RU2136670C1 - Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав - Google Patents

Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав Download PDF

Info

Publication number
RU2136670C1
RU2136670C1 RU95101386A RU95101386A RU2136670C1 RU 2136670 C1 RU2136670 C1 RU 2136670C1 RU 95101386 A RU95101386 A RU 95101386A RU 95101386 A RU95101386 A RU 95101386A RU 2136670 C1 RU2136670 C1 RU 2136670C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
dihydro
benzoxazine
general formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RU95101386A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95101386A (ru
Inventor
Паскаль Жорж
Джонатан Фрост
Патрик Пасо
Коринн Руссель
Режин Барч
Пол Хауард Вильямс
Жан-Клод Мюллер
Original Assignee
Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401196A external-priority patent/FR2715659B1/fr
Priority claimed from FR9401197A external-priority patent/FR2715655B1/fr
Application filed by Синтелябо filed Critical Синтелябо
Publication of RU95101386A publication Critical patent/RU95101386A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2136670C1 publication Critical patent/RU2136670C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Описываются новые производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина, находящиеся в форме чистых оптических изомеров или смеси оптических изомеров, соответствующие общей формуле I, в которой R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора либо метильную, C1-C3-алкокси- или нитрогруппу; R3 в отдельности обозначает атом водорода или C1-C3-алкильную группу; R4 в отдельности соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе либо в альтернативном случае R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол-3-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,6-с] пирид-6-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пирид-6-ильную группу или 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильную группу формул a, b, c, d, e в форме оснований или солей, полученных добавлением кислот. Соединения формулы I могут быть использованы в качестве терапевтических агентов. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений и содержащий их фармацевтический состав, предназначенный для лечения патологии, связанной с дисфункцией нейронного кальциевого гомеостаза. 3 с. п. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение касается производных 3-(2-аминоэтил)- 4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина, их получения, а также их терапевтического использования.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения соответствуют общей формуле I
Figure 00000001

в которой R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора либо метильную, C1-C3-алкокси- или нитрогруппу;
R3 в отдельности обозначает атом водорода или C1-C3-алкильную группу;
R4 в отдельности соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе либо в альтернативном случае
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол-2-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол-3-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пирид-6-ильную группу или 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильную группу, соответствующие формулы которых приведены ниже:
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Предпочтительными соединениями являются такие, в формуле которых радикал R1 представляет собой атом фтора или хлора либо метильную или метоксигруппу, R3 обозначает атом водорода или C1-C3-алкильную группу, a R4 соответствует 2,3-дигидро-1H-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе.
Так как молекула, описываемая общей формулой I, содержит асимметричный атом углерода (положение 3 системы бензоксазинового кольца), предусмотренные настоящим изобретением соединения могут существовать в форме чистых энантиомеров или смеси энантиомеров. Кроме того, в том случае, если радикал R4 представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, указанная молекула содержит второй асимметричный центр.
Таким образом, предусмотренное настоящим изобретением соединение может существовать в форме чистого оптического изомера или смеси таких изомеров.
Наконец, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть представлены в виде свободных оснований или солей, образующихся в результате добавления кислот.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения, описываемые общей формулой I, могут быть получены с помощью способа, представленного на схеме, изображенной на следующей странице.
Figure 00000007

2-Аминофенол, отвечающий общей формуле II, приводят во взаимодействие с трифторуксусным ангидридом, соответствующим формуле III, в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как эфир.
Полученный амид, отвечающий общей формуле IV, приводят во взаимодействие с этил-4-бром-2-бутеноатом, соответствующим формуле V, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре приблизительно 80oC. После этого эфирную группу производного этил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, описываемого общей формулой VI, восстанавливают либо (в общем случае) с помощью восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид, либо (в том случае, если радикал R1 представляет собой нитрогруппу) с помощью борогидрида натрия в 1,1-диметилэтаноле [Synth. Commun. (1982),12(6),463] с целью получить производное 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, отвечающее общей формуле VII, которое приводят во взаимодействие с 3-(трифторметил)бензоилхлоридом, соответствующим формуле VIII, в растворителе, таком как дихлорметан, с целью получить спирт, отвечающий общей формуле IX, который приводят во взаимодействие с тионилхлоридом с целью получить соединение, описываемое общей формулой X. Наконец, последнее соединение приводят во взаимодействие с амином, отвечающим общей формуле HNR3R4.
Указанные исходные вещества коммерчески доступны или описаны в литературе либо могут быть синтезированы в соответствии со способами, которые описаны или известны в этой области.
В частности, аминофенол, отвечающий общей формуле II, в которой радикал R1 представляет собой метоксигруппу, описан в [J. Am. Chem.Soc. (1949), 71, 1265].
Амины, соответствующие общей формуле HNR3R4, в которой радикал R4 обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильную группу, описаны в [J.Med.Chem. (1980), 23, 745].
Амины, описываемые общей формулой HNR3R4 в которой радикал R4 обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу, описаны в [J.Am.Chem.Soc. (1966), 88, 2233].
Амины, отвечающие общей формуле HNR3R4 в которой радикал R4 обозначает 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, описаны в [J. Am. Chem. Soc. (I960), 82, 459; C.R.Hebd. Seances Acad.Sci. Ser.C (1969), 268, 2225; J.Med. Chem. (1969), 9, 830].
1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол описан в [Organic Synthesis (1971), 51, 136].
1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b] индол описан в [J. Chem. Soc. (С) (1968), 1235].
4,5,6,7-Тетрагидротиено[3,2-c] пиридин и 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин описаны в [Arkiv Kemi (1970), 13(19), 217].
4,5,6,7-Тетрагидротиено[3,2-c]пиридин описан также в [EP-A-0342118].
2,3-Дигидро-1H-изоиндол описан в [Organic Synthesis coll. (1973), 5, 406 and 1069].
При желании получить оптически чистое соединение, соответствующее общей формуле I, можно использовать оптически чистый спирт, описываемый общей формулой IX, который можно получить, например, с помощью энзиматического метода.
Основной принцип указанного энзиматического метода состоит в разделении оптически чистого спирта и соответствующего ацетата, характеризующегося противоположной конфигурацией, например, с помощью хроматографии на силикагельной колонке.
В соответствии с первым вариантом метода рацемический спирт, отвечающий формуле IX, подвергают химическому ацилированию, например, с использованием уксусного ангидрида, стереоспецифично гидролизуют один из двух энантиомеров указанного рацемического ацетата в присутствии энзима и отделяют ацетат, не претерпевший гидролиза. Таким образом получают оптически чистый спирт, а также оптически чистый ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, который, при желании, может быть в свою очередь гидролизован с помощью химического или энзиматического воздействия с получением второго энантиомера указанного спирта.
В соответствии со вторым вариантом метода рацемический спирт, отвечающий формуле IX) подвергают стереоспецифическому ацилированию в присутствии энзима, который катализирует реакцию этерификации только одного из указанных энантиомеров, например, с использованием винилацетата. Как и в предыдущем случае, подобная обработка дает оптически чистый спирт, а также оптически чистый ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, который, при желании, может быть в свою очередь гидролизован с помощью химического или энзиматического воздействия с получением второго энантиомера указанного спирта.
В зависимости от того, какой энзим использован, левовращающий или правовращающий энантиомер спирта, а также его ацетат, характеризующийся противоположной конфигурацией, может быть получен в двух указанных вариантах.
Пригодными к использованию энзимами могут служить, например, липазы из Mucor miehei, Penicillum cyclopium или зародышей пшеницы.
Кроме того, в том случае, если радикал R4 представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу, указанные соединения содержат в составе своей молекулы второй асимметричный центр и, таким образом, существуют в форме диастереоизомеров. Использование хиральных аминов [J. Am. Chem.Soc. (1966), 88, 2233; C.R.Hebd. Seances Acad.Sci. Ser.C (1969), 268, 2225] позволяет осуществить синтез оптически чистых соединений.
Следующие примеры подробно иллюстрируют получение нескольких соединений, предусмотренных настоящим изобретением.
Элементный микроанализ, а также спектры ИК и ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Номера, приводимые в круглых скобках в названиях примеров, соответствуют номерам в приведенной ниже таблице.
Пример 1 (соединение N 1).
(±)-3-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1: 1).
1.1. N-(2-Гидроксифенил)трифторацетамид.
В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 4 л получают суспензию 1,5 л диэтилового эфира и 104 г (0,95 М) 2-аминофенола, после чего добавляют 77 мл пиридина. Охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 200 г (0,95 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч.
Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 1 н соляной кислотой, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.
Получают 170 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
1.2. Этил (±)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.
650 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 3 л, охлаждают до 0oC, медленно, небольшими порциями добавляют 5,9 г (0,259 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 53 г (0,259 М) N-(2-гидроксифенил)трифторацетамида и 50 г (0,259 М) этил- 4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80oC в течение 1,5 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 160 мл воды и 65 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,22 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 28,02 г продукта.
1.3. (±)-3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
190 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 7,7 г (0,202 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 28,02 г (0,127 М) этил (±)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 190 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч.
Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 60 мл воды и 30 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.
Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этилацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 24,99 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 15,5 г продукта.
1.4. (±)-4-[3-(Трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.
77 мл дихлорметана, 15,93 г (0,072 М) (±)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-З-этанола и 10,67 г (0,077 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 16,05 г (0,077 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 77 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч.
Добавляют 72 мл 1н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 33,48 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 21,93 г продукта.
1.5. (±)-3-(2-Хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4- дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.
К 21,93 г (±)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-З-этанола, растворенного в 280 мл дихлорметана, добавляют 18 мл (0,248 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают, а полученное при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 21,74 г продукта.
1.6. (±)-3-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол -2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).
К раствору 2,5 г (0,007 М) (±)-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазина в 20 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 1,20 г (0,007 М) 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индола, 1,45 г (0,0105 М) карбоната калия и 1,16 г (0,007 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 160oC в течение 1 ч. Указанную смесь охлаждают, добавляют 80 мл воды и 80 мл этилацетата, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 80 мл этилацетата. Объединяют полученные органические фазы, промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 4 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Получают 3,5 г чистого основания в форме желтого масла.
Фумарат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества фумаровой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из этанола в форме белых кристаллов.
В результате выделяют 1,71 г фумарата. Точка плавления 211-212oC.
Пример 2 (соединение N 12).
(±)-6-Фтор-3-[2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ил)этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-6утендиоат (1:1).
2.1. 2-Амино-4-фторфенол.
К раствору 50 г (0,318 М) 4-фтор-2-нитрофенола в 1,5 л воды, перемешиваемому с помощью магнитной мешалки, добавляют 120 г (0,689 М) гидросульфита натрия, нагревают полученную смесь до состояния дефлегмации, добавляют 120 г (0,689 М) гидросульфита натрия и поддерживают состояние дефлегмации в течение 0,75 ч.
Охлаждают полученную смесь, порциями добавляют кислый карбонат натрия до тех пор, пока pH не станет основным, добавляют 1 л диэтилового эфира, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 1 л диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 1 л воды и 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 21,1 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
2.2. N-(5-Фтор-2-гидроксифенил)трифторацетамид.
В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 1 л получают суспензию 260 мл диэтилового эфира и 21 г (0,165 М) 2-амино-4-фторфенола, после чего добавляют 14 мл пиридина и охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола. В течение 1 часа по каплям добавляют 23,3 г (0,165 М) трифторуксусного ангидрида, позволяют полученной смеси нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 3 ч.
Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 170 мл 1 н соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.
Получают 32,7 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
2.3. Этил (±)-6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.
370 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 1 л, охлаждают до 0oC и медленно, небольшими порциями добавляют 3,5 г (0,146 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 32,54 г (0,146 М) N-(5-фтор-2-гидроксифенил)трифторацетамида и 28,18 г (0,146 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80oC в течение 3 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 90 мл воды и 37 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,74 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 23,22 г продукта.
2.4. (±)-6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
145 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 5,9 г (0,153 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 23,22 г (0,097 М) этил (±)-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 145 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 2,5 ч. Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 45 мл воды и 23 мл 1н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.
Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этил ацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 18,07 r грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 13,9 г продукта.
2.5. (±)-6-Фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.
70 мл дихлорметана, 13,69 г (0,069 М) (±)-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 10,27 г (0,074 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 15,44 г (0,074 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 70 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.
Добавляют 70 мл 1 н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 27,53 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 11,27 г продукта.
2.6. (±)-3-(2-Хлорэтил)-6-фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.
К 11,27 г (0,031 М) (±)-6-фтор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3- этанола, растворенного в 140 мл дихлорметана, добавляют 9 мл (0,124 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают, а полученное при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 10,33 г продукта.
2.7. (±)-6-Фтор-3-[2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] пирид-6-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).
К раствору 1,11 г (0,003 М) (±)-3-(2-хлорэтил)-6-фтор-4- [3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 15 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,66 г (0,003 М) 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридиноксалата, 1,19 г (0,0086 М) карбоната калия и 0,5 г (0,003 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 160oC в течение 1 ч. Указанную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и 50 мл диэтилового эфира, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 50 мл диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 1,56 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Получают 0,80 г основания в форме желтого масла.
Фумарат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества фумаровой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из 2-пропанола в форме белых кристаллов.
В результате выделяют 0,77 г фумарата. Точка плавления 181-182oC.
Пример 3 (соединение N 24).
(±)-3-[2-[(2, З-Дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -6-метокси-[ 4-(3-трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина этандиоат (1:1).
3.1. N-(2-Гидрокси-5-метоксифенил)трифторацетамид.
В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 2 л получают суспензию 1 л диэтилового эфира и 75,33 г (0,54 М) 2-амино-4-метоксифенола, после чего добавляют 56 мл пиридина. Охлаждают реакционную среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 131,4 г (0,625 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 2 ч.
Добавляют воду со льдом и отделяют органическую фазу, последовательно промывают 500 мл 1 н соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают растворитель.
Получают 41,6 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
3.2. Этил (±)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.
450 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 1 л, охлаждают до 0oC, медленно, небольшими порциями добавляют 7 г (0,32 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 37,94 г (0,16 М) N-(2-гидрокси-5-метоксифенил)трифторацетамида и 41,2 г (0,16 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 80oC в течение 2 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 100 мл воды и 40 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, после чего выпаривают растворитель. Получают 38,46 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 21,22 г продукта.
3.3. (±)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
130 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлаждают с помощью смеси льда и соли в атмосфере аргона добавляют 5 г (0,132 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 20,73 г (0,0825 М) этил (±)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 130 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 ч.
Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 40 мл воды и 20 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч.
Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, последовательно ополаскивают его тетрагидрофураном и этилацетатом, выпаривают содержащиеся в фильтрате растворители и получают 25,15 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 10,53 г продукта.
3.4. (±)-6-Метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро- 2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
80 мл дихлорметана, 10,53 г (0,05 М) (±)-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 7,4 г (0,0535 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 11,16 г (0,0535 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 80 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч.
Добавляют 50 мл 1н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 22,25 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1. Получают 14,74 г продукта.
3.5. (±)-3-(2-Хлорэтил)-6-метокси-4-[3-(трифторметил) бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.
К 14,74 г (0,039 М) (±)-6-метокси-4-[3-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, растворенного в 165 мл дихлорметана, добавляют 14 мл (0,19 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают остаток в толуол, который выпаривают до получения сухого вещества, а образующееся при этом масло очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 14,7 г продукта.
3.6. (±)-3-[2-[(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино]этил]-6- метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина этандиоат (1:1).
К раствору 1,6 г (0,004 М) (±)-3-(2-хлорэтил)-6-метокси-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 18 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,73 г (0,004 М) N-метил-2,3-дигидро-1Н- инден-2-амина гидрохлорида, 1,38 г (0,01 М) карбоната калия и 1,66 г (0,004 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 150oC в течение 1 ч.
Указанную смесь охлаждают, добавляют 38 мл воды и 70 мл диэтилового эфира, отделяют фазы и дважды экстрагируют водную фазу 70 мл диэтилового эфира. Объединяют полученные органические фазы, промывают 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильруют и выпаривают растворитель. Получают 1,91 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью дихлорметана и метанола в соотношении 85:15. Получают 0,940 г чистого основания в форме желтого масла.
Оксалат указанного основания получают путем добавления эквивалентного количества щавелевой кислоты, выделяют его и перекристаллизовывают из этилацетата в форме белых кристаллов.
В результате выделяют 0,370 г оксалата. Tочка плавления 185-187oC.
Пример 4 (соединение N 30). 6-Хлор-3-[2-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метиламино] этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1), смесь (±)-диастереомеров в соотношении 65: 35.
4.1. N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)трифторацетамид.
В оборудованном магнитной мешалкой реакторе емкостью 1 л 25 г (0,174 М) 2-амино-4-хлорфенола суспензируют в 320 мл диэтилового эфира, после чего добавляют 18 мл пиридина. Охлаждают среду смесью льда и этанола, в течение часа по каплям добавляют 24,6 мл (0,174 М) трифторуксусного ангидрида, полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч.
Добавляют воду со льдом, разделяют фазы после того, как произойдет расслаивание, органическую фазу последовательно промывают 320 мл 1 н раствора соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 40,3 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
4.2. Этил (±)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.
420 мл этанола вводят в оборудованный магнитной мешалкой реактор емкостью 3 л, охлаждают до 0oC, медленно, небольшими порциями добавляют 3,8 г (0,166 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 40 г (0,166 М) N-(5-хлор-2-гидроксифенил)трифторацетамида и 40 г (0,155 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь при температуре 85oC в течение 2 ч. Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 100 мл воды и 40 мл 1н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Отделяют органическую фазу, промывают ее насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Получают 28,58 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1. Получают 23,72 г продукта.
4.3. (±)-6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
150 мл тетрагидрофурана вводят в реактор емкостью 1 л, охлажденный с помощью смеси льда и соли, в атмосфере аргона добавляют 5,92 г (0,156 М) литийалюминийгидрида, после чего по каплям добавляют 23,52 г (0,0973 М) этил (±)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, растворенного в 150 мл тетрагидрофурана, и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 ч. Охлаждают реактор смесью сухого льда и ацетона, по каплям добавляют 40 мл воды и 20 мл 1 н гидроксида натрия и продолжают перемешивание в течение 0,5 ч. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией через kieselgel, ополаскивают тетрагидрофураном, а затем - этилацетатом и выпаривают растворитель. Выделяют 27,5 г грубого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1. Получают 19,67 г продукта.
4.4. (±)-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин-3-этанол.
100 мл дихлорметана. 19,17 г (0,09 М) (±)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 13,3 г (0,096 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 1 л, по каплям добавляют 20 г (0,096 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 100 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч.
Добавляют 90 мл 1 н гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и промывают водой, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 36 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1. Получают 24,21 г продукта.
4.5. (±)-6-Хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] - 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.
К 24,21 г (±)-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, растворенного в 260 мл дихлорметана, добавляют 18 мл (0,25 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч.
Выпаривают растворитель, остаток отбирают в толуол и выпаривают. Полученные 25,21 г масла очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и изопропилового эфира в соотношении 1:1.
Получают 23,73 г продукта.
4.6. (±)-6-Хлор-3-[2-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) метиламино]этил] -4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).
К раствору 1,8 г (0,0044 М) (±)-6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3- (трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина в 13 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,88 г (0,0044 М) N-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина гидрохлорида, 1,23 г (0,009 М) карбоната калия и 0,74 г (0,0044 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 120oC в течение 1 ч 30 мин.
Указанную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды с получением липкого продукта, который промывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата, высушивают раствор над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 2,39 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 8:2. Получают 1,62 г основания.
Для получения фумарата 0,35 г (0,003 М) фумаровой кислоты добавляют к 15 мл 2-пропанола, нагревают указанную смесь до состояния дефлегмации, выпаривают растворитель при пониженном давлении, отбирают остаток в диэтиловый эфир, выделяют осадок фильтрацией и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Наконец, после высушивания в условиях нагрева в присутствии пентоксида фосфора получают 0,3 г фумарата. Точка плавления 145-146oC.
Пример 5 (соединение N 38). (+)-6-Хлор-3-[2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [(3-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).
5.1. (-)-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-этанол.
5,7 г (0,0148 М) (±)-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3- этанола растворяют в 60 мл этилацетата, добавляют 570 мг липазы из Mucor miehei в концентрации 10% на смоле (Lipozyme IM60TM, NovoTM) и 1,36 мл винилацетата, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, отслеживают протекание реакции с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии на хиральной колонке, элюируют смесью гексана и 2-пропанола в соотношении 95:5.
После того, как реакцию осуществляют в течение 3 дней, степень конверсии достигает 52%, а преобладание ее энантиомеров спирта - более чем 98%. Полученную смесь фильтруют через kieselgel, ополаскивают твердое вещество 10 мл этилацетата, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и разделяют смесь эфира и левовращающего спирта с помощью импульсной хроматографии, для элюирования эфира используют смесь этилацетата и циклогексана в соотношении 1:9, после чего используют указанную смесь в соотношении 4:6 для элюирования спирта.
Получают 2,5 г левовращающего спирта и 3,0 г эфира.
Спирт: [α] 25 D = -48o (c=0,5; CHCl3), ee = 98,3%.
Эфир: ee = 91%.
5.2. (+)-6-Хлор-3-[2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).
Процесс осуществляют при тех же условиях, которые описаны в приведенных выше примерах, обрабатывая тионилхлоридом (-)-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол с целью получить 6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1, 4-бензоксазин (оптическое вращение которого не определяли), затем указанное соединение приводят во взаимодействие с N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амином, после чего обрабатывают полученное основание фумаровой кислотой.
Точка плавления 168-169oC , [α] 20 D +16,2o (с=1; CH3OH).
Пример 6 (cоединение N 39). (-)-6-Хлор-3-[2-[(2,З-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил] -4- [(З-трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).
6.1. (+)-6-Хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н- 1,4-бензоксазин-3-этанол.
3,0 г эфира, полученного в примере 5.1, растворяют в 14 мл толуола, добавляют 70 мл 0,3 М фосфатного буфера при pH=7,3: интенсивно перемешивают полученную смесь при комнатной температуре до образования эмульсии, после чего добавляют 300 мг свободной липазы из Mucor miehei (BiocatalystTM) и отслеживают протекание реакции с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии на хиральной колонке, как это описано в примере 5.1.
После того, как реакцию осуществляют в течение 67 ч, степень конверсии достигает 28%, а pH равно 6,95, с помощью 4н гидроксида натрия доводят pH реакционной среды до 7,5, полученную смесь нагревают до 35o С и продолжают перемешивание.
После того, как реакцию осуществляют в течение еще 48 ч, степень конверсии достигает 67%; pH вновь доводят до 7,5, добавляют 300 мг указанного энзима и продолжают перемешивание. После того, как реакцию осуществляют в течение еще 32 ч, степень конверсии достигает 82%, а преобладание энантиомеров спирта 98,1%. После этого полученную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира и фильтруют через kieselgel, водную фазу четырежды экстрагируют 100 мл диэтилового эфира, органическую фазу высушивают над сульфатом магния, выпаривают растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток очищают с помощью хроматографии, как это описано в примере 5.1.
Получают 2,15 г правовращающего спирта и 0,49 г эфира.
Спирт: [α] 25 D = +51o (с=0,63; CHCl3), ее=98,1%.
Эфир: ее=50%.
6.2. (-)-6-Хлор-3-[2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метиламино] этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:2).
Процесс осуществляют при тех же условиях, которые описаны в приведенных выше примерах, обрабатывая тионилхлоридом (+)-6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3- этанол с целью получить 6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4- бензоксазин (оптическое вращение которого не определяли), затем указанное соединение приводят во взаимодействие с N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амином, после чего обрабатывают полученное основание фумаровой кислотой.
Точка плавления 169 - 170oC, [α] 20 D = -16,9o (c=1; CH3ОН).
Пример 7 (соединение N 36). (±)-3-[2-[(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино] этил] -6-нитро-4- [(3-трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1:1).
7.1. N-(2-Гидрокси-5-нитрофенил)трифторацетамид.
Приготавливают суспензию 18 г (0,116 М) 2-амино-4-нитрофенола в 210 мл диэтилового эфира, добавляют 16 мл пиридина, охлаждают полученную смесь на бане со льдом и этанолом, в по каплям добавляют 24,5 г (0,116 М) трифторуксусного ангидрида.
Полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение ночи.
Полученную смесь выливают в 200 мл воды со льдом, отделяют органическую фазу и последовательно промывают ее 1 н соляной кислотой, водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния получают 22,29 г желтого твердого вещества, которое используют в соответствии с описанием следующей стадии.
7.2. Этил (±)-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетат.
220 мл этанола вводят в оборудованную магнитной мешалкой трехгорлую колбу емкостью 1 л, охлаждают до 0oC, медленно, небольшими порциями добавляют 3 г (0,133 М) натрия, после чего последовательно добавляют по каплям 22,29 г (0,088 М) N-(2-гидрокси-5-нитрофенил)трифторацетамида и 22,65 г (0,088 М) этил-4-бром-2-бутеноата 75%-ной чистоты и выдерживают полученную смесь в состоянии дефлегмации в течение 3 ч.
Выпаривают растворитель и отбирают полученный остаток в 53 мл воды и 21 мл 1 н гидроксида натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Получают оранжево-красное масло, которое очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 85:15. Получают 9,25 г продукта.
7.3. (±)-6-Нитро-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанол.
Смесь 8,4 г (0,0317 М) этил (±)-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, 3 г (0,762 М) борогидрида натрия и 133 мл 1,1-диметилэтанола нагревают до состояния дефлегмации, в атмосфере аргона по каплям добавляют 26,6 мл метанола и выдерживают полученную смесь в состоянии дефлегмации в течение 30 мин.
Полученную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 60 мл воды, выпаривают метанол и 1,1-диметилэтанол и трижды экстрагируют водную смесь 120 мл этилацетата. Органическую фазу дважды промывают 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и фильтруют, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 27,5 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 60:40.
Получают 5,2 г продукта, который кристаллизуют в условиях холода и используют в соответствии с описанием следующей стадии.
7.4. (±)-6-Нитро-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро- 2H-1,4-бензоксазин-3-этанол.
40 мл дихлорметана, 5,16 г (0,023 М) (±)-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола и 3,5 г (0,025 М) карбоната калия вводят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, по каплям добавляют 5,2 г (0,025 М) 3-(трифторметил)бензоилхлорида, растворенного в 40 мл дихлорметана, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч.
Добавляют 22 мл 1 н гидроксида натрия, выпаривают дихлорметан и экстрагируют водный остаток этилацетатом. После промывания и высушивания органической фазы растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюируют смесью циклогексана и этилацетата в соотношении от 7:3 до 5:5. Получают 5,4 г чистого продукта.
7.5. (±)-3-(2-Хлорэтил)-6-нитро-4-[3-(трифторметил) бензил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин.
К 5,37 г (0,0135 М) (±)-6-нитро-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, растворенного в 80 мл дихлорметана, добавляют 4,85 мл (0,0675 М) тионилхлорида и перемешивают полученную смесь, подогреваемую до теплого состояния на бане с горячей водой, в течение 5 ч 30 мин.
Выпаривают растворитель, остаток отбирают в толуол, который выпаривают, а остаток промывают диизопропиловым эфиром с получением 21,74 г продукта, который используют в соответствии с описанием следующей стадии.
7.6. (±)-3-[2-[(2, З-Дигидро-1,4-инден-2-ил) амино]этил]-6-нитро-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазина (E)-2-бутендиоат (1: 2).
К раствору 1,58 г (0,0038 М) (±)-3-(2-хлорэтил)-6-нитро-4-[3-(тpифтормeтил)бeнзоил] -3,4- дигидpo-2H-1,4-бензоксазина в 15 мл N,N-диметилформамида, перемешиваемому на магнитной мешалке, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,69 г (0,0038 М) N-метил-2,3-дигидро-1Н- инден-2-амина гидрохлорида, 1,32 г (0,0095 М) карбоната калия и 0,63 г (0,0038 М) иодида калия и выдерживают полученную смесь при температуре 110oC в течение 3 ч 30 мин.
Указанную смесь охлаждают, добавляют 40 мл воды и 100 мл диэтилового эфира, отделяют фазы, водную фазу дважды экстрагируют 50 мл диэтилового эфира. Объединяют органические фазы, дважды промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 2,5 г маслянистого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98: 2. Получают 1,36 г чистого основания в форме желтого масла. Фумарат получают, добавляя эквивалентное количество фумаровой кислоты к указанному основанию, растворенному в горячем 2-пропаноле, выделяют искомый фумарат и перекристаллизовывают из метанола.
В результате получают 0,90 г фумарата. Точка плавления 176-178oC.
Приведенная ниже таблица 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений, предусмотренных настоящим изобретением. В колонке "Соль" знак "-" обозначает соединение, находящееся в форме основания, "окс." обозначает оксалат или этандиоат, а "фум." обозначает фумарат или (E)-2-бутендиоат; приведенное в круглых скобках соотношение показывает молярное соотношение между кислотой и основанием.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения были исследованы в различных тестах, продемонстрировавших возможность использования указанных соединений в качестве терапевтических агентов.
Так, указанные соединения были вовлечены в тест на полную церебральную ишемию у мышей. Указанная ишемия возникает в результате подавления сердечной деятельности, индуцированного быстрой внутривенной инъекцией хлорида магния. В этом тесте измеряют "время выживания", т.е. промежуток времени между моментом введения хлорида магния и последним отмеченным дыхательным движением каждой мыши. Указанное движение рассматривают в качестве последнего свидетельства функционирования центральной нервной системы.
Подавление дыхательной активности наступает приблизительно через 19 сек после инъекции хлорида магния.
Самцов мышей (линия Swiss OF1 IFFA CREDO) исследуют в группах по 10 особей. Перед экспериментами животные получают пищу и питье без ограничения. Время выживания измеряют через 10 мин после внутрибрюшинного введения соединений, предусмотренных настоящим изобретением. Полученные результаты представляют в форме разницы между временем выживания, измеренным в группе из 10 мышей, получивших предусмотренные настоящим изобретением соединения, и временем выживания, измеренным в группе из 10 мышей, получивших жидкость-носитель. Соотношения между изменениями времени выживания и дозами предусмотренного настоящим изобретением соединения представляют графически в виде полулогарифмической кривой.
Указанная кривая позволяет рассчитать "3-секундную эффективную дозу" (ED3), т.е. дозу (в мг/кг), вызывающую увеличение времени выживания, по отношению к контрольной группе из 10 необработанных мышей, на 3 сек.
Увеличение времени выживания на 3 сек является с одной стороны статистически достоверным, с другой - воспроизводимым.
Для предусмотренных настоящим изобретением соединений величина ED3 находится в пределах от 0,1 до 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения были вовлечены также в изучение потенциал-зависимого (зависимого от напряжения) тока бария с помощью так называемой пэтч-кламп методики.
Токи бария, перемещающиеся через потенциал-зависимые кальциевые каналы, измеряют на препарате культуры кортексных клеток (культивируемых в течение 6-10 дней) новорожденных крыс (линия Sprague-Dawley); в случае указанных клеток имеются смешанные токи, задействующие L-, N- и P-каналы [Soc.Neurosci.Abstr. (1989), 15, 823].
Измерительные камеры емкостью 800 мкл, содержащие кортексные клетки, помещают на штатив инвертированного микроскопа Olympus ITM-2TM и исследуют клетки при увеличении 400х. Указанные камеры постоянно омываются (4-5 мл/мин) с помощью распределяющего раствор приспособления, оснащенного 9 входами (мертвый объем < 50 мкл), единственный выход которого, представляющий собой полиэтиленовую трубку диаметром 500 мкм, расположен менее чем в 3 мм от исследуемой клетки. Указанное приспособление удобно тем, что позволяет быстро менять раствор на исследуемых клетках.
Используемый пэтч-кламп метод описан в [Plueger Archives (1981), 391, 85-100] . Для стимуляции клеток, снятия данных и анализа полученных результатов используют усилитель Axopatch-IDTM, соединенный с компьютером типа AT 386-33 МГц с использованием программного обеспечения PCLAMPTM от Axon InstrumentsTM. Для того, чтобы зарегистрировать токи бария, к клеткам с помощью гидравлического микроманипулятора Narashige WRTM подводят борсиликатные стеклянные пипетки. Кончик указанных пипеток наполняют эталонным внутриклеточным раствором, имеющим следующий состав (в мМ): CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2).
После того, как обнаруживают так называемую "цельноклеточную" конфигурацию, указанную клетку омывают так называемым раствором TEA-Барий, имеющим следующий состав (в мМ): TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), глюкоза (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4).
Указанный раствор позволяет измерять токи кальция (перемещающиеся по аналогии с токами бария через потенциал-зависимые кальциевые каналы), причем в то же время он не зависит от потоков натрия и калия.
Полный потенциал-зависимый ток бария определяют с использованием этапа деполяризации потенциала длительностью 250 мсек, в результате которого величина мембранного потенциала изменяют от -80 мВ до 0 мВ. Частота указанной стимуляции равна 0,25 Гц.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения растворяют в среде TEA-Барий и используют в момент стабилизации амплитуды бариевого тока. После обнаружения стабильного ингибирующего эффекта исследуемую клетку вновь омывают контрольным раствором TEA-Барий с целью выявить обращение указанного эффекта.
Эффективность наблюдаемого эффекта сравнивают с эффективностью 100 мкМ раствора кадмия. Ингибирование потенциал-зависимого бариевого тока изменяется в зависимости от доз изучаемых соединений и, в случае наиболее активных соединений, достигает уровня 40% при концентрации 1 мкМ и 90% при концентрации 10 мкМ.
Результаты экспериментов представлены в таблице 2.
Результаты экспериментов, проведенных с использованием предусмотренных настоящим изобретением соединений, свидетельствуют о том, что in vitro указанные соединения проявляют особенности нейронных кальциевых антагонистов, a in vivo они обладают нейрозащитными и противоишемическими свойствами.
Вышеупомянутые результаты свидетельствуют о том, что указанные соединения могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний головного мозга, таких как, например, следующие: ишемический приступ, подавление сердечной или дыхательной активности, эмболия или тромбоз головного мозга, для лечения церебрального старения, слабоумия, следующего за множественными инфарктами, старческого слабоумия, например, болезни Альцгеймера или болезни Пика, для лечения оливопонтоцеребральной атрофии и других нейродегенеративных заболеваний, таких как хорея Хантингтона и амиотрофический латеральный склероз, для лечения черепных и спинномозговых травм для предупреждения нервных заболеваний, сопровождающихся конвульсивными состояниями, для лечения определенных форм рака, для лечения нейрологических заболеваний, вызванных СПИД, а также для предупреждения и лечения диабетических ретинопатий, дегенерации зрительного нерва и связанных с глаукомой ретинопатий, а также, в целом, для лечения любой патологии, связанной с дисфункцией нейронного кальциевого гомеостаза.
Для этого указанные соединения могут быть представлены во всех фармацевтических формах, предназначенных для энтерального или парентерального применения, в комбинации с приемлемыми эксципиентами, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых сахаром, желатиновых капсул, облаточных капсул, суппозиториев, либо растворов или суспензий, применяемых в виде питья или инъекции, которые назначаются из расчета обеспечить дневное применение от 1 до 1000 мг активного агента.
Примеры фармацевтических составов.
Представленные ниже фармацевтические композиции получены общеизвестными в данной области способами путем смешивания ингредиентов.
Раствор для инъекций.
Активная субстанция - 5 мг
Глюкоза - 250 мг
Вода для инъекций, сколько требуется до - 5 мл
на одну ампулу 5 мл
Желатиновая капсула.
Активная субстанция - 100 мг
Тальк - 24 мг
Силикагель - 1 мг
на одну капсулу 125 мг
Таблетка.
Активная субстанция - 400 мг
Силикагель - 10 мг
Стеариновая кислота - 20 мг
Кукурузный крахмал - 45 мг
на одну таблетку 475 мг
Сироп.
Активная субстанция - 5 г
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты - 150 мг
Сахароза - 50 г
Дистиллированная вода, сколько требуется до - 100 мл
на одну бутылочку 100 мл,

Claims (4)

1. Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина, находящиеся в форме чистых оптических изомеров или смеси оптических изомеров, соответствующие общей формуле I
Figure 00000008

в которой R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метильную, С1 - С3-алкокси- или нитрогруппу;
R3 в отдельности обозначает атом водорода или С1 - С3-алкильную группу;
R4 в отдельности соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе, либо в альтернативном случае
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b] индол-2-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-b]индол-3-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пирид-6-ильную группу, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пирид-6-ильную группу или 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильную группу, соответствующие формулы которых приведены ниже
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013

в форме оснований или солей, полученных добавлением кислот.
2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что радикал R1 представляет собой атом фтора или хлора, либо метильную или метоксигруппу, R3 обозначает атом водорода или С1 - С3-алкильную группу, а R4 соответствует 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ильной группе, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ильной группе или 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группе.
3. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что 2-аминофенол, отвечающий общей формуле II
Figure 00000014

приводят во взаимодействие с трифторуксусным ангидридом с целью получить амид, отвечающий общей формуле IV
Figure 00000015

который приводят во взаимодействие с этил 4-бром-2-бутеноатом, после чего с помощью восстанавливающего агента восстанавливают эфирную группу полученного таким образом производного этил 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-ацетата, описываемого общей формулой VI
Figure 00000016

с целью получить производное 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этанола, отвечающее общей формуле VII
Figure 00000017

которое приводят во взаимодействие с 3-(трифторметил)бензоил хлоридом с целью получить спирт, отвечающий общей формуле IX
Figure 00000018

который приводят во взаимодействие с тионил хлоридом с целью получить соединение, описываемое общей формулой X
Figure 00000019

и, наконец, указанное соединение приводят во взаимодействие с амином, отвечающим общей формуле HNR3R4.
4. Фармацевтический состав, предназначенный для лечения патологии, связанной с дисфункцией нейронного кальциевого гомеостаза, отличающийся тем, что он содержит соединение по п.1 в комбинации с эксципиентом.
RU95101386A 1994-02-03 1995-02-02 Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав RU2136670C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401196A FR2715659B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR94.01197 1994-02-03
FR9401197A FR2715655B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401196 1994-02-03
FR9401197 1994-02-03
FR94.01196 1994-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95101386A RU95101386A (ru) 1996-11-20
RU2136670C1 true RU2136670C1 (ru) 1999-09-10

Family

ID=26230930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95101386A RU2136670C1 (ru) 1994-02-03 1995-02-02 Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5550125A (ru)
EP (1) EP0666260B1 (ru)
JP (1) JPH07278123A (ru)
KR (1) KR950032184A (ru)
CN (1) CN1109880A (ru)
AT (1) ATE182887T1 (ru)
AU (1) AU687134B2 (ru)
CA (1) CA2141728A1 (ru)
CZ (1) CZ27095A3 (ru)
DE (1) DE69511127D1 (ru)
FI (1) FI950457A (ru)
HU (1) HUT71238A (ru)
IL (1) IL112528A (ru)
NO (1) NO304229B1 (ru)
NZ (1) NZ270444A (ru)
PL (1) PL307040A1 (ru)
RU (1) RU2136670C1 (ru)
SK (1) SK12895A3 (ru)
ZA (1) ZA95834B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010031441A (ko) 1997-10-27 2001-04-16 다께우찌 마사야쓰 아미드 유도체
JP3201998B2 (ja) * 1998-12-16 2001-08-27 サムソン ジェネラル ケミカルズ カンパニー リミテッド （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法
KR100397491B1 (ko) * 2000-12-05 2003-09-13 이수화학 주식회사 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법
BRPI0608353A2 (pt) * 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
JP2009502959A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３，ｂ］インドール
JP6033835B2 (ja) 2011-03-18 2016-11-30 ルピン アトランティス ホールディングス エスエー カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1287584B (de) * 1962-07-04 1969-01-23 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
FR2619111B1 (fr) * 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702477B1 (fr) * 1993-03-08 1995-04-28 Synthelabo Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9500310D0 (en) 1995-03-28
NO950378D0 (no) 1995-02-02
US5550125A (en) 1996-08-27
AU687134B2 (en) 1998-02-19
PL307040A1 (en) 1995-08-07
SK12895A3 (en) 1995-08-09
NZ270444A (en) 1996-02-27
NO950378L (no) 1995-08-04
NO304229B1 (no) 1998-11-16
FI950457A0 (fi) 1995-02-02
FI950457A (fi) 1995-08-04
RU95101386A (ru) 1996-11-20
HUT71238A (en) 1995-11-28
KR950032184A (ko) 1995-12-20
EP0666260B1 (fr) 1999-08-04
IL112528A0 (en) 1995-05-26
JPH07278123A (ja) 1995-10-24
CZ27095A3 (en) 1995-09-13
EP0666260A1 (fr) 1995-08-09
CN1109880A (zh) 1995-10-11
ATE182887T1 (de) 1999-08-15
DE69511127D1 (de) 1999-09-09
CA2141728A1 (en) 1995-08-04
AU1154595A (en) 1995-08-10
ZA95834B (en) 1996-02-12
IL112528A (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4118565B2 (ja) デカヒドロ−イソキノリン
WO2018024208A1 (zh) Ido1抑制剂及其制备方法和应用
JPH10509150A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ
JP2008543857A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
KR100488095B1 (ko) 1Ｈ-피리도(3,4-ｂ)인돌-4-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용
RU2130020C1 (ru) Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат
RU2136670C1 (ru) Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав
JPH05194440A (ja) オキサゾリドン誘導体
JP2005524696A (ja) Ｎｒ２ｂレセプターアンタゴニストとしての３，４−ジヒドロキノリン−２（１ｈ）−オン化合物。
KR20010042904A (ko) 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
EA022158B1 (ru) Модуляторы активности гидролазы амидов жирных кислот
CN109689650A (zh) 取代的n-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺和n-[2-(4-苄氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂
IE45709B1 (en) Tricyclic compounds
FR2715659A1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CN115916192A (zh) 新化合物及其作为治疗活性物质在治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病中的应用
BG99608A (bg) Терапевтични средства
JPH07316135A (ja) アクリドン誘導体及びその製造法
FR2715654A1 (fr) Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2715655A1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2715652A1 (fr) Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH09140396A (ja) 微生物による光学活性体の製造法