SK12895A3 - 3-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2h- -1,4-benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing of these derivatives - Google Patents

3-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2h- -1,4-benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing of these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK12895A3
SK12895A3 SK128-95A SK12895A SK12895A3 SK 12895 A3 SK12895 A3 SK 12895A3 SK 12895 A SK12895 A SK 12895A SK 12895 A3 SK12895 A3 SK 12895A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
formula
benzoxazine
mixture
mol
Prior art date
Application number
SK128-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Jonathan Frost
Patrick Pasau
Corinne Rousselle
Regine Bartsch
Paul H Williams
Jean-Claude Muller
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401197A external-priority patent/FR2715655B1/fr
Priority claimed from FR9401196A external-priority patent/FR2715659B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK12895A3 publication Critical patent/SK12895A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 3-(2-aminoetyl)-4-/3-(trifluórmetyl )benzoyl/-3 , 4-dihydro-2H-l , 4-benzoxazínu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo nitro-skupinu,
R3 samostatne znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R4 samostatne znamená 2,3-dihyaro-lH-indén-2-ylovú skupinu,
2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu alebo
R3 a R4 tvoria spolu s atómom dusíka, ktorý ich nesie, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol-3-ylovú skupinu, 4,5,6,7tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6-ylovú skupinu, 4,5,6,7tetrahydrotieno/3,2-c/pyridín-6-ylovú skupinu alebo 2,3dihydro-lH-izoindol-2-ylovú skupinu nasledujúcich vzorcov:
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru alebo metylôvú skupinu alebo metoxy-skupinu, R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a R4 znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu, 2,3dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu.
Vzhľadom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú asymetrický atóm uhlíka (v polohe 3 benzoxazínového kruhu), môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme enantiomérnych zmesí. Okrem toho v prípade, že RA znamená 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu, potom zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú ešte druhé asymetrické centrum. Zlúčenina podľa vynálezu môže teda existovať vo forme čistého optického izoméru alebo vo forme zmesi takých izomérov.
Nakoniec zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledovnou reakčnou schémou:
2-Aminofenol všeobecného vzorca II, v ktorom R1 má vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny trifluóroctovej vzorca III v prítomnosti zásady, akou je pyridín, v rozpúšťadle, akým je éter. Získa sa amid všeobecného vzorca IV, ktorý sa uvedie do reakcie s etyl-4-brómbut-2-enoátom vzorca V v prítomnosti zásady, akou je etoxid sodný, v rozpúšťadle, akým je etanol, pri teplote asi 80 °C. Esterová funkcia etyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetátového derivátu všeobecného vzorca VI sa potom redukuje a to buď všeobecne redukčným činidlom, akým je lítiumalumíniumhydrid, alebo v prípade, že R1 znamená nitro-skupinu, bórhydridom sodným v l,1-dimetyletanolu postupom, ktorý sa opisuje v Synth. Commun. (1982) 12(6) 463 pri vzniku 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolového derivátu všeobecného vzorca VII, ktorý sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, s chloridom kyseliny 3-(trifluórmetyl)benzoovej vzorca VIII pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca IX, ktorý sa uvedie do reakcie s tionylchloridom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X. Tento naposledy uvedený produkt sa nakoniec uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, v ktorom R3 a R4 majú vyššie uvedené významy.
Použité východiskové látky sú buď komerčne dostupné alebo sa opisujú v literatúre alebo sa môžu syntetizovať spôsobmi, ktoré sa tu opisujú alebo ktoré sú pre odborníka známe.
Aminofenol všeobecného vzorca II, v ktorom R1 znamená metoxy-skupinu, sa opisuje v J. Amer. Chem. Soc. (1949) 71 1265 .
Amíny všeobecného vzorca VII, v
2,3-dihydro-lH—indén-2-ylovú skupinu, sa Chem. (1980) 23 745.
ktorom R4 opisujú v znamená J. Med.
Amíny všeobecného vzorca VII, v ktorom
2,3-dihydro-lH-indén-ylovú skupinu, sa opisujú Chem. Soc. (1966) 88 2233.
R4 znamená v J. Amer.
R4 znamená opisujú v J. Acad. Sci.
830.
Amíny všeobecného vzorca VII, v ktorom l,2,3,4,-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu, sa Amer. Chem. Soc. (1960) 82 459, C.R. Hebd. Seance
Ser. C. (1969) 268 2225 a v J. Med. Chem. (1966) 9
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol sa opisuje v
Organic Synthesis (1971) 51 136.
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido/4,3-b/indol sa opisuje v J. Chem. SOC. (C) (1968) 1235.
4.5.6.7- Tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín a 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridín sa opisujú v Arkiv. Kemi (1970) 13(19) 217.
4.5.6.7— tetrahydrotieno/3,2—c/pyridín sa takisto opisuje v európskej patentovej prihláške EP-0342118.
2,3-Dihydro-lH-izoindol sa opisuje v Organic Synthesis Coll. (1973) 5 406 a 1064.
V prípade, že treba získať zlúčeninu všeobecného vzorca I v opticky čistej forme, potom možno použiť opticky čistý alkohol všeobecného vzorca IX, ktorý sa pripraví napríklad enzymaticky.
Základný princíp tejto enzymatickej metódy spočíva v tom, že sa rozdelí, napríklad chromatograficky na stĺpci silikagélu, opticky čistý alkohol a zodpovedajúci acetát s opačnou konfiguráciou.
Podľa prvého variantu tejto metódy sa racemický alkohol vzorca IX chemicky acyluje, napríklad anhydridom kyseliny octovej, potom sa jeden z oboch enantiomérov racemického acetátu stereošpecificky hydrolyzuje v prítomnosti enzýmu a acetát, ktorý sa nehydrolyzoval, sa oddelí. Získa sa opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfiguráciou, ktorý sa môže v prípade, ak je to žiadúce, sám hydrolyzovať chemicky alebo enzymaticky, aby sa získal druhý enantiomér alkoholu.
Podľa druhého variantu uvedenej metódy sa racemický alkohol vzorca IX stereošpecificky acyluje v prítomnosti enzýmu, ktorý katalyzuje esterifikáciu len jediného z enantiomérov, napríklad pri použití vinylacetátu. Rovnako ako v predchádzajúcom prípade sa získa opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfiguráciou, ktorý sa môže v prípade, že je to žiadúce, sám hydrolyzovať chemicky alebo enzymaticky, aby sa získal druhý enantiomér alkoholu.
Pri oboch variantoch možno v závislosti na použitom enzýme získať ľavotočivý alebo pravotočivý enantiomér alkoholu vzorca IX a jeho acetát s opačnou konfiguráciou.
Použiteľnými enzýmami sú napríklad lipázy z Mucor Miehei, z Penicillium cyclopium alebo z obilných klíčkov.
V prípade, že R4 znamená 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu, obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca v molekule druhé asymetrické centrum a existujú teda vo forme diastereoizomérov. Použitie chirálnych amínov (J. Amer. Chem. Soc. (1966) 88 2233 a C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. (1969) 268 2225) umožňuje syntézu opticky čistých zlúčenín.
Nasledovné príklady uskutočnenia -vynálezu detailne ilustrujú prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry získaných zlúčenín sú potvrdené elementárnou mikroanalýzou, infračervenou spektroskopiou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou. Čísla uvedené v zátvorkách v záhlaviach jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sa zlúčeniny pripravené v týchto príkladoch uvádzajú v ďalej zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Zlúčenina č. 1) (+ )-3-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-yl)-etyl/4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)2-buténdioát (1:1)
1.1 N-(2-Hydroxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktore s obsahom 4 litre sa pri miešaní magnetickým miešadlom pripraví suspenzia 1,5 1 dietyléteru a 104 g (0,95 mólu) 2-aminofenolu, potom sa k tejto suspenzii pridá 77 ml pyridínu. Reakčná zmes sa ochladí na zmesi ľadu a etanolu, potom sa k nej po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny 200 g (0,95 mólu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a zmes sa nechá zohriať na okolitú teplotu a mieša sa počas jednej hodiny. Pridá sa ľadová voda, organická fáza sa oddelí a postupne sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí.
Získa sa 170 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
1.2 (+) -Etyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazín-3-acetát
Do reaktora s obsahom 3 litre sa pri miešaní magnetickým miešadlom a chladení na teplotu 0 °C zavedie 650 ml etanolu, potom sa pozvoľna a v malých porciách pridá 5,9 g (0,259 mólu) sodíka a potom ešte po kvapkách postupne 53 g (0,259 mólu) N—(2-hydroxyfenyl)trifluóracetamidu a 50 g (0,259 mólu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 %, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 160 ml vody a 65 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 38,22 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 28,02 g produktu.
1·3 (±)-Dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-etanol
Do reaktora s obsahom 1 liter sa zavedie 190 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa ochladí na zmesi ľadu a soli pod atmosférou argónu, potom sa k nej pridá 7,7 g (0,202 mólu) lítiumamlumíniumhydridu a potom ešte po kvapkách 28,02 g (0,127 mólu) (±)-etyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetátu v roztoku v 190 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 3 hodín. Reaktor sa ochladí pri použití zmesi pevného oxidu uhličitého a acetónu, potom sa po kvapkách pridá 60 ml vody a 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 30 minút.
Zrazenina sa oddelí filtráciou cez kremelinu a postupne sa premyje tetrahydrofuránom a etylacetátom, potom sa filtrát zbaví rozpúšťadiel odparením, pričom sa získa 24,99 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 15,5 g produktu.
1.4. (+)-4-/3-(Trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzo xazin-3-etanol
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 77 ml dichlórmetánu, 15,93 g (0,072 mólu) (+)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu a 10,67 g (0,077 mólu) uhličitanu draselného, potom sa po kvapkách pridá 16,05 g (0,077 mólu) 3-(trifluórmetyl)benzoylchloridu v roztoku v 77 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 3,5 hodiny. Pridá sa 72 ml IN roztoku hydroxidu sodného, organická fáza sa oddelí a premyje vodou a potom ešte nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 33,48 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 21,93 g produktu.
1.5. (+)-3-(2-Chlóretyl)-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
K 21,93 g (+)-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 280 ml dichlórmetánu sa pridá 18 ml (0,248 mólu) tionylchloridu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 6 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie toluénom, zmes sa odparí a získaný olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 21,74 g produktu.
1.6. ( +)-3-/2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-yl) etyl/-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-ben zoxazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
K roztoku 2,5 g (0,007 mólu) (+)-3-(2-chlóretyl)-4-/3(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri okolitej teplote, pod atmosférou argónu a pri miešaní magnetickým miešadlom pridá 1,20 (0,007 mólu) l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indolu, 1,45 g (0,0105 mólu) uhličitanu draselného a 1,16 g (0,007 mólu jodidu draselného, potom sa získaná zmes mieša pri teplote 160°C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí, následne sa k nej pridá 80 ml vody a 80 ml etylacetátu a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 80 ml etylacetátu, potom sa získané organické fázy zlúčia, premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením. Získajú sa 4 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3.
Získa sa 3,5 g čistej zásady vo forme žltého oleja.
Fumarát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej. Po izolácii produktu a rekryštalizácii sa fumarát získa vo forme bielych kryštálov. Uvedená rekryštalizácia sa uskutočňuje z etanolu.
Nakoniec sa izoluje 1,71 g fumarátu, ktorý má teplotu topenia 211 až 212 °C.
Príklad 2 (Zlúčenina č.12) (±)-6-Fluór-3-/2-(4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6-yl)etyl/-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín(E)-2-buténdioát (1:1)
2.1. 2-Amino-4-fluórfenol
K roztoku 50 g (0,318 mólu) 4-fluór-2-nitrofenolu v 1,5 litra vody sa pri miešaní magnetickým miešadlom pridá 120 g (0,689 mólu) ditioničitanu sodného, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a k takto zohrievanej zmesi sa pridá 120 g (0,689 mólu) ditioničitanu sodného a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas 0,75 hodiny.
Reakčná zmes sa ochladí, potom sa k nej po malých dávkach pridáva hydrogénuhličitan sodný až sa dosiahne alkalická hodnota pH. Potom sa pridá 1 liter dietyléteru, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje 1 litrom dietyléteru. Získané organické fázy sa zlúčia, premyjú sa 1 litrom vody a 1 litrom nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením.
Získa sa 21,1 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
2.2. N-(5-Fluór—2—hydroxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktori s obsahom 1 liter sa pri miešaní magnetickým miešadlom pripraví suspenzia 260 ml dietyléteru a 21 g (0,165 mólu) 2-amino-4-fluórfenolu a k takto získanej suspenzii sa pridá 14 ml pyridínu, potom sa reakčná zmes ochladí na zmesi ľadu a etanolu a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridá 23,3 ml (0,165 mólu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na okolitú teplotu, následne sa mieša počas 3 hodín.
Pridá sa ľadová voda, organická fáza sa oddelí a postupne premyje 170 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví sa rozpúšťadla odparením.
Získa sa 32,7 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
2.3. (+)-Etyl-6-flučr-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetát
Do reaktora s obsahom 1 liter sa pri miešaní magnetickým miešadlom a chladení na teplotu 0 °C zavedie 370 ml etanolu, ku ktorému sa potom pozvoľna a v malých dávkach pridá 3,5 g (0,146 mólu) sodíka a potom sa ešte po kvapkách pridá po12 stupne 32,54 g (0,146 mólu) N-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)trifluóracetamidu a 28,18 g (0,146 mólu) etyl-4-brómbut-2-eonátu s čistotou 75 %. Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 90 ml vody a 37 ml IN hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 38,74 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyhlohexánu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 23,22 g produktu.
2.4. (±)-6-Fluór—3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol
Do reaktora s obsahom 1 liter sa zavedie 145 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa ochladí zmesou ľadu a soli, potom sa k nemu pod atmosférou argónu pridá 5,9 g (0,153 mólu) lítiumalumíniumhydridu a potom ešte po kvapkách 23,22 g (0,097 mólu)' ( +)-etyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetátu v roztoku v 145 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 2,5 hodiny. Obsah reaktora sa ochladí zmesou pevného oxidu hliničitého a acetónu a k obsahu reaktora sa po kvapkách pridá 45 ml vody a 23 ml IN roztoku hydroxidu sodného, potom sa obsah reaktora mieša počas 30 minút.
Zrazenina sa odstráni filtráciou cez kremelinu, postupne sa premyje tetrahydrofuránom a etylacetátom a filtrát sa zbaví rozpúšťadiel odparením, pričom sa získa 18,07 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 13,9 g produktu.
2.5. (+)-6-Fluór-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyí/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazín-3-etanol
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 70 ml dichlórmetánu, 13,69 g (0,069 mólu) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxaζίη-3-etanolu a 10,27 g (0,074 mólu) uhličitanu draselného, potom sa k obsahu banky po kvapkách pridá 15,44 g (0,074 mólu) 3—(trifluórmetyl)benzoylchloridu v roztoku 70 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 5 hodín.
Pridá sa 70 ml IN roztoku hydroxidu sodného a oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodou a potom ešte nasýteným roztokom chloridu draselného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 27,53 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silakagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1.
Získa sa 11,27 g produktu.
2.6. (±)-3-(2-Chlóretyl)-6-fluór-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/
-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
K 11,27 g (0,031 mólu) ( )-6-fluór-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 140 ml dichlórmetánu sa pridá 9 ml (0,124 mólu) tionylchloridu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 5 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí sa zvyšok sa vyberie toluénom, zmes sa odparí a získaný olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 10,33 g produktu.
2.7. (±)-6-Fluór-3-/2-(4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín14
6-yl)etyl/-4-/(3-trifluórraetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
K roztoku 1,11 g (0,003 mólu) (+)-3-(2-chlóretyl)-6fluór-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 15 ml N,N-dimetylformamidu sa pri okolitej teplote, pod argónovou atmosférou sa pri miešaní magnetickým miešadlom pridá 0,66 g (0,003 mólu) 4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-oxalátu, 1,19 g (0,0086 mólu) uhličitanu draselného a 0,5 g (0,003 mólu) jodidu draselného, potom sa získaná zmes zohrieva počas jednej hodiny na teplotu 160 °C. Zmes sa potom ochladí a k takto získanej ochladenej zmesi sa pridá 50 ml vody a 50 ml dietyléteru, potom sa fáza rozdelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,56 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3.
Získa sa 0,80 zásady vo forme žltého oleja.
Fumarát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej, potom sa po izolácii a rekryštalizácii z 2-propanolu získa vo forme bielych kryštálov.
Nakoniec sa izoluje 0,77 g fumarátu.
Teplota topenia: 181-182 °C.
Príklad 3 (Zlúčenina č. 24) (+)-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl/-6-metoxy4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3etándioát (1:1)
3.1. N-(2-Hydroxy-5-metoxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktore s obsahom 2 litre sa pri miešaní magnetickým miešadlom pripraví suspenzia 1 litra dietyléteru a 75,33 g (0,54 mólu) 2-amino-4-metoxyfenolu, potom sa k získanej suspenzii pridá 56 ml pyridínu. Reakčná zmes sa ochladí zmesou ľadu a etanolu, potom sa k nej po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny 131,4 g (0,625 mólu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa nechá zohriat na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín.
Pridá sa ľadová voda, oddelí sa organická fáza, ktorá sa postupne premyje 500 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením.
Získa sa 41,6 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
3.2. (±)-Etyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetát
Do reaktora s obsahom 1 liter sa pri miešaní magnetickým miešadlom a pri chladení na teplotu 0 °C zavedie 450 ml etanolu, ku ktorému sa pomaly v malých dávkach pridá 7 g (0,32 mólu) sodíka a potom ešte po kvapkách postupne 37,94 g (0,16 mólu) N-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)trifluóracetamidu a 41,2 g (0,16 mólu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 %, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 100 ml vody a 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 38,46 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej zmesi, ktorú tvorí cyklohexán a izopropyléter v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 21,22 produktu.
3.3. (±)-6-Metoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol
Do reaktora s obsahom 1 liter sa zavedie 130 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa ochladí zmesou ľadu a soli, potom sa k nemu pod argónovou atmosférou pridá 5 g (0,132 mólu) lítiumalumíniumhydridu a potom ešte po kvapkách 20,73 g (0,0825 mólu) ( +)-etyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetátu v roztoku v 139 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Obsah reaktora sa ochladí zmesou pevného oxidu uhličitého a acetónu, potom sa k nemu pridá po kvapkách 40 ml vody a 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného a získaná zmes sa mieša počas 30 minút.
Zrazenina sa oddelí filtráciou cez kremelinu, postupne premyje tetrahydrofuránom a etylacetátom a filtrát sa zbaví rozpúšťadiel odparením, pričom sa získa 25,15 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 10,53 g produktu.
3.4. ( + ) -6-Metoxy-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazín-3-etanol
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 80 ml dichlórmetánu, 10,53 g (0,05 mólu) (±)-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu a 7,4 g (0,0535 mólu) uhličitanu draselného, potom sa po kvapkách pridá 11,16 g (0,0535 mólu) 3-(trifluórmetyl ) benzoylchloridu v roztoku v 80 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote po dobu 2 hodín.
Pridá sa 50 ml roztoku hydroxidu sodného a oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodou a potom ešte nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 22,25 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromátograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej zmesi, ktorú tvorí cyklohexán a etylacetát v objemovom pomere 2:1.
Získa sa 14,74 g produktu.
3.5. (+)-3-(2-Chlóretyl)-6-metoxy-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/·
3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
K 14,74 g (0,039 mólu) (+)-6-metoxy-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 165 ml dichlórmetánu sa pridá 14 ml (0,19 mólu) tionylchloridu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 5 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie toluénom, zmes sa odparí do sucha a získaný olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izoproplyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 14,7 g produktu.
3.6. (+)-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl-6metoxy-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazín-etándioát (1:1)
K roztoku 1,6 g (0,004 mólu) (±)-3-(2-chlóretyl)-6-metoxy-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 18 ml N,N-dimetylformamidu sa pri okolitej teplote, pod argónovou atmosférou a pri miešaní magnetickým miešadlom pridá 0,73 g (0,004 mólu) N-metyl-2,3-dinydro-lH-indén-2-amín-hydrochloridu, 1,38 g (0,01 mólu) uhličitanu draselného a 0,66 g (0,004 mólu) jodidu draselného, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu 150 °C počas jednej hodiny.
Reakčná zmes sa ochladí, potom sa k nej pridá 38 ml vody a 70 ml dietyléteru a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 70 ml dietyléteru, potom sa organické fázy zlúčia, premyjú 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,91 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 85:15.
Získa sa 0,940 g čistej zásady vo forme žltého oleja.
Oxalát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny oxalovej a oxalát sa po izolácii a rekryštalizácii z etylacetátu získa vo forme bielych kryštálov.
Nakoniec sa izoluje 0,370 g oxalátu.
Teplota topenia: 185-187 °C.
Príklad 4 (Zlúčenina č. 30)
6-Chlór-3-/2-/(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)metylamino/etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:1), zmes (+)-diastereoizomérov 65:35
4.1 N-(5-Chlór-2-hydroxyfenyl)trifluóracetamid
V reaktori s obsahom 1 liter sa pri miešaní magnetickým miešadlom suspenduje 25 g (0,174 mólu) 2-amino-4-chlórfenolu v 320 ml dietyléteru, potom sa k získanej suspenzii pridá 18 ml pyridínu, zmes sa ochladí zmesou ľadu a etanolu, potom sa k takto ochladenej zmesi po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny 24,6 ml (0,174 mólu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a zmes sa nechá zohriať na okolitú teplotu a v miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny.
Pridá sa ľadová voda, potom sa po dekantácii organická fáza postupne premyje 320 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 40,3 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni .
4.2. (±) -Etyl-6-chlór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-acetát
Do reaktora s obsahom 3 litre sa pri miešaní magnetickým miešadlom a pri chladení.na teplotu 0 C zavedie 420 ml etanolu, ku ktorému sa pozvoľna a v malých dávkach pridá 3,8 g (0,166 mólu) sodíka a potom ešte po kvapkách postupne 40 g (0,166 mólu) N-(5-chlór-2-hydroxyfenyl)trifluóracetamidu a 40 g (0,155 mólu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 %, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu 85 0 C počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 100 ml vody a 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Získa sa 28,58 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izopropyléteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 23,72 g produktu.
4.3. (+)-6-Chlór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol
Do reaktora s obsahom 1 liter sa zavedie 150 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa ochladí zmesou ľadu a soli, potom sa k obsahu reaktora pridá pod atmosférou argónu 5,92 g (0,156 mólu) lítiumalumíniumhydridu a potom ešte po kvapkách 23,52 g (0,0973 mólu) (+)-etyl-6-chlór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín3-acetátu v roztoku v 150 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Obsah reaktora sa ochladí zmesou pevného oxidu uhličitého a acetónu, potom sa k nemu po kvap20 kách pridá 40 ml vody a 20 ml IN roztoku hydridu sodného a obsah reaktora sa mieša počas 30 minút, potom sa prefiltruje cez kremelinu a oddelená zrazenina sa premyje tetrahydrofuránom a potom etylacetátom a filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením. Izoluje sa 27,5 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 19,67 g produktu.
4.4. (±)-6-Chlór-4-/(3-frifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazín-3-etanol
Do banky s obsahom 1 liter sa zavedie 100 ml dichlórmetánu, 19,17 g (0,09 mólu) (±)-6-chlór-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu, 13,3 g (0,096 mólu) uhličitanu draselného, potom sa po kvapkách pridá 20 g (0,096 mólu) 3-(trifluórmetyl ) benzoylchloridu v roztoku 100 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 3 hodín.
Pridá sa 90 ml IN roztoku hydroxidu sodného, potom sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 36 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1.
Získa sa 24,21 g produktu.
4.5. (+)-6-Chlór-3-(2-chlóretyl)-4-(3-trifluórmetyl)benzoyl/3.4- dihydro-2H-l,4-benzoxazín
K 24,21 g ( + )-6-chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 260 ml dichlórmetánu sa pridá 18 ml (0,25 mólu) tionylchloridu a získa21 ná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 6 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie toluénom a odparí. 25,21 g získaného oleja sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a izoproplyéteru v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 23,73 g produktu.
4.6. (±)-6-Chlór-3-/2-/(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)-metylamino/etyl/-4-/3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
K roztoku 1,8 g (0,0044 mólu) (±)-6-chlór-3-(2-chlóretyl)4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 13 ml N,N-dimetylformamidu sa pri okolitej teplote, pod argónovou atmosférou a pri miešaním magnetickým miešadlom pridá 0,88 g (0,0044 mólu) N-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-lamín-hydrochloridu, 1,23 g (0,009 mólu) uhličitanu draselného a 0,74 g (0,0044 mólu) jodidu draselného, potom sa získaná zmes zohrieva na teplotu 120 °C počas 1 hodiny a 30 minút.
Reakčná zmes sa ochladí, potom sa k nej pridá 50 ml vody, potom sa získa lepkavý produkt, ktorý sa premyje vodou, potom sa rozpustí v 50 ml etylacetátu, roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získa sa 2,39 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím eluč nej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2.
Získa sa 1,62 g (0,003 mólu) zásady.
Fumarát sa pripraví pridaním 0,35 g (0,003 mólu) kyseliny fumarovej v 15 ml 2-propanolu, zohrievaním zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom, odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku, vybratím zvyšku dietyléterom, oddelením zrazeniny fil22 tráciou a rekryštalizáciou z 2-propanolu. Po vysušení za tepla v prítomnosti oxidu fosforečného sa nakoniec izoluje 0,3 g fumarátu.
Teplota topenia: 145-146 °C.
Príklad 5 (Zlúčenina č. 38) (±)-6-Chlór-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
5.1. (-)-6-Chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazín-3-etanol
5,7 g (0,0148 mólu) (+)-6-chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzo yl/-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazín-3-etanolu sa rozpustí v 60 ml etylacetátu, potom sa k získanému roztoku pridá 570 mg lipázy z Mucor miehei na živici (10 %, Lipozyme IM, Novo) a 1,36 ml vinylacetátu, potom sa zmes mieša pri okolitej teplote a priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na chirálnom stĺpci pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes hexánu a 2-propanolu v objemovom pomere 95:5.
Po 3 dňoch reakcie je stupeň konverzie 52 % a enantiomérny prebytok ee alkoholu je vyšší ako 98 %. Zmes sa sfiltruje cez kremelinu, pevný podiel sa premyje 10 ml etylacetátu, filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a zmes esteru a ľavotočivého alkoholu sa rozdelí okamihovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:9 pre elúciu esteru a potom v tej istej zmesi v objemovom pomere 4:6 pre elúciu alkoholu.
Získa sa 2,5 g ľavotočivého alkoholu a 3,0 g esteru. Alkohol: /alfa/2SD = -48° (c = 0,5, CHCI ), ee = 98,3 %, ester: ee = 91 %.
5.2. (+)-6-Chlór-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
Pracuje sa za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v predchádzajúcich príkladoch, pričom sa do reakcie uvedie (-)-6-chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol s tionylchloridom pri vzniku 6-chlór-3-(2-chlóretyl)-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu (ktorého optická otáčavost sa nestanovila), ktorý sa zase uvedie do reakcie s N-metyl-2,3-díhydrolH-indén-2-amínom, potom sa na zásadu pôsobí kyselinou fumarovou.
Teplota topenia: 168-169 °C, /alfa/2Oo = +16,2° (c = 1, CHaOH).
Príklad 6 (Zlúčenina č.39) (-)-6-Chlór-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
6.1. (+)-6-Chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazín-3-etanol
3,0 g esteru, ktorý sa získal v príklade 5.1 sa rozpustí v 14 ml toluénu, potom sa ku získanému roztoku pridá 70 ml fosfátového pufra (0,3 M, pH =7,3) a získaná zmes sa intenzívne mieša pri okolitej teplote až do chvíle, keď sa vytvorí emulzia, potom sa pridá 300 mg voľnej lipázy z Mucor miehei (Biocatalyst) a priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou chromatografiou na chirálnom stĺpci, ako sa to opisuje v príklade 5.1. Po 67 hodinách reakcie je stupeň konverzie 28 % a pH sa rovná 6,95. Hodnota pH sa nastaví na hodnotu 7,5 4N roztokom hydroxidu sodného, potom sa zmes zohreje na teplotu 35 °C a v miešaní sa pokračuje. Po 48 hodinách reakcie je stupeň konverzie 67 %. Hodnota pH sa opätovne nastaví na 7,5, potom sa pridá enzým a v miešaní sa pokračuje.
Po 32 hodinách reakcie je stupeň konverzie 82 % a enantiomérny prebytok alkoholu je 98,1 %. Zmes sa zriedi
100 ml dietyléteru, potom sa sfiltruje cez kremelinu a vodná fáza sa extrahuje štyrikrát 100 ml dietyléteru. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky, ako sa to opisuje v príklade 5.1.
Získa sa 2,15 g ľavotočivého alkoholu a 0,49 g esteru. Alkohol: /alfa/25o = +51° (c = 0,63, CHC13), ee = 98,1 %, ester: ee = 50 %.
6.2. (-)-6-Chlór-3-/2-/(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)metylamino/etyl/-4-/3-(trifluórmetyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
Pracuje sa za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami, ktoré sa opisujú v predchádzajúcich príkladoch, pričom sa do reakcie uvedie (+)-6-chlór-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/3.4- dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol s tionylchloridom pri vzniku 6-chlór-3-(2-chlóretyl)-4-/(3-trifluórmetyl)benzoyl/3.4- dihydro-2H-l,4-benzoxazínu (ktorého optická otáčavosť sa nestanovila), ktorý sa uvedie do reakcie s N-metyl-2,3-dihydro-lH-indén-2-amínu, pričom sa získaná zásada uvedie do reakcie s kyselinou fumarovou.
Teplota topenia: 169-170 °C, /alfa/2oD = -16,9° (c = 1, CH3OH).
Príklad 7 (Zlúčenina č. 36) (+)-3-/2-/(2,3-Dihydro-lH-indén-2-yl)amino/etyl/-6-nitro-4/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)buténdioát (1:2)
7.1. N-(2-Hydroxy-5-nitrofenyl)trifluóracetamid
Pripraví sa suspenzia 18 g (0,116 mólu) 2-amino-4-nitrofenolu v 210 ml dietyléteru, potom sa k suspenzii pridá 16 ml pyridínu, zmes sa ochladí na kúpeli ľadu a etanolu, potom sa k takto ochladenej zmesi po kvapkách pridá 24,5 g (0,116 mólu) anhydridu kyseliny trifluóroctovej.
Zmes sa nechá zohriať na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša cez noc. Zmes sa potom naleje do zmesi 200 ml ľadovej vody, potom sa oddelí organická fáza, ktorá sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa získa 22,29 g pevného žltého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
7.2. (ľb) -Etyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazín-3-acetát
Do trojhrdlovej banky s obsahom 1 liter sa pri miešaní magnetickým miešadlom a chladení na teplotu 0 °C zavedie 220 ml etanolu, ku ktorému sa pomaly v malých dávkach pridajú 3 g (0,133 mólu) sodíka a potom ešte po kvapkách postupne 22,29 g (0,088 mólu) N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)trifluóracetamidu a 22,65 g (0,088 mólu) etyl-4-brómbut-2-enoátu s čistotou 75 % a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 53 ml vody a 21 ml IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. Získa sa červeno-oranžový olej, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85:15.
Získa sa 9,25 g produktu.
7.3. (+)-6-Nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanol
Zmes 8,4 g (0,0317 mólu) (±)-etyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazín-3-acetátu, 3 g (0,762 mólu) bórhydridu sodného a 133 ml 1,1-dimetyletanolu sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa k nej po kvapkách pridá 26,6 ml metanolu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas 30 minút.
Reakčná zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli, potom sa k nemu pridá 60 ml vody, metanol a 1,1-dimetyletanol sa odparí a vodná zmes sa trikrát extrahuje 120 ml etylacetátu, potom sa organická fáza dvakrát premyje 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získa sa 9,3 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40.
Získa sa 5,2 g produktu, ktorý v chlade vykryštalizuje a ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
7.4. (+)-6-Nitro-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazín-3-etanol
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 40 ml dichlórmetánu, 5,16 g (0,023 mólu) (+)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín3-etanolu a 3,5 g (0,025 mólu) uhličitanu draselného, potom sa k obsahu banky po kvapkách pridá 5,2 g (0,025 mólu) 3-(trifluórmetyl)benzoylchloridu v roztoku v 40 ml dichlórme27 tánu a získaná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 3,5 hodiny.
Ku zmesi sa potom pridá 22 ml IN roztoku hydroxidu sodného, dichlórmetán sa odparí a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Po premytí a vysušení organickej fázy sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromátograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3 až 5:5.
Získa sa 5,4 g čistého produktu.
7.5. (+)-3-(2-Chlóretyl)-6-nitro-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
K 5,37 g (0,0135 mólu) (+)-6-nitro-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolu v roztoku v 80 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 4,85 ml (0,0675 molu) tionylchloridu a získaná zmes sa udržiava vlažná na kúpeli teplej vody počas 5 hodín a 30 minút.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie toluénom, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje diizopropyléterom, pričom sa získa 21,74 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledovnom reakčnom stupni.
7.6. (+)-3-/2-/(2,3-Dihydro-lH-indén-2-yl)amino/etyl/-6-nitro4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-(E)-buténdioát (1:2)
K roztoku 1,58 g (0,0038 mólu) (+)-3-(2-chlóretyl)-6-nitro-4-/3-(trifluórmetyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri okolitej teplote, pod argónovou atmosférou a pri miešaní magnetickým miešadlom pridá 0,69 g (0,0038 mólu) N-metyl-2,3-dihydro-lH-indén-2-amín-hydrochloridu, 1,32 g (0,0095 mólu) uhličitanu draselného a 0,63 g (0,0038 mólu) jodidu draselného a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 3 hodín a 30 minút.
Zmes sa ochladí, potom sa k takto ochladenej zmesi pridá 40 ml vody a 100 ml dietyléteru, rozdelia sa fázy a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa olejovítý produkt (2,5 g), ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, ktorú tvorí zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Získa sa 1,36 g čistej zásady vo forme žltého oleja.
Fumarát sa pripraví pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej k získanej zásade v roztoku v teplom 2-propanole, potom sa fumarát izoluje a rekryštalizuje z metanolu. Nakoniec sa izoluje 0,90 g fumarátu.
Teplota topenia: 176-178 °C.
V nasledovnej tabuľke sa uvádzajú chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci Soľ symbol - znamená zlúčeninu vo forme zásady, symbol ox. znamená oxalát alebo etándioát a symbol fum. znamená fumarát alebo (E)-2-buténdioát a pomer uvedený v zátvorke znamená molárny pomer kyseliny k zásade.
Tabulhca
Soľ T.t. (°C) Poznámky
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili rôznym testom, ktoré preukázali použiteľnosť týchto zlúčenín ako liečivých látok.
V rámci týchto testov sa zlúčeniny podľa vynálezu podrobili testu, ktorý modeloval myšiam globálnu cerebrálnu ischémiu. Táto ischémia sa indikovala srdečným zastavením, ktoré spôsobila rýchla intravenózna injekcia chloridu horečnatého. V tomto teste sa meria čas prežitia”, t.j. časový interval medzi okamihom podania injekcie chloridu horečnatého a posledným pozorovateľným respiračným pohybom každej myši. Tento posledný respiračný pohyb sa považuje za posledný príznak funkcie centrálnej nervovej sústavy.
K zastaveniu dychu dochádza približne 19 sekúnd po podaní injekcie chloridu horečnatého.
Pri tomto teste sa použijú samčekovia myší (Swiss 0F1 IFFA CREDO) v skupinách po 10 pokusných zvieratách. Pred testom sa myšiam podáva potrava a pitie podľa chuti. Uvedený čas prežitia sa meria 10 minút po intraperitoneálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu. Výsledky sa udávajú vo forme rozdielu medzi časom prežitia, ktorý sa nameral v skupine 10 myší, ktorým sa predbežne podala testovaná zlúčenina a časom prežitia, ktorý sa nameral skupine 10 myší, ktorým sa podalo len kvapalné vehikulum. Vzťah medzi modifikáciami času prežitia a dávkou zlúčeniny sa vynesie graficky vo forme semilogaritmickéj krivky.
Táto krivka potom umožňuje výpočet účinnej dávky troch sekúnd (DE3>>), t. j. dávky (v mg/kg) , ktorá spôsobí 3 sekundové predĺženie času prežitia vzhľadom ku kontrolnej skupine 10 pokusných zvierat, ktorým sa nepodala účinná zlúčenina.
Uvedené 3 sekundové predĺženie času prežitia je štatisticky významné, ako i reprodukovateľné.
Dávky DE3„ zlúčenín podľa vynálezu je pri zlúčeninách podľa vynálezu 0,1 až 30 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa takisto podrobili testu, pri ktorom sa študujú potenciálovo dependentné (napäťovo dependentné) báryové prúdy technikou nazvanou patch-clamp. Meranie báryových prúdov prechádzajúcich cez potenciálovo dependentné vápnikové kanáliky sa uskutočňuje na preparáte buniek mozgovej kôry novonarodených krýs (Sprague-Dawley) vo forme 6 až 10 dennej kultúry. V prípade týchto buniek ide o kompozitné prúdy, ktoré sa uplatňujú v kanálikoch L, N a P, ako sa to opisuje v Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823.
Meracie komôrky s objemom 800 ^ul obsahujúce bunky mozgovej kôry sa umiestnia na plošinku inverzného mikroskopu Olympus IMT-2 a uvedené bunky sa pozorujú pri zväčšení 400 x. Uvedené komôrky sú vystavené plynulej perfúzii (4 až 5 ml/min) pomocou distribučného zariadenia aplikovaných roztokov, ktoré má 9 vstupov (mŕtvy objem menší ako 50 ^ul), pričom jediný výstup z tohto distribučného zariadenia tvorí 500 ^ul polyetylénová rúrka, ktorá je umiestnená aspoň 3 mm od študovanej bunky. Výhodou tohto distribučného zariadenia je, že umožňuje rýchlu výmenu roztokov v úrovni študovaných buniek.
Použitá metóda patch-clamp sa opisuje v Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Pre stimuláciu buniek, zber dát a analýzu výsledkov sa použije zosilňovač Axopatch-ID spojený s počítačom typu AT 386/33 MHz, ktorý používa Software PCLAMP od firmy Axon Instruments. Pre realizáciu záznamov báryových prúdov sa pipety z bórokremičitého skla priblížia k bunkám pomocou hydraulického mikromanipulátora Narishige WR 60. Špička pipety je naplnená vnútrobunkovým referenčným roztokom, ktorý má nasledovné zloženie (v mM): CsCl - 140, CaCl2 - 1, Na2ATP - 4, EGTA - 11, pCa = 8, Hepes - 10, Tris-OH pH = 7,2.
Len čo sa nájde konfigurácia zvaná celá bunka (whole celí), vystaví sa táto bunka perfúzii roztokom zvaným
TEA-Baryum, ktorý má nasledovné zloženie (v MM): TEA-Cl
- 144, BaCl2 - 5, MgCl2 - 2, CsCl - 3, glukóza - 10, Hepes
- 10, Tris-OH pH = 7,4.
Tento roztok umožňuje meranie vápnikového prúdu, ktorý je združený s báryovým prúdom prechádzajúcim potenciálovo dependentnými vápnikovými kanálikmi a to celkom oddelene od sodíkových a draslíkových prúdov.
Globálny potenciálovo dependentný báryový prúd sa získa aplikáciou depolarizujúceho potenciálového skoku s dĺžkou trvania 250 ms spôsobujúceho membránový potenciál od -80 mV do 0 mV. Stimulačná frekvencia sa rovná 0,25 Hz.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustia v prostredí TEA-Baryum a takto sa aplikujú vo chvíli, keď už došlo ku stabilizácii amplitúdy báryového prúdu. Po dosiahnutí stabilného inhibičného účinku sa bunky znova vystavia perfúzii kontrolným roztokom TEA-Baryum a to za účelom pozorovania reverzie účinku.
Mohutnosť získaného účinku sa porovná s mohutnosťou účinku 100 ^uM roztoku kadmia. Inhibícia potenciálovo dependentného báryového prúdu sa mení v závislosti na dávkach študovaných zlúčenín, pričom v prípade najúčinnejších zlúčenín sa táto inhibícia rovná asi 40 % pri koncentrácii 1 ^uM a asi 90 % pri koncentrácii 10 uM.
Výsledky testov, ktoré sa uskutočnili so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny majú in vitro antagonistické vápniko-neuronálne vlastnosti a in vivo majú neuroprotekčné a antiischemické vlastnosti.
Tieto vlastnosti predurčujú zlúčeniny podľa vynálezu na ich použitie pri liečení a prevencii cerebrálnych porúch, akými sú poruchy, ku ktorým dochádza napríklad pri ischemickom záchvate, zastavení srdca alebo dychu, cerebrálnej trombóze alebo embólii, na liečenie cerebrálnej senility, demencie po mnohopočetnom infarkte, senilnej demencie, napríklad Alzheimerovej choroby alebo Pickovej choroby, na liečenie olivo-ponto-cerebrálnej atrofie, a ostatných neurodegeneratívnych chorôb, akými sú chorea Huntigtonova, amyotrófna laterálna skleróza, na liečenie stavov po úrazoch lebky alebo chrbtice, na preveciu neuronálnych poškodení nasledujúcich po konvulzných stavoch, na liečenie niektorých rakovín, na liečenie neurologických degradácií spôsobených AIDS a na prevenciu a liečenie diabetických retinopatií, degenerácie očného nervu a retinopatií združených s glaukómom a všeobecne na liečenie všetkých patologických stavov, ktoré majú súvislosť s dysfunkciou vápniko-neuronálnej homeostázy.
Kvôli tomuto účelu môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu prítomné vo všetkých farmaceutických formách vhodných pre enterálne alebo parenterálne podanie a to v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapsúl, čípkov, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, v množstve umožňujúcom denné podanie 1 až 1000 mg účinnej látky.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Zlúčenina, ktorá je vo forme opticky čistého izoméru alezmesi optických izomérov a zodpovedá všeobecnému vzorcu I
    R.
    v ktorom
    R1
    R3
    R4
    R3
    R1
    R3
    R4
    R3 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo nitro-skupinu, samostatne znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, samostatne znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu,
  2. 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu alebo a R4 tvoria spolu s atómom dusíka, ktorý ich nesie, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-2-ylovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido/3,4-b/indol-3-ylovú skupinu, 4,5,6,7tetrahydrotieno/2,3-c/pyridín-6-ylovú skupinu, 4,5,6,7tetrahydrotieno/3,2-c/pyridín-6-ylovú skupinu alebo 2,3dihydro-lH-izoindol-2-ylovú skupinu nasledujúcich vzorco v:
    vo forme zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxy-skupinu, R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a RA znamená 2,3-dihydro-lH-indén-2-ylovú skupinu, 2,3-dihydro-lH-indén-l-ylovú skupinu alebo-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylovú skupinu.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie 2-aminofenol všeobecného vzorca II v ktorom R1 má význam definovaný v nároku 1, s anhydridom kyseliny trifluóroctovej pri vzniku amidu všeobecného vzorca IV
    R F3C' (IV) ktorý sa uvedie do reakcie s etyl-4-brómbut-2-enoátom, potom sa esterová funkcia takto získaného etyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazín-3-acetátového derivátu všeobecného vzorca VI
    H
    II (VI) redukuje redukčným činidlom pri vzniku 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-3-etanolového derivátu všeobecného vzorca VII (VII) ktorý sa uvedie do reakcie s chloridom kyseliny 3-(trifluórmetyl)benzoovej pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca IX (IX) ktorý sa uvedie do reakcie s tionylchloridom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X potom sa táto zlúčenina nakoniec uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, v ktorom R3 a R4 majú významy definované v nároku 1.
  4. 4. Liečivo vyznačené tým, že ho tvorí zlúčenina podľa nároku i.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK128-95A 1994-02-03 1995-02-02 3-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2h- -1,4-benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing of these derivatives SK12895A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401197A FR2715655B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9401196A FR2715659B1 (fr) 1994-02-03 1994-02-03 Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12895A3 true SK12895A3 (en) 1995-08-09

Family

ID=26230930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK128-95A SK12895A3 (en) 1994-02-03 1995-02-02 3-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2h- -1,4-benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing of these derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5550125A (sk)
EP (1) EP0666260B1 (sk)
JP (1) JPH07278123A (sk)
KR (1) KR950032184A (sk)
CN (1) CN1109880A (sk)
AT (1) ATE182887T1 (sk)
AU (1) AU687134B2 (sk)
CA (1) CA2141728A1 (sk)
CZ (1) CZ27095A3 (sk)
DE (1) DE69511127D1 (sk)
FI (1) FI950457A (sk)
HU (1) HUT71238A (sk)
IL (1) IL112528A (sk)
NO (1) NO304229B1 (sk)
NZ (1) NZ270444A (sk)
PL (1) PL307040A1 (sk)
RU (1) RU2136670C1 (sk)
SK (1) SK12895A3 (sk)
ZA (1) ZA95834B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69828197T2 (de) 1997-10-27 2005-12-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut
JP3201998B2 (ja) * 1998-12-16 2001-08-27 サムソン ジェネラル ケミカルズ カンパニー リミテッド （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法
KR100397491B1 (ko) * 2000-12-05 2003-09-13 이수화학 주식회사 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법
CA2597616A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
BRPI0614485A2 (pt) * 2005-07-28 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina
JP6033835B2 (ja) 2011-03-18 2016-11-30 ルピン アトランティス ホールディングス エスエー カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1287584B (de) * 1962-07-04 1969-01-23 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
FR2619111B1 (fr) * 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702477B1 (fr) * 1993-03-08 1995-04-28 Synthelabo Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ270444A (en) 1996-02-27
ATE182887T1 (de) 1999-08-15
IL112528A (en) 1999-04-11
FI950457A (fi) 1995-08-04
CA2141728A1 (en) 1995-08-04
RU95101386A (ru) 1996-11-20
AU1154595A (en) 1995-08-10
CN1109880A (zh) 1995-10-11
CZ27095A3 (en) 1995-09-13
NO304229B1 (no) 1998-11-16
NO950378D0 (no) 1995-02-02
AU687134B2 (en) 1998-02-19
FI950457A0 (fi) 1995-02-02
EP0666260A1 (fr) 1995-08-09
HUT71238A (en) 1995-11-28
KR950032184A (ko) 1995-12-20
US5550125A (en) 1996-08-27
PL307040A1 (en) 1995-08-07
ZA95834B (en) 1996-02-12
DE69511127D1 (de) 1999-09-09
JPH07278123A (ja) 1995-10-24
HU9500310D0 (en) 1995-03-28
NO950378L (no) 1995-08-04
IL112528A0 (en) 1995-05-26
EP0666260B1 (fr) 1999-08-04
RU2136670C1 (ru) 1999-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU592983B2 (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents
US20150099720A1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
HRP980106A2 (en) Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinones
AU702587B2 (en) New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
RU2261250C2 (ru) Соединения пиперазина и пиперидина
US6818774B2 (en) Isoquinoline derivatives
KR100488095B1 (ko) 1Ｈ-피리도(3,4-ｂ)인돌-4-카르복사미드 유도체, 그의 제법 및치료에의 응용
SK12995A3 (en) N-(3-aminopropyl)-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- -carboxamides derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives
RU2130020C1 (ru) Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат
US6380204B1 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
CA2246595C (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
Aotsuka et al. Novel and potent aldose reductase inhibitors: 4-benzyl-and 4-(benzothiazol-2-ylmethyl)-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1, 4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives
SK12895A3 (en) 3-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2h- -1,4-benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing of these derivatives
Harada et al. Discovery of a novel and potent human and rat β3-adrenergic receptor agonist,[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl] amino] propyl]-1H-indol-7-yloxy] acetic acid
CA2565061A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
CA2244136A1 (en) 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2090635A1 (en) Substituted phenylquinazoline derivatives
JPH01180884A (ja) 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法
FR2715659A1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.