-(((2s,4s)-2-methyl-4-((5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy)-1-piperidyl)methyl)thiazol-2-yl)acetamide as oga inhibitor
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
NO309606B1 (no) 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on- derivater, deres fremstilling, og medikamenter og farmasöytiske preparater
NO300542B1 (no) Benzoksazinforbindelser og medikament inneholdende slike
TWI421079B (zh) 二苯并〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕氧氮呯化合物
CN109020887A (zh) 作为防治精神障碍疾病的酰胺类化合物
KR20200124655A (ko) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 염 및 이의 결정
NO171786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
RU2136670C1 (ru) Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав
CN110511173B (zh) 一种吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物及其应用
US20020035144A1 (en) Novel crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
IE45709B1 (en) Tricyclic compounds
JP2000007671A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
IE893103A1 (en) &#34;A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts&#34;
NZ754849B2 (en) N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor
JPH11269172A (ja) ２−（１−ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩
JPH07109265A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
MX2008000709A (es) Derivados de piperidina sustituida como antagonistas de receptor sst1 de somatostatina.